專利名稱：半胱氨酸蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明范圍本發(fā)明涉及新的蛋白酶抑制劑，尤其涉及半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地說(shuō)涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具體地說(shuō)涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具體地說(shuō)涉及抑制組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具體地說(shuō)涉及抑制組織蛋白酶K的化合物。這類化合物尤其用于治療與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病，尤其是骨或軟骨過(guò)度丟失的疾病，如骨質(zhì)疏松、齒根骨膜炎和關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明背景組織蛋白酶K是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶部分的酶家族成員。文獻(xiàn)中已介紹了組織蛋白酶B、H、L、N和S。最近，美國(guó)專利號(hào)5501969公開了組織蛋白酶K多肽和cDNA編碼的該多肽(該文中稱作組織蛋白酶O)。最近已表達(dá)、純化和鑒定了組織蛋白酶K[Bossard,M.J.,et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,12517-12524；Drake,F.H.et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,1251]-12516；Bromme,D.,et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,2126-2132)。
文獻(xiàn)中將組織蛋白酶K不同地表示為組織蛋白酶O、組織蛋白酶X或組織蛋白酶O2。命名為組織蛋白酶K是更恰當(dāng)?shù)拿?由生物化學(xué)和分子生物學(xué)國(guó)際聯(lián)合會(huì)命名委員會(huì)指定名稱)。
木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的組織蛋白酶的作用是參與動(dòng)物體內(nèi)，包括人體內(nèi)蛋白降解，如在結(jié)締組織中的降解的正常生理過(guò)程。然而，體內(nèi)這些酶水平提高能導(dǎo)致病理狀態(tài)而引起疾病。這樣，組織蛋白酶與多種疾病有關(guān)，包括(但不限于此)卡氏肺囊蟲(pneumocystis carinii)、克氏錐蟲(trypsanoma cruzi)、布氏錐蟲(trypsanoma brucei brucei)和短膜蟲屬(Crithidia fusiculata)感染以及血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性腦白質(zhì)病變、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、肌萎縮等。參見國(guó)際公開號(hào)WO94/04172(1994年3月3日公開)并在此引用作參考。也可見歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P0603873A1并在此引用作參考。來(lái)自P.gingivallis的稱為gingipains的兩種細(xì)菌半胱氨酸蛋白酶與齦炎發(fā)病機(jī)理有關(guān)[Potempa.J.et al.,(1994)Perspectives in Drug Discoverand Design,2,445-458]。
認(rèn)為組織蛋白酶K在骨或軟骨過(guò)度丟失疾病中起致病作用。骨骼是由蛋白基質(zhì)組成，其中摻有錠狀或片狀的羥磷灰石結(jié)晶。Ⅰ型膠原蛋白代表含有約90％結(jié)構(gòu)蛋白的骨骼的主要結(jié)構(gòu)蛋白。剩余10％的基質(zhì)是由一些非膠原蛋白組成，包括骨鈣蛋白、蛋白聚糖、骨橋蛋白、骨粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、纖連蛋白和骨涎蛋白。在生命過(guò)程中骨骼在不連續(xù)的病灶(foci)進(jìn)行重造。這些病灶或重造單位經(jīng)歷骨吸收階段然后骨置換階段的循環(huán)。
骨吸收是通過(guò)破骨細(xì)胞進(jìn)行的，它們是造血系統(tǒng)的多核細(xì)胞。破骨細(xì)胞粘附在骨表面并形成緊密的密封區(qū)，然后在它們的頂端(即再吸收)表面廣泛的膜邊緣波動(dòng)。在骨表面產(chǎn)生密閉的細(xì)胞外區(qū)室，其經(jīng)邊緣波動(dòng)膜中質(zhì)子泵進(jìn)行酸化以及破骨細(xì)胞分泌蛋白水解酶至其中。在骨表面低pH的區(qū)室溶解羥磷灰石結(jié)晶，同時(shí)蛋白水解酶消化蛋白基質(zhì)。以這種方式，形成吸收胞隙或窩。在循環(huán)的該階段結(jié)束時(shí)，成骨細(xì)胞鋪好新的蛋白基質(zhì)隨后礦化。在幾種疾病狀態(tài)如骨質(zhì)疏松癥和Paget氏病中，正常的骨吸收和骨形成的平衡被打破，在每次循環(huán)中都有骨的凈丟失。最終導(dǎo)致骨的脆弱并增加在很小的外傷下發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)。
在破骨細(xì)胞中組織蛋白酶K的大量選擇性表達(dá)強(qiáng)有力地提示該酶對(duì)骨吸收而言是重要的酶。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K對(duì)骨過(guò)度丟失疾病可以提供有效的治療，所述疾病包括(但不限于此)骨質(zhì)疏松癥、牙齦病如齦炎和齒根骨膜炎、Paget氏病、惡性高血鈣和骨代謝疾病。在骨關(guān)節(jié)炎滑膜中的破軟骨細(xì)胞中也顯示組織蛋白酶K水平升高。因此，選擇性抑制組織蛋白酶K也可以用于治療過(guò)度軟骨或基質(zhì)降解性疾病，包括(但不限于此)骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。轉(zhuǎn)移贅生性細(xì)胞一般也能表達(dá)高水平的蛋白水解酶，該酶可降解周圍基質(zhì)。因此，選擇抑制組織蛋白酶K也可以用于治療某些腫瘤疾病。
現(xiàn)公開新的一類蛋白酶抑制劑化合物，最具體地說(shuō)是組織蛋白酶K抑制劑以及這些化合物用于治療需要抑制骨吸收的疾病，如骨質(zhì)疏松和牙周疾病。
本發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供蛋白酶抑制劑，尤其是半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地說(shuō)是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具體地說(shuō)抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具體地說(shuō)是抑制組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具體地說(shuō)是抑制組織蛋白酶K的化合物，這些化合物可用來(lái)治療通過(guò)改變這些蛋白酶活性而在醫(yī)療上緩解的疾病。
首先，本發(fā)明提供根據(jù)式(Ⅰ)的化合物。
另一方面，本發(fā)明提供包含根據(jù)式(Ⅰ)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
另外一個(gè)方面，本發(fā)明提供治療疾病的方法，其中通過(guò)抑制蛋白酶，尤其半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶，更具體地說(shuō)是半胱氨酸蛋白酶，更加具體地說(shuō)是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，更具體地說(shuō)是組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具體地說(shuō)是組織蛋白酶K而從醫(yī)療上改善所述疾病的病理狀況。
具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明化合物尤其用于治療以骨丟失為特征的疾病，如骨質(zhì)疏松癥和牙周疾病如齦炎和齒根骨膜炎或由過(guò)度軟骨或基質(zhì)降解引起的疾病如骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A是C(O)或CH(OH)；R1是
R2是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、金剛烷基(adamantyl)-C(O)-，或
R”是H、C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；R是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；每個(gè)R3獨(dú)立是H、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、雜環(huán)、Ar或任選被OR’、SR’、NR2’、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、雜環(huán)或Ar取代的C1-6烷基；R4是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；每個(gè)R5獨(dú)立為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、雜環(huán)-C0-6烷氧基或任選被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、雜環(huán)或Ar取代的C1-6烷基；R6是H,C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基和R7是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；或R6和R7連接形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)；每個(gè)R獨(dú)立為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；R*是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；Y是單鍵或O；每個(gè)Z獨(dú)立為CO或CH2；和n是0、1或2。
本發(fā)明包括所有水合物、溶劑化物、復(fù)合物和本發(fā)明化合物的前體藥物。前體藥物是在體內(nèi)釋放根據(jù)式(Ⅰ)的活性母體藥物的以共價(jià)鍵連接的任何化合物。如果在本發(fā)明化合物中存在手性中心或異構(gòu)中心的另一形式，則在此包括所有這類異構(gòu)體形式，包括對(duì)映體和非對(duì)映體?？梢詫⒑惺中灾行牡谋景l(fā)明化合物以外消旋混合物(對(duì)映體富集混合物)使用或用熟知的技術(shù)分離該外消旋混合物以及單獨(dú)使用單一的對(duì)映體。在具有不飽和碳-碳雙鍵化合物的情況下，順式(Z)和反式(E)的兩種異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。在存在互變異構(gòu)形式的化合物情況下，如酮-烯醇互變異構(gòu)體，不論是否存在平衡還是一種形式占優(yōu)勢(shì)，每種互變異構(gòu)體均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
除另有說(shuō)明外，在任何情況下在式(Ⅰ)或其任何派生分子式中的任何取代基意義均不取決于自身意義或任何其它情況下任何其它取代基的意義。對(duì)于式(Ⅰ)而言優(yōu)選A是C(O)。R1適合是
特別是在所述的R1基中，R是H或CH3,R3是異-丁基和R4是R5C(O)-、R5SO2-、R5OC(O)-、優(yōu)選R5是Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基。特別是在所述的R1基中，R5是苯基或芐基，它們可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2的基團(tuán)取代或被亞甲基二氧基或以下基團(tuán)取代
或者，R1是
R2適合為
在所述的R2基團(tuán)中，R6適合是H或CH3,R3是異-丁基和R7是R5OC(O)-，其中在所述的R7基團(tuán)中，R5是Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基。特別是在所述的R1基團(tuán)中，R5是苯基或芐基，它們可以是未取代的或由Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或由亞甲基二氧基或2-、3-或4-吡啶基-CH2基團(tuán)取代?；蛘撸琑2是
其中X是CO、SO2或CH2-CO和Y是單鍵或O?；蛘?，R2是C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-、R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-或金剛烷基-C(O)-。
本發(fā)明的特定代表性化合物在詳細(xì)介紹的實(shí)施例1-198中被命名并在此后提出權(quán)利要求。
在此使用在多肽和化學(xué)領(lǐng)域中常用的縮寫和符號(hào)以介紹本發(fā)明化合物。一般講，氨基酸縮寫遵循Eur.J.Biochem.[158,9(1984)]中介紹的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature的命名規(guī)則。在此所使用的術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的D-或L-異構(gòu)體。
在此所用的“C1-6烷基”意指包括取代的和未取代的甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異丁基和叔丁基、戊基、正-戊基、異戊基、新-戊基和己基和簡(jiǎn)單的脂族異構(gòu)體。任何C1-6烷基可由一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任選獨(dú)立取代鹵素、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲?；駽1-4烷基，其中R是H或C1-6烷基。C0烷基指在該部位無(wú)烷基。這樣Ar-C0烷基等于Ar。
在此所用的“C3-6環(huán)烷基”意指包括取代的和未取代的環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷和環(huán)己烷。
在此所用的“C2-6鏈烯基”指2-6個(gè)碳原子的烷基，其中的碳-碳單鍵置換成碳-碳雙鍵。C2-6鏈烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯和戊烯和己烯的幾種異構(gòu)體。包括順式和反式兩種異構(gòu)體。
“C2-6鏈炔基”指2-6個(gè)碳的烷基，其中一個(gè)碳-碳單鍵置換成碳-碳三鍵。C2-6鏈炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔和戊炔和己炔的簡(jiǎn)單異構(gòu)體。
“鹵素”或“鹵代”指F、Cl、Br和I。
“Ar”或“芳基”指未取代的苯基或萘基；或由一個(gè)或多個(gè)Ph-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、雜環(huán)-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR’R’、O(CH2)1-6NR’R’(其中每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基)取代的苯基或萘基；或被選自C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I的1-3個(gè)基團(tuán)取代的或由亞甲基二氧基取代的苯基或萘基。
在此所使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”代表穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或穩(wěn)定的7-10元雙環(huán)雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的，是由碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子組成的，其中氮和硫雜原子可任選被氧化并可任選季銨化氮原子，包括其中任何上述定義的雜環(huán)稠合苯環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可以連接于任何雜原子或碳原子上，產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)并可以由一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)任選取代C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I，其中R如上述所定義。這類雜環(huán)的實(shí)例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯酮基、2-氧代氮雜基、氮雜基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、異噁唑基、嗎啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎寧環(huán)基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮雜萘基、1,6-二氮雜萘基、1,7-二氮雜萘基、1,8-二氮雜萘基、四唑基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
“雜Ar”或“雜芳基”指上述定義的具有芳族特性的雜環(huán)所含有的任何雜環(huán)部分，如吡啶基、喹啉基、異喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮雜萘基、1,6-二氮雜萘基、1,7-二氮雜萘基、1,8-二氮雜萘基、四唑基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
在此縮寫某些基團(tuán)。t-Bu指叔丁基、Boc或BOC指叔-丁氧基羰基、Fmoc指芴基甲氧基羰基、ph指苯基、Cbz或CBZ指芐氧基羰基。
在此縮寫某些試劑。DDC指二環(huán)己基碳二亞胺。DMAP是2,6-二甲基氨基吡啶，EDC或EDCI指N-乙基-N(二甲基氨基丙基)-碳二亞胺。HOBT或HOBt指1-羥基苯并三唑。DMF指二甲基甲酰胺。BOP指苯并三唑-1-基氧代-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽。DMAP是二甲基氨基吡啶。DIEA指二-異丙基乙胺。Lawesson氏試劑是2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-diphosphetane-2,4-二硫化物。NMM是N-甲基嗎啉。TFA指三氟乙酸。TFAA三氟乙酸酐。KHMDS指六甲基二硅疊氮化鉀和THF指四氫呋喃。Jones試劑是本領(lǐng)域熟知的三氧化鉻、水和硫酸的溶液。
式Ⅰ化合物通常用下列方法制備(A)對(duì)于其中A為CH(OH)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅲ)化合物或其鹽
其中R1、R”、R和n均如式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與下列化合物反應(yīng)(a)R5C(O)Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定義；或(b)R5C(O)OH，其中R5如式(Ⅰ)中所定義；在EDC和HOBT的存在下；或(c)R5C(O)H，其中R5如式(Ⅰ)中所定義，隨后進(jìn)行還原反應(yīng)；或(d)R5OC(O)Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定義，在堿的存在下；或(e)R5SO2Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定義，在堿存在下；或(f)
其中R3、R6和R7如式(Ⅰ)中所定義；或(g)金剛烷基-C(O)Cl；(ⅱ)使式(Ⅳ)化合物
其中R2、R和n如式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與下列化合物反應(yīng)(a)
其中R3、R4和R’如式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定義的，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(ⅲ)使式(Ⅴ)化合物
其中R和n如式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基和Ra是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基，與下列化合物反應(yīng)(a)
其中R3、R4和R’如式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定義的，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(B)對(duì)其中A是C(O)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅵ)化合物
其中R1、R2、R”、R和n如式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與氧化劑反應(yīng)；并隨后除去任何保護(hù)基并任選形成藥學(xué)上可接受的鹽。
通過(guò)類似于流程1-5所介紹的方法制備式(Ⅰ)化合物。流程1
(a)二碳酸二叔丁酯，CH2Cl2；(b)間-氯過(guò)苯甲酸，CH2Cl2；(c)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；(d)10％Pd/C,CH3OH,H2；(e)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；(f)HCl/EtOAc或TFA,CH2Cl2；(g)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2或RCOCl,TEA,CH2Cl2,TEA；(h)CrO3,HOAc或DMSO，(COCl)2,CH2Cl2,TEA,-78℃至室溫或DMSO，三氧化硫吡啶復(fù)合物，TEA。
按流程Ⅰ所示制備通式(Ⅰ)化合物，其中n是0或1,R1和R2為酰胺和R為氫。在本領(lǐng)域熟知的用于氮保護(hù)的條件下如二碳酸二叔丁酯，處理市售的3-吡咯啉(1-流程-1；n=0)或1,2,3,6-四氫吡啶(1-流程-1；n=1)，得到2-流程-1(n=0,1)。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)條件如間-氯過(guò)苯甲酸環(huán)氧化2-流程-1得到3-流程1(n=0,1)環(huán)氧化物。在升溫中用疊氮化鈉在質(zhì)子溶劑如甲醇和水中可使3-流程-1環(huán)氧化物開環(huán)，得到4-流程-1疊氮醇。通過(guò)本領(lǐng)域常用方法如鈀碳為催化劑，在質(zhì)子溶劑如甲醇或乙醇中氫化還原4-流程-1疊氮化物得5-流程-1胺化合物。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用EDC、HOBt和羧酸在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或DMF中，將5-流程-1胺化合物?；?-流程-1。在有機(jī)堿如三乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中用酰氯也可以酰化5-流程-1胺，得到6-流程-1酰胺衍生物。在有機(jī)堿如N-甲基嗎啉的存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，經(jīng)本領(lǐng)域熟知的方法如用磺酰氯處理，也可以將5-流程-1胺化合物磺酰化，得到磺酰胺。在無(wú)水非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯或二氯甲烷中，用強(qiáng)酸如無(wú)水鹽酸或三氟乙酸處理，可以進(jìn)行除去6-流程-1的保護(hù)基，得到7-流程-。在標(biāo)準(zhǔn)條件下如EDC、HOBt和羧酸或用酰氯?；?-流程-1胺或胺鹽，得到8-流程-1酰胺衍生物(n=0,1)。也可以在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中用醛處理，烷基化7-流程-1胺化合物，隨后用氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原?；蛘撸趬A如三乙胺或吡啶的存在下，用氯甲酸酯處理可以將7-流程-1胺轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯。也可在堿存在下，用磺酰氯處理，將7-流程-1胺轉(zhuǎn)化成磺酰胺。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，如乙酸中三氧化鉻于丙酮溶劑中，將醇衍生物8-流程-1氧化成9-流程-1酮。在-78℃，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，用二甲亞砜和草酰氯氧化這些醇，隨后用有機(jī)堿如三乙胺處理并溫?zé)嶂潦覝??；蛘?，也可以用吡啶三氧化硫?fù)合物，于二甲亞砜中與有機(jī)堿如三乙胺氧化所述的醇。流程2
(a)間-氯過(guò)苯甲酸，CH2Cl2；(b)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；(c)1,3-丙二硫醇，TEA,CH3OH；(d)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；(e)吡啶三氧化硫復(fù)合物，DMSO,TEA。
按流程2所示也可以制備式(Ⅰ)化合物，其中n是1,R1和R2是酰胺和R是氫。在EDC和HOBT存在下，使1,2,3,6-四氫吡啶與羧酸或與酰氯偶合得到1-流程-2酰胺。用間-氯過(guò)苯甲酸環(huán)氧化1流程-2得到2-流程-2環(huán)氧化物，在氯化銨存在下用疊氮化鈉使其開環(huán)，得到3-流程-2疊氮醇。然后，在本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下，如1,3-丙二硫醇和三乙胺，于質(zhì)子溶劑如甲醇中還原該疊氮化物，得到4-流程-2氨基醇。在EDC和HOBT存在下，使4-流程-2胺與羧酸偶合得到5-流程-2，并用本領(lǐng)域熟知的方法，如DMSO、草酰氯和三乙胺在低溫下將其氧化得到6-流程-2酮。流程3
a)BnOC(O)Cl，吡啶或TEA,CH2Cl2；b)HCl,EtOAc；c)RCHO,TEA,CH2Cl2，三乙酰氧基硼氫化鈉；d)H2，甲酸銨，鈀黑；e)RCO2H,EDC,HOBT,DMF；f)吡啶三氧化硫復(fù)合物，DMSO,TEA。
按流程3詳述可以合成式(Ⅰ)化合物，其中n是1,R1是酰胺，R”是氫和R2是烷基。在吡啶或三乙胺存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，用氯甲酸酯如氯甲酸芐酯?；?-流程-3的氨基醇，得到2-流程-3。用本領(lǐng)域熟知的方法從二級(jí)氮原子上除去氮保護(hù)基得到3-流程-2胺。通過(guò)用醛處理可以烷基化所述胺，隨后用還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉處理得到4-流程-3。經(jīng)本領(lǐng)域熟知方法除去芐氧羰基保護(hù)基，得到5-流程-3胺化合物。在EDC和HOBT的存在下，使所述的胺與酸偶合，得到5-流程-4胺。經(jīng)本領(lǐng)域熟知方法如吡啶三氧化硫復(fù)合物，氧化5-流程-4，得到7-流程-3酮。流程4
a)BnOC(O)Cl，吡啶或TEA,CH2Cl2；b)間-氯過(guò)苯甲酸，CH2Cl2；c)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；d)1,3-丙二硫醇，TEA,CH3OH；e)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；f)HCl/EtOAc；g)RCHO,CH2Cl2，三乙酰氧基硼氫化鈉；h)HCl,EtOAc，甲醇；i)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；j)DMSO，吡啶三氟化硫復(fù)合物，TEA。
按流程4所示可以制備式(Ⅰ)化合物，其中n是0或1,R1是酰胺，R”是氫和R2是烷基。在有機(jī)堿如吡啶或三乙胺的存在下，用氯甲酸芐酯保護(hù)1-流程-4胺得到2-流程4。用標(biāo)準(zhǔn)條件如間-氯過(guò)苯甲酸環(huán)氧化2-流程-4，得到3-流程-4環(huán)氧化物(n=0,1)。在升溫下，于質(zhì)子溶劑如甲醇和水中，用疊氮化鈉使3-流程-4環(huán)氧化物開環(huán)得到4-流程-4疊氮醇。用本領(lǐng)域常用的方法如1,3-丙二硫醇和三乙胺，于質(zhì)子溶劑如甲醇中將4-流程-4疊氮化物還原成5-流程-4胺。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，用EDC、HOBt和羧酸，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或DMF中?；?-流程-4胺，得到6-流程-4。也可以在有機(jī)堿如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，用酰氯?；?-流程-4胺，得到6-流程-4酰胺衍生物。用本領(lǐng)域已知方法如氫氣下用10％鈀炭處理，除去6-流程-4的保護(hù)基得到7-流程-4化合物。在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中用醛處理，烷基化7-流程-4胺，隨后用氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原?；蛘?，在標(biāo)準(zhǔn)條件下如EDC、HOBt和羧酸或用酰氯如上所述?；?-流程-4胺，得到8-流程-4酰胺衍生物(n=0,1)。用本領(lǐng)域已知方法如在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯中，用氯化氫或三氟乙酸處理，可以除去8-流程-4的叔-丁氧基羰基保護(hù)基。使胺鹽與酸或酰氯偶合得到如10-流程-4酰胺?；蛘撸趬A如三乙胺存在下，用氯甲酸酯處理，可以將9-流程-4的胺鹽轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯。也可以在堿如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中用磺酰氯處理，將9-流程-4轉(zhuǎn)化成磺酰胺。也可以用本領(lǐng)域常用的方法如在堿如三乙胺存在下，于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中用異氰酸酯處理，將9-流程-4轉(zhuǎn)化成脲。用本領(lǐng)域常用的方法如在DMSO中的吡啶三氧化硫復(fù)合物和三乙胺或在非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷中，于低溫下的二甲亞砜和草酰氯氧化10-流程-4醇，隨后用有機(jī)堿如三乙胺處理并溫?zé)?。流?
a)甲胺；b)RCO2H,EDC,HOBT,CH2Cl2；c)HCl,EtOAc；d)RCHO,TEA,CH2Cl2,三乙酰氧基硼氫化鈉；e)吡啶三氧化硫復(fù)合物，DMSO,TEA。
按流程5所示制備式Ⅰ化合物，其中n是0,R1是酰胺、R”是甲基和R2是烷基。用甲胺使1-流程-5環(huán)氧化物開環(huán)得2-流程-5。用本領(lǐng)域熟知的方法如在EDC和HOBt存在下與羧酸偶合，酰化2-流程-5得到3-流程-5酰胺。通過(guò)用強(qiáng)酸如三氟乙酸或氯化氫于非質(zhì)子傳遞溶劑如二氯甲烷或乙酸乙酯中處理3-流程-5來(lái)除去保護(hù)基，得到4-流程-5胺鹽。用醛處理該鹽，使其烷基化，隨后用還原劑如氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉還原，得到5-流程-5。用本領(lǐng)域常用的方法如吡啶三氧化硫復(fù)合物氧化5-流程-5醇。
在此所用的原料均為市售氨基酸或用本領(lǐng)域一般技術(shù)人員熟知的和標(biāo)準(zhǔn)參考書中的常規(guī)方法來(lái)制備，所述的參考書如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS,Vol.Ⅰ-Ⅵ(Wiley-Interscience出版)。
在此形成酰胺鍵的偶合方法是本領(lǐng)域內(nèi)一般熟知的方法。肽合成方法一般由下列文獻(xiàn)提供Bcdansky等的THE PRACTICE OFPEPTIDE SYNTHESIS(Springer-Verlag,Berlin,1984)；E.Gross和J.Meienhofer的THE PEPTIDES[Vol.1,1-284,(1979)]和J.M.Stewart和J.D.Young的SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS(2d Ed,PierceChemical Co.,Rockford.Ⅲ,1984)，在此結(jié)合到本發(fā)明中作參考。
制備本發(fā)明化合物的合成方法常常使用保護(hù)基掩蔽活性官能團(tuán)即盡量減少不需要的副反應(yīng)。這類保護(hù)基一般在Green,T.W.的PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(John Wiley &Sons,New York(1981)中被介紹。術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基”一般指本領(lǐng)域已知的Boc、乙?；⒈郊柞；?、Fmoc和Cbz基團(tuán)和其衍生物。眾所周知保護(hù)和去保護(hù)的方法以及用另一部分置換氨基保護(hù)基的方法。
用標(biāo)準(zhǔn)方法，在適當(dāng)溶劑中從母體化合物和過(guò)量的酸制備式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽，所用的酸有如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、丁二酸或甲磺酸。某些化合物形成可接受的內(nèi)鹽或兩性離子化合物。用過(guò)量的含有適當(dāng)陽(yáng)離子的堿試劑如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽，或用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺處理母體化合物可制備含陽(yáng)離子的鹽。陽(yáng)離子如Li+、Na、K+、Ca++、Mg++和NH+4是存在于藥學(xué)上可接受的鹽中具體陽(yáng)離子的實(shí)例。鹵離子、硫酸根、磷酸鹽、鏈烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)、苯甲酸根和磺酸根(如甲磺酸根)為存在于藥學(xué)上可接受鹽中陰離子的實(shí)例。
本發(fā)明也提供藥用組合物，它含有根據(jù)式(Ⅰ)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。因此，式(Ⅰ)化合物可用于制備藥物。如下文所述制備的式(Ⅰ)化合物的藥用組合物可以制備成供胃腸外給藥的溶液制劑或凍干粉劑。使用前，加入適當(dāng)稀釋劑或其它藥學(xué)上可接受的載體再?gòu)?fù)制粉劑。液體制劑可以是緩沖、等滲、水溶液。適當(dāng)稀釋劑實(shí)例是等滲生理鹽水、標(biāo)準(zhǔn)5％葡萄糖水液或乙酸鈉或乙酸銨緩沖溶液。這樣的制劑尤其適合于胃腸外給藥，但也可以用于口服給藥或裝于計(jì)量劑量的吸入器或用于吸入的噴霧器中。根據(jù)需要可加入賦形劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。
另外，這些化合物可以制成供口服的膠囊、片劑、乳劑或糖漿劑。可以加入藥學(xué)上可接受的固體或液體載體增強(qiáng)或穩(wěn)定所述組合物或便于組合物的制備。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣二水化物、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石粉、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、生理鹽水和水。載體也包括持續(xù)釋放物質(zhì)如單硬脂酸甘油脂或雙硬脂酸甘油酯，可單獨(dú)或與蠟混用。固體載體的用量是變化的，但優(yōu)選每劑量單位為約20mg-約1g。按下列常規(guī)藥劑技術(shù)制備藥用制劑，作為片劑必要的話包括粉碎、混合、制粒以及壓成片劑，或作為硬明膠膠囊包括粉碎、混合及添充。當(dāng)使用液體載體時(shí)，可以是糖漿劑、酏劑、乳劑或含水或不含水懸浮劑的制劑。這類液體劑型可以直接口服給藥或添充成軟明膠膠囊。
對(duì)直腸給藥而言，也可將本發(fā)明化合物與賦形劑如可可脂、甘油、明膠或聚乙二醇混合并模制成栓劑。
式(Ⅰ)化合物用作蛋白酶抑制劑，尤其作為半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地說(shuō)作為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，更加具體地說(shuō)作為木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地說(shuō)作為組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，最具體地說(shuō)作為組織蛋白酶K的抑制劑。本發(fā)明也提供所述化合物的有用的組合物和制型，包括所述化合物的藥用組合物和制劑。
本發(fā)明化合物用于治療與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)的疾病，包含卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲和短膜蟲屬(Crithidia fusiculata)感染以及血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性腦白質(zhì)病變、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、肌萎縮和尤其與組織蛋白酶K有關(guān)的疾病，最具體地說(shuō)是過(guò)度骨或軟骨丟失疾病，包括骨質(zhì)疏松，牙齦病包括齦炎和齒根骨膜炎，關(guān)節(jié)炎，更準(zhǔn)確地說(shuō)是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，paget氏病，惡性高血鈣和骨代謝疾病。
轉(zhuǎn)移贅生性細(xì)胞一般也能表達(dá)高水平蛋白水解酶，其降解周圍基質(zhì)，用本發(fā)明化合物可以有效地治療某些腫瘤和轉(zhuǎn)移腫瘤。
本發(fā)明也提供治療由病理水平的蛋白酶引起的疾病的方法，所述蛋白酶尤其是半胱氨酸和絲氨酸蛋白酶，更具體地說(shuō)是半胱氨酸蛋白酶，更加具體地說(shuō)作為木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，更具體地說(shuō)是組織蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，該方法包括給予需要此治療的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，尤其人類本發(fā)明的化合物。本發(fā)明特別提供治療由病理水平的組織蛋白酶K引起的疾病的方法，該方法包括給予需要此治療的動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物，尤其人類組織蛋白酶K的抑制劑，包括本發(fā)明化合物。特別是本發(fā)明提供治療與半胱氨酸蛋白酶有關(guān)疾病的方法，所述疾病包括卡氏肺囊蟲、克氏錐蟲、布氏錐蟲和短膜蟲屬(Crithidia fusiculata)感染以及血吸蟲病、瘧疾、腫瘤轉(zhuǎn)移、異染性腦白質(zhì)病變、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良、肌萎縮和特別與組織蛋白酶K有關(guān)的疾病，尤其是骨或軟骨過(guò)度丟失疾病，包括骨質(zhì)疏松，牙齦病包括齦炎和齒根骨膜炎，關(guān)節(jié)炎尤其是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，paget氏病，惡性高血鈣和骨代謝疾病。
本發(fā)明還提供治療骨質(zhì)疏松或抑制骨丟失的方法，它包括給患者單獨(dú)內(nèi)服有效量的式(Ⅰ)化合物或與其它骨吸收抑制劑聯(lián)合服用，如雙膦酸酯類[即阿侖膦酸鈉(allendronate)]、激素替代療法、抗雌激素或降鈣素。另外，用本發(fā)明化合物和合成代謝劑如骨形成蛋白異丙黃酮(iproflavone)治療可以用于防止骨丟失或增加骨質(zhì)。
對(duì)急性治療而言，優(yōu)選式(Ⅰ)化合物的胃腸外給藥。盡管肌肉大量注射也有效，但所述化合物的5％葡萄糖水或生理鹽水或用適當(dāng)賦形劑的類似制劑的靜脈滴注是最有效的。一般地講，胃腸外劑量應(yīng)是約0.01-約100mg/kg，優(yōu)選在0.1-20mg/kg，以保持血藥濃度在有效抑制組織蛋白酶K的濃度。該化合物每日給藥1-4次，達(dá)到的每日總劑量為約0.4-約400mg/kg/天。
本領(lǐng)域的一名普通技術(shù)人員通過(guò)將血藥濃度與起治療作用所需的濃度對(duì)比很容易決定本發(fā)明化合物產(chǎn)生有效作用的準(zhǔn)確用量以及最佳給藥途徑。
以保證足以抑制骨吸收或達(dá)到在此公開的任何其它治療指標(biāo)的藥物濃度的方式，將本發(fā)明化合物經(jīng)口服給予患者。一般地講，口服給予含有所述化合物的藥用組合物，其劑量結(jié)合患者狀況在約0.1-約50mg/kg。優(yōu)選口服劑量為約0.5-約20mg/kg。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明給予本發(fā)明的化合物時(shí)，期望沒(méi)有不可接受的毒理作用。
以幾種生物測(cè)試方法之一檢驗(yàn)本發(fā)明化合物，測(cè)定具有一定的藥理作用所需的化合物濃度。測(cè)定組織蛋白酶K蛋白水解催化活性對(duì)組織蛋白酶K的所有測(cè)試均用人重組酶進(jìn)行。測(cè)定動(dòng)力學(xué)常數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試條件使用熒光肽底物，一般為Cbz-Phe-Arg-AMC，并在含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的pH5.5的100mM乙酸鈉中測(cè)定。制備在DMSO中濃度為10或20mM的貯備底物溶液及在測(cè)試中為20μM的最終底物濃度。所有測(cè)試物均含有10％DMSO。獨(dú)立實(shí)驗(yàn)表明該DMSO水平不影響酶活性或動(dòng)力學(xué)常數(shù)。所有測(cè)試均在室溫下進(jìn)行。用Perceptive Biosystems CytofluorⅡ熒光板讀數(shù)器監(jiān)測(cè)產(chǎn)物熒光(在360nm激發(fā)，在460nm發(fā)射)。在形成AMC產(chǎn)物后20-30分鐘產(chǎn)生產(chǎn)物進(jìn)度曲線(progress curves)。抑制作用研究使用進(jìn)度曲線方法評(píng)價(jià)潛在的抑制劑。在不同的試驗(yàn)化合物濃度下進(jìn)行測(cè)試。將酶加到抑制劑和底物的緩沖溶液中誘發(fā)反應(yīng)。在抑制劑存在下，根據(jù)進(jìn)度曲線的形狀，按照兩方法之一進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)于進(jìn)度曲線為線性的那些化合物而言，根據(jù)方程1(Brandt et al.,Biochemistry,1989,28,140)計(jì)算表觀抑制常數(shù)(Ki,app):
V=VmA/[Ka(1+I/Ki,app)+A](1)其中V是具有最大速度Vm的反應(yīng)速度，A是具有Michaelis常數(shù)Ka的底物濃度和Ⅰ是抑制劑濃度。
對(duì)于進(jìn)度曲線顯示時(shí)間依賴性抑制的向下曲線特征的那些化合物，根據(jù)方程2分析各組試驗(yàn)數(shù)據(jù)，得到Kobs:=Vsst+(V0-Vss)[1-exp(-Kobst)]/Kobs其中[AMC]是經(jīng)時(shí)間t形成產(chǎn)物的濃度，V0是起始反應(yīng)速度和Vss是最后穩(wěn)定態(tài)速率。然后作為抑制劑濃度的線性函數(shù)分析Kobs值，產(chǎn)生描述時(shí)間依賴性抑制作用的表觀二級(jí)速率常數(shù)(Kobs/抑制劑濃度或Kobs/[Ⅰ])。已全面介紹該動(dòng)力學(xué)處理的整個(gè)討論內(nèi)容(Morrison et al.,Adv.Enzymol.Relat,Areas Mol,Biol.,1988,61,201)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)考慮任何具有Ki小于50微摩爾的化合物為有潛力的先導(dǎo)化合物。本發(fā)明方法中所使用的化合物優(yōu)選具有的Ki值小于1微摩爾。最優(yōu)選所述的化合物具有小于100毫納摩爾(nanomolar)的Ki值。式(Ⅰ)化合物4-(R,S)-氨基-N-[(8-喹啉磺?；?-S-亮氨酸]-3-四氫呋喃-3-酮的Ki值大于10微摩爾。人破骨細(xì)胞吸收作用測(cè)試從液氮貯存狀態(tài)下取出等份的來(lái)自破骨細(xì)胞瘤的細(xì)胞懸浮液，在37℃迅速溫?zé)幔赗PMI-1640介質(zhì)中經(jīng)離心(1000rpm,5分鐘，于4℃)洗滌一次。抽出介質(zhì)并用鼠抗-HLA-DR抗體置換，用RPMI-1640介質(zhì)以1∶3稀釋，在冰上孵育30分鐘。要經(jīng)?；旌显摷?xì)胞懸浮液。
用冷的RPMI-1640經(jīng)離心(1000rpm,5分鐘，于4℃)洗滌細(xì)胞兩次，然后轉(zhuǎn)移至無(wú)菌15ml離心管中。用改進(jìn)的Neubauer計(jì)數(shù)室計(jì)數(shù)單核細(xì)胞數(shù)量。
從貯藏瓶中移出用山羊抗鼠IgG包被的足量的磁珠(5/單核細(xì)胞)并置入5ml的新介質(zhì)中(洗去毒性的疊氮化物保護(hù)劑)。通過(guò)將該磁珠固定在磁體上除去介質(zhì)并置換成新的介質(zhì)。
將該磁珠與所述細(xì)胞混合并在冰上孵育該懸浮液30分鐘，要經(jīng)?；旌蠎腋∫骸淮胖榈募?xì)胞固定在磁體上并將剩余的細(xì)胞(富集破骨細(xì)胞部分)傾入無(wú)菌的50ml離心管中。將新介質(zhì)加到包被磁珠的細(xì)胞中，以取出捕獲的任何破骨細(xì)胞。反復(fù)進(jìn)行這樣的洗滌過(guò)程十次。棄去包被磁珠的細(xì)胞。
使用大內(nèi)徑一次性塑料巴氏吸管將破骨細(xì)胞裝入計(jì)數(shù)室中，在計(jì)數(shù)室中計(jì)數(shù)破骨細(xì)胞。通過(guò)離心沉淀細(xì)胞，在EMEM介質(zhì)中將破骨細(xì)胞密度調(diào)成1.5×104/ml，補(bǔ)加10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氫鈉。將3ml等份的細(xì)胞懸浮液(每次處理量)傾入15ml離心管中。經(jīng)離心沉淀這些細(xì)胞。向每支管中加入3ml的適當(dāng)處理液(在EMEM介質(zhì)中稀釋至50μM)。也包括適當(dāng)?shù)娜苊綄?duì)照、陽(yáng)性對(duì)照(稀釋87 MEMI至100μg/ml)和同型對(duì)照(稀釋IgG2a至100μg/ml)。在37℃孵育所述試管30分鐘。
將0.5ml等份細(xì)胞接種到48孔平板中的無(wú)菌齒質(zhì)切片上并在37℃孵育2小時(shí)。以一式四份篩選每次處理物。以更換6次溫?zé)岬腜BS(在6孔平板中每孔10ml)洗滌該切片，然后置入新的處理物或?qū)φ瘴镏胁⒃?7℃孵育48小時(shí)。然后在磷酸鹽緩沖液中洗滌切片并在2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸鈉中)中固定5分鐘，隨后用水洗滌并于緩沖液中，于37℃孵育5分鐘。然后用冷水洗滌切片并在冷乙酸鹽緩沖液/固紅石榴紅中，于4℃孵育5分鐘。抽去多余的緩沖液，在空氣中干燥切片，隨后在水中洗滌。
通過(guò)明視場(chǎng)顯微鏡計(jì)數(shù)TRAP陽(yáng)性破骨細(xì)胞，然后通過(guò)超聲處理從齒質(zhì)表面除去。使用Nikon/Lasertec ILM21W聚焦顯微鏡測(cè)定窩體積。
實(shí)施例分別使用Bruker AM 250或Bruker AC 400光譜儀，在250或400MHz記錄核磁共振譜。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亞砜和CD3OD是四氘代甲醇。從內(nèi)標(biāo)四甲硅烷起至低場(chǎng)以百萬(wàn)分之一記錄化學(xué)位移。NMR數(shù)據(jù)縮寫如下S=單峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、dd=雙二重峰、dt=雙三重峰、app=明顯、br=寬峰。J表示在Hertz中測(cè)定的NMR偶合常數(shù)。在Perkin-Elmer 683紅外光譜儀上記錄連續(xù)波紅外(IR)圖譜和在Nicolet Impact 400D紅外光譜儀上記錄Fourier轉(zhuǎn)換紅外(FTIR)圖譜。以透射方式記錄IR和FTIR圖譜并以波數(shù)倒數(shù)報(bào)告吸收帶位置。用VGTOFE、PESyxAPIⅢ或VG ZAB HF儀器，使用快速原子轟擊(FAB)或電子射流(ES)離子化技術(shù)記錄質(zhì)譜。使用Perkin-Elmer 240C元素分析儀得到元素分析。在Thomas-Hoover熔點(diǎn)儀上記錄熔點(diǎn)但未校正。以攝氏度記錄所有溫度。
薄層層析使用Analtech硅膠GF和E.Merck硅膠60F-254薄層板。用E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅膠進(jìn)行快速和重力層析。
除標(biāo)明外，某些原料均購(gòu)于Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin,Chemical Dynamics Corp.,South Plainfield,New Jersey和Advanced Chemtech.Louisville.Kentucky。
在下列合成實(shí)施例中，溫度是攝氏度(℃)。除另有說(shuō)明外，所有原料均為市售獲得。不需進(jìn)一步詳述，可確信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用上述說(shuō)明能最大程度地利用本發(fā)明。所給的這些實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明，而不對(duì)其范圍構(gòu)成限制。參考下文屬于本發(fā)明者權(quán)利的權(quán)利要求書。
實(shí)施例1制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基-1-[(2S)-4-甲基]-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷在室溫下，向3-吡咯啉(5.0g,72.35mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(16.58g,75.97mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。攪拌反應(yīng)混合物約1小時(shí)，隨后真空濃縮得到BOC保護(hù)的3-吡咯啉，它不需純化可直接用于下列步驟中1H NMR(200MHz,CD3OD)5.12(m,2H),3.92(m,4H),1.38(s,9H)。b)1-叔-丁氧基羰基-3,4-環(huán)氧吡咯烷向?qū)嵤├?(a)的化合物(5.0g,29.5mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入NaHCO3(9.03g,118.2mmol)和m-CPBA(15.29g,88.6mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮并與石油醚一起過(guò)濾。用飽和K2CO3(二次)、水、鹽水洗滌石油醚層，干燥(MgSO4)并濃縮得到澄清無(wú)色油狀物。柱層析純化油狀物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物，可直接用于下列步驟1H NMR(200MHz,CDCl3)3.85-3.20(m,6H),1.43(s,9H)。c)1-叔-丁氧基羰基-反式-3-疊氮基-4-羥基吡咯烷向?qū)嵤├?(b)化合物(2.03g,10.96mmol)的甲醇∶水(18ml的8∶1溶液)的溶液中加入氯化銨(2.5g,10.96mmol)和疊氮化鈉(3.56g,54.8mmol)。在60℃加熱該反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用石油醚稀釋，用pH=4緩沖液、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到2.12g疊氮醇，不需進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)1H NMR(400MHz,CDCl3)4.21(brs,1H),3.92(brs,1H),3.71-3.30(m,4H),1.43(s,9H)。d)1-叔-丁氧基羰基-反式-3-氨基-4-羥基吡咯烷向?qū)嵤├?(c)化合物(210mg,0.92mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％鈀碳。在氫氣環(huán)境下攪拌混合物，直至TLC分析表明原料完全消失為止。用CH2Cl2經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得到202mg的標(biāo)題化合物，可直接用于下面反應(yīng)中。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?(d)化合物(202mg,1.14mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入CBZ-亮氨酸(302.9mg,1.14mmol)、HOBT(154mg,1.14mmol)和EDC(262.2mg,1.37mmol)。攪拌反應(yīng)混合物至TLC分析反應(yīng)完全為止，隨后用EtOAc稀釋并依次用pH4緩沖液、飽和K2CO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到325mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)450.3(MH+),472.2(M+Na)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇鹽酸鹽向?qū)嵤├?(e)化合物(310mg,0.69mmol)的干燥EtOAc(5.0ml)溶液中通入HCl氣體約5分鐘。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明原料完全消耗為止。然后真空濃縮反應(yīng)液得到249mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)350.3(MH+)。g)(3RS,4RS)-4-[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?(f)化合物(249mg,0.64mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入CBZ-亮氨酸(170.4mg,0.64mmol)、HOBT(86.5mg,0.64mmol)、NMM(300μL)和EDC(147.2mg,0.77mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并如上述進(jìn)行后處理。柱層析純化殘留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到104mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)597.1(MH+),619.1(M+Na)。h)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮向?qū)嵤├?(g)化合物(100mg,0.17mmol)的丙酮(5.0ml)的0℃溶液中滴加Jones試劑直至棕色不褪為止。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢杓s48小時(shí)，隨后用異丙醇驟冷，用EtOAc稀釋和依次用飽和K2CO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到31mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)595.1(MH+),617.0(M+Na)。
實(shí)施例2制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮除了用4-苯氧基苯甲酸代替步驟1(g)中CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)-1(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)544.3(MH+),566.2(M+Na)。
實(shí)施例3制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙酰基)]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙酰基)]-3-吡咯烷醇除了用4-聯(lián)苯基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)步驟制備標(biāo)題化合物MS(ES+)544.3(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙?；?]-3-吡咯烷酮向草酰氯(0.026ml,0.29mmol)的CH2Cl2的-78℃溶液中滴加DMSO(0.042ml,0.59mmol)。在-78℃下保持反應(yīng)液約20分鐘，隨后滴加實(shí)施例3(a)化合物(65mg,0.12mmol)的CH2Cl2溶液。在-78℃保持反應(yīng)液30分鐘，隨后加入三乙胺(0.16ml,1.19mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫。用EtOAc稀釋并依次用pH4緩沖液、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到35mg(54％)的標(biāo)題化合物MS(ES+)542.3,564.3(M+Na)。
實(shí)施例4制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)611.3(MH+),633.3(MH++Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例4(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)609.3(MH+)。
實(shí)施例5制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-N-BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)477.4(MH+-CO2-t-Bu),577.4(MH+),599.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例5(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)475.4(MH+-CO2-t-Bu),575.3(MH+),597.4(M+Na)。
實(shí)施例6制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基甲基)戊?；鵠-3-吡咯烷酮鹽酸鹽向?qū)嵤├?(b)的干燥的乙酸乙酯的溶液中通入HCl(g)2分鐘。攪拌反應(yīng)物至經(jīng)TLC分析確定反應(yīng)完全為止。濃縮反應(yīng)液并與干燥甲苯(3×5ml)一起共沸干燥殘留物得到標(biāo)題化合物MS(ES+)475.4(MH+)。
實(shí)施例7制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例1(e)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)448.3(MH+),470.3(M+Na)。
實(shí)施例8制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮鹽酸鹽除了用實(shí)施例7化合物代替外，按照實(shí)施例6的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)348.4(MH+)。
實(shí)施例9制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙酰基]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮向?qū)嵤├?化合物(50mg,0.098mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(0.054ml,0.49mmol)、EDC(22.5mg,0.12mmol)、HOBT(13.3mg,0.098mmol)和N-BOC-甘氨酸(17.3mg,0.098mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)液至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并層析(3∶1乙酸乙酯∶己烷)得到24mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)632.4(MH+),654.3(M+Na)。
實(shí)施例10制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮鹽酸鹽除了用實(shí)施例9化合物代替外，按照實(shí)施例6的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)532.4(MH+)。
實(shí)施例11制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物。將原料進(jìn)行氧化反應(yīng)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例11(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)561.3(MH+),583.3(MH++Na)。
實(shí)施例12制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用CBZ-D-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物該化合物直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例12(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)595.5(MH+),633.6(M+Na)。
實(shí)施例13制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)]氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)除了用CBZ-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物該物質(zhì)直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例13(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)539.3(MH+),561.3(M+Na)。
實(shí)施例14制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-Ser(t-Bu)-OH代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物該化合物直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例14(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)625.4(MH+),647.3(M+Na)。
實(shí)施例15制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙?；鵠-3-吡咯烷醇除了用CBZ-丙氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物。該化合物直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例15(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)553.3(MH+),575.3(M+Na)。
實(shí)施例16制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[環(huán)己烷丙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[環(huán)己烷丙?；鵠-3-吡咯烷醇除了用環(huán)己烷丙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物該化合物直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[環(huán)己烷丙?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例16(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)486.4(MH+),508.3(M+Na)。
實(shí)施例17制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598.2(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮向?qū)嵤├?7(a)醇(200mg,0.34mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入TEA(0.30ml)和吡啶三氧化硫復(fù)合物(162mg)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和水之間分配。用水(二次)、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮并層析純化殘留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到67.3mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。
實(shí)施例18制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例18(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。
實(shí)施例19制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例19(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。
實(shí)施例20制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷醇除了用吡啶甲酸代替CBZ-亮氨酸和三乙胺代替N-甲基嗎啉外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例20(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)467(MH+)。實(shí)施例21制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氫吡啶在室溫，向1,2,3,6-四氫吡啶(5.0g,60.0mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(13.75g,63.0mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。攪拌反應(yīng)物約1小時(shí)，隨后真空濃縮得到11.1g的BOC保護(hù)的胺1HNMR(CDCl3)5.8(m,1H),5.6(m,1H),6.88(brs,2H),3.45(m,2H),1.46(s,9H)。b)1-叔-丁氧基羰基-3,4-環(huán)氧-哌啶向?qū)嵤├?1(a)化合物(5.0g,27.3mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中分次加入m-CPBA(18.83g,109.5mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮并稀釋，與石油醚一起過(guò)濾。用飽和K2CO3(二次)、pH=4緩沖液、水、鹽水洗滌石油醚層，干燥(MgSO4)并濃縮得到澄清、無(wú)色油狀物。柱層析純化油狀物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到3.70g環(huán)氧化物，可直接用于下列步驟。c)1-叔-丁氧基羰基-3-羥基-4-疊氮基-哌啶向?qū)嵤├?1(b)化合物(3.70g,18.57mmol)的甲醇∶水(8∶1的18ml溶液)溶液中加入氯化銨(2.08g,38.95mmol)和疊氮化鈉(6.03g,92.85mmol)。加熱反應(yīng)物至回流過(guò)夜，隨后用乙酸乙酯稀釋，用1NHCl、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到3.25g的疊氮醇，可直接用于下列步驟。d)1-叔-丁氧基羰基-3-羥基-4-氨基-哌啶向?qū)嵤├?1(c)化合物(3.25g)的CH3OH(25ml)溶液中加入10％鈀碳(1g)。在氫氣環(huán)境下，攪拌該混合物至TLC分析表明原料完全消失為止。用CH2Cl2通過(guò)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得到氨基醇。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(d)化合物(1.0g,4.62mmol)的溶液中加入CBZ-亮氨酸(1.22g,4.62mmol)、EDC(1.07g,5.58mmol)和HOBT(624mg,4.62mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(1∶1己烷∶EtOAc)得883mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)464.4(MH+),486.2(M+Na)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇鹽酸鹽向?qū)嵤├?1(e)的化合物(883mg,1.96mmol)的干燥EtOAc(10ml)溶液中通入HCl氣體約5分鐘。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明原料完全消耗為止。然后真空濃縮反應(yīng)液得到742mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)364.3(MH+)。g)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇使實(shí)施例21(f)化合物(150mg,0.43mmol)與CBZ-亮氨酸(113.8mg,0.43mmol)、EDC(98.7mg,0.52mmol)、HOBT(57.9mg,0.43mmol)和NMM(014ml,1.28mmol)偶合。后處理并柱層析純化(2∶1EtOAc∶己烷)得到225mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)611.2(MH+),633.2(M+Na)。h)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例21(g)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)609.3(MH+)631.2(M+Na)。實(shí)施例22制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙酰基]-3-哌啶醇除了用4-聯(lián)苯基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)558.2(MH+),580(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙酰基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例22(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)556.3(MH+),578.2(M+Na)。實(shí)施例23制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-哌啶醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)625.4(MH+),647.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例23(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)623.3(MH+),643.4(M+Na)。實(shí)施例24制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮除了用實(shí)施例21(e)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)462.4(MH+),484.4(M+Na)。實(shí)施例25制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用N-異-丁基-N-CBZ-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)611.4(MH+)，633.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮除了和實(shí)施例25(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)609.3(MH+),631.4(M+Na)。實(shí)施例26制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-哌啶醇除了用N-BOC-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)543.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例26(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)519.5(MH+),541.3(M+Na)。實(shí)施例27制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(氨基)乙?；鵠-3-哌啶酮鹽酸鹽除了用實(shí)施例26(c)化合物代替外，按照實(shí)施例21(f)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)419.4(MH+)。實(shí)施例28制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶醇向4-甲基戊酸(0.08ml,0.64ml)的苯(3ml)溶液中加入草酰氯(0.056ml,0.64mmol)，隨后加入2滴DMF。再攪拌反應(yīng)物20分鐘，隨后真空濃縮得到油狀物。將油狀物溶解于CH2Cl2(1.0ml)中并加入自實(shí)施例21(f)的化合物(212mg)在含有DIEA(0.27ml)的CH2Cl2的0℃溶液中。將反應(yīng)液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。用CHCl3稀釋反應(yīng)液并用1N HCl、H2O、鹽水洗滌并干燥得到142mg的標(biāo)題化合物的油狀物MS(ES+)462.5(MH+),484.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮除了用實(shí)施例28(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)460.5(MH+),482.5(M+Na)。實(shí)施例29制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯甲?；?-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(f)化合物(161.1mg,0.40mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入DIEA(0.21ml)和苯甲酰氯(0.056ml,0.48mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2.5小時(shí)，濃縮并層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到155mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)490.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例29(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)466.4(MH+),488.3(M+Na)。實(shí)施例30制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(乙?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙?；?-3-哌啶醇除了用乙酰氯代替苯甲酰氯外，按照實(shí)施例29(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)428.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(乙?；?-3-哌啶酮除了用實(shí)施例30(a)化合物代替外，按照實(shí)施例21(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)404.4(MH+)。實(shí)施例31制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶氧基乙?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶醇除了用2-吡啶氧基乙酸代替CBZ-亮氨酸和用DIEA代替N-甲基嗎啉外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)499.1(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙?；?-3-哌啶酮除了用實(shí)施例31(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)497.3(MH+)。實(shí)施例32制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲基氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲基氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用CBZ-肌氨酸代替CBZ-亮氨酸和DIEA代替N-甲基嗎啉外，按照實(shí)施例21(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)591.3(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲基氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例32(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)567.6(MH+),589.4(M+Na)。實(shí)施例33制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶酮a)3-三氟甲磺酰氧基苯乙酸甲酯在氬氣環(huán)境下，向含有氫化鈉(2.54g,60％分散于礦物油中，63.5mmol)的烘干燒瓶中加入無(wú)水戊烷(20ml)。攪拌於漿5分鐘，使其沉淀，除去大部分戊烷并加入無(wú)水THF(40ml)。向該懸浮液中加入3-羥基苯乙酸甲酯(9.99g,60.1mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物20分鐘。向該混合物中加入N-苯基三氟甲磺酰亞胺(22.53g,63.1mmol)的無(wú)水THF(40ml)溶液并在室溫下攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明原料完全消耗為止(1.5小時(shí))。通過(guò)加入H2O(10ml)驟冷反應(yīng)液，濃縮至原體積的一半，然后用CHCl3(200ml)稀釋并用水洗滌。用新的CHCl3(50ml)洗滌含水層，用10％Na2CO3、H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(硅膠，5∶95 EtOAc∶己烷，然后為10∶9 EtOAc∶己烷)得到17.47g的標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(m,1H),7.31-7.19(m,3H),3.72(s,3H),3.68(s,2H)。b)3-(2-吡啶基)苯乙酸甲酯向?qū)嵤├?3(a)化合物(6.86g,23.0mmol)的無(wú)水二噁烷(100ml)的溶液中加入2-吡啶基錫烷(8.89g,24.1mmol)、LiCl(2.94g,69.3mmol)、2,6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(少量結(jié)晶)和Pd(PPh3)4(632.1mg,0.55mmol)。用薄片使反應(yīng)液避光并加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)液冷卻至室溫并濃縮。柱層析純化殘留物(硅膠，1∶3 EtOAc∶己烷，然后1∶2 EtOAc∶己烷)得到3.85g標(biāo)題化合物MS(ES+)228.1(MH+)。c)3-(2-吡啶基)苯乙酸向?qū)嵤├?3(b)化合物(3.8g,16.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入LiOH·H2O(780.2mg,18.6mmol)的H2O(10ml)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物至TLC分析表明原料耗盡為止(2小時(shí))。濃縮反應(yīng)混合物以除去THF，然后通過(guò)加入1N HCl中和至pH=7，用鹽水(50ml)稀釋并用CHCl3(100ml)洗滌。通過(guò)加入1N NaOH回調(diào)水層至pH7并用新的CHCl3(100ml)洗滌。再重復(fù)該步驟一次后，合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾(MgSO4)并濃縮得到3.79g的標(biāo)題化合物MS(ES+)214.3(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(f)化合物(1.21g,3.0mmol)的DMF(10ml)攪拌懸浮液中加入DIEA(523μL,3.0mmol)、HOBt(446.8mg,3.3mmol)、3-(2-吡啶基)苯乙酸(709.7mg,3.3mmol)和EDC(634.9mg,3.3mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，隨后將其加入EtOAc、10％Na2CO3和鹽水(各100ml)的迅速攪拌的混合物中并攪拌1小時(shí)。分離各層，用新的EtOAc(100ml)洗滌水層。用10％Na2CO3和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥，過(guò)濾(MgSO4)并濃縮。柱層析純化(硅膠EtOAc，然后5∶95 MeOH∶EtOAc)得到1.12g的標(biāo)題化合物MS(ES+)559.3(MH+)。e)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例33(d)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)557.2(MH+),589.3(M+Na)。實(shí)施例34制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷醇除了用CBZ-肌氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)554.2(MH+),577.2(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例34(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)553.2(MH+),575.2(M+Na)。實(shí)施例35制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(苯氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷醇除了用苯氧基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)484.3(MH+),506.2(MH++Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例35(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)482.3(MH+),504.3(MH++Na)。
實(shí)施例36制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-苯基)乙?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸和用苯乙酸代替步驟1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙?；鵠-3-比咯烷酮除了用實(shí)施例36(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)467(MH+)。
實(shí)施例37制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙?；?3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸和用乙酸代替步驟1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)415(M+Na)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙?；?3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例37(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)391(MH+)。實(shí)施例38制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-氰基苯甲?；?-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲?；?-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸和用4-氰基苯甲酸代替步驟1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)480(MH+),502(M+Na)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-氰基苯甲?；?-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例38(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)478(MH+)。實(shí)施例39制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例39(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)449(MH+)。
實(shí)施例40制備4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇除了用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮。
除了用實(shí)施例40(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)449(MH+)。實(shí)施例41制備4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮二鹽酸鹽向?qū)嵤├?0(b)化合物的乙酸乙酯溶液中加入4M HCl/二氧六環(huán)(20滴)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，隨后濃縮得到標(biāo)題化合物MS(ES+)349(MH+)。
實(shí)施例42制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮二鹽酸鹽除了用實(shí)施例39(b)化合物代替外，按照實(shí)施例41的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)349(MH+)。實(shí)施例43制備4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸和用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步驟1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)612(MH+)。b)4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊酰]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例43(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)610(MH+)。實(shí)施例44制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)和1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)599(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例44(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)597(MH+)。實(shí)施例45制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸和用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步驟1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e)-1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)612(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例45(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)610(MH+)。
實(shí)施例46制備4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)1-芐氧基羰基-3-吡咯烷在0℃，向3-吡咯啉(25g,361.8mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入吡啶(33ml,416mmol)，隨后加入氯甲酸芐酯(57ml,380mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液。在0℃，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)并在室溫下攪拌1小時(shí)。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)液，用1N HCl、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。層析純化殘留物(50∶50 CH2Cl2∶己烷)得到70g的標(biāo)題化合物MS(ES+)266(M+Na)。b)1-芐氧基羰基-3,4-環(huán)氧-吡咯烷向?qū)嵤├?6(a)化合物(60g,295mmol)的CH2Cl2(1000ml)溶液中加入m-CPBA(153g,886mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮，用石油醚過(guò)濾并用飽和K2CO3(3次)、水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮得澄清、無(wú)色油狀物，可直接用于下列步驟中MS(ES+)242(M+Na)。c)1-芐氧基羰基-反式-3-疊氮基-4-羥基吡咯烷向?qū)嵤├?6(b)化合物(60g,273mmol)的甲醇∶水(8∶1的800ml溶液)溶液中加入氯化銨(29g,547mmol)和疊氮化鈉(35.6g,547mmol)。在50℃，加熱反應(yīng)物3小時(shí)，隨后濃縮，用乙酸乙酯稀釋并依次用pH4緩沖液、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),3.3-3.7(m,5H)。d)1-芐氧基羰基-反式-3-氨基-4-羥基吡咯烷向?qū)嵤├?6(c)化合物(53g,201mmol)的CH3OH(1200ml)溶液中加入三乙胺(56ml,402mmol)，隨后加入1,3-丙二硫醇(40.3ml,402mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮并經(jīng)柱層析純化(20∶80甲醇∶乙酸乙酯)得到38g的標(biāo)題化合物MS(ES)237(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-芐氧基羰基-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(d)化合物(20g,84.6mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中加入BOC-L-亮氨酸(22g,88.8mmol)、HOBT(12g,88.8mmol)和EDC(20.28g,105.8mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用CH2Cl2稀釋，用0.5N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到34g的標(biāo)題化合物MS(ES+)450(MH+)。(f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(e)化合物(24g,53.4mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的300ml溶液)溶液中加入10％鈀碳。在Parr氫化器中振搖混合物2小時(shí)。隨后用CH2Cl2通過(guò)硅藻土層過(guò)濾并濃縮得到18g的標(biāo)題化合物MS(ES+)316(MH+)。(g)CBZ-亮氨醛(leucinal)向CBZ-Leu-OH(2g,7.54mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入EDC(1.73g,9.05mmol)、HOBT(1.22g,9.05mmol)和N,O-二甲基羥胺(0.93g,15.08mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用CH2Cl2稀釋和用1N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥有機(jī)層(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(40∶60乙酸乙酯∶己烷)得到2.3g的CBZ-亮氨酸Weinreb酰胺MS(ES+)309(MH+),331(MH++Na)。
在0℃，向CBZ-亮氨酸-N,O-二甲基酰胺(1.2g,4mmol)的THF(10ml)溶液中滴加氫化鋁鋰(10ml的1.0M的THF溶液，10mmol)。在0℃，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，隨后用硫酸氫鉀(953mg,7mmol)驟冷。用乙酸乙酯稀釋混合物，用1N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮得到1.01g的標(biāo)題化合物1HNMR(400MHz,CDCl3)9.5(s,1H),7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.3(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.5(m,1H),1.0(m,6H)。h)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(f)化合物(950mg,3.01mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入CBZ-亮氨醛(900mg,3.6mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.27g,6mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到1.3g的標(biāo)題化合物MS(ES+)549(MH+)。
i)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇鹽酸鹽向?qū)嵤├?6(h)化合物(1.1g,2mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4MHCl的二氧六環(huán)液(10ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮得到標(biāo)題化合物MS(ES)449(MH+)。j)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向上述實(shí)施例46(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.17ml,1.2mmol)，隨后加入3-異喹啉羧酸(96mg,0.5mmol)、EDC(115mg,0.6mmol)和HOBT(68mg,0.5mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析完全反應(yīng)為止。后處理并柱層析純化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)604(MH+)。k)4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮向?qū)嵤├?6(j)化合物(180mg,0.3mmol)的DMSO(2.5ml)溶液中加入TEA(0.25ml,1.8mmol)和吡啶三氧化硫復(fù)合物(143mg,0.9mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和飽和的NaHCO3間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮和層析純化殘留物(5％CH3OH/CH2Cl2)得到110mg的標(biāo)題化合物MS(ES)602(MH+)。實(shí)施例47制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-(金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?(d)化合物(1.0g,5.25mmol)的CH2Cl2溶液中加入EDC(1.0g,5.25mmol)、HOBT(0.71g,5.25mmol)和N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.4g,5.25mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜。隨后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物MS(ES+)451(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇二鹽酸鹽除了用實(shí)施例47(a)化合物代替外，按照實(shí)施例1(f)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES+)351(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-(金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(300mg,0.71mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.34ml,2.48mmol)，隨后加入1-金剛烷基酰氯(149mg,0.75mmol)。攪拌反應(yīng)液至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。后處理，然后柱層析(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到標(biāo)題化合物MS(ES+)513(MH+)。d)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-(金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例47(c)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)511(MH+)。實(shí)施例48制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-吡咯烷醇除了用4-甲基戊酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(g)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)448.6(MH+),470.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例48(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)446.3(MH+),468.4(M+Na)。實(shí)施例49制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇向CBZ-亮氨酸(7.97g,30mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入1,2,3,6-四氫吡啶(2.5g,30mmol)、EDC(6.9g)和HOBT(4.06g)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，用2NHCl、飽和K2CO3、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到9.39g的酰胺。
向該酰胺(9.39g)的CH2Cl2(250ml)溶液中加入m-CPBA(19.61g)。攪拌反應(yīng)液過(guò)夜，隨后濃縮，用乙醚稀釋并依次用飽和K2CO3(5次)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到8.49g的澄清油狀物的環(huán)氧化物。
向該環(huán)氧化物(8.49g)的CH3OH∶H2O(8∶1的180ml溶液)溶液中加入氯化銨(2.75g)，隨后加入疊氮化鈉(7.96g)。將混合物加熱至60℃約6小時(shí)。如實(shí)施例1(c)進(jìn)行后處理，柱層析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)純化殘留物得到5.2g疊氮化物。
向SnCl2二水化物(432mg)的甲醇(10ml)溶液中加入疊氮醇(500mg)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮，用乙酸乙酯稀釋并用4N NaOH洗滌。用乙酸乙酯洗滌水層。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到235mg的氨基醇。
向上述氨基醇(150mg,0.41mmol)溶液中加入CBZ-D-亮氨酸(109mg)、EDC(95mg)和HOBT(56mg)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。后處理得到239.5mg標(biāo)題化合物MS(ES+)633.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例49(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)609.1(MH+),631.1(M+Na)。實(shí)施例50制備4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇除了用BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例49(a)的方法，制備標(biāo)題化合物，該物質(zhì)直接用于下列步驟。b)4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例50(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)475.5(MH+-CO2-t-Bu)、575.4(MH+)、597.5(M+Na)。實(shí)施例51制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用CBZ-Lys(Boc)-OH代替CBZ-D-亮氨酸外，按照實(shí)施例49(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)748.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例51(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)724.7(MH+),746.5(M+Na)。
實(shí)施例52制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(d)化合物(1.77g,8.18mmol)的DMF(50ml)溶液中加入DIEA(2.9ml,16.6mmol)、HOBT(1.35g,9.99mmol)、N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(2.62g,9.84mmol)和EDC(1.89g,9.87mmol)。攪拌反應(yīng)物16小時(shí)，隨后濃縮并將其加入乙酸乙酯(100ml)、10％Na2CO3(100ml)和鹽水(100ml)的迅速攪拌的混合物中。攪拌該混合物1小時(shí)，并分離出有機(jī)層，用50％鹽水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到2.43g的標(biāo)題化合物MS(ES+)465.5(MH+),365.4(MH+-Boc)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮除了用實(shí)施例52(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)463.5(MH+)。實(shí)施例53制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇二鹽酸鹽將實(shí)施例52(a)化合物(2.16g,4.5mmol)溶解于4N HCl/二氧六環(huán)并在室溫下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物并與甲苯共沸得到標(biāo)題化合物MS(ES+)365.4(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶醇向?qū)嵤├?3(a)化合物(220mg,0.50mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入DIEA(0.35ml,2.0mmol)、HOBT(82.9mg,0.61mmol)、4-甲基戊酸(0.08ml,0.60mmol)和EDC(116.6mg,0.61mmol)。攪拌反應(yīng)物18小時(shí)，隨后將其加入乙酸乙酯(50ml)、5％Na2CO3(50ml)和鹽水(50ml)的迅速攪拌的混合物中。攪拌該混合物1小時(shí)并用乙酸乙酯洗滌水層。用10％Na2CO3、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到138mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)463.5(MH+)。c)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮除了用實(shí)施例53(a)化合物代替外，按照實(shí)施17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)461.4(MH+),493.5(M+Na)。
從該反應(yīng)物中分離出具有相同分子量的第二流份物質(zhì)MS(ES+)461.4(MH+)。實(shí)施例54制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用N-異-丁基-CBZ-甘氨酸代替4-甲基戊酸外，按照實(shí)施例53(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)612.4(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例54(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)610.5(MH+)。實(shí)施例55制備4-[[N-2-(芐氧基羰基)異-丁氨基]乙?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[N-2-(芐氧基羰基)異-丁氨基]乙?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用N-異-丁基-N-CBZ-甘氨酸代替CBZ-D-亮氨酸外，按照實(shí)施例49(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)611.5(MH+),633.5(M+Na)。b)4-[[N-2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例55(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)609.5(MH+),631.3(M+Na)。實(shí)施例56制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶醇將實(shí)施例21(e)化合物(368mg,0.79mmol)溶解于4N HCl/二氧六環(huán)(10ml)中。在室溫下，攪拌反應(yīng)物約30分鐘，隨后濃縮并與甲苯共沸干燥(2次)并置于真空下1小時(shí)。將該白色固體溶解于CH2Cl2(5.0ml)中并加入DIEA(0.41ml,2.4mmol)。將反應(yīng)液冷卻至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.073ml,0.94mmol)并在0℃攪拌反應(yīng)物30分鐘，溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液，然后溶于CHCl3(50ml)中，用1N HCl(2×25ml)、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到335mg的白色固體MS(ES+)464.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶酮除了用實(shí)施例56(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)440.3(MH+),462.4(M+Na)。實(shí)施例57制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶醇將實(shí)施例21(f)化合物(161.2mg,0.40mmol)的CH2Cl2(5.0ml)0℃溶液中加入DIEA(0.21ml,1.21mmol)，隨后加入苯基磺酰氯(0.06ml,0.48mmol)。在0℃下，攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡_(dá)2.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)液并層析(2.5∶97.5 CH3OH∶CHCl3)得到146mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)504.4(MH+),526.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例57(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)502.3(MH+),524.3(M+Na)。實(shí)施例58制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(500mg,1.18mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.5ml,3.54mmol)和8-喹啉磺酰氯(282mg,1.24mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮。柱層析(100％乙酸乙酯)純化殘留物得到560mg標(biāo)題化合物MS(ES+)542(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(8-喹啉磺?；?-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例58(c)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)540(MH+)。實(shí)施例59制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺?；?-3-吡咯烷酮除了用2-吡啶基磺酰氯代替8-喹啉磺酰氯外，按照實(shí)施例58(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)492(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例59(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)490(MH+)。實(shí)施例60制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(383mg,0.91mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.44ml,3.2mmol)，隨后加入氯甲酸異丙酯(0.96ml的1.0摩爾的THF溶液，0.96mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。后處理和層析得180mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)437(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例60(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)435(MH+)。實(shí)施例61制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇除了用氯甲酸異丁酯代替氯甲酸異丙酯外，按照實(shí)施例60(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例61(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)449(MH+)。實(shí)施例62制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?(f)化合物(200mg,0.51mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(0.22ml,2.04mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(201mg,0.76mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。柱層析純化殘留物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到186mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)582.1(MH+),604.1(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例62(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)580.2(MH+),602.3(M+Na)。實(shí)施例63制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(f)化合物(150mg,0.38mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(0.21ml,1.94mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(135mg,0.50mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明反應(yīng)完全為止。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。柱層析純化殘留物(1∶2己烷∶乙酸乙酯)得到198mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)596.1(MH+),618.2(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例63(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)594.2(MH+),616.2(M+Na)。
實(shí)施例64制備4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用3,4-二氯苯甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)622(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例64(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)619(MH+)。實(shí)施例65制備4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用6-喹啉羧酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)604(MH+)。b)4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例65(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)602(MH+)。實(shí)施例66制備4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?(d)化合物(200mg)的DMF(5.0ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(0.11ml)和2-二苯并呋喃磺酰氯(264mg)。攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。柱層析純化殘留物(5％CH3OH∶CHCl3)得到490mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)433(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-3-吡咯烷醇鹽酸鹽將實(shí)施例66(a)化合物(490mg)溶解于乙酸乙酯(20ml)中并冷至0℃。向混合物中通入HCl(g)約10分鐘。在0℃，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)并溫?zé)嶂潦覝?0分鐘。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物，不需要進(jìn)一步純化可直接用于下列步驟MS(ES+)333(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(b)化合物(210mg,0.57mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.68mmol)、EDC(131mg,0.68mmol)、HOBT(92mg,0.68mmol)和CBZ-亮氨酸(131mg,0.57mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用1N HCl、飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到76mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)580(MH+)。d)4-(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例66(c)化合物代替外，按照實(shí)施例1(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)578(MH+)。實(shí)施例67制備4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]甲基氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]甲基氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例66(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)594(M+Na)。b)4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]甲氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例67(a)化合物代替外，按照實(shí)施例1(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)329(M-(N-CH3-CBZ-亮氨酸))。實(shí)施例68制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(f)化合物的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.43ml)，隨后加入4-甲基丁醛。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后真空濃縮并在高真空下干燥1小時(shí)。將殘留物溶解于CH2Cl2(10ml)中并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.22g,5.75mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物17小時(shí)，隨后用CHCl3稀釋并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。柱層析純化殘留物(5％CH3OH∶CHCl3)得到0.69g的標(biāo)題化合物MS(ES+)448.4(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例68(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)446.4(MH+)。實(shí)施例69制備4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?8(a)化合物的5％甲酸∶甲醇(10ml)的溶液中加入鈀黑(638mg)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物4小時(shí)，隨后通過(guò)硅藻土層過(guò)濾，除去結(jié)晶。用甲醇沖洗硅藻土層幾次。濃縮甲醇得到油狀物，將其溶解于乙酸乙酯中并用10％Na2CO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮得到163mg油狀物，不需純化可直接用于下列步驟中MS(ES+)314.4(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?9(a)化合物(159.3mg,0.51mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入吡啶甲酸(75.2mg,0.61mmol)、EDC(117mg,0.61mmol)和HOBT(82.6mg,0.61mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物48小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用10％Na2CO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(97∶3-95∶5 CHCl3∶CH3OH)得到149mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)419.3(MH+)。c)4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例69(b)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)417.3(MH+)。
實(shí)施例70制備4-[[Nα-(3-氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用3-氯苯甲酸代替吡啶甲酸外，按照實(shí)施例69(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)452.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3-氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例70(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)450.3(MH+)。實(shí)施例71制備4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用2-喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照實(shí)施例69(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例71(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)467.3(MH+)。實(shí)施例72制備4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用2,3-二氯苯甲酸代替吡啶甲酸外，按照實(shí)施例69(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)486.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例72(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)484.1(MH+)。實(shí)施例73制備4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用8-喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照實(shí)施例69(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例73(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)467.3(MH+),499.4(M+Na)。實(shí)施例74制備4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用3-異喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照實(shí)施例69(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例74(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES+)467.3(MH+)。實(shí)施例75制備4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)4-(芐氧基羰基)氨基-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(d)氨基醇化合物(5.43g,25.1mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液中加入DIEA(6.5ml,37.3mmol)，隨后加入氯甲酸芐酯(4.0ml,28.0mmol)。攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮并將殘留物溶解于CHCl3中，用5％NaHCO3、水、1N HCl、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(40∶60乙酸乙酯∶己烷)得到2.30g的標(biāo)題化合物MS(ES+)351.3(MH+),373.3(M+Na)。b)4-(芐氧基羰基)氨基-3-哌啶醇鹽酸鹽將實(shí)施例75(a)化合物(2.2g,6.3mmol)溶解于4N HCl/二氧六環(huán)中并攪拌45分鐘。然后濃縮反應(yīng)液并與甲苯共沸(3次)得到1.78g的標(biāo)題化合物，為透明黃色固體MS(ES)251.2(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[(芐氧基羰基)氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?5(b)化合物(288.3mg,1.01mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入TEA(0.17ml,1.22mmol)和4-甲基丁醛(241.5mg,1.21mmol，該物質(zhì)純度為約50％)。攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，隨后濃縮并置于高真空下1小時(shí)。將殘留物溶解于CH2Cl2(3.0ml)中并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(467.4mg,2.21mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用CHCl3稀釋并用50％鹽水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(2.5∶97.5 CH3OH∶CHCl3)得到128.7mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)335.3(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-氨基-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?5(c)化合物(1.0g,2.99mmol)的甲醇(50ml)的0℃溶液中加入鈀黑(1.20g)。在通入氫氣下，攪拌混合物2.5小時(shí)，隨后經(jīng)硅藻土層用甲醇過(guò)濾。濃縮濾液得到0.59g的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物MS(ES+)201.2(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向來(lái)自實(shí)施例75(d)的化合物(178mg,0.90mmol)的DMF(3.0ml)溶液中加入EDC(207.2mg,1.08mmol)、HOBT(147.5mg,1.09mmol)和N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(290.0mg,1.09mmol)。攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后迅速傾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3和鹽水的攪拌的混合物中。攪拌該混合物1小時(shí)并分離出有機(jī)層。用乙酸乙酯(50ml)洗滌水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到199.7mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)449.3(MH+)。f)4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例75(e)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)447.4(MH+)。實(shí)施例76制備4-[[Nα-(乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?5(d)的化合物(314mg,1.57mmol)的DMF(7.0ml)溶液中加入HOBT(256.7mg,1.90mmol)、BOC-亮氨酸(473.2mg,1.90mmol)和EDC(364.8mg,1.90mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后將其傾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3(50ml)和鹽水(50ml)的迅速攪拌的混合物中。攪拌該混合物30分鐘，隨后分離出水層并用乙酸乙酯(50ml)洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(3∶97 CH3OH∶CHCl3)得到434mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)414.5(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇鹽酸鹽將實(shí)施例76(a)的化合物(434mg,1.05mmol)溶解于4N HCl/二噁烷(10ml)中并在室溫下攪拌約30分鐘。濃縮反應(yīng)液并用甲苯共沸干燥。然后將胺鹽(127.6mg,0.70mmol)溶解于CH2Cl2(4.0ml)中并加入DIEA(0.27ml,1.54mmol)。然后將該溶液一分為二，并可直接用于下列過(guò)程中MS(ES+)314.4(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?6(b)化合物(0.35mmol)的0℃的溶液中加入乙酸酐(0.04ml)。在0℃，攪拌反應(yīng)物1.5小時(shí)，隨后用CHCl3(50ml)稀釋之并用5％NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到51.3mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)356.5(MH+)。d)4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例76(c)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)354.4(MH+)。實(shí)施例77制備4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?6(b)化合物(0.35mmol)的CH2Cl2的0℃溶液中加入對(duì)-三氟甲基苯磺酰氯(105.8mg,0.43mmol)。攪拌反應(yīng)物約1.5小時(shí)，隨后用CHCl3(50ml)稀釋之并用5％NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到94.2mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)522.3(MH+)。b)4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例77(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)520.2(MH+)。
實(shí)施例78制備4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?6(b)化合物(0.35mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入DIEA(0.13ml)、HOBT(58.2mg)、6-喹啉羧酸(73.2mg)和EDC(85.2mg)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物48小時(shí)，隨后將其傾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3(50ml)和鹽水(50ml)的迅速攪拌的混合物中。攪拌該混合物30分鐘，隨后分離出水層并用乙酸乙酯(50ml)洗滌。用10％Na2CO3、鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到91.8mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例78(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)467.4(MH+)。實(shí)施例79制備4-[[2-(RS)-(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊?；鵠-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?5(d)化合物(101.0mg,0.50mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入HOBT(82.5mg,0.61mmol)、2-(3-聯(lián)苯基)-4-甲基戊酸(161.8mg,0.60mmol)和EDC(116.6mg,0.61mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物17小時(shí)，隨后將其傾入乙酸乙酯(50ml)、5％NaHCO3(50ml)和鹽水(50ml)的迅速攪拌的混合物中。攪拌該混合物30分鐘，隨后分離出水層并用乙酸乙酯(50ml)洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(2∶98 CH3OH∶CHCl3)得到72.9mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)451.3(MH+)。b)4-[[2-(RS)-[(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例79(a)化合物代替外，按照實(shí)施例17(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)449.4(MH+)。
實(shí)施例80制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶醇在室溫，向?qū)嵤├?1(f)的胺鹽酸鹽(2.04g,5.09mmol)的CH2Cl2(10ml)攪拌懸浮液中加入三乙胺(836μl,6.0mmol)。將N-[(芐氧基)羰基]-N-甲氨基乙醛(1.25g,6.0mmol)的CH2Cl2溶液加到反應(yīng)混合物中，并攪拌2小時(shí)，然后濃縮并置于高真空下2小時(shí)。將殘留物溶解于CH2Cl2(15ml)中并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.33g,11.0mmol)，攪拌混合物過(guò)夜，隨后用CHCl3稀釋并用H2O和鹽水洗滌。柱層析(硅膠，3∶97 MeOH∶CHCl3，然后5∶95 MeOH∶CHCl3)得到標(biāo)題化合物MS(ES+)555.2(MH+)，可直接用于下一步驟。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮在氬氣下，向?qū)嵤├?0(a)醇(305.9mg,0.55mmol)的無(wú)水DMSO(2ml)溶液中加入三乙胺(460μl,3.3mmol)和SO3·吡啶復(fù)合物(266.1mg,1.7mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物至TLC分析表明原料完全耗盡為止(1小時(shí))，隨后用CHCl3(100ml)稀釋混合物并用1∶1鹽水5％NaHCO3洗滌。用新的CHCl3洗滌水層并用5％NaHCO3和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(硅膠，CHCl3，然后2∶98 MeOH∶CHCl3)得到131.4mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)553.2(MH+)。實(shí)施例81制備4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇在氬氣環(huán)境下，向?qū)嵤├?3(d)化合物的MeOH(30ml)的0℃溶液中加入10％鈀碳(1.50g)。在氫氣壓下，攪拌混合物，同時(shí)溫?zé)嶂潦覝?，至TLC分析表明原料完全消耗為止(30分鐘)。經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液，用MeOH洗滌并濃縮濾液得到389mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)425.2(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇在0℃，向?qū)嵤├?1(a)胺(0.23mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入N-甲基嗎啉(30μl,0.28mmol)和α-甲苯磺酰氯(56.0mg,0.29mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，隨后用CHCl3(50ml)稀釋，用10％Na2CO3和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到129.3mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)579.3(MH+)，可直接用于下列步驟并不需純化。c)N-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例81(b)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)577.4(MH+)。實(shí)施例82制備4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮除了用2-萘酰氯代替α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例81(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)579.3(MH+)。b)4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例82(a)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物并經(jīng)柱層析分離出具有較高Rf的成分MS(ES+)577.3(MH+)。經(jīng)柱層析也可以分離出較低Rf的非對(duì)映體成分MS(ES+)(MH+)577.2。實(shí)施例83制備4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇除了用苯磺酰氯代替α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例81(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)565.3(MH+)。b)4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶酮除了用實(shí)施例83(a)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)563.4(MH+)。實(shí)施例84制備4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；鵠-3-哌啶醇向81(a)化合物(0.23mmol)的CH2Cl2(2ml)的溶液中加入HOBT(37.6mg,0.28mmol)、3-異喹啉羧酸(48.7mg,0.28mmol)和EDC(53.5mg,0.28mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，隨后將其傾入EtOAc、10％Na2CO3和鹽水(各50ml)的迅速攪拌的混合物中并攪拌30分鐘。分離各層，用新的EtOAc(50ml)洗滌水層，用10％Na2CO3和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析(硅膠，5∶95 MeOH∶EtOAc)得到40.7mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)580.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例84(a)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)578.1(MH+)。實(shí)施例85制備4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-(叔-丁氧基羰基)-3-哌啶酮向?qū)嵤├?1(d)氨基醇(434.1mg,2.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT(299.1mg,2.2mmol)、得自實(shí)施例33(c)的3-(2-吡啶基)苯乙酸(471.4mg,2.2mmol)和EDC(422.5mg,2.2mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后將其傾入EtOAc、10％Na2CO3和鹽水(各100ml)迅速攪拌的混合物中并攪拌30分鐘。分離各層，用新的EtOAc(100ml)洗滌水層，用10％Na2CO3和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾和濃縮。柱層析(硅膠、EtOAc)得到388mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)412.3(MH+)b)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-3-哌啶醇二鹽酸鹽將實(shí)施例85(a)化合物的溶液溶于4N HCl/二氧六環(huán)(30ml)中并在室溫下攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)用礦物油打泡器監(jiān)控氣體釋放量。濃縮反應(yīng)液并共沸干燥殘留物得到標(biāo)題化合物MS(ES+)312.3(MH+)，可直接用于下列步驟。c)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-l-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇向CBZ-亮氨酸(144.6mg,0.55mmol)的DMF(4ml)溶液中加入實(shí)施例85(b)化合物(0.45mmol)、DIEA(173μl,0.99mmol)、HOBT(73.1mg,0.54mmol)和EDC(106.1mg,0.55mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后將其傾入EtOAc、10％Na2CO3和鹽水(各50ml)的迅速攪拌的混合物中并攪拌1小時(shí)。分離各層并用新的EtOAc(50ml)洗滌水相。用10％Na2CO3和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物MS(ES+)559.3(MH+)，不需純化可直接用于下列步驟。d)4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例85(c)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)557.3(MH+)。實(shí)施例86制備4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例85(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)560.3(MH+)。b)4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例86(a)化合物代替外，按照實(shí)施例80(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)558.2(MH+)。
實(shí)施例87制備4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，得到標(biāo)題化合物MS(ES+)567(MH+)。b)4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例87(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)565(MH+)。實(shí)施例88制備4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例46(h)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)547(MH+)。實(shí)施例89制備4-[(L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮鹽酸鹽除了用實(shí)施例88原料代替外，按照實(shí)施例46(i)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)447(MH+)。實(shí)施例90制備4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)604(MH+)。b)4-[[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例90(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)602(MH+)。
實(shí)施例91制備4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用胡椒基酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)597(MH+)。b)4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例91(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)595(MH+)。
實(shí)施例92制備4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例92(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)569(MH+)。實(shí)施例93制備4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用吡啶甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)554(MH+)。b)4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例93(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)552(MH+)。
實(shí)施例94制備4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.23ml,1.68mmol)，隨后加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯(119mg,0.5mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到95mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)648(MH+)。b)4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例94(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)646(MH+)。實(shí)施例95制備4-[[Nα-(2-喹啉磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)化合物(274mg,0.53mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.26ml,1.84mmol)，隨后加入8-喹啉磺酰氯(125mg,0.55mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到95mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)640(MH+)。b)4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例95(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)638(MH+)。實(shí)施例96制備4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-N-BOC-L-亮氨酸代替BOC-L-亮氨酸和用萘甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(e-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)617(MH+)。b)4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例96(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)615(MH+)。實(shí)施例97制備4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-N-BOC-L-亮氨酸代替N-BOC-L-亮氨酸和用喹哪啶酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例46(e-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)616(MH+)。b)4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例97(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)614(MH+)。
實(shí)施例98制備4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)1-芐氧羰基-1,2,3,6-四氫吡啶在0℃，向1,2,3,6-四氫吡啶(5.4g,65mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入TEA(10ml,71.5mmol)，隨后滴加氯甲酸芐酯(9.8ml,68.3mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。在0℃，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，隨后用CH2Cl2稀釋，用1N HCl、水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。層析純化殘留物(40∶60 CH2Cl2∶己烷)得到8.0g的標(biāo)題化合物MS(ES+)218(MH+)。b)1-芐氧基羰基-3,4-環(huán)氧-哌啶向?qū)嵤├?8(a)化合物(8g,36.9mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入m-CPBA(19g,111mmol)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮并與石油醚一起過(guò)濾。用飽和K2CO3(3次)、水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮得到澄清無(wú)色油狀物MS(ES+)256(M+Na)，可直接用于下一步驟。c)1-芐氧基羰基-3-羥基-4-疊氮基-哌啶向?qū)嵤├?8(b)化合物(8.6g,36.9mmol)的甲醇∶水(8∶1的200ml溶液)的溶液中加入氯化銨(4.0g,73.8mmol)和疊氮化鈉(4.8g,73.8mmol)。在50℃，加熱反應(yīng)物3小時(shí)，隨后濃縮，用乙酸乙酯稀釋并依次用pH4緩沖液、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.2(m,1H),3.4(m,1H),2.3-2.9(m,6H)。d)1-芐氧基羰基-3-羥基-4-氨基-哌啶向?qū)嵤├?8(c)化合物(10g,36.9mmol)的CH3OH(200ml)溶液中加入三乙胺(15.4ml,110.7mmol)，隨后加入1,3-丙二硫醇(11.0ml,10.7mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮，用柱層析純化(20∶80甲醇∶乙酸乙酯)得到3g的標(biāo)題化合物MS(ES+)251(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-芐氧基羰基-3-哌啶醇向?qū)嵤├?8(d)化合物(3.0g,12mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入BOC-L-亮氨酸(3.1g,12.6mmol)、HOBT(1.7g,12.6mmol)和EDC(2.8g,15mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過(guò)夜，隨后用CH2Cl2稀釋并用0.5 NHCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到4.8g的標(biāo)題化合物MS(ES+)464(MH+)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇向?qū)嵤├?8(e)化合物(3g,6.47mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的100ml溶液)溶液中加入10％pd/C。用Parr氫化器在約45psi振搖混合物2小時(shí)。用CH2Cl2經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得2g的標(biāo)題化合物MS(ES+)330(MH+)。
h)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇向?qū)嵤├?8(f)化合物(1.6g,4.86mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入CBZ-亮氨醛(1.8g,7.29mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.1g,9.72mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到2g的標(biāo)題化合物MS(ES+)563(MH+)。i)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇鹽酸鹽向?qū)嵤├?8(h)化合物(2g,3.6mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(50ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮得到2.2g的標(biāo)題化合物MS(ES+)463(MH+)。j)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇向?qū)嵤├?8(i)化合物(337mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，隨后加入苯乙酸(90mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到273mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)581(MH+)。k)4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮向?qū)嵤├?8(j)化合物(270mg,0.46mmol)的DMSO(2.5ml)溶液中加入TEA(0.39ml,2.8mmol)和吡啶三氧化硫復(fù)合物(223mg,1.4mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，隨后在乙酸乙酯和飽和NaHCO3間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮并層析(5％CH3OH/CH2Cl2)純化殘留物得到220mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)579(MH+)。實(shí)施例99制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向?qū)嵤├?1(d)氨基醇(320mg,1.48mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(415mg,1.85mmol)、HOBT(210mg,1.55mmol)和EDC(355mg,1.85mmol)。在室溫，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用CH2Cl2稀釋，用0.5N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(10∶90MeOH∶CH2Cl2)得到573mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)465(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇二鹽酸鹽向?qū)嵤├?9(a)化合物(570mg,1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M HCl的二氧六環(huán)(10ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物，隨后濃縮得到536mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)365(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用實(shí)施例99(b)化合物替換外，按照實(shí)施例46(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。d)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例99(c)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。實(shí)施例100制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛外，按照實(shí)施例99(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例100(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。實(shí)施例101制備4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛外，按照實(shí)施例98(h-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)581(MH+)。b)4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例101(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)579(MH+)。實(shí)施例102制備4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛和用4-咪唑乙酸代替苯乙酸外，按照實(shí)施例98(h-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例102(a)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)570(MH+)。實(shí)施例103制備4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用4-咪唑乙酸代替苯乙酸外，按照實(shí)施例98(h-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例103(a)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)570(MH+)。實(shí)施例104制備4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用異煙酸代替苯乙酸外，按照實(shí)施例98(h-j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)568(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例104(a)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)566(MH+)。實(shí)施例105制備4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例98(e)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)462(MH+)。
實(shí)施例106制備4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇鹽酸鹽向?qū)嵤├?8(e)的物質(zhì)(1.5g,3.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(10ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮得到1g的標(biāo)題化合物MS(ES+)364(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?06(a)化合物(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，隨后加入8-喹啉磺酰氯(150mg,0.66mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到250mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)555(MH+)。c)4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例106(b)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)553(MH+)。實(shí)施例107制備4-[[Nα-(4-吡啶基乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?06(a)物質(zhì)(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.31ml,2.2mmol)，隨后加入4-吡啶乙酸鹽酸鹽(89mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到213mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)483(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例107(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)481(MH+)。實(shí)施例108制備4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?06(a)物質(zhì)(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，隨后加入4-咪唑乙酸(107mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到213mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)472(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例108(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)470(MH+)。實(shí)施例109制備4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇向?qū)嵤├?06(a)物質(zhì)(100mg,0.25mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.05ml,0.38mmol)，隨后加入異煙酸(33mg,0.26mmol)、EDC(60mg,0.31mmol)和HOBT(35mg,0.26mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到100mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮除了用實(shí)施例109(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)467(MH+)。實(shí)施例110制備1-芐基-4-[[Nα-(3-異喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(f)化合物(2g,6.34mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入苯甲醛(benzylaldehyde)(0.82ml,7.6mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.36g,15.9mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋和用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到2g的標(biāo)題化合物MS(ES+)406(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-3-吡咯烷醇二鹽酸鹽向?qū)嵤├?10(a)化合物(2g,4.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(20ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮得到1.4g的標(biāo)題化合物MS(ES+)306(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(3-異喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?10(b)化合物(250mg,0.66mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.23ml,1.65mmol)，隨后加入3-異喹啉羧酸(132mg,0.69mmol)、EDC(158mg,0.82mmol)和HOBT(94mg,0.69mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)461(MH+)。d)1-芐基-4-[[Nα-(3-異喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例110(c)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)459(MH+)。實(shí)施例111制備1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用3,4-二氯苯甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)478(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例111(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)476(MH+)。實(shí)施例112制備1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-BOC-L-亮氨酸代替BOC-L-亮氨酸外，按照實(shí)施例46(e)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)464(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[(L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例112(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(f)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)330(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例112(b)的化合物代替和用2-萘甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(a-c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)474(MH+)。d)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例112(c)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)472(MH+)。實(shí)施例113制備1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替萘甲酸外，按照實(shí)施例112(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)475(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例113(b)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)473(MH+)。實(shí)施例114制備1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)461(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例114(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)459(MH+)。實(shí)施例115制備l-芐基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用胡椒基酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)454(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例115(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)452(MH+)。實(shí)施例116制備1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)428(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例116(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)426(MH+)。實(shí)施例117制備1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用6-羥基-2-萘甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)476(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例117(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)474(MH+)。實(shí)施例118制備1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)460(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例118(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)458(MH+)。實(shí)施例119制備1-芐基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用6-喹啉羧酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)461(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例119(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)459(MH+)。實(shí)施例120制備1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-咪唑乙酸鹽酸鹽代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)414(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例120(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)412(MH+)。
實(shí)施例121制備1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用異煙酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)411(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例121(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)409(MH+)。實(shí)施例122制備4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-芐氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例46(e)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)448(MH+)。實(shí)施例123制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例47(b)化合物代替和也用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-亮氨醛外，按照實(shí)施例46(h)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)584(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例123(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)582(MH+)。實(shí)施例124制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用BOC-L-亮氨醛代替CBZ-D-亮氨醛外，按照實(shí)施例123(a)的方法，制得標(biāo)題化合物MS(ES)550(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例124(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)548(MH+)。
實(shí)施例125制備4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮二鹽酸鹽除了用實(shí)施例124(b)的物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(i)的方法。制備標(biāo)題化合物MS(ES+)448(MH+)。實(shí)施例126制備4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)化合物(274mg,0.53mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.26m1,1.84mmol)，隨后加入氯甲酸異丁酯(0.075ml,0.55mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到78mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)549(MH+)。b)4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例126(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)547(MH+)。實(shí)施例127制備4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，隨后加入異硫氰酸甲酯(0.03ml,0.5mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到59mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)522(MH+)。b)4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例127(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)520(MH+)。
實(shí)施例128制備4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，隨后加入異氰酸芐酯(0.06ml,0.5mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到59mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)582(MN+)。b)4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例128(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)580(MH+)。
實(shí)施例129制備4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?6(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，隨后加入3,4-二氯苯基異氰酸酯(95mg,0.5mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到240mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)636(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?31(a)物質(zhì)(300mg,0.63mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.69mmol)，隨后加入對(duì)-甲苯磺酰氯(127mg,0.66mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到260mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)628(MH+)。c)4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例131(b)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)626(MH+)。
實(shí)施例132制備4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用乙酰氯代替對(duì)-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例131(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)516(MH+)。b)4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例132(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法制備標(biāo)題化合物MS(ES+)514(MH+)。實(shí)施例133制備4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例129(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)634(MH+)。實(shí)施例130制備1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?10(b)化合物(250mg,0.66mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.19ml,1.3mmol)，隨后加入3,4-二氯苯基異氰酸酯(130mg,0.69mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到240mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)493(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例130(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)491(MH+)。實(shí)施例131制備4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-氨基戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?5(a)化合物(2.2g,3.6mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％鈀碳。在約40psi下，于Parr氫化器上振搖混合物2小時(shí)。用CH2Cl2經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得到1.73g標(biāo)題化合物MS(ES+)474(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-氨基戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?2(a)化合物(1.9g,3.3mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％鈀碳。在約45psi下，于parr氫化器上振搖混合物2小時(shí)。用CH2Cl2經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得到1.2g的標(biāo)題化合物MS(ES+)437(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?33(a)物質(zhì)(250mg,0.57mmol)的CH2Cl2(20ml)的溶液中加入TEA(0.1ml,0.63mmol)，隨后加入乙酰氯(0.04ml,0.6mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到190mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)479(MH+)。c)4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例133(b)物質(zhì)外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)477(MH+)。
實(shí)施例134制備4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用對(duì)-甲苯磺酰氯代替乙酰氯外，按照實(shí)施例133(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)591(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例134(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)589(MH+)。
實(shí)施例135制備4-[[Nα-(4-氟代苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用甲磺酰氯代替乙酰氯外，按照實(shí)施例133(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)515(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟代苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例135(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)513(MH+)。
實(shí)施例136制備4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用α-甲苯磺酰氯代替乙酰氯外，按照實(shí)施例133(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)591(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用得自實(shí)施例135(a)的物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)589(MH+)。
實(shí)施例137制備1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例110(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)420(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[(L-亮氨?；?氨基]-3-吡咯烷醇鹽酸鹽除了用實(shí)施例137(a)的化合物代替外，按照實(shí)施例110(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)320(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-異喹啉羧酸外，按照實(shí)施例110(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)442(MH+)。d)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例137(c)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)440(MH+)。實(shí)施例138制備1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替4-氟苯甲酸外，按照實(shí)施例137(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)475(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例138(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)473(MH+)。實(shí)施例139制備1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲酸代替4-氟苯甲酸外，按照實(shí)施例137(c)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)474(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例139(a)的物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)472(MH+)。實(shí)施例140制備1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例137(b)化合物和用α-甲苯磺酰氯代替對(duì)-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例131(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)474(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例140(a)的物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)472(MH+)。實(shí)施例141制備1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-硝基-α-甲苯磺酰氯代替-α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例140(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)519(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例141(a)物質(zhì)代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)517(MH+)。實(shí)施例142制備4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(a)化合物(1g,1.76mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％鈀碳。在約45psi下，將所述混合物置于Parr氫化器中2小時(shí)，用CH2Cl2經(jīng)硅藻土層過(guò)濾反應(yīng)液并濃縮得到740mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)433(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?42(a)化合物(247mg,0.57mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入異煙酸(74mg,0.6mmol)，隨后加入EDC(137mg,0.7mmol)和HOBT(81mg,0.6mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析純化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)538(MH+)。c)4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例142(b)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)536(MH+)。實(shí)施例143a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?42(a)化合物(247mg,0.57mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.7mmol)，隨后加入對(duì)-甲苯磺酰氯(114mg,0.6mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理和柱層析純化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到300mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)587(MH+)。b)4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例143(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)585(MH+)。實(shí)施例144制備4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用4-咪唑乙酸代替異煙酸外，按照實(shí)施例的142(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)541(MH+)。b)4-[[Nα(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例144(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)539(MH+)。實(shí)施例145制備4-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用4-苯氧基苯甲酸代替步驟1(e)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e-q)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)546.3(MH+),568.2(M+Na)。b)4-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例145(a)化合物代替外，按照實(shí)施例1(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)544.2(MH+)。實(shí)施例146制備1-芐基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(383mg,0.91mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.25ml,1.81mmol)，隨后加入苯甲醛(0.11ml,1.1mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(423g,2mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到210mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)441(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例146(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)439(MH+)。實(shí)施例147制備1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)491(MH+)。b)1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例147(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)489(MH+)。實(shí)施例148制備1-(3-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-氰基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)466(MH+)。b)1-(3-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例148(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)464(MH+)。
實(shí)施例149制備1-(3-酰氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-酰氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?48(a)化合物(160mg,0.34mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入H2O2(0.5ml)，隨后加入29mg的K2CO3。在室溫下，攪拌反應(yīng)物1小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋，并用水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到標(biāo)題化合物MS(ES+)484(MH+)。b)1-(3-酰氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例149(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)482(MH+)。實(shí)施例150制備1-(3-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-硝基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)486(MH+)。b)1-(3-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例150(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)484(MH+)。實(shí)施例151制備1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-硝基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)486(MH+)。b)1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例151(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)484(MH+)。實(shí)施例152制備1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氰基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)466(MH+)。b)1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例152(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)464(MH+)。實(shí)施例153制備1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-溴苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)520(MH+)。b)1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例153(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)518(MH+)。實(shí)施例154制備1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)455(MH+)。b)1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例154(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)453(MH+)。實(shí)施例155制備1-(3-氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮向?qū)嵤├?50(b)化合物(20mg,0.04mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入SnCl2(20mg,0.1mmol)，隨后加入Na2CO3(8mg,0.08mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3、水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮得到標(biāo)題化合物MS(ES+)454(MH+)。實(shí)施例156制備1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-芐氧基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)547(MH+)。b)1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例156(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)545(MH+)。實(shí)施例157制備1-(3-羥基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-羥基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-羥基苯甲醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)457(MH+)。b)1-(3-羥基芐基)4[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例157(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES)455(MH+)。
實(shí)施例158制備1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(300mg,0.71mmol)的DMF(10ml)溶液中加入溴甲烷(0.06ml,0.85mmol)、Na2CO3(393mg,2.84mmol)和催化量的KI。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并層析純化(20％CH3OH∶CH2Cl2)得到120mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)379(MH+)。b)1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例158(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)377(MH+)。實(shí)施例159制備1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(300mg,0.71mmol)的DMF(10ml)溶液中加入溴甲基環(huán)丙烷(0.08ml,0.85mmol)、Na2CO3(393mg,2.84mmol)和催化量的KI。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并層析純化(20％CH3OH∶CH2Cl2)得到120mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)405(MH+)。b)1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例159(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)403(MH+)。實(shí)施例160制備1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?7(b)化合物(383mg,0.91mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2-二甲氨基乙基氯鹽酸鹽(158mg,1.1mmol)、Na2CO3(250mg,1.8lmmol)和催化量的KI?；亓鞣磻?yīng)液6小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并層析純化(25％CH3OH∶CH2Cl2)得到150mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)422(MH+)。b)1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例160(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)420(MH+)。實(shí)施例161制備1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)向?qū)嵤├?7(b)化合物(400mg,0.95mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(194mg,1.1mmol)、Na2CO3(525mg,3.8mmol)和催化量的KI?；亓鞣磻?yīng)液6小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮并層析純化(10％CH3OH∶CH2Cl2)得到80mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)464(MH+)。b)1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例161(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)462(MH+)。實(shí)施例162制備1-(2-溴代芐基)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇二鹽酸鹽除了用N-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸外，按照實(shí)施例47(a-b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)351(MN+)。b)(3RS,4RS)-1-(2-溴芐基)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)向?qū)嵤├?62(b)化合物(200mg,0.47mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.08ml,0.57mmol)，隨后加入3-溴苯甲醛(0.07ml,0.57mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(120mg,0.57mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)液2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到210mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)521(MH+)。c)1-(2-溴代芐基)-4-[[Nα-[(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)除了用實(shí)施例162(c)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)519(MH+)。
實(shí)施例163制備4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-亮氨醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)584(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例163(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)582(MH+)。實(shí)施例164制備4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨醛代替苯甲醛外，按照實(shí)施例146(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例164(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。實(shí)施例165制備4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例162(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)584(MH+)。b)4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例165(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)582(MH+)。實(shí)施例166制備4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇二鹽酸鹽除了用N-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸外，按照實(shí)施例162(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)351(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例166(a)化合物代替外，按照實(shí)施例165(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)584(MH+)。c)4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例166(b)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)582(MH+)。實(shí)施例167制備4-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用實(shí)施例1(f)化合物代替外，按照實(shí)施例46(h)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)583(MH+)。b)4-[[Nα-(芐氧羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例167(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)581(MH+)。實(shí)施例168制備4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)1-叔-丁氧羰基-反式-3-氨甲基-4-羥基吡咯烷在室溫下，將實(shí)施例1(b)化合物(2.3g,12.4mmol)的甲胺(10ml)溶液攪拌48小時(shí)，隨后濃縮，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾和濃縮。柱層析純化殘留物(20％CH3OH/乙酸乙酯)得到424mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)116(MH+·Boc)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?70(a)化合物(420mg,1.94mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸(545mg,2.04mmol)、HOBT(276mg,2.04mmol)和EDC(446mg,2.33mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后用CH2Cl2稀釋并用0.5N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到600mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)465(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-3-吡咯烷醇二鹽酸鹽向?qū)嵤├?70(b)化合物(600mg,1.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷(10ml)溶液。在室溫下，攪拌反應(yīng)物過(guò)夜，隨后濃縮得到608mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)365(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?70(c)化合物(325mg,0.74mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.21ml,1.49mmol)，隨后加入CBZ-亮氨醛(405mg,1.63mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物0.5小時(shí)，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(392mg,1.85mmol)。在室溫下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)，隨后用乙酸乙酯稀釋并用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮。柱層析純化殘留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到120mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)598(MH+)。e)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例170(d)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)596(MH+)。實(shí)施例169制備1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向?qū)嵤├?10(b)化合物(500mg,1.32mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.64ml,4.62mmol)，隨后加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯(327mg,1.38mmol)。攪拌反應(yīng)物至TLC分析反應(yīng)完全為止。后處理并柱層析純化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到100mg的標(biāo)題化合物MS(ES+)505(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例171(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)503(MH+)。實(shí)施例170制備1-芐基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例169(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)446(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例172(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)444(MH+)。實(shí)施例171制備1-芐基-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用α-甲苯磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例169(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)460(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例173(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)458(MH+)。實(shí)施例172制備1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照實(shí)施例169(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)496(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例174(a)化合物代替外，按照實(shí)施例46(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)494(MH+)。實(shí)施例173制備1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(L-亮氨?；?氨基]-3-哌啶醇鹽酸鹽除了用苯甲醛代替CBZ-亮氨醛外，按照實(shí)施例98(h-i)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)320.3(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇除了用2-萘甲酸代替苯乙酸外，按照實(shí)施例98(j)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)474.1(MH+)。c)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例176(c)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)472.3(MH+)。實(shí)施例174制備1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇除了用喹哪啶酸代替2-萘甲酸外，按照實(shí)施例173(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)475.3(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例177(a)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)473.3(MH+)。實(shí)施例175制備1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇除了用實(shí)施例173(a)的化合物代替外，按照實(shí)施例172(a)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)510.3(MH+)。b)1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮除了用實(shí)施例178(a)化合物代替外，按照實(shí)施例98(k)的方法，制備標(biāo)題化合物508MS(ES+)(MH+)。實(shí)施例176制備4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步驟1(e)和1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照實(shí)施例1(e-q)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)625.3(M+H),647.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮除了用實(shí)施例176(a)化合物代替外，按照實(shí)施例3(b)的方法，制備標(biāo)題化合物MS(ES+)623.4(M+H),645.4(M+Na)。
實(shí)施例177-198使用實(shí)施例1-176詳述的類似方法，制備下列化合物。實(shí)施例 名稱177 (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮4-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮178 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮179 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮180 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰-3-吡咯烷酮181 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟代苯甲?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(4-氟代苯甲?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮182 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮183 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟代苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇
4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟代苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮184 4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮鋰鹽185 1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮鋰鹽186 (3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮187 (3RS,4RS)-4-[[Nα-[(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-[(4-羧基甲基)苯甲?；鵠-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮188 (3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮189 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮190 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶酮191 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶酮192 (3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-甲基-2-(芐基)氧基]戊?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇4-[[(2S)-4-甲基-2-(芐基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮193 (3RS,4RS)-4-[[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮194 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮195 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇4-[[Nα-(2-萘基磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮196 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮197 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮198 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇4-[[Nα-(4-氟苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮。
上述說(shuō)明及實(shí)施例全面公開了如何制備和利用本發(fā)明的化合物。然而，本發(fā)明不限于上述描述的特定實(shí)施例，而包括下列的權(quán)利要求書范圍內(nèi)的全部的修改內(nèi)容。在此引用的雜志、專利和其它出版物的各種參考文獻(xiàn)包括了本領(lǐng)域現(xiàn)狀，全部結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。
權(quán)利要求
1．根據(jù)式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A是C(O)或CH(OH)；R1是
R2是H,C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、金剛烷基-C(O)-或
R”是H、C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；R是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；每個(gè)R3獨(dú)立是H、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、雜環(huán)、Ar或任選被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、雜環(huán)或Ar取代的C1-6烷基；R4是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；每個(gè)R5獨(dú)立為C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、雜環(huán)-C0-6烷氧基或任選被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、雜環(huán)或Ar取代的C1-6烷基；R6是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基和R7是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；或R6和R7連接形成吡咯烷、哌啶或嗎啉環(huán)；每個(gè)R’獨(dú)立為H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；R*是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基；Y是單鍵或O；每個(gè)Z獨(dú)立為CO或CH2；和n是0、1或2。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R4是R5C(O)-、R5SO2-、R5OC(O)-。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中所述的R1基團(tuán)中的R5是Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的R1基團(tuán)中的R5是苯基或芐基，它們是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)下列基團(tuán)取代Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2、或NO2，或被亞甲基二氧基或下列基團(tuán)取代
6．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述的R1基團(tuán)中，R’是H或CH3和R3是異-丁基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
8．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是
9．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R7是R5OC(O)-。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中所述的R7基團(tuán)中的R5是Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述的R7基團(tuán)中的R5是苯基或芐基，它們是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)下列基團(tuán)取代Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2或被亞甲基二氧基或2-、3-或4-吡啶基-CH2-取代。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是
，其中X是CO、SO2或CH2-CO和Y是單鍵或O。
13．根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述的R2基團(tuán)中，R6是H或CH3和R3是異丁基。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、雜環(huán)-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-、R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-、金剛烷基-C(O)-。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是C(O)。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙酰基)]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙?；?]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)4甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨甲基)戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙?；鵠氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[環(huán)己烷丙?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[環(huán)己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(氨基)乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯甲?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯甲?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)]甲氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)]甲氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(苯氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(苯氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙?；?3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲?；?-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nαidinyl甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-(金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基-戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基-戊酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[N-2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇；4-[[N-2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(甲磺?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(8-喹啉磺?；?-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺?；?-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基磺?；?-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2-二-苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]甲氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]甲氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3 RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊?；鵠-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[2-(RS)-[(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊?；鵠-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基4[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα(6-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-芐氧基羰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(4-苯氧基苯甲?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酰基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(3-羥基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-羥基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-N,N-二-甲基氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-溴芐基)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)；1-(2-溴芐基)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺?；?氨基]-3-哌啶醇；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷醇；4-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷醇；1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-甲基-2-(芐基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶醇；4-[[(2S)-4-甲基-2-(芐基)氧基]戊?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇；4-[[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶醇；或4-[[Nα-(4-氟苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物為下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基乙?；?]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨甲基)戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙酰基]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)氨基]乙?；鵠-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]丙?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[環(huán)己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[4-(聯(lián)苯基)乙?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[[(芐氧基羰基)]異-丁氨基)乙?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-(氨基)乙?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊?；?-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲?；?-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙?；?-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)]甲氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-乙?；?3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nαidinyl甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[1-金剛烷基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基-戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-D-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-賴氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-3-哌啶酮；4-[[N-2-(芐氧基羰基)]異-丁氨基]乙?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(苯磺?；?-3-哌啶酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(8-喹啉磺?；?-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺?；?-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[(2-二苯并呋喃磺?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]甲氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[2-(RS)-[(3-聯(lián)苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(芐氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(L-亮氨?；?氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(8-喹啉磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-(芐氧基羰基)-3-哌啶酮；1-芐基-4-[[Nα-(3-異喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(6-羥基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα(6-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-咪唑乙?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-芐氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(1,2,3,4-四氫-6-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(對(duì)-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(對(duì)-甲苯磺?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙?；?]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-(3-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-硝基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(4-氰基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(4-溴芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-氨基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-芐氧基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-羥基芐基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-環(huán)丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-嗎啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-溴芐基)4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(a-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；1-芐基-4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(芐氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨甲基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[(2S)-4-甲基-2-[(芐氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲?；?氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲?；?氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；1-芐基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-異喹啉羰基)-L-亮氨?；鵠氨基]-1-苯甲?；?3-哌啶酮；4-[[(2S)-4-甲基-2-(芐基)氧基]戊?；鵠-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(芐氧基羰基)]氨基]戊?；鵠-3-哌啶酮；4-[[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(對(duì)-三氟甲基苯磺?；?-L-亮氨?；鵠氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(甲磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮；或4-[[Nα-(4-氟苯磺?；?-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙?；?]-3-哌啶酮。
18．包含根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
19．抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，它包括給予根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶K。
21．抑制骨丟失的方法，它包括給予根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
22．治療骨質(zhì)疏松的方法，它包括給予根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
23．治療齦或牙周疾病的方法，它包括給予根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
24．治療以軟骨或基質(zhì)過(guò)度降解為特征的疾病的方法，它包括給予權(quán)利根據(jù)要求1的化合物。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中所述的疾病是骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
26．根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物可作為藥物應(yīng)用。
27．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療其中抑制半胱氨酸蛋白酶是一個(gè)要素的疾病的藥物中的用途。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的化合物的用途，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是組織蛋白酶K。
29．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物在制備用于抑制骨丟失的藥物中的用途。
30．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療骨質(zhì)疏松的藥物中的用途。
31．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療齦或牙周疾病的藥物中的用途。
32．權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物在制備用于治療以軟骨或基質(zhì)過(guò)度降解為特征的疾病的藥物中的用途。
33．根據(jù)權(quán)利要求32化合物的用途，其中以軟骨或基質(zhì)過(guò)度降解為特征的疾病是骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
34．制備權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(A)對(duì)于其中A為CH(OH)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅲ)化合物或其鹽
其中R1、R”、R和n均如權(quán)利要求1中式(Ⅰ)所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與下列化合物反應(yīng)(a)R5C(O)Cl，其中R5如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義；或(b)R5C(O)OH，其中R5如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義；在EDC和HOBT的存在下；或(c)R5OC(O)H，其中R5如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，隨后進(jìn)行還原反應(yīng)；或(d)R5OC(O)Cl，其中R5如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在堿的存在下；或(e)R5SO2Cl，其中R5如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在堿存在下；或(f)
其中R3、R6和R7如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義；或(g)金剛烷基-C(O)Cl；(ⅱ)使式(Ⅳ)化合物
其中R2、R和n如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與下列化合物反應(yīng)(a)
其中R3、R4和R’如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(ⅲ)使式(Ⅴ)化合物
其中R和n如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基和Ra是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或雜環(huán)-C0-6烷基，與下列化合物反應(yīng)(a)
其中R3、R4和R’如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定義，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(B)對(duì)于其中A是C(O)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅵ)化合物
其中R1、R2、R”、R和n如權(quán)利要求1的式(Ⅰ)中所定義，帶有任何被保護(hù)的活性官能基，與氧化劑反應(yīng)；并隨后除去任何保護(hù)基并任選形成藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中A是C(O)或CH(OH);R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1232399SQ97198532
公開日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月8日
發(fā)明者小R·W·馬奎斯, D·F·維伯, Y·如, S·羅卡斯特洛 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司