專(zhuān)利名稱(chēng)：神經(jīng)氨酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及體內(nèi)具有良好的唾液酸酶抑制活性的神經(jīng)氨酸化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、含有這些化合物作為活性成分的治療或預(yù)防流感病毒感染的組合物、它們?cè)谥苽溆糜谥委熁蝾A(yù)防流感病毒感染的藥用制劑中的用途、通過(guò)給予溫血哺乳動(dòng)物藥理學(xué)上有效量的該藥物來(lái)治療或預(yù)防流感病毒感染的方法或它們的制備方法。
背景技術(shù)：
流感為由病毒感染引起的疾病。該病毒增生的過(guò)程之一為在細(xì)胞表面芽殖的亞病毒從細(xì)胞中離異。此類(lèi)亞病毒可以與細(xì)胞表面的唾液酸偶聯(lián)，該過(guò)程是由亞病毒表面的血凝素介導(dǎo)的。由于亞病毒表面的唾液酸酶分解唾液酸而使亞病毒從細(xì)胞中離異出來(lái)，因此產(chǎn)生周?chē)?xì)胞的繼發(fā)性感染。因此，對(duì)于唾液酸酶的抑制可能抑制亞病毒從細(xì)胞表面離異出來(lái)，從而可以預(yù)防繼發(fā)性感染。所以，人們認(rèn)為對(duì)于唾液酸酶具有抑制作用的物質(zhì)可以有效治療或預(yù)防(但優(yōu)選治療)流感。
WO91/16320(日本PCT申請(qǐng)(Kokai)No.平5-507068)公開(kāi)具有唾液酸酶抑制活性和唾液酸(神經(jīng)氨酸)骨架的已知化合物。在這些化合物中，由下式代表的化合物A(GG-167)被開(kāi)發(fā)作為治療流感的藥物。

化合物A(GG-167)本發(fā)明的公開(kāi)本發(fā)明者對(duì)于其流感感染治療作用超過(guò)WO91/16320(日本PCT申請(qǐng)(Kokai)No.平5-507068)公開(kāi)的化合物A(GG-167)的衍生物的合成和它們的藥理活性進(jìn)行了認(rèn)真地研究。他們發(fā)現(xiàn)化合物A的7位和8位和/或9位羥基的?；苌镆约?位的羧基酯衍生物在體內(nèi)可以顯示良好的、類(lèi)似化合物A的病毒復(fù)制抑制活性和顯示唾液酸酶抑制活性，同時(shí)，當(dāng)給予流感病毒感染的小鼠時(shí)也顯示優(yōu)于化合物A的感染治療作用，因此這些化合物可以用作抗流感藥物，從而本發(fā)明者完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供體內(nèi)具有良好的唾液酸酶抑制活性的神經(jīng)氨酸化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽、含有這些化合物作為活性成分的治療或預(yù)防流感病毒感染的組合物、它們?cè)谥苽溆糜谥委熤委熁蝾A(yù)防流感病毒感染的藥用制劑中的用途、通過(guò)給予溫血哺乳動(dòng)物藥理學(xué)上有效量的該藥物來(lái)治療或預(yù)防流感病毒感染的方法或它們的制備方法。
本發(fā)明的神經(jīng)氨酸具有下式

其中R1代表可以被鹵原子取代的C1-C4烷基，R2、R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子或C3-C25脂肪?；籛代表氫原子或酯殘基，前提為不包括R1為甲基，每個(gè)R2、R3、R4和W為氫原子的情況。
在上述通式(1)中R1的“可以被鹵原子取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基”中的“具有1-4個(gè)碳原子的烷基”包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選甲基。
R1的“可以被鹵原子取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基”中的“鹵原子”包括如氟、氯和溴原子，優(yōu)選氟原子。
R1的“可以被鹵原子取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基”中的“被鹵原子取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基”包括如一氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、1-氟代乙基、2-氟代乙基、1-氟代丙基、2-氟代丙基、3-氟代丙基、4-氟代丙基、一氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、1-氯代乙基、2-氯代乙基、1-氯代丙基、2-氯代丙基、3-氯代丙基、4-氯代丁基、一溴代甲基、1-溴代乙基、2-溴代乙基、1-溴代丙基、2-溴代丙基、3-溴代丙基、4-溴代丁基和氟代氯代甲基，優(yōu)選被氟原子取代的甲基，更優(yōu)選一氟代甲基和二氟代甲基。
因此R1的“可以被鹵原子取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基”作為一個(gè)整體優(yōu)選為被氟原子取代的甲基，更優(yōu)選為甲基、一氟代甲基和二氟代甲基，最優(yōu)選甲基。
R2、R3和R4的“具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；卑ㄈ缤榛驶癖；?、丁?；惗□；?、戊?；?pentanoyl)、新戊?；⑽祯；?valeryl)、異戊?；?、辛酰基、壬基羰基、癸基羰基、3-甲基壬基羰基、8-甲基壬基羰基、3-乙基辛基羰基、3,7-二甲基辛基羰基、十一基羰基、十二基羰基、十三基羰基、十四基羰基、十五基羰基、十六基羰基、1-甲基十五基羰基、14-甲基十五基羰基、13,13-二甲基十四基羰基、十七基羰基、15-甲基十六基羰基、十八基羰基、1-甲基十七基羰基、十九基羰基、二十烷基羰基、二十三烷基羰基和二十四烷基羰基，優(yōu)選具有6-25個(gè)碳原子的脂肪酰基，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，特別優(yōu)選己?；?、辛?；?、癸?；⑹；?、十四酰基、十六?；蚴缩；?。
R2、R3和R4作為一個(gè)整體各自?xún)?yōu)選為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪酰基，更優(yōu)選為氫原予或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；?，特別優(yōu)選為氫原子或己?；?、辛酰基、癸?；?、十二?；?、十四酰基、十六?；蚴缩；?。
R2、R3和R4組合時(shí)，(a)其中R2為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪酰基(優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪?；鼉?yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；貏e優(yōu)選己酰基、辛?；?、癸?；?、十二?；?、十四酰基、十六?；蚴缩；?，R3和R4各自為氫原子的組合，(b)其中R3為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪酰基(優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，特別優(yōu)選己?；?、辛?；?、癸酰基、十二酰基、十四酰基、十六酰基或十八?；?，R2和R4各自為氫原子的組合，(c)其中R4為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪酰基(優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；貏e優(yōu)選己?；⑿刘；?、癸?；?、十二酰基、十四酰基、十六酰基或十八?；?，R2和R3各自為氫原子的組合，(d)其中R2和R3各自為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪酰基(優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；貏e優(yōu)選己?；⑿刘；⒐秕；⑹；?、十四?；?、十六?；蚴缩；?，R4為氫原子的組合，(e)其中R2和R4各自為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪酰基，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；?，特別優(yōu)選己?；⑿刘；?、癸?；⑹；?、十四?；?、十六酰基或十八?；?，R3為氫原子的組合，(f)其中R3和R4各自為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪酰基(優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；貏e優(yōu)選己?；⑿刘；⒐秕；?、十二?；?、十四?；?、十六?；蚴缩；?，R2為氫原子的組合，(g)其中R2、R3和各R4自為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?優(yōu)選6-25個(gè)碳原子的脂肪酰基，更優(yōu)選具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，特別優(yōu)選己?；?、辛?；⒐秕；?、十二酰基、十四?；⑹；蚴缩；?的組合，和(h)其中R2、R3和R4各自為氫原子的組合。
在這些組合中，優(yōu)選組合(a)或(h)。
W的“酯殘基”包括如“烷基”像甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4,4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5,5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6,6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3,7-二甲基辛基、7,7-二甲基辛基、十一烷基、4,8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3,7,11-三甲基十二烷基、十六烷基、4,8,12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13,13-二甲基十四烷基、十七烷基、15-甲基十六烷基、十八烷基、1-甲基十七烷基、十九烷基、二十烷基、3,7,11,15-四甲基十六烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基；“鏈烯基”如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基；“炔基”例如乙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、2-甲基-2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基；“鹵代低級(jí)烷基”例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴代乙基、2-氯代乙基、2-氟代乙基、2-碘代乙基、3-氯代丙基、4-氟代丁基、6-碘代己基和2,2-二溴代乙基；“羥基低級(jí)烷基”例如2-羥乙基、2,3-二羥丙基、3-羥丙基、3,4-二羥丁基和4-羥丁基；“脂肪酰基低級(jí)烷基”例如乙?；谆弧坝?-3個(gè)芳基取代的低級(jí)烷基”例如芐基、苯乙基、3-苯丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、6-苯基己基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基；“其中芳基環(huán)被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、鹵素、氰基或烷氧羰基取代的芳烷基”例如4-甲基芐基、2,4,6-三甲基芐基、3,4,5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-氰基芐基、4-氰基芐基二苯甲基、雙(2-硝基苯基)甲基、胡椒基和4-甲氧基羰基芐基；“三(烷基和/或苯基)硅烷基”例如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基二異丙基硅烷基、甲基二叔丁基硅烷基、三異丙基硅烷基、甲基二苯基硅烷基、異丙基二苯基硅烷基、丁基二苯基硅烷基和苯基二異丙基硅烷基；“可由生物方法例如在生物體內(nèi)水解裂解的保護(hù)基團(tuán)”即為例如在人體內(nèi)通過(guò)水解可產(chǎn)生游離酸或其鹽的酯，“低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基”例如甲氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、正丁氧基甲基和叔丁氧基甲基；“低級(jí)烷氧基化的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基”例如2-甲氧基乙氧基甲基；“芳氧基低級(jí)烷基”例如苯氧基甲基；“鹵代的低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基”例如2,2,2-三氯乙氧基甲基和雙(2-氯乙氧基)甲基；“低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基”例如甲氧基羰基甲基；“氰基低級(jí)烷基”例如氰基甲基和2-氰基乙基；“低級(jí)烷硫基甲基”例如甲硫基甲基和乙硫基甲基；“芳硫基甲基”例如苯硫基甲基和萘硫基甲基；“可以被鹵素取代的低級(jí)烷基磺?；图?jí)烷基”例如2-甲磺酰基乙基和2-三氟甲磺?；一?；“芳基磺?；图?jí)烷基”例如2-苯磺?；一?-甲苯磺?；一?；“脂肪酰氧基低級(jí)烷基”例如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、1-甲酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、1-新戊酰氧基乙基、1-戊酰氧基乙基、1-異戊酰氧基乙基、1-己酰氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、2-新戊酰氧基乙基、2-戊酰氧基乙基、2-異戊酰氧基乙基、2-己酰氧基乙基、1-甲酰氧基丙基、1-乙酰氧基丙基、1-丙酰氧基丙基、1-丁酰氧基丙基、1-新戊酰氧基丙基、1-戊酰氧基丙基、1-異戊酰氧基丙基、1-己酰氧基丙基、1-乙酰氧基丁基、1-丙酰氧基丁基、1-丁酰氧基丁基、1-新戊酰氧基丁基、1-乙酰氧基戊基、1-丙酰氧基戊基、1-丁酰氧基戊基、1-新戊酰氧基戊基和1-新戊酰氧基己基；“環(huán)烷基羰基氧基低級(jí)烷基”例如環(huán)戊酰氧基甲基、環(huán)己酰氧基甲基、1-環(huán)戊酰氧基乙基、1-環(huán)己酰氧基乙基、1-環(huán)戊酰氧基丙基、1-環(huán)已酰氧基丙基、1-環(huán)戊酰氧基丁基和1-環(huán)己酰氧基丁基；“芳香酰氧基低級(jí)烷基”例如苯甲酰氧基甲基；“(烷氧基羰基氧基)烷基例如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基、戊氧基羰基氧基甲基、己氧基羰基氧基甲基、環(huán)己氧基羰基氧基甲基、環(huán)己氧基羰基氧基(環(huán)己基)甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-丙氧基羰基氧基乙基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、1-丁氧基羰基氧基乙基、1-異丁氧基羰基氧基乙基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、1-戊氧基羰基氧基乙基、1-己氧基羰基氧基乙基、1-環(huán)戊氧基羰基氧基乙基、1-環(huán)戊氧基羰基氧基丙基、1-環(huán)己氧基羰基氧基丙基、1-環(huán)戊氧基羰基氧基丁基、1-環(huán)己氧基羰基氧基丁基、1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)丙基、2-甲氧基羰基氧基乙基、2-乙氧基羰基氧基乙基、2-丙氧基羰基氧基乙基、2-異丙氧基羰基氧基乙基、2-丁氧基羰基氧基乙基、2-異丁氧基羰基氧基乙基、2-戊氧基羰基氧基乙基、2-己氧基羰基氧基乙基、1-甲氧基羰基氧基丙基、1-乙氧基羰基氧基丙基、1-丙氧基羰基氧基丙基、1-異丙氧基羰基氧基丙基、1-丁氧基羰基氧基丙基、1-異丁氧基羰基氧基丙基、1-戊氧基羰基氧基丙基、1-己氧基羰基氧基丙基、1-甲氧基羰基氧基丁基、1-乙氧基羰基氧基丁基、1-丙氧基羰基氧基丁基、1-異丙氧基羰基氧基丁基、1-丁氧基羰基氧基丁基、1-異丁氧基羰基氧基丁基、1-甲氧基羰基氧基戊基、1-乙氧基羰基氧基戊基、1-甲氧基羰基氧基己基和1-乙氧基羰基氧基己基；“氧代間二氧雜環(huán)戊烯基甲基”例如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟代苯基)-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯代苯基)-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基；“2-苯并[C]呋喃酮基”例如2-苯并[C]呋喃酮基、二甲基(2-苯并[C]呋喃酮基)和二甲氧基(2-苯并[C]呋喃酮基)；“芳基”例如苯基和2,3-二氫化茚基以及“羧基烷基”例如羧甲基，優(yōu)選烷基，更優(yōu)選具有1-18個(gè)碳原子的烷基。
在R2、R3和R4中至少一個(gè)為3-25個(gè)碳原子的脂肪?；那闆r下，W的“酯殘基”優(yōu)選為具有1-18個(gè)碳原子的烷基。在此情況下，從整體上講W優(yōu)選為氫原子或具有1-18個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為氫原子。
在每個(gè)R2、R3和R4為氫原子的情況下，W的“酯殘基”優(yōu)選為具有1-18個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為具有6-18個(gè)碳原子的烷基。在此情況下，從整體上講W優(yōu)選為酯殘基，更優(yōu)選具有6-18個(gè)碳原子的烷基。
“其藥理學(xué)上可接受的鹽”包括堿金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，金屬鹽例如鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽和鈷鹽；無(wú)機(jī)胺鹽例如銨鹽，有機(jī)胺鹽例如叔辛基胺、二芐基胺、嗎啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、乙二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二環(huán)己胺、N,N’-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、普魯卡因、二乙醇胺、N-芐基苯乙胺、哌嗪、四甲基銨和三(羥甲基)氨基甲烷的鹽；鹵代氫酸鹽例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽，無(wú)機(jī)酸鹽例如硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有機(jī)酸鹽包括低級(jí)烷基磺酸鹽例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽和乙磺酸鹽，芳基磺酸鹽例如苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽和馬來(lái)酸鹽以及氨基酸鹽例如甘氨酸鹽、賴(lài)氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥(niǎo)氨酸鹽、谷氨酸鹽和天冬氨酸鹽，優(yōu)選堿金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽以及有機(jī)酸鹽如乙酸鹽和三氟乙酸鹽和無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽與硫酸鹽。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選的化合物包括下列化合物(1)其中R1為可以由氟原子取代的甲基的化合物，(2)其中R1為甲基、一氟代甲基或二氟代甲基的化合物，(3)其中R1為甲基的化合物，(4)其中R2為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；幕衔?，(5)其中R2為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；幕衔?，(6)其中R2為氫原子或己?；?、辛?；?、癸?；?、十二?；⑹孽；⑹；蚴缩；幕衔?，(7)其中R3為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪酰基的化合物，(8)其中R3為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基的化合物，(9)其中R3為氫原子或已酰基、辛?；?、癸?；⑹；?、十四?；⑹；蚴缩；幕衔铮?10)其中R4為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；幕衔?，(11)其中R4為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基的化合物，(12)其中R4為氫原子或己酰基、辛?；?、癸?；⑹；?、十四?；⑹；蚴缩；幕衔铮?13)其中R2為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子的化合物，(14)其中R2為具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子的化合物，
(15)其中R2為具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，每個(gè)R3和R4為氫原子的化合物，(16)其中R2為己?；⑿刘；?、癸?；?、十二?；⑹孽；⑹；蚴缩；總€(gè)R3和R4為氫原子的化合物，(17)其中W為氫原子或具有1-18個(gè)碳原子的烷基的化合物，(18)其中W為氫原子的化合物，(19)其中W為酯殘基的化合物，(20)其中W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基的化合物。
而且，通過(guò)將選自上述(1)-(20)化合物中的取代基R1、R2、R3、R4和W組合得到的化合物是更優(yōu)選的化合物，包括如下列化合物(21)其中每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為酯殘基的化合物，(22)其中每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基的化合物，(23)其中R1為可以由氟原子取代的甲基，R2為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子，W為氫原子或酯殘基的化合物，(24)其中R1為甲基，R2為具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子，W為氫原子或具有1-18個(gè)碳原子的烷基的化合物，(25)其中R1為甲基，R2為具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；總€(gè)R3、R4和W為氫原子的化合物，(26)其中R1為可以由氟原子取代的甲基，每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為酯殘基的化合物，和(27)其中R1為甲基，每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基的化合物。
用下面的化合物作為本發(fā)明化合物的例子，但是本發(fā)明的化合物不限于這些化合物。


No. R1R2R3R4W1CH3HHH H2CH3HHCH3CO H3CH3HHCH3(CH2)5COH4CH3HHCH3(CH2)10CO H5CH3HHCH3(CH2)13CO H6CH3HHCH3(CH2)15CO H7CH3HHCH3(CH2)17CO H8CH3HHCH3(CH2)21CO H9CH3HCH3CO H H10 CH3HCH3CH2CO H H11 CH3HCH3(CH2)2CO H H12 CH3HCH3(CH2)3CO H H13CH3HCH3(CH2)4CO H H14CH3HCH3(CH2)5CO H H15CH3HCH3(CH2)6CO H H16CH3HCH3(CH2)8CO H H17CH3HCH3(CH2)10COH H18CH3HCH3(CH2)12COH H19CH3HCH3(CH2)14COH H20CH3HCH3(CH2)16COH H21CH3HCH3(CH2)18COH H22CH3HCH3(CH2)20COH H23CH3HCH3(CH2)22COH H24CH3HCH3(CH2)4CO CH3COH25CH3HCH3(CH2)4CO CH3(CH2)5COH26CH3HCH3(CH2)4CO CH3(CH2)10CO H27CH3HCH3(CH2)4CO CH3(CH2)13CO H28CH3HCH3(CH2)12COCH3CO H29CH3HCH3(CH2)12COCH3(CH2)5COH30CH3HCH3(CH2)12COCH3(CH2)10CO H31CH3HCH3(CH2)12COCH3(CH2)13CO H32CH3CH3CO H H H33CH3CH3CH2CO H H H34CH3CH3(CH2)2CO H H H35CH3CH3(CH2)3CO H H H36CH3CH3(CH2)4CO H H H37CH3CH3(CH2)5CO H H H38CH3CH3(CH2)6CO H H H38a CH3CH3(CH2)7CO H H H39CH3CH3(CH2)8CO H H H39a CH3CH3(CH2)9CO H H H40CH3CH3(CH2)10CO H HH40a CH3CH3(CH2)11CO H HH41CH3CH3(CH2)12CO H HH41a CH3CH3(CH2)13CO H HH42CH3CH3(CH2)14CO H HH42a CH3CH3(CH2)15CO H HH43CH3CH3(CH2)16CO H HH43a CH3CH3(CH2)17CO H HH44CH3CH3(CH2)18CO H HH44a CH3CH3(CH2)19CO H HH45CH3CH3(CH2)20CO H HH45a CH3CH3(CH2)21CO H HH45b CH3CH3(CH2)22CO H HH45c CH3CH3(CH2)23CO H HH46CH3CH3(CH2)4COH CH3CO H47CH3CH3(CH2)4COH CH3(CH2)5CO H48CH3CH3(CH2)4COH CH3(CH2)10CO H49CH3CH3(CH2)4COH CH3(CH2)13CO H50CH3CH3(CH2)12CO H CH3CO H51CH3CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)5CO H52CH3CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)10CO H53CH3CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)13CO H54CH3CH3COCH3CO HH55CH3CH3CH2COCH3CH2CO HH56CH3CH3(CH2)2COCH3(CH2)2CO H H57CH3CH3(CH2)3COCH3(CH2)3CO H H58CH3CH3(CH2)4COCH3(CH2)4CO H H59CH3CH3(CH2)5COCH3(CH2)5CO H H60CH3CH3(CH2)6COCH3(CH2)6CO H H61CH3CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO H H62CH3CH3(CH2)10COCH3(CH2)10CO H H63CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO H H64CH3CH3(CH2)14COCH3(CH2)14CO H H65CH3CH3(CH2)16COCH3(CH2)16CO H H66CH3CH3(CH2)18COCH3(CH2)18CO H H67CH3CH3(CH2)20COCH3(CH2)20CO H H68CH3CH3(CH2)22COCH3(CH2)22CO H H39CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)6COH H70CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO H H71CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4COCH3CO H72CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO H73CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO H74CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO H75CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO CH3COH76CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)5COH77CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO H78CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO H79CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3COO H80CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)5CO H81CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO H82CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO H83CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)4COCH3COH84CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO H85CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO H86CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO H87CH3H H H (CH2)5CH387a CH3H H H (CH2)6CH387b CH3H H H (CH2)7CH387c CH3HH H (CH2)8CH387d CH3HH H (CH2)9CH387e CH3HH H (CH2)10CH387f CH3HH H (CH2)11CH387g CH3HH H (CH2)12CH388CH3HH H (CH2)13CH388a CH3HH H (CH2)14CH389CH3HH H (CH2)15CH390CH3HH H (CH2)16CH391CH3HH H (CH2)17CH392CH3HH H (CH2)18CH392a CH3HH H (CH2)19CH393CH3HH H (CH2)20CH394CH3HH H (CH2)21CH394a CH3HH H (CH2)22CH394b CH3HH H (CH2)23CH395CH3HH CH3(CH2)5CO (CH2)5CH396CH3HH CH3(CH2)10CO (CH2)13CH397CH3HH CH3(CH2)13CO (CH2)5CH398CH3HH CH3(CH2)15CO (CH2)13CH399CH3HH CH3(CH2)17CO (CH2)5CH3100 CH3HH CH3(CH2)21CO (CH2)13CH3101 CH3HCH3CO H (CH2)5CH3102 CH3HCH3CH2CO H (CH2)13CH3103 CH3HCH3(CH2)2CO H (CH2)5CH3104 CH3HCH3(CH2)3CO H (CH2)13CH3105 CH3HCH3(CH2)4CO H (CH2)5CH3106 CH3HCH3(CH2)5CO H (CH2)13CH3107 CH3HCH3(CH2)6CO H (CH2)5CH3108 CH3HCH3(CH2)8CO H(CH2)13CH3109 CH3HCH3(CH2)10COH(CH2)5CH3110 CH3HCH3(CH2)12COH(CH2)13CH3111 CH3HCH3(CH2)14COH(CH2)5CH3112 CH3HCH3(CH2)16COH(CH2)13CH3113 CH3HCH3(CH2)18COH(CH2)5CH3114 CH3HCH3(CH2)20COH(CH2)13CH3115 CH3HCH3(CH2)22COH(CH2)5CH3116 CH3HCH3(CH2)4COCH3CO (CH2)13CH3117 CH3HCH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO (CH2)5CH3118 CH3HCH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO (CH2)13CH3119 CH3HCH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO (CH2)5CH3120 CH3HCH3(CH2)12CO CH3CO (CH2)13CH3121 CH3HCH3(CH2)12CO CH3(CH2)5CO (CH2)5CH3122 CH3HCH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO (CH2)13CH3123 CH3HCH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO (CH2)5CH3124 CH3CH3CO H H (CH2)13CH3125 CH3CH3CH2CO H H (CH2)5CH3126 CH3CH3(CH2)2CO H H (CH2)13CH3127 CH3CH3(CH2)3CO H H (CH2)5CH3128 CH3CH3(CH2)4CO H H (CH2)13CH3129 CH3CH3(CH2)5CO H H (CH2)5CH3130 CH3CH3(CH2)6CO H H (CH2)13CH3131 CH3CH3(CH2)8CO H H (CH2)5CH3132 CH3CH3(CH2)10CO H H (CH2)13CH3133 CH3CH3(CH2)12CO H H (CH2)5CH3134 CH3CH3(CH2)14CO H H (CH2)13CH3135 CH3CH3(CH2)16CO H H (CH2)5CH3136 CH3CH3(CH2)18CO H H (CH2)13CH3137 CH3CH3(CH2)20COHH (CH2)5CH3138 CH3CH3(CH2)4CO HCH3CO (CH2)13CH3139 CH3CH3(CH2)4CO HCH3(CH2)5CO (CH2)5CH3140 CH3CH3(CH2)4CO HCH3(CH2)10CO(CH2)13CH3141 CH3CH3(CH2)4CO HCH3(CH2)13CO(CH2)5CH3142 CH3CH3(CH2)12COHCH3CO (CH2)13CH3143 CH3CH3(CH2)12COHCH3(CH2)5CO (CH2)5CH3144 CH3CH3(CH2)12COHCH3(CH2)10CO (CH2)13CH3145 CH3CH3(CH2)12COHCH3(CH2)13CO (CH2)5CH3146 CH3CH3CO CH3CO H(CH2)13CH3147 CH3CH3CH2CO CH3CH2CO HCH3148 CH3CH3(CH2)2CO CH3(CH2)2CO H(CH2)5CH3149 CH3CH3(CH2)3CO CH3(CH2)3CO H(CH2)10CH3150 CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO H(CH2)13CH3151 CH3CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO H(CH2)15CH3152 CH3CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO H(CH2)17CH3153 CH3CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO H(CH2)21CH3154 CH3CH3(CH2)10COCH3(CH2)10CO H CH3155 CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)12CO H (CH2)5CH3156 CH3CH3(CH2)14COCH3(CH2)14CO H (CH2)10CH3157 CH3CH3(CH2)16COCH3(CH2)16CO H (CH2)13CH3158 CH3CH3(CH2)18COCH3(CH2)18CO H (CH2)15CH3159 CH3CH3(CH2)20COCH3(CH2)20CO H (CH2)17CH3160 CH3CH3(CH2)22COCH3(CH2)22CO H (CH2)21CH3161 CH3CH3(CH2)12COCH3(CH2)6CO H CH3162 CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO H (CH2)5CH3163 CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3CO (CH2)10CH3164 CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2)5CO (CH2)13CH3165 CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2)10CO (CH2)15CH3166CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO (CH2)17CH3167CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3CO (CH2)21CH3168CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)5CO CH3169CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO(CH2)5CH3170CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO(CH2)10CH3171CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3COO(CH2)13CH3172CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)5CO (CH2)15CH3173CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO(CH2)17CH3174CH3CH3(CH2)4CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO(CH2)21CH3175CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3CO CH3176CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO (CH2)5CH3177CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO(CH2)10CH3178CH3CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO(CH2)13CH3179CH2F H H HH180CH2F H H CH3CO H181CH2F H H CH3(CH2)5CO H182CH2F H H CH3(CH2)10CO H183CH2F H H CH3(CH2)13CO H184CH2F H H CH3(CH2)15CO H185CH2F H H CH3(CH2)17CO H186CH2F H H CH3(CH2)21CO H187CH2F H CH3CO HH188CH2F H CH3CH2CO HH189CH2F H CH3(CH2)2CO HH190CH2F H CH3(CH2)3CO HH191CH2F H CH3(CH2)4CO HH192CH2F H CH3(CH2)5CO HH193CH2F H CH3(CH2)6CO HH194CH2F H CH3(CH2)8CO HH195 CH2F HCH3(CH2)10COH H196 CH2F HCH3(CH2)12COH H197 CH2F HCH3(CH2)14COH H198 CH2F HCH3(CH2)16COH H199 CH2F HCH3(CH2)18COH H200 CH2F HCH3(CH2)20COH H201 CH2F HCH3(CH2)22COH H202 CH2F HCH3(CH2)4COCH3COH203 CH2F HCH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO H204 CH2F HCH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO H205 CH2F HCH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO H206 CH2F 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(CH2)10CH3515 CHF2CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO H (CH2)13CH3516 CHF2CH3(CH2)18CO CH3(CH2)18CO H (CH2)15CH3517 CHF2CH3(CH2)20CO CH3(CH2)20CO H (CH2)17CH3518 CHF2CH3(CH2)22CO CH3(CH2)22CO H (CH2)21CH3519 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)6COH CH3520 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)12CO H (CH2)5CH3521 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)4COCH3CO(CH2)10CH3522 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO (CH2)13CH3523 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO (CH2)15CH3524 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO (CH2)17CH3525 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3CO(CH2)21CH3526 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)5COCH3527 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO (CH2)5CH3528 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO (CH2)10CH3529 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)12CO CH3CO(CH2)13CH3530 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)5CO(CH2)15H3531 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)10CO (CH2)17CH3532 CHF2CH3(CH2)4COCH3(CH2)12CO CH3(CH2)13CO (CH2)21CH3533 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3CO CH3534 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)5CO(CH2)5CH3535 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)10CO (CH2)10CH3536 CHF2CH3(CH2)12CO CH3(CH2)4COCH3(CH2)13CO (CH2)13CH3
在以上列舉的化合物中，優(yōu)選的為化合物36、37、38、38a、39、39a、40、40a、41、41a、42、42a、43、43a、44、44a、45、45a、45b、45c、87、87a、87b、87c、87d、87e、87f、87g、88、88a、89、90、91、92、92a、93、94、94a、94b、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、265、266、267、268、269、270、271、272、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、444、445、446、447、448、449、450和451。
更優(yōu)選的為化合物36、37、38、38a、39、39a、40、40a、41、41a、42、42a、43、43a、44、44a、45、45a、45b、45c、87、87a、87b、87c、87d、87e、87f、87g、88、88a、89、90、91、92、92a、93、94、94a、94b、219、220、221、222、269、270、271、272、398、399、400、401、448、449、450和451。
最優(yōu)選下列化合物。
5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-己酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(enopyranosoic acid)(示范化合物第36號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第38號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-癸酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第39號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第40號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十四酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第41號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十六酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第42號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十八?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(示范化合物第43號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸己酯(示范化合物第87號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯(示范化合物第88號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十六酯(示范化合物第89號(hào))，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十八酯(示范化合物第91號(hào))。
下面描述制備本發(fā)明的化合物(1)的方法。
根據(jù)以下所示方法A、B或C所述可以制備本發(fā)明的化合物(1)。而且，也可以根據(jù)此后所述的方法J制備化合物(1)。
用于方法A和B中的原料化合物(2)可以根據(jù)下面所示的方法D、E、F或G制備。而且，在方法C中所用的原料化合物(5)可以根據(jù)下面所示的方法H制備。
在方法A-J的步驟中所用的R1、R2、R2a、R2b、R3、R3a、R4、R4a、R6、R7、R8、W、Wa、Me、Ac和Boc具有如下所示的意義。
即R1、R2、R3、R4和W與上述定義相同。
R2a與上述R2定義相同或代表羥基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基或與R3a的羥基保護(hù)基團(tuán)一起的亞異丙基)，R2b代表羥基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基)，R3a與上述R3定義相同或代表羥基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基或與R2a的羥基保護(hù)基團(tuán)一起的亞異丙基)，R4a與上述R4定義相同或代表羥基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基)，R6、R7、R8可以相同或不同，各自代表具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，
Wa與上述W定義相同或代表羧基保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選為甲基、乙基、芐基、烯丙基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲氧基或二苯基甲基，更優(yōu)選甲基、芐基或二苯基甲基)，Ac代表乙?；?，Boc代表叔丁氧基羰基，和Me代表甲基。
下面對(duì)每種方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
(方法A)

方法A為通過(guò)消除由原料化合物(2)(根據(jù)此后所述的方法可以容易地獲得)與N,N’-二-叔-丁氧基羰基硫脲反應(yīng)獲得的化合物(3)的保護(hù)基團(tuán)而制備本發(fā)明化合物(1)的方法。
步驟A-1該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中，在堿和氯化汞存在下，使化合物(2)與N,N’-二-叔-丁氧基羰基硫脲反應(yīng)制備化合物(3)。
并不特別限制所使用的溶劑，只要它們不影響該反應(yīng)即可，這些溶劑包括芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酰胺如N,N-二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優(yōu)選酰胺(特別是N,N-二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺)。
在此使用的堿優(yōu)選包括有機(jī)堿例如三乙胺和二甲基氨基吡啶。
該反應(yīng)的溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等變化，通常為1至24小時(shí)，優(yōu)選5至10小時(shí)。
反應(yīng)后，可以獲得所需化合物，例如通過(guò)減壓過(guò)濾反應(yīng)混合物消除不溶物，加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯，用水洗滌混合物，分離含有所需化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。
如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需的化合物。
步驟A-2該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中使化合物(3)與消除叔丁氧基羰基的試劑反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(1)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它不影響該反應(yīng)即可，這些溶劑優(yōu)選包括醇例如甲醇和乙醇、水以及它們的混合物。
消除試劑優(yōu)選為酸，并不特別限制該酸，只要它在通常反應(yīng)中可以作為酸催化劑即可，這些酸包括Bronsted酸如無(wú)機(jī)酸，像鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸，及有機(jī)酸像乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸；Lewis酸例如氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼；以及酸性的離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選有機(jī)酸(特別是乙酸和三氟乙酸)。
該反應(yīng)的溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等變化，通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以獲得所需化合物，例如通過(guò)中和反應(yīng)混合物、減壓蒸發(fā)溶劑并且經(jīng)硅膠柱層析純化其殘留物獲得所需化合物。
而且，在其中R2a、R3a或R4a為羥基保護(hù)基團(tuán)或Wa為羧基保護(hù)基團(tuán)的情況下，可以將它們消除以獲得本發(fā)明的化合物(1)。
消除保護(hù)基團(tuán)的方法可以根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類(lèi)變化，該方法可以根據(jù)通常使用的方法例如根據(jù)Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991,Green等)所述方法進(jìn)行。
在其中羥基保護(hù)基團(tuán)為三烷基硅烷基例如叔丁基二甲基硅烷基的情況下，優(yōu)選用乙酸在水和四氫呋喃的混合物中進(jìn)行，或者用四丁基氟化銨在四氫呋喃中進(jìn)行。
在其中羥基保護(hù)基團(tuán)為亞異丙基的情況下，使用此后所述的步驟E-2或E-4的方法。
在其中羧基保護(hù)基團(tuán)為二苯基甲基的情況下，進(jìn)行催化還原，使用酸如乙酸和三氟乙酸或使用三氟硼烷-乙醚復(fù)合物。
在其中羧基保護(hù)基團(tuán)為芐基的情況下，進(jìn)行催化還原，在其中保護(hù)基團(tuán)為甲基的情況下則進(jìn)行水解。
方法B

方法B為制備本發(fā)明化合物(1)的方法，其中通過(guò)使原料化合物(2)(根據(jù)此后所述方法可以容易地獲得)與氰化劑反應(yīng)，然后使產(chǎn)生的化合物與氨反應(yīng)并且(如果需要)消除保護(hù)基團(tuán)得到本發(fā)明化合物(1)。
步驟B-1該步驟通過(guò)在惰性溶劑中使化合物(2)與氰化劑反應(yīng)制備化合物(4)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它不影響該反應(yīng)即可，這些溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇和甲氧基乙醇；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)和六甲基磷酰胺以及亞砜類(lèi)例如二甲基亞砜和砜，優(yōu)選醇(特別是甲醇)。
使用的氰化劑優(yōu)選包括溴化氰，同時(shí)將乙酸鈉作為堿。
該反應(yīng)的溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至40℃。
反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等變化，通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以獲得所需化合物，例如蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)重結(jié)晶或硅膠柱層析純化殘留物獲得所需化合物。
步驟B-2該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中使化合物(4)與氨反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(1)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它不影響該反應(yīng)即可，溶劑優(yōu)選包括醇(特別是甲醇)。
該反應(yīng)的溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至40℃。
反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等變化，通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以獲得所需化合物，例如蒸發(fā)溶劑然后經(jīng)重結(jié)晶或硅膠柱層析純化殘留物獲得所需化合物。
在其中R2a、R3a或R4a為羥基保護(hù)基團(tuán)或Wa為羧基保護(hù)基團(tuán)的情況下，偶爾可以以與方法A類(lèi)似的方法消除保護(hù)基團(tuán)獲得本發(fā)明的化合物。
方法C

方法C為制備本發(fā)明化合物(1)的方法，其中使原料化合物(5)(根據(jù)此后所述方法可以容易地獲得)的羥基部分?；蛲耆；缓笙a(chǎn)生的化合物的保護(hù)基團(tuán)獲得本發(fā)明的化合物(1)。
步驟C-1該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中向化合物(5)引入所需酰基制備化合物(6)。
?；椒òㄏ铝蟹椒?-3。
方法1方法1為在溶劑中，在堿存在或無(wú)堿存在下，使通式RCO-Hal的化合物或通式RCO-O-COR的化合物與化合物(5)反應(yīng)其中R代表烷基，Hal代表可以消除的基團(tuán)，并不特別限制可以消除的基團(tuán)，只要它可以作為親核基團(tuán)消除即可，它可以?xún)?yōu)選包括鹵原子例如氯、溴和碘；低級(jí)烷氧基羰基氧基例如甲氧基羰基氧基和乙氧基羰基氧基；鹵代的烷基羰基氧基例如氯代乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基和三氟乙酰氧基；低級(jí)烷磺酰氧基例如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；鹵代低級(jí)烷磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基和五氟乙磺酰氧基；芳磺酰氧基例如苯磺酰氧基、對(duì)-甲苯磺酰氧基和對(duì)-硝基苯磺酰氧基，更優(yōu)選鹵原子、鹵代低級(jí)烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基。
并不特別限制使用的溶劑，只要它不抑制該反應(yīng)并可以在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷和庚烷；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯和二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈例如乙腈和異丁腈；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺。
不特別限制使用的堿，只要它在通常反應(yīng)中可以作為堿使用即可，這些堿優(yōu)選包括有機(jī)堿例如N-甲基嗎啉、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、二環(huán)己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷并吡啶、甲基吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。
偶爾以催化量將4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和4-吡咯烷并吡啶與其它的堿合并使用，并且也可以加入其它的季銨鹽例如芐基三乙基氯化銨和四丁基氯化銨以及冠醚例如二苯并-18-冠醚-6以有效進(jìn)行該反應(yīng)。
該反應(yīng)通常在-20℃至所使用溶劑的回流溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選為0℃至所使用溶劑的回流溫度。
該反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)反應(yīng)溫度、原料化合物、使用的堿或使用的溶劑的種類(lèi)而變化，但是通常在10分鐘至3天，優(yōu)選1至6小時(shí)。
方法2方法2為使通式RCOOH化合物(其中R與上述定義相同)與化合物(5)在溶劑中，在“酯化劑”和催化量的堿存在或不存在下反應(yīng)。
使用的“酯化劑”包括縮合劑；鹵代甲酸酯例如氯代甲酸甲酯和氯代甲酸乙酯；氰基磷酸二酯例如氰基磷酸二乙酯。此類(lèi)“縮合劑”包括N-羥基衍生物例如N-羥基琥珀酰亞胺、1-羥基苯并三唑和N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺；二硫化物例如2,2’-聯(lián)吡啶基二硫化物；琥珀酸類(lèi)化合物例如N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸鹽；次膦酰氯化合物例如N,N’-雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯；草酸衍生物例如N,N’-二琥珀酰亞胺基草酸鹽(DSO)、N,N’-二鄰苯二甲酰亞胺草酸鹽(DPO)、N,N’-雙(降冰片烯基琥珀酰亞胺基)草酸鹽(BNO)、1,1’雙(苯并三唑基)草酸鹽(BBTO)、1,1’-雙(6-氯代苯并三唑基)草酸鹽(BCTO)和1,1’-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸鹽(BTBO)；三芳基膦類(lèi)例如三芳基膦像三苯膦和偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯-三芳基膦類(lèi)例如偶氮二羧酸二乙酯-三苯膦；N-低級(jí)烷基-5-芳基異噁唑鎓-3’-磺酸酯例如N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3’-磺酸酯；碳二亞胺衍生物例如N’,N’-二環(huán)烷基碳二亞胺類(lèi)像N’,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDAPC)；二雜芳基二硒化物類(lèi)像二-2-吡啶基二硒化物；芳基磺?；B氮化物(triazolides)像對(duì)-硝基苯-磺?；B氮化物；2-鹵代-1-低級(jí)烷基吡啶鎓鹵化物像2-氯代-1-甲基碘化吡啶鎓；二芳基膦?；B氮化物例如二苯基膦?；B氮化物(DPPA)以及咪唑衍生物例如1,1’-噁唑基二咪唑和N,N’-羰基二咪唑，優(yōu)選二芳基膦?；B氮化物。
不特別限制使用的溶劑，只要它不抑制該反應(yīng)并且在一定程度上可以溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷和庚烷；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯和二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈例如乙腈和異丁腈；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺。
使用的堿與上述方法1中可以使用的堿類(lèi)似。
該反應(yīng)在-20℃至80℃之間進(jìn)行，優(yōu)選0℃至室溫。
該反應(yīng)的時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或使用的溶劑的種類(lèi)而變化，但是通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至1天。
方法3方法3為使通式RCOOH化合物(其中R與上述定義相同)與化合物(5)在溶劑中，在鹵代磷酸二烷基酯例如氯代磷酸二乙酯和堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。
不特別限制使用的溶劑，只要它不抑制該反應(yīng)并且在一定程度上可以溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷和庚烷；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯和二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈例如乙腈和異丁腈；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺。
使用的堿與上述方法1中可以使用的堿類(lèi)似。
該反應(yīng)在0℃至所使用溶劑的回流溫度之間進(jìn)行，優(yōu)選室溫至50℃。
該反應(yīng)的時(shí)間主要隨反應(yīng)溫度、原料化合物、反應(yīng)試劑或使用的溶劑的種類(lèi)而變化，但是通常為10分鐘至3天，優(yōu)選30分鐘至1天。
在上述方法1、方法2和方法3中，其中向化合物(5)中引入1-3個(gè)?；幕衔?6)可以通過(guò)適當(dāng)?shù)乜刂剖褂玫孽；噭┫鄬?duì)于化合物(5)的當(dāng)量獲得。
反應(yīng)后，根據(jù)常規(guī)方法由反應(yīng)混合物中分離本反應(yīng)所需的化合物(6)。
例如，可以通過(guò)適當(dāng)中和反應(yīng)混合物，過(guò)濾除去不溶物(如果存在)，加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯，用水洗滌，分離含有所需化合物的有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑可以獲得所需化合物。
可以分離如此獲得的所需化合物，并且如果需要可以通過(guò)組合適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)方法進(jìn)行純化，例如重結(jié)晶、再沉淀或通常使用的分離和純化有機(jī)化合物的方法像用硅膠、氧化鋁、鎂-硅膠體系的Florisil作載體的吸附柱層析；使用合成吸附劑的方法例如使用Sephadex LH-20(由Pharmacia Co.,Ltd.生產(chǎn))、Amberlite XAD-11(由Rohm & Haas Co.,Ltd.生產(chǎn))和Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical Corp.)作載體的分配柱層析，或使用硅膠或烷基化的硅膠的正常反相柱層析(優(yōu)選高效液相層析)并使用適當(dāng)?shù)南疵撊芤合疵摗?br> 步驟C-2該步驟為在惰性溶劑中消除化合物(6)中的叔丁氧基羰基制備本發(fā)明的化合物(1)。
該步驟可以用與步驟A-2類(lèi)似的方法進(jìn)行。
而且，在其中Wa為羧基保護(hù)基團(tuán)的情況下，可以通過(guò)用與類(lèi)似于步驟A-2的方法進(jìn)一步消除它們獲得本發(fā)明的化合物(1)。
方法D


方法D為用原料化合物(7)(根據(jù)此后所述方法可以容易獲得)制備化合物(2a)，該化合物為方法A和B中的原料化合物之一。
步驟D-1該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中使化合物(7)與堿反應(yīng)制備化合物(8)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)，并且在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯和二氯代苯；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚和甲醇，優(yōu)選鹵代烴和甲醇。
不特別限制使用的堿，只要它不影響其它的官能基(例如甲酯)即可，這些堿優(yōu)選包括堿金屬甲醇鹽例如甲醇鈉和甲醇鉀。
該反應(yīng)通常在-10至50℃進(jìn)行，優(yōu)選10至30℃。
該反應(yīng)的時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等進(jìn)行變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1-5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如用鹽酸/二氧六環(huán)溶液中和反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)硅膠柱層析純化殘留物獲得所需化合物。
步驟D-2該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(8)與引入亞異丙基的試劑反應(yīng)制備化合物(9)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)，并且在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚和酮例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮和環(huán)己酮，優(yōu)選酮(特別是丙酮)。
使用的試劑優(yōu)選包括2,2-二甲氧基丙烷并用酸例如對(duì)-甲苯磺酸作為催化劑。
該反應(yīng)通常在-10至50℃進(jìn)行，優(yōu)選10至30℃。
該反應(yīng)的時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等進(jìn)行變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1-5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如向反應(yīng)混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法將所需化合物進(jìn)一步純化。
步驟D-3該步驟為(如果需要)1)用其它的酯殘基取代羧酸甲酯部分的甲基，2)水解羧酸甲酯部分或3)在進(jìn)行2)的水解后，向羧基引入保護(hù)基團(tuán)或酯殘基。
酯交換該步驟為在惰性溶劑中，在堿存在下，通過(guò)使化合物(9)與可以得到所需酯基團(tuán)的醇反應(yīng)制備化合物(10)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)即可，這些溶劑包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯、二氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚以及醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇和甲基氧基乙醇。優(yōu)選將形成所需酯基團(tuán)的醇用作溶劑。
使用的堿優(yōu)選包括有機(jī)堿例如吡啶、三乙胺、二乙胺和4-N,N-二甲基氨基吡啶。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如用酸中和反應(yīng)混合物，向混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯，用乙酸乙酯等萃取所需化合物，用水洗滌并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以將所需化合物通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化。
二苯基甲基化該步驟為在惰性溶劑中，在Lewis酸存在下，通過(guò)使化合物(9)與二苯基重氮甲烷反應(yīng)制備化合物(10)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)，并且在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷和氯代苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和乙二醇二甲醚以及醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇和甲氧基乙醇，更優(yōu)選醇(特別是甲醇)、鹵代烴(二氯甲烷)以及它們的混合物。
使用的Lewis酸優(yōu)選包括三氟化硼-乙醚復(fù)合物。
反應(yīng)溫度通常為0至50℃，優(yōu)選室溫。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料、Lewis酸和反應(yīng)溫度而變化，但是通常為10分鐘至5小時(shí)，優(yōu)選1至3小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸發(fā)溶劑并經(jīng)重結(jié)晶或?qū)游黾兓垣@得所需化合物。
水解該步驟為在惰性溶劑中，在堿存在下，通過(guò)水解化合物(9)制備其中Wa為氫原子的化合物(10)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)，并且在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑包括芳香烴例如苯和甲苯；醚例如乙醚和四氫呋喃；鹵代烴例如二氯甲烷和氯仿；酮例如丙酮和甲基乙基酮；水以及這些有機(jī)溶劑和水的混合物。
使用的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀以及堿金屬碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。
反應(yīng)溫度通常為-10至50℃，優(yōu)選10-30℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿和反應(yīng)溫度等進(jìn)行變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如冷卻反應(yīng)混合物，用稀鹽酸將其調(diào)至弱酸性，向反應(yīng)混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物?？梢酝ㄟ^(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
引入羧基保護(hù)基團(tuán)或酯殘基該步驟為通過(guò)向其中Wa為氫原子的化合物(9)的1位羧基引入保護(hù)基團(tuán)或酯殘基而制備化合物(10)。
保護(hù)基團(tuán)或酯殘基的引入方法可以根據(jù)酯殘基或保護(hù)基團(tuán)的種類(lèi)而變化，但是可以根據(jù)有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域通常使用的方法進(jìn)行，例如可以根據(jù)Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991,Green等)所述方法進(jìn)行。
步驟D-4該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(10)制備化合物(2a)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)，并且在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；醇例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇和甲氧基乙醇；酮例如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮和環(huán)己酮；腈例如乙腈和異丁腈；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺；亞砜例如二甲基亞砜和砜；脂肪羧酸例如乙酸以及這些有機(jī)溶劑和水的混合物，優(yōu)選醇(特別是甲醇)、醚例如四氫呋喃和二氧六環(huán)、脂肪羧酸例如乙酸以及這些有機(jī)溶劑和水的混合物。
作為使用的還原劑，可以在氫氣存在下使用催化劑例如鈀炭、鉑炭和Raney鎳，并特別優(yōu)選使用Lindlar催化劑(混合使用Pd-BaSO4或Pd-CaCO3和喹啉或乙酸鉛)。
反應(yīng)溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如減壓過(guò)濾反應(yīng)混合物以消除催化劑并減壓蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以用重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
方法E


方法E為用原料化合物(10)(根據(jù)上述方法可以容易獲得)制備化合物(2b)或(2c)，這兩個(gè)化合物為方法A和B的原料化合物之一。
步驟E-1該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中向化合物(10)引入所需?；苽浠衔?12)。
而且該步驟可以根據(jù)與上述步驟C-1類(lèi)似的方法進(jìn)行。
步驟E-2該步驟為通過(guò)在惰性溶劑中用消除亞異丙基的試劑處理化合物(12)制備化合物(13)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)并在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括鹵代烴例如二氯甲烷和氯仿。
至于消除所用的試劑，優(yōu)選酸，不特別限制該酸，只要它可以在通常反應(yīng)中可以作為酸催化劑即可，這些酸包括Bronsted酸例如無(wú)機(jī)酸像鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸，有機(jī)酸例如甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸以及Lewis酸例如氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼和酸性離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選有機(jī)酸(特別是三氟乙酸)。
反應(yīng)溫度通常為-10至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等而變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如中和反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)硅膠層析純化殘留物獲得所需化合物。
而且，在該步驟中可以將7位?；?R6)轉(zhuǎn)為9位酰基。
步驟E-3該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(13)制備所需的原料化合物(2b)。
該步驟可以用類(lèi)似于上述步驟D-4的方法進(jìn)行。
步驟E-4該步驟為在惰性溶劑中，在酸催化劑存在下，用消除亞異丙基的試劑處理化合物(12)制備本發(fā)明化合物(14)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)并在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括乙酸(可以同時(shí)用作酸催化劑)和水的混合物。
反應(yīng)溫度通常為10至70℃，優(yōu)選30至60℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等而變化，但是通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10至20小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如減壓蒸發(fā)溶劑，向反應(yīng)混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
步驟E-5
該步驟為在惰性溶劑中用還原劑由化合物(14)制備所需原料化合物(2c)。
該步驟可以用類(lèi)似于上述步驟D-4的方法進(jìn)行。
方法F


方法F為用原料化合物(14)(可以用上述方法容易地獲得)制備化合物(2d)或(2c)，這兩個(gè)化合物為方法A和B的原料化合物之一。
步驟F-1該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(14)與保護(hù)羥基的試劑反應(yīng)制備化合物(15)。
不特別限制該保護(hù)基團(tuán)，它優(yōu)選包括叔丁基二甲基硅烷基和叔丁基二苯基硅烷基。
根據(jù)通常方法可以進(jìn)行硅烷化。例如，在二甲基甲酰胺中，在堿例如三乙胺和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶存在下，通過(guò)使叔丁基二甲基硅烷基鹵化物(特別是氯化物)反應(yīng)可以進(jìn)行硅烷化。
該反應(yīng)的溫度通常為-10至50℃，優(yōu)選10至40℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等而變化，但是通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10至20小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如向反應(yīng)混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
步驟F-2該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)向化合物(15)中引入所需?；苽浠衔?16)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟C-1的方法進(jìn)行。
步驟F-3
該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(16)與消除羥基的保護(hù)基團(tuán)(優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基或叔丁基二苯基硅烷基)的試劑反應(yīng)制備化合物(17)。
使用的溶劑優(yōu)選包括醇例如甲醇和乙醇、水以及它們的混合物。
優(yōu)選酸用作消除試劑，不特別限制該酸，只要它可以在通常反應(yīng)中作為酸催化劑即可，這些酸包括Bronsted酸例如無(wú)機(jī)酸像鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸，有機(jī)酸例如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸以及Lewis酸例如氯化鋅、四氯化錫、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼和酸性離子交換樹(shù)脂，優(yōu)選有機(jī)酸(特別是乙酸和三氟乙酸)。
根據(jù)需要也可以使用產(chǎn)生氟離子的試劑例如四丁基氟化銨。
反應(yīng)溫度通常為-10至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等而變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如中和反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，然后經(jīng)硅膠層析純化殘留物獲得所需化合物。
在該步驟中可以將8位酰基(R7)轉(zhuǎn)為9位?；?br> 步驟F-4該步驟為根據(jù)需要通過(guò)1)保護(hù)化合物(17)的8位羥基或2)引入所需?；苽浠衔?18)。
引入?；摬襟E可以用類(lèi)似于步驟C-1的方法進(jìn)行。
引入保護(hù)基團(tuán)作為保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選叔丁基二甲基硅烷基，保護(hù)基團(tuán)的引入可以在二氯甲烷中用叔丁基二甲基硅烷基三氟甲磺酸酯和二甲基吡啶進(jìn)行。
步驟F-5該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(18)制備所需原料化合物(2d)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-4的方法進(jìn)行。
步驟F-6該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(16)制備所需原料化合物(2e)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-4的方法進(jìn)行。
方法G

方法G為用上述化合物(13)或(14)制備化合物(2f)或(2g)，這兩個(gè)化合物為方法A和B中的原料化合物之一。
步驟G-1該步驟為在惰性溶劑中，向化合物(13)中引入所需酰基制備化合物(19)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟C-1的方法進(jìn)行。
步驟G-2該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(19)制備所需的原料化合物(2f)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-4的方法進(jìn)行。
步驟G-3該步驟為在惰性溶劑中，向化合物(14)中引入所需?；苽浠衔?20)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟C-1的方法進(jìn)行。
步驟G-4該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(20)制備所需的原料化合物(2g)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-4的方法進(jìn)行。
方法H


方法H為用熟知的化合物(26)(述于Carbohydrate Research,83,163-169(1980)或WO95/32955)制備化合物(5)，該化合物為方法C的原料化合物。
步驟H-1該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使已知化合物(26)與疊氮化試劑反應(yīng)制備化合物(27)。
并不特別限制使用的溶劑，只要它們不抑制該反應(yīng)并在一定程度上可以溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷和氯仿；醚例如醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)和二甲氧基乙烷以及腈例如乙腈。
不特別限制使用的試劑，只要它們是通常用于疊氮化反應(yīng)的試劑即可，這些試劑優(yōu)選包括二芳基磷疊氮化物衍生物例如二苯基磷疊氮化物；三烷基硅烷基疊氮化物例如三甲基硅烷基疊氮化物和三乙基硅烷基疊氮化物和疊氮化堿金屬鹽例如疊氮化鈉和疊氮化鉀，優(yōu)選疊氮化鈉。
反應(yīng)溫度通常為-10℃至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等進(jìn)行變化，但是通常為15分鐘至10小時(shí)，優(yōu)選1至5小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如用鹽酸/二氧六環(huán)溶液中和反應(yīng)混合物并經(jīng)硅膠層析純化減壓蒸發(fā)溶劑獲得的殘留物得到所需化合物。
步驟H-2該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(27)與叔丁氧基羰基化試劑反應(yīng)制備化合物(28)。
叔丁氧基羰基化反應(yīng)可以在惰性溶劑(例如芳香烴像苯和甲苯；鹵代烴像二氯甲烷和氯仿；醚例如乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)以及酰胺像二甲基甲酰胺)中，在堿(例如4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)存在下，通過(guò)使二碳酸二叔丁酯或2-(叔丁氧基羰基氧基亞氨基)-2-苯乙腈反應(yīng)進(jìn)行。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如中和反應(yīng)混合物，減壓蒸發(fā)溶劑，加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
步驟H-3該步驟為在惰性溶劑中通過(guò)使化合物(28)與堿反應(yīng)制備化合物(29)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-1的方法進(jìn)行。
步驟H-4該步驟為在惰性溶劑中使化合物(29)酰化。該?；磻?yīng)可以根據(jù)保護(hù)羥基的通常方法進(jìn)行。例如，?；梢酝ㄟ^(guò)1)在吡啶中與乙酸酐反應(yīng)或2)在二氯甲烷中，在堿催化劑(例如三乙胺和4-N,N-二甲基氨基吡啶)存在下與酰鹵(特別是酰氯)反應(yīng)而進(jìn)行。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如減壓蒸發(fā)溶劑，向殘留物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
步驟H-5該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)用消除叔丁氧基羰基的試劑處理在步驟H-4獲得的化合物制備化合物(30)。
消除叔丁氧基羰基的反應(yīng)可以根據(jù)通常方法進(jìn)行。
并不特別限制使用的溶劑，只要它不抑制該反應(yīng)并可以在一定程度上溶解原料即可，這些溶劑優(yōu)選包括脂肪烴例如己烷、庚烷、石油英和石油醚；芳香烴例如苯、甲苯和二甲苯；鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯代苯和二氯苯；酯例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚例如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酰胺例如甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰胺以及亞砜例如二甲基亞砜和砜，優(yōu)選鹵代烴(特別是二氯甲烷)。
不特別限制使用的試劑，只要它們是通常使用的即可，優(yōu)選包括鹽酸。
反應(yīng)溫度通常為-10至50℃，優(yōu)選10至30℃。
反應(yīng)時(shí)間根據(jù)使用的原料、堿、反應(yīng)溫度等進(jìn)行變化，但是通常為15分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1至10小時(shí)。
反應(yīng)后，可以通過(guò)例如減壓蒸發(fā)溶劑，向反應(yīng)混合物中加入與水不相混溶的溶劑例如乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取所需化合物并蒸發(fā)溶劑獲得所需化合物。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶或各種層析方法進(jìn)一步純化所需化合物。
步驟H-6該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)向化合物(30)引入所需酰基制備化合物(7)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟C-1的方法進(jìn)行。
步驟H-7該步驟為在惰性溶劑中，用還原劑由化合物(7)制備化合物(32)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-4的方法進(jìn)行。
步驟H-8該步驟為在惰性溶劑中，在堿和氯化汞存在下，使化合物(32)與N,N’-二-叔丁氧基羰基硫脲反應(yīng)制備化合物(33)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟A-1的方法進(jìn)行。
步驟H-9該步驟為在惰性溶劑中通過(guò)使化合物(33)與堿反應(yīng)制備化合物(34)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-1的方法進(jìn)行。
步驟H-10酯交換、水解、保護(hù)或酯化反應(yīng)該步驟為1)用另一個(gè)酯殘基取代羧酸甲酯部分的甲基，2)水解羧酸甲酯部分，或3)根據(jù)需要在2)水解步驟后引入羧基保護(hù)基團(tuán)或酯殘基。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟D-3的方法進(jìn)行。
本發(fā)明的化合物(1)也可以用非上述的那些方法制備。特別是可以根據(jù)情況通過(guò)改變上述方法A-H中的步驟順序也可能制備本發(fā)明的化合物(1)。例如，根據(jù)下列所示的方法J，用在方法D中獲得的中間體化合物(10)可以制備本發(fā)明的化合物(1)。
方法J

步驟J-1如果需要可以進(jìn)行該步驟，即在惰性溶劑中通過(guò)向化合物(10)引入所需?；苽浠衔?35)。
該步驟可以用類(lèi)似于上述步驟C-1的方法進(jìn)行。
步驟J-2該步驟為在惰性溶劑中通過(guò)使化合物(35)與還原劑反應(yīng)制備化合物(36)。
該步驟可以用類(lèi)似于上述步驟D-4的方法進(jìn)行。
步驟J-3
該步驟為在惰性溶劑中，在堿和氯化汞存在下，通過(guò)使化合物(36)與N,N’-二-叔丁氧基羰基硫脲反應(yīng)制備化合物(37)。
該步驟可以用類(lèi)似于上述步驟A-1的方法進(jìn)行。
步驟J-4如果需要可以進(jìn)行該步驟，即通過(guò)消除化合物(37)的羧基保護(hù)基團(tuán)制備化合物(38)。
消除保護(hù)基團(tuán)的方法可以根據(jù)保護(hù)基團(tuán)的種類(lèi)而變化，可以根據(jù)通常使用的方法進(jìn)行，例如根據(jù)Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，1991,Green等)所示方法進(jìn)行。
在所述保護(hù)基團(tuán)為二苯基甲基的情況下，可以進(jìn)行催化還原，可以使用酸例如乙酸和三氟乙酸或使用三氟化硼-乙醚復(fù)合物。
在羧基保護(hù)基團(tuán)為芐基的情況下，可以進(jìn)行催化還原，在保護(hù)基團(tuán)為烷基例如甲基和乙基的情況下，可以進(jìn)行水解。
步驟J-5該步驟為在惰性溶劑中，通過(guò)使化合物(38)與消除叔丁氧基羰基和亞異丙基的試劑反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物(1j)。
該步驟可以用類(lèi)似于步驟E-2的方法進(jìn)行。
如果需要可以將如此獲得的神經(jīng)氨酸化合物(1)或其鹽轉(zhuǎn)化為其它藥理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的神經(jīng)氨酸化合物(1)可以由存在于生物體內(nèi)的水解酶進(jìn)行水解并顯示極好的病毒復(fù)制抑制活性和唾液酸酶抑制活性。此外，如果將神經(jīng)氨酸化合物(1)給予流感病毒感染的小鼠，則該化合物顯示優(yōu)于化合物A(GG-167)(述于WO91/16320，日本PCT申請(qǐng)(Kokai)No.平5-507068)的感染治療作用。因此，本發(fā)明的神經(jīng)氨酸化合物(1)可以用作病毒感染(優(yōu)選流感病毒感染)的治療藥物或預(yù)防藥物(優(yōu)選治療藥物)。
本發(fā)明的神經(jīng)氨酸化合物的給藥形式包括如以溶液像液體藥物、共溶劑水溶液等、氣霧劑、粉末劑等形式經(jīng)口給藥或鼻內(nèi)給藥。在這些制劑中，溶液制劑例如液體藥物和共溶劑水溶液可以通過(guò)熟知的方法用純凈水、藥理學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑(例如乙醇、丙二醇、PEG400等)和穩(wěn)定劑(對(duì)羥基苯甲酸酯例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；醇例如氯代丁醇、芐醇和苯乙醇；潔爾滅；酚類(lèi)例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脫氫乙酸等)制備?？梢愿鶕?jù)熟知的方法，用拋射劑例如各種Freon氣體和氮?dú)?、表面活性劑例如卵磷脂制備氣霧劑。可以根據(jù)熟知的方法用賦形劑(例如有機(jī)賦形劑如糖像乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和山梨醇；淀粉如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纖維素如結(jié)晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和內(nèi)橋接的羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；葡聚糖；Pullulan以及無(wú)機(jī)賦形劑例如硅酸鹽如輕硅酸酐、合成的硅酸鋁和硅酸鋁酸鎂；磷酸鹽例如磷酸鈣；碳酸鹽例如碳酸鈣和硫酸鹽例如硫酸鈣)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸金屬鹽例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；滑石粉；膠體二氧化硅；蠟例如蜂膠和鯨蠟；硼酸、已二酸；硫酸鹽例如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂；硅酸例如硅酸酐和水和硅酸水合物以及上述的淀粉)、穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；醇例如氯代丁醇、芐醇和苯乙醇；潔爾滅；酚類(lèi)例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脫氫乙酸和山梨酸)、矯味劑(例如通常使用的甜味劑、醋劑、芳香劑等)以及稀釋劑等。
盡管活性組分的劑量會(huì)隨疾病的狀況、病人的年齡、給藥方法等進(jìn)行變化，然而，在為溶液的情況下，可以以0.1mg(優(yōu)選1mg)作為下限并以1000mg(優(yōu)選500mg)作為上限給予活性組分，而在為干粉的情況下，可以以0.1mg(優(yōu)選1mg)作為下限并以1000mg(優(yōu)選500mg)作為上限給予活性組分，在為氣霧劑的情況下，可以以0.1mg(優(yōu)選1mg)作為下限并以1000mg(優(yōu)選500mg)作為上限給予活性組分，根據(jù)疾病的狀況，以上述給藥方法可以每日給藥一次或數(shù)次。
實(shí)施本發(fā)明的最佳模式下面將通過(guò)實(shí)施例、制劑實(shí)施例和測(cè)定實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不受它們的限制。
實(shí)施例15-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯三氟乙酸鹽(E8)(示范化合物88號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E3)于室溫下，將1.3g(2.8mmol)5-乙酰氨基-7,8,9-三-O-乙?；?4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E1)(根據(jù)Mark von Itzstein等在Carbohydr.Res.,244,181-185(1993)和Carbohydr.Res.,259,293-299(1993)中所述方法合成)溶于26ml(20倍體積)中，并在相同的條件下向該體系中加入催化量的甲醇鈉，接著將該混合物攪拌1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入Dowex-50x8(H+)以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并用甲醇洗滌過(guò)濾產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)濾液和洗滌的水溶液，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,100g，二氯甲烷∶甲醇=5∶1)得到620mg(產(chǎn)率66％)化合物(E2)，為淡黃色固體。
Rf值0.3(二氯甲烷∶甲醇=5∶1)于室溫下，將580mg(1.8mmol)產(chǎn)生的化合物(E2)溶于29ml(50倍體積)丙酮中，接著于冰浴冷卻下向該體系中加入0.7ml(5.2mmol)2,2-二甲氧基丙烷和42mg(0.18mmol)DL-10樟腦磺酸，接著于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，將三乙胺傾至該體系中以中和該混合物。減壓蒸發(fā)該混合物，殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,60g,苯∶乙腈=1∶1)得到540mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物(E3)，為白色固體。
Rf值0.76(苯∶乙腈=1∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.97(1H,d,J=2.4Hz),5.63(1H,d,J=7.1Hz),4.36(1H,ddd,J=7.9,6.4,4.8Hz),4.30-4.00(6H,m),3.81(3H,s),3.57(1H,dd,J=7.9,5.3Hz),2.12(3H,s),1.40(3H,s),1.36(3H,s)；[α]D24=+122.4°(c=1.0,CHCl3)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E4)于室溫下，將460mg(1.2mmol)化合物(E3)溶于24ml(30倍體積)的甲醇中，接著于室溫下向該體系中加入2.9ml(1.4mmol)1M氫氧化鈉水溶液，然后于室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入Dowex-50W以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用水洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,60g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=2∶2∶1)得到0.44g(產(chǎn)率100％)的標(biāo)題化合物(E4)，為白色固體。
Rf值0.25(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.72(1H,d,J=2.1Hz),4.37(1H,dt,J=8.8,5.5Hz),4.27(1H,dd,J=6.9,1.4Hz),4.20-4.04(3H,m),4.00(1H,dd,J=8.8,5.0Hz),3.54(1H,d,J=8.8Hz),2.03(3H,s),1.37(3H,s),1.32(3H,s)；[α]D24=+43.4°(c=0.53,MeOH)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯(E5)
將460mg(1.2mmol)化合物(E4)、530mg(2.5mmol)十四醇和510mg(1.9mmol)2-溴代-1-乙基四氟硼酸吡啶鎓溶于22ml(50倍體積)甲酰胺中。接著向該體系中加入0.9ml(3.8mmol)三正丁胺，于油浴上、50℃將該反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。用乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離該反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并過(guò)濾，接著減壓蒸發(fā)。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,100g,苯∶乙酸乙酯=1∶1)得到0.19g(產(chǎn)率28％)標(biāo)題化合物(E5)，為白色固體。
Rf值0.4(苯∶乙酸乙酯=1∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.4Hz),5.60(1H,d,J=7.0Hz),4.36(1H,dt,J=7.7,5.7Hz),4.30-4.00(8H,m),3.58(1H,d,J=7.7Hz),2.12(3H,s),1.69(2H，五重峰，J=6.3Hz),1.40(3H,s),1.35(3H,s),1.26(22H,bs),0.88(3H,t,J=6.3Hz)；[α]D24=+83.3°(c=0.54,CHCl3)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯(E6)于室溫下，將134mg(0.24mmol)化合物(E5)溶于6.7ml(50倍體積)乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入47mg(0.35倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液，減壓蒸發(fā)。然后將所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,60g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到0.11g(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物(E6)，為白色固體。
Rf值0.28(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=8∶2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.93(1H,d,J=2.6Hz),4.31(1H,五重峰，J=6.9Hz),4.23-3.93(5H,m),3.88(1H,t,J=9.0Hz),3.67-3.50(2H,m),2.05(3H,s),1.68(2H，五重峰，J=8.1Hz),1.37(3H,s),1.33(3H,s),1.27(22H,bs),0.88(3H,t,J=8.1Hz)；
ⅴ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯(E7)于室溫下，將110mg(0.21mmol)化合物(E6)、72mg(0.26mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和80ml(0.57mmol)三乙胺溶于22ml(50倍體積)二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入70.5mg(0.26mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液，然后分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,100g，己烷∶乙酸乙酯=3∶2)得到120mg(產(chǎn)率71％)的標(biāo)題化合物(E7)，為白色固體。
Rf值0.65(己烷∶乙酸乙酯=3∶2)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.63(1H,d,J=7.8Hz),7.99(1H,d,J=4.8Hz),5.78(1H,d,J=2.4Hz),5.32(1H,d,J=4.4Hz),5.14(1H,tt,J=7.8,1.6Hz),4.40(1H,dt,J=10.6,4.8Hz),4.33-3.90(6H,H),3.52(1H,dd,J=8.7,3.9Hz),2.02(3H,s),1.64(2H,m),1.52(9H,s),1.49(9H,s),1.43(3H,s),1.36(3H,s),1.26(22H,bs),0.88(3H,t,J=6.7Hz)；[α]D24=-20.9°(c=0.58,CHCl3)。
ⅵ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯三氟乙酸鹽(E8)于室溫下，將84mg(0.11mmol)化合物(E7)溶于4.7ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下向該體系中加入0.85ml(10倍體積)三氟乙酸，然后于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=8∶2∶1)得到82mg(產(chǎn)率88％)的標(biāo)題化合物(E8)，為白色固體。
Rf值0.6(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=8∶2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.83(1H,d,J=2.7Hz),4.44(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),4.38(1H,dd,J=9.0,＜1Hz),4.18(2H,t,J=6.2Hz),4.17(1H,t,J=9.0Hz),3.90-3.74(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.0,4.5Hz),3.65(1H,d,J=9.0Hz),1.99(3H,s),1.67(2H，五重峰，J=6.2Hz),1.26(24H,bs),0.87(3H,t,J=6.2Hz)；FAB-MS(正離子)529(M+H)+；HR-MS:C26H49N4O7計(jì)算值529.3597，實(shí)測(cè)值529.3605(M+H)+。
實(shí)施例25-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸己酯三氟乙酸鹽(E12)(示范化合物87號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸已酯(E9)于室溫下，將940mg(2.6mmol)化合物(E4)、0.66ml(5.3mmol)1-己醇和1.1g(4.0mmol)2-溴代-1-乙基四氟硼酸吡啶鎓溶于47ml(50倍體積)二甲基甲酰胺中。接著向該體系中加入1.9ml(8.0mmol)三-正丁胺，于油浴上、于50℃將該混合物攪拌6小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液，分離混合物。用硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kieselgel60,150g，苯∶乙腈=2∶1)得到560mg(產(chǎn)率44％)的標(biāo)題化合物(E9)，為淡棕色固體。
Rf值0.43(苯∶乙腈=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)6.53(1H,d,J=6.9Hz),5.92(1H,d,J=2.5Hz),4.48(1H,bs),4.41-4.29(2H,m),4.24-4.00(7H,m),3.63(1H,bd,J=7.3Hz),1.70(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.40(3H,s),1.35(9H,bs),1.30(3H,s),0.89(3H,t,J=6.5Hz)；[α]D24=+8°(c=0.4,CHCl3)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸己酯(E11)于室溫下，將533mg(1.1mmol)化合物(E9)溶于25ml(50倍體積)乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入190mg(0.35倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌2.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,50g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到303mg(產(chǎn)率60％)的標(biāo)題化合物(E10)，為淡棕色泡沫狀固體。
Rf值0.44(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)。
于室溫下，將290mg(0.63mmol)所得化合物(El0)、210mg(0.75mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和0.22ml(1.6mmol)三乙胺溶于15ml(50倍體積)二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入220mg(0.8mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾該混合物，用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該溶液中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離該混合物，接著用乙酸乙酯萃取水層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓蒸發(fā)濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,75g，己烷∶乙酸乙酯=1∶1)得到273mg(產(chǎn)率66％)的所需化合物(E11)，為白色固體。
Rf值0.38(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)；
1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.64(1H,d,J=7.7Hz),7.99(1H,d,J=4.7Hz),5.78(1H,d,J=2.4Hz),5.33(1H,d,J=4.4Hz),5.14(1H,tt,J=7.9,＜1Hz),4.40(1H,dt,J=7.8,5.7Hz),4.23-3.90(7H,m),3.51(1H,dd,J=8.2,4.5Hz),2.01(3H,s),1.68(2H,五重峰，J=6.4Hz),1.51(9H,s),1.49(9H,s),1.43(3H,s),1.36(3H,s),1.35-1.20(6H,m),0.89(3H,t,J=6.4Hz)；[α]D24=-22.0°(c=0.5,CHCl3)。
ⅲ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸己酯三氟乙酸鹽(E12)于室溫下，將158mg(0.24mmol)化合物(E11)溶于8.0ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下向該體系中加入1.6ml(10倍體積)三氟乙酸，然后于室溫下將該混合物攪拌18小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到155mg(產(chǎn)率100％)的標(biāo)題化合物(E12)，為白色固體。
Rf值0.8(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),4.46(1H,dd,J=9.3,2.4Hz),4.38(1H,dd,J=10.4,1.3Hz),4.20(1H,t,J=9.31Hz),4.20(2H,t,J=6.2Hz),3.91-3.76(2H,m),3.66(1H,bd,J=9.3Hz),3.61(1H,dd,J=12.5,6.3Hz),1.97(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=6.3Hz),1.40-1.10(6H,m),0.80(3H,t,J=6.3Hz)；[α]D24=+18.1°(c=0.48,CHCl3)。
實(shí)施例35-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十四?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E17)(示范化合物41號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十四?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E13)于室溫下，將61mg(0.16mmol)化合物(E3)溶于3.0ml(50倍體積)二氯甲烷中，于冰浴冷卻下，向該體系中加入54ml(0.2mmol)十四酰氯和24.1mg(0.2mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中傾入27ml(0.2mmol)三乙胺，再攪拌該混合物6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，苯∶乙酸乙酯=1∶1)得到70mg(產(chǎn)率74％)的所需化合物(E13)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.42(苯∶乙酸乙酯=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(20H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十四?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E14)于室溫下，將70mg(0.12mmol)化合物(E13)溶于3.5ml(50倍體積)乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入25mg(0.35倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌1.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g,乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到57mg(產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物(E14)，為白色固體。
Rf值0.49(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(PPm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H,五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(20H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十四酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E15)于室溫下，將57mg(0.1mmol)化合物(E14)、34mg(0.12mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和35ml(0.25mmol)三乙胺溶于28ml(50倍體積)二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下，向該體系中加入35mg(0.13mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到75mg(產(chǎn)率100％)的標(biāo)題化合物，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.33(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H,五重峰,J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(20H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基4(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十四酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E16)將51mg(0.07mmol)化合物(E15)溶于2ml(40倍體積)的甲醇和0.5ml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入3.3mg(0.078mmol)氫氧化鋰-水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌8小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,60g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=10∶2∶1)得到33mg(產(chǎn)率66％)所需化合物(E16)，為白色固體。
Rf值0.45(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s),5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(18H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(20H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十四?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E17)于室溫下，將33mg(0.046mmol)化合物(E16)溶于1.6ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入60ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g,2-丙醇∶水=5∶1)得到30mg(產(chǎn)率84％)的標(biāo)題化合物(E17)，為淡黃色固體。
Rf值0.4(2-丙醇∶水=5∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.63(1H,d,J=2.3Hz),4.49(1H,dd,J=9.3,2.3Hz),4.39(1H,d,J=10.6Hz),4.25-4.00(4H,m),3.77(1H,d,J=9.3Hz),2.36(2H,t,J=7.4Hz),1.92(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(20H,bs),0.90(3H,t,J=7.4Hz)；FAB-MS(正離子)543(M+H)+；HR-MS:C26H47O8N4計(jì)算值543.3378，實(shí)測(cè)值543.3412(M+H)+；[α]D24=+25°(c=0.12,MeOH)。
實(shí)施例45-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-己?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E22)(示范化合物36號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-己?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E18)將270mg(0.73mmol)化合物(E3)溶于13.5ml(50倍體積)二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入0.14ml(1.0mmol)己酰氯和110mg(0.9mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中傾入0.13ml(0.9mmol)三乙胺，再攪拌該混合物19小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,75g，苯∶乙酸乙酯=1∶1)得到220mg(產(chǎn)率74％)標(biāo)題化合物(E18)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.45(苯∶乙酸乙酯=1∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)6.11(1H,d,J=8.0Hz),5.95(1H,d,J=2.6Hz),5.38(1H,d,J=5.3,2.0Hz),4.69(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),4.65(1H,dd,J=10.6,2.0Hz),4.38(1H,q,J=5.5Hz),4.14(1H,dd,J=9.5,5.5Hz),3.95(1H,dd,J=9.5,5.4Hz),3.81(3H,s),3.59(1H,ddd,J=10.6,9.2,8.0Hz),2.44(1H,dt,J=15.9,7.4Hz),2.36(1H,dt,J=15.9,7.4Hz),2.01(3H,s),1.64(2H，五重峰，J=7.4Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.35-1.30(4H,m),0.90(3H,t,J=7.4Hz)；[α]D24=+94.3°(c=0.35,CHCl3)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-己?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E20)于室溫下，將190mg(0.41mmol)化合物(E18)溶于9.3ml(50倍體積)乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入70mg(0.38倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌2.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,60g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到140mg(產(chǎn)率80％)化合物(E19)，為淡黃色泡沫狀固體。
Rf值0.4(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)于室溫下，將140mg(0.3mmol)所得化合物(E19)、120mg(0.43mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和0.12ml(0.86mmol)三乙胺溶于7ml(50倍體積)二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入110mg(0.41mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌1.5小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,50g，苯∶乙酸乙酯=3∶1)得到220mg(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物(E20)，為白色泡沫狀固體。
Rf值0.5(苯∶乙酸乙酯=3∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),5.97(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.3Hz),5.37(1H,dd,J=6.3,1.6Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.3Hz),4.37(1H,q,J=6.4Hz),4.29(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.24(1H,t,J=8.7Hz),4.11(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),3.96(1H,dd,J=8.8,6.4Hz),3.81(3H,s),2.46(1H,dt,J=15.9,7.4Hz),2.33(1H,dt,J=15.9,7.4Hz),1.88(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.37(3H,s),1.40-1.25(4H,m),0.89(3H,t,J=7.4Hz)；[α]D24=-28.3°(c=0.4,CHCl3)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-己酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E21)將180mg(0.26mmol)化合物(E20)溶于10.8ml(60倍體積)的甲醇和1.8ml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入12mg(0.29mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌17小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,50g，二氯甲烷∶甲醇=10∶1)得到0.13g(產(chǎn)率75％)的標(biāo)題化合物(E21)，為白色泡沫狀固體。
Rf值0.24(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,bs),8.52(1H,bs),5.95(2H,bs),5.32(1H,bs),5.15(1H,bs),4.60-4.10(3H,m),3.95(1H,bs),2.70-2.20(2H,m),1.89(3H,s),1.75-1.00(28H,m),0.85(3H,m)。
ⅳ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-己酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E22)將95mg(0.15mmol)化合物(E21)溶于4.8ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入0.95ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌4.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,20g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=4∶2∶1)得到54mg(產(chǎn)率57％)所需化合物，為白色固體。
Rf值0.3(乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=4∶2∶1)；1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.53(1H,d,J=2.2Hz),4.50-4.00(6H,m),3.59(1H,d,J=9.2Hz),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.01(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.40-1.20(4H,m),0.91(3H,t,J=7.5Hz)；IR(KBr)(cm-1)3333,1665,1617,1401,1385,1176；FAB-MS(正離子)431(M+H)+；HR-MS:C18H31N4O8計(jì)算值431.2165，實(shí)測(cè)值431.2125(M+H)+；[α]D24=+29°(c=0.2,MeOH)。
實(shí)施例55-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E27)(示范化合物38號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十四?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E23)于室溫下，將185mg(0.5mmol)化合物(E3)溶于5.0ml二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入132μl(0.75mmol)辛酰氯和91mg(0.75mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中加入104μl(0.75mmol)三乙胺，再攪拌該混合物6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，二氯甲烷∶甲醇=50∶1)得到150mg(產(chǎn)率64％)所需化合物(E23)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.50(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H,五重峰,J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(8H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E24)于室溫下，將130mg(0.28mmol)化合物(E23)溶于6.0ml乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入46mg(0.35倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌1.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到95mg(產(chǎn)率77％)標(biāo)題化合物(E24)，為白色固體。
Rf值0.35(正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(8H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E25)于室溫下，將90mg(0.2mmol)化合物(E24)、83mg(0.30mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和84μl(0.25mmol)三乙胺溶于5ml二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入82mg(0.30mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到120mg(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物(E25)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.30(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(8H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E26)將100mg(0.15mmol)化合物(25)溶于4ml(40倍體積)的甲醇和1ml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入7.0mg(0.165mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌8小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=10∶2∶1)得到56mg(產(chǎn)率56％)所需化合物(E26)，為白色固體。
Rf值0.35(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s),5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(18H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(8H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-辛酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E27)于室溫下，將50mg(0.075mmol)化合物(E26)溶于3ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入1ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g,2-丙醇∶水=5∶1)得到38mg(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物(E27)，為淡黃色固體。
Rf值0.3(2-丙醇∶水=5∶1)；1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.55(1H,bs),4.40-4.10(7H,m),3.65(1H,d,J=9.0Hz),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(8H,bs),0.90(3H,t,J=7.0Hz)；FAB-MS(正離子)459(M+H)+； D24=+19.2°(c=0.26,MeOH)。
實(shí)施例65-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-癸?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E32)(示范化合物39號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-癸?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E28)于室溫下，將214mg(0.58mmol)化合物(E3)溶于6.0ml二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入152μl(0.87mmol)癸酰氯和106mg(0.87mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中加入106μl(0.87mmol)三甲胺，再攪拌該混合物6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，二氯甲烷∶甲醇=50∶1)得到180mg(產(chǎn)率63％)所需化合物(E28)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.56(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(12H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-癸酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E29)于室溫下，將170mg(0.32mmol)化合物(E28)溶于10ml乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入60mg(0.35倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌1.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到120mg(產(chǎn)率80％)標(biāo)題化合物(E29)，為白色固體。
Rf值0.40(正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(12H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-癸?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E30)于室溫下，將100mg(0.21mmol)化合物(E29)、87mg(0.31mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和87μl(0.63mmol)三乙胺溶于5ml二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入84mg(0.31mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到120mg(產(chǎn)率87％)標(biāo)題化合物(E30)，為無(wú)色透明糖漿。
Rf值0.30(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(12H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-癸?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E31)將100mg(0.14mmol)化合物(E30)溶于4ml(40倍體積)的甲醇和1ml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入6.5mg(0.154mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌8小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=10∶2∶1)得到53mg(產(chǎn)率55％)所需化合物(E31)，為白色固體。
Rf值0.38(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s),5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(18H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(12H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-癸酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E32)于室溫下，將40mg(0.057mmol)化合物(E31)溶于3ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入1ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g,2-丙醇∶水=5∶1)得到30mg(產(chǎn)率87％)標(biāo)題化合物(E32)，為淡黃色固體。
Rf值0.3(2-丙醇∶水=5∶1)；1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.55(1H,bs),4.40-4.10(7H,m),3.65(1H,d,J=9.0Hz),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(12H,bs),0.90(3H,t,J=7.0Hz)；FAB-MS(正離子)487(M+H)+；[α]D24=+17.2°(c=0.15,MeOH)。
實(shí)施例75-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十六?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E37)(示范化合物42號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十六?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E33)于室溫下，將1.35g(3.66mmol)化合物(E3)溶于10ml二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入1.88ml(6.22mmol)十六酰氯和759mg(4.33mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中加入104μl(6.21mmol)三乙胺，再攪拌該混合物15小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到1.42g(產(chǎn)率64％)所需化合物(E33)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.53(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(24H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十六?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E34)于室溫下，將1.42g(2.34mmol)化合物(E33)溶于15ml乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入477mg(0.34倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌2小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)得到1.16g(產(chǎn)率85％)標(biāo)題化合物(E34)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.18(乙酸乙酯∶甲醇= 5∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(24H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十六?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E35)于室溫下,將1.16g(2.0mmol)化合物(E34)、828mg(2.99mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和0.42ml(3.03mmol)三乙胺溶于12ml二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入813mg(2.99mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到1.0g(產(chǎn)率61％)標(biāo)題化合物(E35)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.52(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5H[z),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(24H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十六?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E36)將61mg(0.07mmol)化合物(E35)溶于1.2ml(40倍體積)的甲醇和0.15mml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入3.4mg(0.08mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)得到33mg(產(chǎn)率55％)所需化合物(E36)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.61(乙酸乙酯∶甲醇=5∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s)，5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(24H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(8H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十六酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E37)于室溫下，將289mg(0.36mmol)化合物(E36)溶于3ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入1ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到206mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物(E37)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.44(2-丙醇∶水=5∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.55(1H,bs),4.40-4.10(7H,m),3.65(1H,d,J=9.0Hz),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(24H,bs),0.90(3H,t,J=7.0Hz)；FAB-MS(正離子)571(M+H)+；[α]D24=+18.5°(c=0.12,MeOH)。
實(shí)施例85-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E42)(示范化合物40號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E38)于室溫下，將1.07g(2.89mmol)化合物(E3)溶于11ml二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入1.03ml(4.33mmol)十二酰氯和529mg(4.33mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中加入0.6ml(4.33mmol)三乙胺，再攪拌該混合物2.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥如此獲得的有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到1.07mg(產(chǎn)率67％)所需化合物(E38)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.44(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(16H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E39)于室溫下，將1.06g(1.92mmol)化合物(E38)溶于10ml乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入353mg(0.33倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌1.5小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物，合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶甲醇=5∶1)得到871mg(產(chǎn)率86％)標(biāo)題化合物(E39)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.36(乙酸乙酯∶甲醇=5∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(16H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E40)于室溫下，將868mg(1.65mmol)化合物(E39)、940mg(3.4mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和0.95ml(6.90mmol)三乙胺溶于10ml二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入926mg(3.4mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌2小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到1.3g(產(chǎn)率100％)標(biāo)題化合物(E40)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.47(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(16H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十二酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E41)將100mg(0.15mmol)化合物(E40)溶于4ml(40倍體積)的甲醇和1ml(10倍體積)水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入7.0mg(0.165mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌8小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，加入Dowex-50W以中和該混合物，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用甲醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(kiesel gel60，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=10∶2∶1)得到56mg(產(chǎn)率56％)所需化合物(E41)，為白色固體。
Rf值0.35(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s),5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(18H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(8H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十二酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E42)于室溫下，將50mg(0.075mmol)化合物(E41)溶于3ml(50倍體積)二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入1ml(10倍體積)三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g,2-丙醇∶水=5∶1)得到38mg(產(chǎn)率88％)標(biāo)題化合物(E42)，為淡黃色固體。
Rf值0.3(2-丙醇∶水=5∶1)；1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.55(1H,bs),4.40-4.10(7H,m),3.65(1H,d,J=9.0Hz),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(8H,bs),0.90(3H,t,J=7.0Hz)；FAB-MS(正離子)515(M+H)+；[α]D24=+20.5°(c=0.08,MeOH)。
實(shí)施例95-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十八?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E47)(示范化合物43號(hào))

ⅰ)5-乙酰氨基-4-疊氮基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十八酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E43)于室溫下，將1.10g(2.98mmol)化合物(E3)溶于11ml二氯甲烷中，于冰浴冷卻下向該體系中加入1.70ml(5.03mmol)十八酰氯和620mg(5.07mmol)4-二甲基氨基吡啶，接著于室溫下將該混合物攪拌30分鐘。然后，于室溫下向該反應(yīng)混合物中加入0.70ml(5.05mmol)三乙胺，再攪拌該混合物15小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入甲醇，接著攪拌該混合物30分鐘。然后向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液以分離混合物。經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，正己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到1.21g(產(chǎn)率64％)所需化合物(E43)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.51(正己烷∶乙酸乙酯=1∶1)1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)5.95(1H,d,J=2.7Hz),5.88(1H,d,J=7.9Hz),5.35(1H,dd,J=6.0,1.8Hz),4.80(1H,dd,J=9.1,2.7Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),4.71(1H,dd,J=10.5,1.8Hz),4.39(1H,q,J=6.0Hz),4.14(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.945(1H,dd,J=8.8,6.0Hz),3.81(3H,s),3.45(1H,ddd,J=10.5,9.1,7.9Hz),2.41(1H,t,J=7.5Hz),2.39(1H,t,J=7.5Hz),2.02(3H,s),1.63(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.26(28H,s),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅱ)5-乙酰氨基-4-氨基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十八?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E44)于室溫下，將1.20g(1.88mmol)化合物(E43)溶于12ml乙醇中，接著于室溫下向該體系中加入399mg(0.33倍體積)Lindlar催化劑，然后于1atm氫氣下、于室溫將該混合物攪拌3小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，過(guò)濾該反應(yīng)混合物。用乙醇洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并濾液和洗滌溶液，減壓濃縮。然后將殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)得到924mg(產(chǎn)率80％)標(biāo)題化合物(E44)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.37(乙酸乙酯∶甲醇=4∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD,TMS):δ(ppm)5.94(1H,d,J=2.4Hz),5.42(1H,dd,J=4.7,1.8Hz),4.39(1H,dt,J=7.1,6.0Hz),4.18(1H,dd,J=9.5,1.6Hz),4.14(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.93(1H,dd,J=8.7,6.4Hz),3.87(1H,t,J=9.5Hz),3.78(3H,s),3.44(1H,dd,J=9.5,2.4Hz),2.35(2H,q,J=7.3Hz),1.94(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=7.3Hz),1.32(3H,s),1.31(3H,s),1.27(28H,s),0.88(3H,t,J=7.3Hz)。
ⅲ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十八?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸甲酯(E45)于室溫下,將916mg(1.50mmol)化合物(E44)、539mg(1.95mmol)N,N’-雙-叔丁氧基羰基硫脲和0.27ml(1.95mmol)三乙胺溶于12ml二甲基甲酰胺中。接著于冰浴冷卻下向該體系中加入529mg(1.95mmol)氯化汞，然后于室溫下將該混合物攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物，用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌過(guò)濾的產(chǎn)物。合并如此獲得的濾液和洗滌液，向該混合物中加入乙酸乙酯和飽和的氯化鈉水溶液分離。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾，接著減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,15g，己烷∶乙酸乙酯=2∶1)得到750mg(產(chǎn)率59％)標(biāo)題化合物(E45)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.29(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.46(1H,d,J=8.7Hz),6.06(1H,d,J=8.7Hz),5.88(1H,d,J=2.4Hz),5.37(1H,dd,J=6.4,1.5Hz),5.15(1H,dt,J=8.7,2.4Hz),4.38(1H,q,J=6.4Hz),4.28(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),4.23(1H,t,J=8.7Hz),4.10(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.95(1H,dd,J=9.6,6.4Hz),3.80(3H,s),2.453(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),2.33(1H,dt,J=16.0,7.5Hz),1.87(3H,s),1.61(2H，五重峰，J=7.5Hz),1.49(9H,s),1.48(9H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.25(28H,bs),0.88(3H,t,J=7.5Hz)。
ⅳ)5-乙酰氨基-4-(N,N’-雙-叔丁氧基羰基)胍基-2,3,4,5-四脫氧-8,9-O-亞異丙基-7-O-十八酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(E46)將741mg(0.87mmol)化合物(E45)溶于15ml甲醇和1.5ml水的混合液中，于室溫下，向該體系中加入38mg(0.91mmol)氫氧化鋰一水合物，接著于室溫下將該混合物攪拌6小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，向該體系中加入4N HCl二氧六環(huán)溶液以將其中和，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60，乙酸乙酯∶甲醇=10∶1)得到430mg(產(chǎn)率59％)所需化合物(E16)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.40(乙酸乙酯∶甲醇=5∶1)；1H-NMR(270MHz,CDCl3,TMS):δ(ppm)11.4(1H,s),8.48(1H,d,J=8.0Hz),6.31(1H，鈍s),5.90(1H,bs),5.30(1H,bs),5.10(1H,bs),4.60-3.30(7H,m),2.48(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),2.32(1H,dt,J=13.5,6.5Hz),1.88(3H,s),1.60(2H，五重峰，J=6.5Hz),1.48(24H,s),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.25(28H,bs),0.88(3H,t,J=6.5Hz)。
ⅴ)5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十八酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸三氟乙酸鹽(E47)于室溫下，將422mg(0.50mmol)化合物(E46)溶于3ml二氯甲烷中，接著于室溫下，向該體系中加入1ml三氟乙酸，于室溫下將該混合物攪拌22小時(shí)。確認(rèn)反應(yīng)完成后，減壓濃縮該反應(yīng)混合物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(Kiesel gel60,5g，乙酸乙酯∶2-丙醇∶水=5∶2∶1)得到mg(產(chǎn)率84％)標(biāo)題化合物(E47)，為無(wú)色泡沫。
Rf值0.44(2-丙醇∶水=5∶1)1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.55(1H,bs),4.40-4.10(7H,m),3.65(1H,d,J=9.0Hz),2.36(2H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),1.70-1.50(2H,m),1.30(28H,bs),0.90(3H,t,J=7.0Hz)；FAB-MS(正離子)599(M+H)+；[α]D24=+19.8°(c=0.15,MeOH)。
實(shí)施例105-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十六酯三氟乙酸鹽(E48)(示范化合物89號(hào))

根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用十六醇代替十四醇制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.83(1H,d,J=2.7Hz),4.44(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),4.38(1H,dd,J=9.0,＜1Hz),4.18(2H,t,J=6.2Hz),4.17(1H,t,J=9.0Hz),3.90-3.74(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.0,4.5Hz),3.65(1H,d,J=9.0Hz),1.99(3H,s),1.67(2H，五重峰，J=6.2Hz),1.26(28H,bs),0.87(3H,t,J=6.2Hz)。
實(shí)施例115-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十八酯三氟乙酸鹽(E49)(示范化合物91號(hào))

根據(jù)類(lèi)似于實(shí)施例1的方法，用十八醇代替十四醇制備標(biāo)題化合物。
1H-NMR(270MHz,CD3OD):δ(ppm)5.83(1H,d,J=2.7Hz),4.44(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),4.38(1H,dd,J=9.0,＜1Hz),4.18(2H,t,J=6.2Hz),4.17(1H,t,J=9.0Hz),3.90-3.74(2H,m),3.68(1H,dd,J=12.0,4.5Hz),3.65(1H,d,J=9.0Hz),1.99(3H,s),1.67(2H，五重峰，J=6.2Hz),1.26(32H,bs),0.87(3H,t,J=6.2Hz)。
制劑實(shí)施例1制備水溶液使其含有實(shí)施例4化合物10％(W/W)、潔爾滅0.04％(W/W)、苯乙醇0.40％(W/W)和純水89.56％(W/W)。
制劑實(shí)施例2制備共溶劑水溶液，使其含有實(shí)施例4的化合物10％(W/W)、潔爾滅0.04％(W/W)、聚乙二醇400 10.0％(W/W)、丙二醇30％(W/W)和純水39.96％(W/W)。
制劑實(shí)施例3制備干粉，使其含有實(shí)施例4的化合物40％(W/W)和乳糖60％(W/W)。
制劑實(shí)施例4制備氣霧劑，使其含有實(shí)施例4的化合物10％(W/W)、卵磷脂0.5％(W/W)、Freon11 34.5％和Freon12 55％。
測(cè)定實(shí)施例1流感病毒唾液酸酶抑制活性于麻醉下，向小鼠(BALB/C，雌性，5-6周齡，體重20g)氣管插管，然后注射0.5ml磷酸鹽緩沖生理鹽水。通過(guò)吸出收集液體獲得肺洗滌液，重復(fù)該步驟三次。將1μM受試化合物(樣品)、10μg肺洗滌液(以蛋白含量計(jì))和磷酸鹽緩沖生理鹽水混合并于37℃孵育1-3天(終體積為100μl)。取10μl該反應(yīng)混合物，在32.5mM 2-(N-嗎啉代)乙磺酸鹽緩沖液(pH6.5，含有40mM氯化鈣)中，用流感病毒A/PR/8/34(相當(dāng)于5x105蝕斑形成單位)作為唾液酸酶，用0.1mM 4-甲基傘形酮基-N-乙?；?α-D-神經(jīng)氨酸銨作為底物進(jìn)行唾液酸酶反應(yīng)。在反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的4-甲基傘形酮的熒光強(qiáng)度在360nm的激發(fā)波長(zhǎng)和460nm測(cè)定波長(zhǎng)處測(cè)定。另一方面，根據(jù)用各種濃度的化合物A(GG-167)的類(lèi)似反應(yīng)制備濃度-抑制曲線(xiàn)。由受試化合物在肺洗滌液中形成的具有唾液酸酶抑制活性的物質(zhì)的量根據(jù)上述抑制曲線(xiàn)由化合物A的量定量測(cè)定。
盡管本發(fā)明的化合物不通過(guò)用含有水解酶的生物組分(如小鼠肺洗滌液)處理直接顯示流感病毒唾液酸酶抑制活性，但是本發(fā)明的化合物卻顯示類(lèi)似于化合物A的流感病毒唾液酸酶抑制活性。
測(cè)定實(shí)施例2小鼠感染治療實(shí)驗(yàn)1制備溶液，使其在50μl磷酸鹽緩沖液(含有0.42％牛血清清蛋白)含有500pfu(蝕斑形成單位)小鼠順應(yīng)的流感病毒A/PR/8/34株，然后通過(guò)給小鼠鼻內(nèi)滴入使小鼠(BALB/C，雌性，5-6周齡，體重20g)感染。將本發(fā)明的化合物懸浮于生理鹽水中制備0.6μmol/kg/50μl的劑量，并在病毒感染前4小時(shí)、感染后4小時(shí)和感染后17小時(shí)共滴入鼻內(nèi)3次向動(dòng)物給藥。實(shí)驗(yàn)組用7或8只動(dòng)物進(jìn)行，結(jié)果用感染后6天、8天和10天生存小鼠數(shù)目與受試小鼠數(shù)目之比表示。同時(shí)用化合物A(GG-167)作為對(duì)照化合物。
表2

盡管給予化合物A的動(dòng)物組在感染后第10天所有的動(dòng)物均已死亡，但是給予實(shí)施例1或?qū)嵤├?化合物的動(dòng)物組仍有3只或1只動(dòng)物存活。這些結(jié)果表明本發(fā)明的實(shí)施例1或?qū)嵤├?化合物對(duì)于流感感染的治療作用優(yōu)于化合物A的治療作用。
測(cè)定實(shí)施例3小鼠感染治療實(shí)驗(yàn)2
制備溶液，使其在50μl磷酸鹽緩沖液(含有0.42％牛血清清蛋白)含有500pfu(蝕斑形成單位)小鼠順應(yīng)的流感病毒A/PR/8/34株，然后通過(guò)給小鼠鼻內(nèi)滴入使小鼠(BALB/C，雌性，5-6周齡，體重20g)感染。將本發(fā)明的化合物懸浮于生理鹽水中制備0.9μmol/kg/50μl的劑量，并在病毒感染前4小時(shí)、感染后4小時(shí)和感染后17小時(shí)共滴入鼻內(nèi)3次向動(dòng)物給藥。實(shí)驗(yàn)組用7或8只動(dòng)物進(jìn)行，結(jié)果用感染后8天和10天生存小鼠數(shù)目與受試小鼠數(shù)目之比表示。同時(shí)用化合物A(GG-167)作為對(duì)照化合物。
表3

盡管給予化合物A的動(dòng)物組在感染后第10天所有的動(dòng)物均已死亡，但是給予實(shí)施例1、10或11的化合物的動(dòng)物組仍有2-5只動(dòng)物存活。這些結(jié)果表明本發(fā)明的實(shí)施例1、實(shí)施例10或?qū)嵤├?1化合物對(duì)于流感感染的治療作用優(yōu)于化合物A的治療作用。
測(cè)定實(shí)施例4小鼠感染治療實(shí)驗(yàn)3制備溶液，使其在50μl磷酸鹽緩沖液(含有0.42％牛血清清蛋白)含有500pfu(蝕斑形成單位)小鼠順應(yīng)的流感病毒A/PR/8/34株，然后通過(guò)給小鼠鼻內(nèi)滴入使小鼠(BALB/C，雌性，5-6周齡，體重20g)感染。將本發(fā)明的化合物懸浮于生理鹽水中制備0.3μmol/kg/50μl的劑量，并在病毒感染前4小時(shí)、感染后4小時(shí)和感染后17小時(shí)共滴入鼻內(nèi)3次向動(dòng)物給藥。實(shí)驗(yàn)組用10或11只動(dòng)物進(jìn)行，結(jié)果用感染后6天和8天生存小鼠數(shù)目與受試小鼠數(shù)目之比表示。同時(shí)用化合物A(GG-167)作為對(duì)照化合物。
表4<

>盡管給予化合物A的動(dòng)物組在感染后第8天只有1只動(dòng)物存活，但是給予實(shí)施例3-9中任何一個(gè)實(shí)施例的化合物的動(dòng)物組仍有2-10只動(dòng)物存活。這些結(jié)果表明本發(fā)明的實(shí)施例3-9的化合物對(duì)于流感感染的治療作用優(yōu)于化合物A的治療作用。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的神經(jīng)氨酸化合物(1)可以被存在于生物體內(nèi)的水解酶水解并顯示極好的病毒復(fù)制抑制活性和唾液酸酶抑制活性。此外，如果將神經(jīng)氨酸化合物(1)給予流感病毒感染的小鼠，該化合物可以顯示優(yōu)于化合物A(GG-167，述于WO91/16320，日本PCT申請(qǐng)(Kokai)No.平5-507068)的感染治療作用。因此，本發(fā)明的神經(jīng)氨酸化合物(1)可以用作病毒感染(優(yōu)選流感病毒感染)的治療藥物或預(yù)防藥物(優(yōu)選治療藥物)。
權(quán)利要求
1．下式代表的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表可以被鹵原子取代的甲基；R2、R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子或C3-C25的脂肪酰基；W代表氫原子或酯殘基，前提為不包括R1為甲基，每個(gè)R2、R3和R4和W為氫原子的情況。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為可以由氟原子取代的甲基。
3．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基、一氟代甲基或二氟代甲基。
4．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基。
5．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?br> 6．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；?。
7．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫原子或己酰基、辛酰基、癸?；?、十二?；?、十四酰基、十六?；蚴缩；?。
8．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?。
9．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；?。
10．權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫原子或己酰基、辛酰基、癸酰基、十二酰基、十四酰基、十六?；蚴缩；?。
11．權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫原子或具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?。
12．權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫原子或具有6-20個(gè)碳原子的脂肪?；?br> 13．權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R4為氫原子或己?；?、辛酰基、癸酰基、十二?；?、十四?；?、十六酰基或十八?；?。
14．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；總€(gè)R3和R4為氫原子。
15．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；總€(gè)R3和R4為氫原子。
16．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，每個(gè)R3和R4為氫原子。
17．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R2為己?；?、辛?；?、癸酰基、十二?；?、十四?；?、十六?；蚴缩；總€(gè)R3和R4為氫原子。
18．權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中W為氫原子或具有1-18個(gè)碳原子的烷基。
19．權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中W為氫原子。
20．權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中W為酯殘基。
21．權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基。
22．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為酯殘基。
23．權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基。
24．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為可以由氟原子取代的甲基，R2為具有3-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子，W為氫原子或酯殘基。
25．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基，R2為具有6-25個(gè)碳原子的脂肪?；?，每個(gè)R3和R4為氫原子，W為氫原子或具有1-18個(gè)碳原子的烷基。
26．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基，R2為具有6-20個(gè)碳原子的脂肪酰基，每個(gè)R3、R4和W為氫原子。
27．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為可以由氟原子取代的甲基，每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為酯殘基。
28．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其中R1為甲基，每個(gè)R2、R3和R4為氫原子，W為具有6-18個(gè)碳原子的烷基。
29．權(quán)利要求1的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽選自下列化合物5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-己酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸(enopyranosoic acid)，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-辛?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-癸?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十二?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十四酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十六酰基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-9-O-十八?；?D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸己酯，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十四酯，5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十六酯，和5-乙酰氨基-2,3,4,5-四脫氧-4-胍基-D-甘油基-D-半乳-壬-2-烯吡喃糖酸十八酯。
30．治療或預(yù)防病毒感染的組合物，它含有權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
31．權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療或預(yù)防病毒感染的藥用制劑中的用途。
32．通過(guò)給予藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1-29中任何一項(xiàng)所述的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽治療或預(yù)防病毒感染的方法。
全文摘要
組成:通式(Ⅰ)代表的神經(jīng)氨酸化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P31/16GK1232461SQ97198571
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月13日
發(fā)明者本田雄, 小林慶行, 山下誠(chéng) 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社