專利名稱：：H的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供一種使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)即H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的新的治療息肉病的方法。
背景技術(shù)：
：息肉病一般可能發(fā)生于鼻子和腸胃道中。在鼻中，息肉為發(fā)生于鼻腔中的蒼白的組織囊。其蒼白是因為供血差。目前不知道是什么原因形成息肉，但是它的出現(xiàn)一般伴隨著某些疾病如哮喘和不耐受阿司匹林。在普通人群中鼻息肉的發(fā)生率較低，只有約1％，但是13％的哮喘病人和36％的不耐受阿司匹林的哮喘病人患鼻息肉。鼻息肉、不耐受阿司匹林和哮喘三病情被稱為溶血性黃疸貧血癥(Widal’sSyndrome)。鼻息肉一般分兩階段治療。開始通過手術(shù)或通過施用局部鼻內(nèi)甾體化合物制劑例如倍他米松磷酸鈉來減小鼻息肉的大小。鼻息肉縮小后，有必要通過定期施用鼻內(nèi)甾體化合物噴霧劑諸如倍氯米松雙丙酸酯、布地縮松或丙酸氟地松來長期維持鼻息肉的減小。當(dāng)需要快速改善時，使用口服甾體藥物諸如強的松龍或地賽米松或合成促腎上腺皮質(zhì)激素(參見V.J.Lund的Diagnosisandtreatmentofnasalpolyps,BritMedJ1995,311,1411-4)。也有建議在鼻息肉的治療中可使用非甾體消炎藥(參見WO9703659-A)。本發(fā)明的詳細說明本發(fā)明提供了一種治療鼻息肉的方法，該方法包括用一種H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑治療患所述疾病的患者。本發(fā)明還提供了H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑在制備治療鼻息肉藥物中的用途。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是一類已知的藥劑，一般用于與胃酸相關(guān)疾病的治療。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的例子有例如通常稱為奧美拉唑、蘭索拉唑、潘托拉唑、rabeprazole和leminoprazole的已知化合物。這些化合物中有些例如已公開于EP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287和GB2163747中。一般已知這些藥物可通過在酸分泌途徑的最終步驟控制胃酸分泌而用于抑制哺乳動物和人的胃酸分泌。因此，在更通常的意義上說，它們可用于預(yù)防和治療哺乳動物和人的與胃酸相關(guān)的疾病，包括例如反射性食管炎(refluxoesophagitis)、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍?，F(xiàn)在已驚異地發(fā)現(xiàn)H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑可用于治療鼻息肉，特別是當(dāng)已知的治療方法無效時。優(yōu)選用于本發(fā)明的H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是下列通式的化合物式中Het1是或Het2是和X是或其中在Het2的苯并咪唑部分中的N是指任選被R6-R9取代的環(huán)碳原子的一個可換成沒有任何取代基的氮原子。R1和R3各分別代表氫、烷基或烷氧基(條件是R1和R3不能同時代表烷氧基)；R2代表任選被氟、烷硫基或烷氧基烷氧基取代的烷基或烷氧基；或者R1和R3之一是鹵素而另一個是氫并且R2是1-嗎啉基、1-哌啶子基或二烷基氨基；R4和R5相同或不同并選自氫和烷基；R6-R9相同或不同并選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷羰基和烷氧羰基；R10是氫或者R10和R3一起組成含6-8個碳原子的環(huán)；和R11代表氫、鹵素和烷基；其中式(Ⅰ)的化合物任選為一種藥學(xué)可接受的堿鹽形式或者是其中性形式或者是一單個對映體或是其外消旋混合物的形式；其中每個烷基或鏈烯基部分具有支鏈或直鏈并具有1-6個(優(yōu)選1-4個)碳原子。其中所述鹵素原子最好是氟、氯或溴原子，優(yōu)選氟原子和氯原子。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的按照式(Ⅰ)的化合物的例子有和用于本發(fā)明的H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑優(yōu)選式(Ⅰa)的形式換句話說優(yōu)選奧美拉唑、或奧美拉唑的堿鹽、奧美拉唑的(-)-對映體或其堿鹽。當(dāng)任選為藥學(xué)上可接受的堿鹽形式時的式(Ⅰ)化合物優(yōu)選為Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽，更優(yōu)選為Mg2+鹽。用于本發(fā)明的H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑可口服給藥、腸道給藥或非腸道給藥。盡管所述抑制劑對鼻息肉的作用是建立在口服奧美拉唑的患者中的，但是相信所述抑制劑對息肉的作用是綜合作用，并不取決于給藥的方式。因此采用其它給藥途徑應(yīng)該也可以使息肉縮小。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的商業(yè)可獲得的制劑適用于本發(fā)明。這種奧美拉唑制劑的例子包括裝于膠囊中的奧美拉唑的包腸溶衣丸或制成多單位板格劑型(multipleunittabletdosogeform)；奧美拉唑或其堿鹽的包腸溶衣片；和包含奧美拉唑的堿鹽的供胃腸外給藥的溶液。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的給藥劑量根據(jù)所治療鼻息肉的類型和患者的病情而不同。但是對于口服、直腸或靜脈滴注給藥的劑量范圍一般為每天1-100mgH+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑。對于口服給藥來說一般用量為每天10-40mg。本發(fā)明也可結(jié)合其它已知用來改善通常伴隨鼻息肉的其它癥狀如哮喘的治療方法一起使用。換句話說，本發(fā)明可用于治療包含鼻息肉、哮喘和不耐受阿司匹林病癥的溶血性黃疸貧血癥。本發(fā)明也可用于治療在上呼吸道的其它炎癥疾病諸如急性或慢性鼻竇炎、過敏性和非過敏性鼻炎以及在下呼吸道的其它炎癥諸如哮喘。因此本發(fā)明進一步提供了一種用于治療溶血性黃疸貧血癥和其它呼吸道炎癥的方法，該方法包括同時、分別或連續(xù)將含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素的藥劑對患溶血性黃疸貧血癥或所述疾病的患者給藥。本發(fā)明也提供了一種供同時、分別或連續(xù)用藥以用于治療溶血性黃疸貧血癥或用于治療哮喘的藥用制劑，所述藥用制劑包含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素。本發(fā)明也提供了H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素在制備這種藥劑中的用途。優(yōu)選的糖皮質(zhì)激素是表面活性的消炎甾體化合物。適用的甾體化合物的例子包括布地縮松、rofleponide、rofleponidepalmitate、cicclesonide、糠酸莫米松、丙酸氟地松、16α,17α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟11β,21-二羥基孕-1,4-二烯-3,20二酮；6α,9α-二氟-11β-羥基-16α,17α-二亞丁基二氧-17α-甲基硫代雄-4-烯-3-酮；S-甲基-16α,17α-亞丁基二氧-6α,9α-二氟-11β-羥基-3-氧代-雄-1,4-二烯17β-硫代羧酸酯；甲基9α-氯-6α-氟-11α-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧-雄-1,4-二烯-17α-羧酸酯；6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧-17α-丙酰氧-雄-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧-四氫呋喃-3S-基)酯；tipredane、氟新諾龍酯、氟尼縮松、氟甲松、地賽米松、倍他米松、倍氯米松雙丙酸酯、地夫可特、可的伐唑、或可的松和/或氫化可的松，任選其純異構(gòu)體形式(如這種形式存在)和其藥學(xué)上可接受的鹽形式。用于本發(fā)明的甾體藥物可以常規(guī)劑量使用，例如每天40-3000μg。給藥可通過口吸或鼻吸。所述甾體化合物可任選采用干粉吸入器、加壓計量劑量吸入器或噴霧器來給藥。當(dāng)所述甾體化合物從一加壓吸入器給藥時，它們優(yōu)選為微?；问?。它們被懸浮或溶解于一種液體噴射劑混合物中。可用的噴射劑包括含氯氟烴、烴類或氫氟烷烴。特別優(yōu)選的噴射劑是P134a(四氟乙烷)和P227(七氟丙烷)，兩者各均可單獨使用或混合使用。它們被任選與其它噴射劑和/或表面活性劑和/或其它賦形劑例如乙醇、表面活性劑、潤滑劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑混合使用。當(dāng)所述甾體化合物通過噴霧器給藥時，它們可以是霧化的水懸浮液或水溶液的形式，具有或沒有適合的pH或張力調(diào)節(jié)，可以是單位劑量裝置或者是多劑量裝置。下面實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。實施例1一個患有溶血性黃疸貧血癥幾年但拒絕對其息肉進行外科治療的53歲婦女身患輕微的上腹部疼痛但通過局部和系統(tǒng)皮質(zhì)甾類治療后在息肉上沒有改善。但是在除了每鼻孔100μg布地縮松(水劑)/每天兩次和每天6mg地夫可特外每天給處方20mg奧美拉唑兩星期內(nèi)，她感覺其鼻呼吸問題不斷改善。最終其鼻息肉完全康復(fù)。實施例2至10九個各具有下面表1所示病癥的病人用兩星期時間治療。所述治療包括20mg奧美拉唑、100μg鼻內(nèi)給藥的布地縮松和3-15mg口服地夫可特(使用這樣少量的地夫可特用于保證病人的順從性)。其結(jié)果也顯示于表1中。表1表中指示實際有效是指患者感覺鼻液溢的減少、鼻呼吸通氣性的顯著改善和息肉體積的縮小。通過治療感覺暫時好轉(zhuǎn)的患者在撤除奧美拉唑和地夫可特(按需要使用表面消炎甾體化合物即布地縮松)后復(fù)發(fā)息肉。但是在恢復(fù)同樣方案的治療后，達到了息肉體積的顯著減小。感覺長期好轉(zhuǎn)的實施例5的患者在頭兩周治療期結(jié)束時開始感覺無效果，但是堅持使用奧美拉唑，在兩個月后獲得了實際效果。權(quán)利要求1．H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑在生產(chǎn)用于治療鼻息肉的藥品中的用途。2．H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑在生產(chǎn)用于治療溶血性黃疸貧血癥(Widal’sSyndrome)的藥品中的用途。3．H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素在生產(chǎn)用于治療溶血性黃疸貧血癥中擬同時、分別或連續(xù)給予的藥用制劑中的用途。4．H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素在生產(chǎn)用于治療哮喘病中擬同時、分別或連續(xù)給予的藥用制劑中的用途。5．按照權(quán)利要求3的用途，其中所述糖皮質(zhì)激素是一種局部活性的抗炎甾體化合物。6．按照權(quán)利要求4的用途，其中所述糖皮質(zhì)激素是布地縮松、倍氯米松雙丙酸酯或丙酸氟地松。7．按照前述權(quán)利要求任一項的用途，其中所述H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是具有下式的化合物式中Het1是或Het2是和X是或其中在Het2的苯并咪唑部分中的N是指任選被R6-R9取代的環(huán)碳原子的一個可換成沒有任何取代基的氮原子。R1和R3各自分別代表氫、烷基或烷氧基(條件是R1和R2不能同時代表烷氧基)；R2代表任選被氟、烷硫基或烷氧基烷氧基取代的烷基或烷氧基；或者R1和R3之一是鹵素而另一個是氫并且R2是1-嗎啉基、1-哌啶子基或二烷基氨基；R4和R5相同或不同并選自氫和烷基；R6-R9相同或不同并選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷羰基和烷氧羰基；R10是氫或者R10和R3一起組成含6-8個碳原子的環(huán)；和R11代表氫、鹵素和烷基；其中式(Ⅰ)的化合物任選為一種藥學(xué)可接受的堿鹽形式或者是其中性形式或者是一單個對映體或者是其外消旋混合物；其中每個烷基或鏈烯基部分具有支鏈或直鏈并具有1-6個碳原子。8．按照權(quán)利要求7的用途，其中所述式(Ⅰ)化合物是具有下式的化合物或其堿鹽、或(-)-對映體或(-)-對映體的堿鹽。9．一種鼻息肉的治療方法，該方法包括用一種含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的藥用制劑治療患所述疾病的患者。10．治療溶血性黃疸貧血癥的方法，該方法包括用一種含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑的藥用制劑治療患有所述綜合征的患者。11．治療溶血性黃疸貧血癥的方法，該方法包括用一種含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素的藥用制劑同時、分別或連續(xù)對患有所述綜合征的患者給藥。12．一種哮喘的治療方法，該方法包括用一種含H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素的藥用制劑同時、分別或連續(xù)對患有所述綜合征的患者給藥。13．按照權(quán)利要求11的方法，其中所述糖皮質(zhì)激素是權(quán)利要求5或6定義的糖皮質(zhì)激素。14．按照前述權(quán)利要求9-13中任一項的方法，其中所述H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是權(quán)利要求7或8中定義的所述式的化合物。15．同時、分別或連續(xù)用于治療溶血性黃疸貧血癥的一種藥用制劑，該藥用制劑包括H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素。16．同時、分別或連續(xù)用于治療哮喘的一種藥用制劑，該藥用制劑包括一種H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑和一種糖皮質(zhì)激素。17．按照權(quán)利要求15或16的藥用制劑，其中所述糖皮質(zhì)激素是權(quán)利要求5或6定義的糖皮質(zhì)激素。18．按照權(quán)利要求15-17中任一項的藥劑，其中所述H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑是權(quán)利要求7或8中定義的所述式的化合物。全文摘要本發(fā)明提供了一種治療息肉的方法,它包括用一種H文檔編號A61K31/573GK1232397SQ9719858公開日1999年10月20日申請日期1997年10月1日優(yōu)先權(quán)日1996年10月11日發(fā)明者P·林德貝里,J·皮納斯－馬索,J·瑟拉－卡爾雷拉斯,J·特羅法斯特申請人:阿斯特拉公司