專利名稱：維生素d類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及迄今未知的一類化合物，這類化合物在某些細(xì)胞(包括皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞)的誘導(dǎo)分化和抑制不良增生方面，顯示出強(qiáng)的活性，以及顯示出免疫調(diào)節(jié)和消炎作用，涉及含有這些化合物的藥物制劑，涉及這些制劑的劑量單位，并且涉及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防如下疾病中的應(yīng)用特征在于異常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增生的疾病，例如，牛皮癬和其它角質(zhì)化紊亂，與HIV有關(guān)的皮膚病，傷口愈合，癌癥，包括皮膚癌，和免疫系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，如宿主抗移植物和移植物抗宿主反應(yīng)和移植排斥，和自身免疫疾病，如盤(pán)狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病和自身免疫類型的慢性皮膚病，例如硬皮病和尋常性天皰瘡，和炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，以及許多其它疾病狀態(tài)，包含甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，特別是與腎衰竭有關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，識(shí)別損害或老年性癡呆(早老性癡呆)和其它神經(jīng)變性疾病，高血壓，痤瘡，脫發(fā)，皮膚萎縮，例如類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化，還涉及這類化合物促進(jìn)骨生成和治療/防止骨質(zhì)疏松和骨軟化的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物構(gòu)成一類新穎的由通式Ⅰ代表的維生物D類似物
該式中，X是氫或羥基；R1和R2，它們可以相同或不同，代表氫或C1-C5烴基；或，R1和R2，與帶有基團(tuán)X的碳原子一起，可以形成C3-C8碳環(huán)狀環(huán)；Q是亞甲基、1,2-亞乙基、三-或四-亞甲基，且可以任選由羥基、其中R3是氫、甲基或乙基的-OR3取代；Y是單鍵或C1-C2亞烴基；且R1、R2和/或Y中的一或多個(gè)碳可以任選由一或多個(gè)氟原子，或由羥基基團(tuán)取代。
在本發(fā)明的上下文中，“烴基(/亞烴基)”一詞是指從直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴除去1(/2)個(gè)氫原子后獲得的基(/雙基)。
當(dāng)分開(kāi)時(shí)，R1和R2的實(shí)例包括，但不限于，氫、甲基、三氟甲基、羥基甲基、乙基、(1-或2-)羥基乙基、乙烯基、乙炔基、正-、異-和環(huán)丙基、丙烯-2-基和3-戊基。當(dāng)在一起時(shí)，R1和R2的實(shí)例包括1,2-亞乙基、三-、四-和五亞甲基。
帶有羥基取代基的Q的實(shí)例包括，但不限于，羥基亞甲基、(1-或2-)羥基1,2-亞乙基、(1-、2-或3-)羥基三亞甲基和其中羥基用甲基或乙基醚化的相應(yīng)的雙基。
Y(當(dāng)不是單鍵時(shí))的實(shí)例包括，但不限于，亞甲基、羥基亞甲基、二氟亞甲基、1,2-亞乙基、亞乙基(:CH-CH3)、CH=CH、C≡C、(1-或2-)羥基1,2-亞乙基。
式Ⅰ化合物包含不只一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)型(側(cè)鏈雙鍵的E和Z構(gòu)形，和另外例如是當(dāng)R1和R2相互不同時(shí)且不同于X時(shí)，在帶有基團(tuán)X的碳上的R和S構(gòu)形，以及當(dāng)基團(tuán)Y或R(1或2)中存在雙鍵時(shí)的E或Z構(gòu)形)。本發(fā)明覆蓋所有這些純體形式的非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。此外，還預(yù)想Ⅰ的前藥，其中一或多個(gè)羥基掩蔽為在體內(nèi)可以再轉(zhuǎn)化成羥基的基團(tuán)。
其中X是羥基的化合物Ⅰ是優(yōu)選的，但其中X是氫的化合物實(shí)際是另一種類型的前藥。這些化合物在體外是相對(duì)無(wú)活性的，但在給藥于患者后，它們?cè)诖朔肿拥?(Y)CHR1R2部分的一或多個(gè)位點(diǎn)上，通過(guò)酶催化側(cè)鏈羥基化，轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的活性化合物。
或是直接通過(guò)由有機(jī)溶劑濃縮，或是通過(guò)用有機(jī)溶劑或所述溶劑與可以是有機(jī)或無(wú)機(jī)的助溶劑(如水)的混合物結(jié)晶或重結(jié)晶，可以獲得結(jié)晶形式的化合物Ⅰ。晶體可以以基本上無(wú)溶劑形式或作為溶劑化物如水合物分離出來(lái)。本發(fā)明覆蓋所有的結(jié)晶變型和形式以及其混合物。
最近業(yè)已描述了一些維生素D類似物，與對(duì)體內(nèi)鈣代謝的效果(根據(jù)增加的血清鈣濃度和/或增加的尿鈣排泄來(lái)衡量)相比，它們?cè)隗w外顯示出一定程度的有利于細(xì)胞分化誘導(dǎo)/細(xì)胞增生抑制活性的選擇性，這點(diǎn)不利地限制了可以安全給藥的劑量。根據(jù)此選擇性已開(kāi)發(fā)出首批藥物之一鈣泊三醇(INN)或鈣泊三烯(calcipotriene)(USAN)，此藥物作為用于牛皮癬局部治療的有效和安全藥劑，現(xiàn)已得到世界范圍的認(rèn)同。
對(duì)根據(jù)此基礎(chǔ)選擇出的另一種類似物(EB 1089)的研究，支持系統(tǒng)施用維生素D類似物可以在亞毒性劑量下在體內(nèi)抑制乳腺癌細(xì)胞增生的觀點(diǎn)(Colston,K.W.等，《生化藥理學(xué)》[Biochem.Pharmacol.]44,2273-2280(1992))。
維生素D類似物的有前景的免疫抑制活性業(yè)已有綜述(Binderup,L.《生化藥理學(xué)》[Biochem.Pharmacol.]43,1885-1892(1992))。因此，一系列20-表-維生素D類似物業(yè)已確認(rèn)為是體外T-淋巴激活的有效抑制劑(Binderup,L.等，《生化藥理學(xué)》[Biochem.Pharmacol.]42,1569-1575(1991))。系統(tǒng)給藥的二種這類的類似物即MC1288和KH1060，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中已顯示出體內(nèi)免疫抑制活性。與低劑量的環(huán)孢菌素A組合，觀察到有加合或協(xié)同活性。KH1060，單獨(dú)或與環(huán)孢菌素A組合，也已顯示出在糖尿病NOD小鼠中防止移植小島的免疫破壞(Bouillon,R.等，見(jiàn)《維生素D，第九屆維生素D專題討論會(huì)會(huì)議錄》[Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D],Orlando,Florida,Walter de Gruyter,Berlin,1994,PP551-552)。MC1288能夠延長(zhǎng)在大鼠中的心移植物和小腸移植物的存活(Johnsson,C.等，于《維生素D，第九屆維生素D專題討論會(huì)會(huì)議錄》,Orlando,Florida,Walter de Gruyter,Berlin,1994,pp549-550)。然而，在所有的這些研究中，產(chǎn)生顯著的免疫抑制的類似物的劑量同樣也誘導(dǎo)血清鈣水平增加。因此，仍需要具有延長(zhǎng)的治療活性和最小毒性作用二者的可接受的組合的新的類似物。
本發(fā)明化合物提供了迄今尚未公開(kāi)的一系列1α-羥基-20-表-維生素D類似物，該類似物的特征在于側(cè)鏈中存在末端碳-碳雙鍵，即，以無(wú)雙鍵原子直接與C-20連接的方式定位。[一系列不含側(cè)鏈雙鍵或22,23-雙鍵(C-22直接鍵合于C-20)的20-表-維生素D類似物公開(kāi)于公開(kāi)號(hào)為WO9l/00271的國(guó)際專利申請(qǐng)中。業(yè)已有關(guān)于在C-20上具有天然構(gòu)型和含有23,24-或24,24a-雙鍵的化合物的報(bào)道(Uskokovic,M.R.等，見(jiàn)《維生素D基因調(diào)節(jié)，結(jié)構(gòu)功能分析和臨床應(yīng)用》[Vitamin D:Gene Regulation,Structure-FunctionAnalysis and Clinical Application]，編輯Norman,A.W.,Bouillon,R.和Thomasset,M.Berlin:Walter de Gruyter,1991,pp139-145,Baggiolini E.G.；等,US5,087,619-A(1992),Chodynski M.等，《甾族化合物》[Steroids]56,311-315(1991))。]。在本申請(qǐng)遞交之后，業(yè)已有一份申請(qǐng)(Kutner,A.等，EP742,203(1996))公開(kāi)了一系列形式上似乎與化合物Ⅰ重疊的化合物。然而，再次審閱所述的申請(qǐng)發(fā)現(xiàn)，只設(shè)想了在C-20上具有天然構(gòu)型的化合物，因?yàn)楸M管有通式的含糊性，但沒(méi)有提到構(gòu)型，而且只要求保護(hù)具有天然構(gòu)型的中間體?？梢蕴岬剑ㄒ焕e的化合物事實(shí)上只有化合物0106的20-表異構(gòu)體。該例舉的化合物在其對(duì)癌細(xì)胞分化的效果方面不比天然維生素D激素(骨化三醇)強(qiáng)(“相等活性”，第13頁(yè)第27行)。相反，我們用化合物0106進(jìn)行試驗(yàn)顯示，它至少要強(qiáng)10倍。同樣一致地發(fā)現(xiàn)，三種其它的本發(fā)明化合物(0101、0103、0105)對(duì)癌細(xì)胞的效果比用于對(duì)照目的而合成的其20-表異構(gòu)體要強(qiáng)。的確，一系列現(xiàn)在公開(kāi)的化合物業(yè)已發(fā)現(xiàn)具有格外高的癌細(xì)胞增生抑制活性，同樣還具有高的免疫抑制活性。
式Ⅰ化合物可以用反應(yīng)方案1的一般方法制備。在此反應(yīng)方案中，維生素D核結(jié)構(gòu)單元醛Ⅱ(其中該醛的碳適當(dāng)?shù)囟ㄎ灰援a(chǎn)生式Ⅰ中標(biāo)明的側(cè)鏈雙鍵)是起始原料。在下文中，符號(hào)Qa指此連接基團(tuán)可以與化合物Ⅰ中的Q相同，或另外它也可以是這樣一種基團(tuán)，該基團(tuán)在合成中的任一后續(xù)步驟中可以轉(zhuǎn)化成Q。再者，Qa的特性沿著反應(yīng)順序在不同的中間體中可以不同。
然而，實(shí)際的特性可以從特定的內(nèi)容顯而易見(jiàn)。
接下來(lái)，合成方案如下所述1使Ⅱ與一種試劑反應(yīng)，引入側(cè)鏈雙鍵和延長(zhǎng)此鏈。典型的是，此反應(yīng)為Wittig(或Wittig型)反應(yīng)或Julia型反應(yīng))。此方法是維生素D化學(xué)領(lǐng)域熟知的。在此階段，可以便利地分離具有在非立體有擇反應(yīng)條件下形成的雙鍵的E或Z構(gòu)型的中間體。
符號(hào)Ya用來(lái)指任選與Y相同或可以轉(zhuǎn)化成Y(參見(jiàn)上文對(duì)Qa的類似應(yīng)用)，符號(hào)W與Ⅰ中的基團(tuán)C(R1)(R2)(X)有類似的關(guān)系。
在合成中的余下步驟涉及2任選將基團(tuán)Qa轉(zhuǎn)化成Q；3任選將基團(tuán)Ya轉(zhuǎn)化成Y；4任選將基團(tuán)W轉(zhuǎn)化成C(R1)(R2)(X)；5維生素D三烯的三重-敏化光致異構(gòu)化(5E成5Z)；和6除去維生素D核甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)；步驟1至6的順序可以變化(例如，光致異構(gòu)化步驟(5)可以在引入雙鍵的反應(yīng)(步驟1)之前，而且?guī)讉€(gè)步驟可以組合(例如，脫甲硅烷基步驟(6)的條件也可以實(shí)現(xiàn)醇基X的脫保護(hù)(步驟4))。特定反應(yīng)的條件和試劑的實(shí)例(即，對(duì)于步驟5和6)是在維生素D類似物合成的現(xiàn)有技術(shù)中熟知的。與那些對(duì)中間體Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ或者化合物Ⅰ中任一個(gè)說(shuō)明的途徑不同的其它途徑也是可行的，且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
反應(yīng)方案1
Ⅱ Ⅲ
Ⅳ Ⅰ1本發(fā)明化合物意欲用于在局部或系統(tǒng)治療如上所述的人和獸病癥中有用的藥物組合物中。
本發(fā)明化合物可以用來(lái)與其它藥物或治療形式組合。在治療牛皮癬時(shí)，本發(fā)明化合物可以用來(lái)與例如類固醇類或與其它療法組合，例如，與光-或UV線療法或組合的PUVA-療法組合。在治療癌時(shí)，本化合物可以用來(lái)與其它抗癌藥劑或抗癌療法如放射療法組合。在防止移植物排斥和移植物抗宿主反應(yīng)時(shí)，或在治療自身免疫疾病時(shí)，本化合物可以有利地用來(lái)與其它免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)藥劑或療法，例如與環(huán)孢菌素A組合。
式Ⅰ化合物(下文稱作活性成分)用于治療作用所需的量當(dāng)然會(huì)因特定的化合物、給藥途徑和處理的哺乳動(dòng)物的不同而有所變化。本發(fā)明化合物可以通過(guò)非腸道、關(guān)節(jié)內(nèi)、經(jīng)腸或局部途徑給藥。當(dāng)它們經(jīng)腸給藥時(shí)，它們能被很好地吸收，因此這是治療系統(tǒng)紊亂時(shí)的優(yōu)選給藥途徑。在治療皮膚病如牛皮癬或眼疾病時(shí)，局部或經(jīng)腸形式是優(yōu)選的。
雖然活性成分可以作為粗制化學(xué)品單獨(dú)給藥，優(yōu)選的是它以藥物制劑形式存在。便利的是，活性成分為制劑的按重量計(jì)0.1ppm至0.1％。
因此本發(fā)明的獸用和醫(yī)用的制劑包含與藥物上可接受的載體締合的活性成分，和任選其它治療成分。載體必須是“可接受的”，意思是指可以與制劑的其它成分配伍，且對(duì)其接受者無(wú)害。
制劑包括例如那些適合于口服、經(jīng)眼、直腸、非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、關(guān)節(jié)內(nèi)和局部、經(jīng)鼻或經(jīng)頰給藥的制劑形式。
“劑量單位”一詞是指一個(gè)單位量，即能夠給藥于患者的單劑量，并且它是易處理、易包裝，仍為物理和化學(xué)穩(wěn)定的，包含活性物質(zhì)本身或其與固體或液體藥用稀釋劑或載體的混合物的單位劑量。
制劑可以方便地以劑量單位形式存在，且可以用藥學(xué)領(lǐng)域已熟知的任一方法制備。所有的方法均包括使活性成分與構(gòu)成一或多個(gè)輔助成分的載體相締合的步驟。通常制劑通過(guò)將活性成分均勻并緊密地與液體載體或細(xì)分散的固體載體或二者締合，之后，如果需要，將產(chǎn)物成形而成所需的制劑。
適合于口服的本發(fā)明制劑可以是分散單位的形式如膠囊、囊劑、片劑或錠劑，每個(gè)均含有預(yù)定量的活性成分；粉末和顆粒形式；于水成液或非水成液中的溶液或懸浮液形式；或水包油乳液或油包水乳液形式?；钚猿煞忠部梢砸运巿F(tuán)、藥糖劑或糊劑的形式給藥。
用于直腸給藥的制劑可以是摻有活性成分和載體的栓劑形式，或是灌腸劑。
適合于非腸道給藥的制劑便利地包含活性成分的無(wú)菌油性或含水制劑，該制劑優(yōu)選是與接受者的血液等滲。經(jīng)皮制劑可以是膏藥形式。
適合于關(guān)節(jié)內(nèi)或經(jīng)眼給藥的制劑可以是活性成分的無(wú)菌含水制劑形式，該制劑可以是微晶形式，例如，微晶的水懸浮液形式。還可以使用脂質(zhì)體制劑或可生物降解聚合物體系，將活性成分用于關(guān)節(jié)內(nèi)或經(jīng)眼給藥。
適合于局部或經(jīng)眼給藥的制劑包括液體或半液體制劑，如擦劑、洗劑、凝膠、敷貼劑、水包油或油包水乳液如霜、軟膏或糊劑；或溶液或懸浮液如滴劑。
適合于鼻腔或頰腔給藥的制劑包括粉劑，自推進(jìn)或噴霧制劑，如氣霧劑和彌霧劑。
除了前面提到的成分之外，本發(fā)明的制劑還可以包括一或多種附加的成分，如稀釋劑、粘合劑、防腐劑等。
所述組合物可進(jìn)一步含有其它通常用來(lái)治療上述病理疾病的治療活性化合物，如其它治療免疫疾病的免疫抑制劑，或治療皮膚病的類固醇類化合物。
本發(fā)明還涉及治療患有上述病理疾病之一的患者的方法，所述的方法包括向需要治療的患者施用有效量的一或多種式Ⅰ化合物，式Ⅰ化合物可以單獨(dú)施用，或與一或多種通常用于治療所述病理疾病的其它治療活性化合物組合施用。用本發(fā)明化合物和/或用其它治療活性化合物進(jìn)行的治療可以同時(shí)或間隔進(jìn)行。
在系統(tǒng)治療時(shí)，日劑量是0.001-2μg/公斤體重，優(yōu)選0.002-0.3μg/公斤哺乳動(dòng)物體重，例如，施用0.003至0.3μg/公斤的式Ⅰ化合物，典型的是對(duì)于成人相應(yīng)于日劑量0.2至25μg。在治療皮膚病時(shí)，施用含有0.1-500μg/g，優(yōu)選0.1-100μg/g的式Ⅰ化合物的軟膏、霜或洗劑。對(duì)于在眼科的局部應(yīng)用，施用含有0.1-500μg/g，優(yōu)選0.1-100μg/g的式Ⅰ化合物的軟膏、滴劑或凝膠?？诜M合物優(yōu)選配制成片劑、膠囊或滴劑，每劑量單位中含有0.05-50μg，優(yōu)選0.1-25μg的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還通過(guò)下文的非限定性制備例和實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。制備例與實(shí)施例例舉的化合物Ⅰ列于表1中，而通式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的起始原料和中間體列于表2中。表3列出的化合物是化合物Ⅱ的說(shuō)明性互變中的中間體。這些中間體的結(jié)構(gòu)在反應(yīng)方案2中給出，且所涉及的反應(yīng)是維生素D化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的。
下列標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)用于整篇文章Me=甲基；Et=乙基；TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基。表1例舉的化合物Ⅰ(其中給出實(shí)施例號(hào)的化合物已作詳述；其它化合物可以使用類似的反應(yīng)順序，由表2的適宜化合物制備)化合物號(hào)實(shí)施例號(hào)Q雙鍵的構(gòu)型YXR1R20101 01 CH2E單鍵 OH MeMe0102 02 CH2Z單鍵 OH MeMe0103 03 CH2E單鍵 OH EtEt0104 04 CH2Z單鍵 OH EtEt0105 05 (CH2)2E單鍵 OH EtEt0106 06 (CH2)3E單鍵 OH MeMe0107 07 (CH2)3Z單鍵 OH MeMe0108 08 CH(OH)#E單鍵 OH MeMe0109 09 CH(OH)## E單鍵 OH MeMe0110 10 CH(OEt)# E單鍵 OH MeMe表1續(xù)化合物號(hào)實(shí)施例號(hào)Q 雙鍵的構(gòu)型Y XR1R20111 11CH(OH)-CH2## E單鍵 OH Et Et0112 12CH(OMe)-CH2## E單鍵 OH Et Et0113 13(CH2)4E單鍵 OH Me MeCH2E單鍵 OH -(CH2)4-CH2E單鍵 OH 乙炔基 乙炔基0114 14CH2E單鍵 OH H### 環(huán)丙基(14) CH2E單鍵 OH H#### 環(huán)丙基(14) CH2E單鍵 OH H#### 環(huán)丙基CH2E單鍵 OH H### 3-戊基CH2E單鍵 HMe Me0115 15CH2E CH2OH Et Et0116 16CH2E CH=CH(E) OH Et EtCH2E CF2OH Et Et表1續(xù)化合物號(hào)實(shí)施例號(hào)Q雙鍵的構(gòu)型YXR1R2CH2E CH(OH) OH EtEtCH2E單鍵 OH H#### 1-氟環(huán)丙基表1的腳注#22-構(gòu)型S；##22-構(gòu)型R；###表異構(gòu)體混合物；####R-構(gòu)型；#####S-構(gòu)型表2通式Ⅱ,Ⅲ和Ⅳ的起始原料和中間體(其中給出制備例號(hào)的化合物已提供詳情；其它化合物可以使用類似的反應(yīng)順序由適宜的化合物Ⅱ制備)制備例號(hào) 化合物號(hào) 類型 Q(a) 雙鍵的構(gòu)型 Y(a) W* 0201 Ⅱ 單鍵** 0202 Ⅱ CH2** 0203 Ⅱ (CH2)2** 0204 Ⅱ (CH2)305 0205 Ⅱ CH(OEt)#06 0206 Ⅱ CH(O-TBS)#07 0207 Ⅱ CH(O-TBS)-CH2##08 0208 Ⅱ CH(O-TBS)##09 0301a Ⅲ CH2E 單鍵 CO2Me09 0302a Ⅲ CH2Z 單鍵 CO2Me10 0303a Ⅲ (CH2)2E 單鍵 CO2Me表2(續(xù))制備 化合物號(hào) 類型 Q(a)雙鍵的構(gòu)型 Y(a) W例號(hào)110304a Ⅲ (CH2)3E 單鍵 CO2Me110305a Ⅲ (CH2)3Z 單鍵 CO2Me120306a Ⅲ CH(O-TBS)# E 單鍵 CO2Me130307a Ⅲ CH(O-TBS)##E 單鍵 CO2Me140308a Ⅲ CH(OEt)# E 單鍵 CO2Me150309a Ⅲ CH(O-TBS)-CH2## E 單鍵 CO2Me160301b Ⅲ CH2E 單鍵 C(OH)(Me)2170302b Ⅲ CH2Z 單鍵 C(OH)(Me)2180303b Ⅲ (CH2)2E 單鍵 C(OH)(Et)2190304b Ⅲ (CH2)3E 單鍵 C(OH)(Me)2200305b Ⅲ (CH2)3Z 單鍵 C(OH)(Me)2210306b Ⅲ CH(O-TBS)# E 單鍵 C(OH)(Me)2表2(續(xù))制備 化合物號(hào) 類型 Q(a) 雙鍵的構(gòu)型 Y(a) W例號(hào)220307b Ⅲ CH(O-TBS) E 單鍵 C(OH)(Me)2230308b Ⅲ CH(OEt)# E 單鍵 C(OH)(Me)2240309b Ⅲ CH(O-TBS)-CH2## E 單鍵 C(OH)(Et)2250401b Ⅳ CH2E 單鍵 C(OH)(Me)2260405b Ⅳ (CH2)2E 單鍵 C(OH)(Et)2270406b Ⅳ (CH2)3E 單鍵 C(OH)(Me)2280407b Ⅳ (CH2)3Z 單鍵 C(OH)(Me)2290408b Ⅳ CH(O-TBS)# E 單鍵 C(OH)(Me)2300409b Ⅳ CH(O-TBS)##E 單鍵 C(OH)(Me)2310410b Ⅳ CH(OEt)# E 單鍵 C(OH)(Me)2320411b Ⅳ CH(O-TBS)-CH2## E 單鍵 C(OH)(Et)2330402b Ⅳ CH2Z 單鍵 C(OH)(Me)2表2(續(xù))制備 化合物號(hào) 類型 Q(a) 雙鍵的構(gòu)型 Y(a) W例號(hào)340401a Ⅳ CH2E 單鍵 CO2Me350402a Ⅳ CH2Z 單鍵 CO2Me360403b Ⅳ CH2E 單鍵 C(OH)(Et)2370404b Ⅳ CH2Z 單鍵 C(OH)(Et)2380207a Ⅱ CH(OMe)-CH2##390310a Ⅲ CH(OMe)-CH2## E 單鍵 CO2Me400310b Ⅲ CH(OMe)-CH2## E 單鍵 C(OH)(Et)2410412b Ⅳ CH(OMe)-CH2## E 單鍵 C(OH)(Et)2420204a Ⅱ (CH2)4430311a Ⅲ (CH2)4E 單鍵 CO2Me440311b Ⅲ (CH2)4E 單鍵 C(OH)(Me)2表2(續(xù))制備 化合物號(hào) 類型 Q(a) 雙鍵的構(gòu)型 Y(a) W例號(hào)450413b Ⅳ (CH2)4E 單鍵 C(OH)(Me)2460312a Ⅲ CH2E 單鍵 C(O)C3H5470312b Ⅲ CH2E 單鍵 CH(OH)C3H5480414b Ⅳ CH2E 單鍵 CH(OH)C3H5490313b Ⅲ CH2E CH2C(OH)(Et)2500415b Ⅳ CH2E CH2C(OH)(Et)2510314a Ⅲ CH2E CH=CH(E) CO2Me520314b Ⅲ CH2E CH=CH(E) C(OH)(Et)2530416b Ⅳ CH2E CH=CH(E) C(OH)(Et)2表2腳注當(dāng)適合時(shí)，描述參見(jiàn)反應(yīng)方案1。*起始原料，描述于Calverley,M.J.,《四面體》[Tetrahedron],Vol 43,pp4609-4619(1987)。** 起始原料,分別描述于Calverley,M.J.和Pedersen,H.新穎的維生素D類似物，WO9,410,139-A1(1994)，制備例1,2和3。# 22-構(gòu)型S##22-構(gòu)型R反應(yīng)方案2
2010001-0003
0004-0007 0008-0011
0012-0015 205-208表3用于說(shuō)明化合物Ⅱ互變(反應(yīng)方案2)的中間體制備 化合物號(hào) 22- n R4例號(hào)構(gòu)型1 0001 R0 -1 0002 S0 -* 0003 R1 -2a0004 R0 Et2b0005 R0 TBS* 0006 R1 TBS2c0006a R1 Me* 0007 S0 TBS3a0008 R0 Et3b0009 R0 TBS* 0010 R1 TBS3c0010a R1 Me* 0011 S0 TBS4a0012 S0 Et4b0013 S0 TBS* 0014 R1 TBS4c0014a R1 Me* 0015 R0 TBS
表3的腳注當(dāng)適合時(shí)，描述參見(jiàn)反應(yīng)方案2。形成二氧化硫加合物(化合物0008至0015)，并用作C-6上的表異構(gòu)混合物。在每一順序中的第一步驟是與格利雅試劑CH2=CH-(CH2)n-MgBr反應(yīng)，接著分離具有所需22-構(gòu)型的中間體(0001至0003)，而余下的順序?yàn)?001→0004→0008→0012→0205；0001→0005→0009→0013→0206；0003→0006→0010→0014→0207；0003→0006a→0010a→0014a→0207a；0002→0007→0011→0015→0208*通過(guò)與例舉的制備例類似的反應(yīng)制備。
一般情況醚是指乙醚。石油醚是指戊烷餾份。四氫呋喃(THF)是經(jīng)鈉/二苯甲酮干燥。反應(yīng)通常是在氬氣氛下進(jìn)行，除非另有說(shuō)明。對(duì)于產(chǎn)物的柱色譜純化而言，只具體給出最終洗脫組分典型的是洗脫用含有更多的石油醚的混合物開(kāi)始。
對(duì)于1H核磁共振譜(300MHZ)，提到的是氘氯仿溶液相對(duì)于內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(δ=0.00)或氯仿(δ=7.25)的化學(xué)位移值(δ)，除非另有說(shuō)明。多峰的值，給出的是定義(雙峰(d)、三峰(t)、四峰(q))或者未在大致中間點(diǎn)處定義(m)，除非提到一個(gè)范圍(s=單峰，b=寬)。表觀偶合常數(shù)(J)估計(jì)為用于所選的定義多峰以赫茲計(jì)的絕對(duì)值(通常至最接近的單位)。下列的部分譜對(duì)所描述的化合物的特定類型是常見(jiàn)的，因此不再逐一加以報(bào)道對(duì)于Ⅱ型(包括反應(yīng)方案2中的中間體0001至0007)和Ⅲ的化合物 δ0.05(12H,bs),0.86(9H,s),0.89(9H,s),2.30(1H,bd,J14),2.55(1H,dd,J5 14),2.86(1H,bd),4.21(1H,m),4.52(1H,m),4.93(1H,m),4.98(1H,m),5.81(1H,d,J 11),6.45(1H,d,J11)；Ⅳ型的化合物0.05(12H,m),0.87(18H,s),2.20(1H,dd),2.44(1H,dd),2.81(H,bd,J11),4.18(H,m),4.36(H,m),4.85(1H,m),5.17(1H,m),6.00(H,d,J11),6.22(H,d,J11)；I型的化合物2.31(1H,dd,J6.5 13),2.59(1H,dd,J3 13),2.83(1H,dd,J4 11),4.22(1H,m),4.42(1H,m),5.00(1H,bs),5.33(1H,bs),6.02(1H,d,J11),6.37(1H,d,J11)。
對(duì)各個(gè)化合物報(bào)道的是不包括于這些普通譜的一些或全部特征信號(hào)。
制備例01化合物0001和0002向保持在大約25℃下的化合物0201(2.013g,3.5mmol)的無(wú)水THF(6ml)溶液中通過(guò)注射器加入乙烯基溴化鎂(1M的THF液)(9mmol)。在相同的溫度下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物在醚與飽和氯化銨溶液間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾和真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。0001(首先被洗脫)δ0.57(3H,s),0.83(3H,d,J6.6),1.25-2(14H,m),2.07(1H,t,J9),4.41(1H,bs),5.13(1H,dt,J2 11),5.22(1H,dt,J2 17),5.86(1H,ddd,J5 11 17)；0002:d0.58(3H,s),0.85(3H,d,J7),1.2-2.1(15H,m),4.36(1H,m),5.2(1H,bd,J11),5.28(1H,bd,J17),5.92(1H,ddd,J511 17)。
制備例02a化合物0004向保持在大約-40℃下的18-冠-6(0.35g,1.33mmol)和化合物0001(0.637g,1.06mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液中分批加入氫化鉀(20％油分散液)(3mmol)，接著加入溴乙烷(1ml,14mmol)。在相同的溫度下攪拌10分鐘之后，再在25℃下攪拌90分鐘，將反應(yīng)混合物在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾和真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(150g)上色譜(洗脫液02％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
δ0.54(3H,s),0.8-0.97(3H,d),1.05-1.97(13H,m),1.16(3H,t,J7),2.04(1H,t,J9),3.25(1H,m),3.51(1H,m),3.75(1H,dd,J3.4 7),5.13(1H,m),5.15(1H,m),5.76(1H,m)。
制備例02b化合物0005向保持在大約5℃下的2,6-二甲基吡啶(0.75ml,6.5mmol)和化合物0001(0.955g,1.67mmol)的無(wú)水二氯甲烷(5ml)溶液中通過(guò)注射器加入三氟甲磺酸叔丁基二甲甲硅烷基酯(0.860g,3.3mmol)。在相同的溫度下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾和真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液02％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例2c化合物0006a向保持在大約-40℃下的18-冠-6(0.35g,1.33mmol)和化合物0003(0.617g,1.0mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液中分批加入氫化鉀(20％油分散液)(3mmol)，接著加入碘甲烷(0.9ml,14mmol)。在相同的溫度下攪拌10分鐘后，再在25℃下攪拌90分鐘，將反應(yīng)混合物在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并過(guò)濾和真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(150g)上色譜(洗脫液02％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例03a化合物0008向保持在大約-40℃下的化合物0004(0.630g,1mmol)的醚(6ml)溶液中迅速加入液體二氧化硫(100mmol)。在相同的溫度下攪拌10分鐘后，再在-10℃下攪拌40分鐘，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘留物在高真空下干燥，給出一種固體。無(wú)需進(jìn)一步純化，此含有標(biāo)題化合物的產(chǎn)物直接用于下一步驟。
制備例03b化合物0009用類似于制備例03a的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在醚(3ml)中的化合物0005(1.060g,1.48mmol)作為起始原料。
制備例03c化合物0010a用類似于制備例03a的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在醚(3ml)中的化合物0006a(0.820g,1.3mmol)作為起始原料。
制備例04a化合物0012將保持在大約-70℃下的由化合物0004(0.630g,1mmol)獲得的為粗制產(chǎn)物的化合物0008的二氯甲烷(8ml)和甲醇(3ml)的溶液用臭氧化的氧氣處理，直到用薄層色譜不再能測(cè)到起始原料。之后將溶液用氮?dú)馇逑?，并添加三苯基?0.4g)。在相同的溫度下攪拌10分鐘后，再在0℃下攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘留物在高真空下干燥，給出一種固體。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液30％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例04b化合物0013用類似于制備03a的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用的起始原料是在二氯甲烷(12ml)和甲醇(4ml)中的由化合物0005(1.48mmol)獲得的為粗制產(chǎn)物的化合物0009。采用三苯基膦(0.650g)。
制備例04c化合物0014a用類似于制備例03a的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用的起始原料是在二氯甲烷(12ml)和甲醇(4ml)中的由化合物0006a(1.3mmol)獲得的為粗制產(chǎn)物的化合物0010a。采用三苯基膦(0.650g)。
制備例05化合物0205向保持在大約25℃下的化合物0012(0.300g,0.43mmol)在甲苯(5ml)中的劇烈攪拌著的混合物中加入5％碳酸氫鈉水溶液(5ml)，并將混合物脫氣。在相同的溫度下攪拌5分鐘后，再在85℃下攪拌90分鐘，將反應(yīng)混合物在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
δ0.59(3H,s),0.75-0.95(3H,d),1.15-2.15(14H,m),1.26(3H,t,J7),3.42(1H,m),3.71(1H,m),3.82(1H,m),9.72(1H,d,J1)。
制備例06化合物0206用類似于制備例05的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在甲苯(7ml)和5％碳酸氫鈉水溶液(7ml)中的作為起始原料的化合物0013(0.468g,0.59mmol)。在硅膠(50g)上色譜(洗脫液02％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.06(6H,s),0.55(3H,s),0.8-0.95(3H,d),0.94(9H,s),1.15-2.1(14H,m),4.09(1H,m),9.62(1H,m)。
制備例07化合物0207用類似于制備例06的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0014作為起始原料。δ0.05(6H,s),0.49(3H,s),0.85(3H,d),0.88(9H,s),1.15-2.05(14H,m),2.52(2H,m),4.24(1H,m),9.77(1H,t,J2)。
制備例08化合物0208用類似于制備例06的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0015作為起始原料。
制備例09化合物0301a知0302a向保持在大約-20℃下的苯甲酸(10mg)和(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.646g,1.93mmol)在無(wú)水甲醇(8ml)中的混合物中滴加在無(wú)水THF(2ml)中的化合物0202(0.630g,1.07mmol)。在相同的溫度下攪拌15分鐘之后，在22℃下攪拌過(guò)夜，將反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯和水間。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空下濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液02％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。0301a(首先被洗脫)δ0.56(3H,s),0.84(3H,d),1.1-2.15(15H,m),2.49(1H,m),3.71(3H,s),5.8(1H,d,J16),6.94(1H,m)；0302a:δ0.57(3H,s),0.75-1(3H,d),1.2-2.1(14H,m),2.6(1H,m),2.86(1H,m),3.69(3H,s),5.82(1H,m),6.25(1H,d)。
制備例10化合物0303a向保持在大約25℃下的化合物0203(0.360g,0.6mmol)的脫氣甲苯(20ml)溶液中加入一份(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.400g,1.2mmol)。在相同的溫度下攪拌5分鐘之后，再在100℃下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物在真空下部分濃縮，用醚和甲醇稀釋。將溶液靜置結(jié)晶，并過(guò)濾，給出標(biāo)題化合物。為針狀物；m.p.82-83℃；δ0.53(3H,s),0.85(3H,d),1.2-2.15(17H,m),2.27(1H,m),3.72(3H,s),5.81(1H,d,J16),6.97(1H,dt,J716)。
制備例11化合物0304a和0305a向保持在大約25℃下的化合物0204(0.110g,0.16mmol)的脫氣甲苯(6ml)溶液中加入一份(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.130g,0.39mmol)。在相同的溫度下攪拌5分鐘之后，再在100℃下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物在真空下部分濃縮，并用醚稀釋。將溶液靜置結(jié)晶，過(guò)濾，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液05％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。0304a:δ0.52(3H,s),0.83(3H,d,J6.4),1.1-2.05(18H,m),2.16(2H,m),3.71(3H,s),5.8(1H,d,J16),6.97(1H,dt,J7 16)；0305a(首先被洗脫):δ0.52(3H,s),0.84(3H,d),1.1-2.05(18H,m),2.63(2H,m),3.69(3H,s),5.76(1H,dt,J2 11.5),6.22(1H,dt,J7.5 11.5)。
制備例12化合物0306a用類似于制備例11的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0206(0.520g,0.72mmol)作為起始原料。采用(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.500g,1.5mmol)。δ0.05(6H,s),0.48(3H,s),0.8 to 0.95(3H,d),0.92(9H,s),1.1-2.05(14H,m),3.74(3H,s),4.24(1H,m),5.94(1H,dd,J1.5 16),6.95(1H,dd,J516)。
制備例13化合物0307a用類似于制備例12的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0208作為起始原料。
制備例14化合物0308a用類似于制備例11的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0205(0.216g,0.34mmol)作為起始原料。采用(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.220g,0.66mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液05％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.53(3H,s),0.85(3H,d),1.15-2(13H,m),1.18(3H,t,J7),2.05(1H,t,J9),3.31(1H,m),3.48(1H,m),3.74(3H,s),4.01(1H,m),5.93(1H,dd,J1 16),6.87(1H,dd,J6 16)。
制備例15化合物0309a用類似于制備例11的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在脫氣甲苯(2ml)中的化合物0207(0.045g,0.06mmol)作為起始原料。采用(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.045g,0.12mmol)。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.05(6H,s),0.46(3H,s),0.83(3H,d,J7),0.88(9H,s),1.2-2.1(14H,m),2.32(2H,m),3.72(3H,s),3.81(1H,m),5.83(1H,d,J16), 6.9(1H,dt,J8 16)。
制備例16化合物0301b向保持在大約-20℃下的化合物0301a(0.091g,0.14mmol)的無(wú)水醚(5ml)的溶液中用注射器加入甲基鋰(1.6M的醚液)(1.6mmol)。在相同的溫度下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水猝滅，并在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液05％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.55(3H,s),0.81(3H,d),1-2.06(16H,m),1.29(6H,s),2.3(1H,m),5.57(2H,m)。
制備例17化合物0302b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的化合物0302a(0.184g,0.286mmol)作為起始原料。采用10％乙酸乙酯的石油醚液作為洗脫液。
δ0.55(3H,s),0.85(3H,d),1-2.08(15H,m),1.35(6H,s),2.18(1H,m),5.28(1H,m),5.5(1H,d,J12)。
制備例18化合物0303b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但在無(wú)水THF(3ml)中使用在無(wú)水THF(3ml)中的化合物0303a(0.237g,0.36mmol)作為起始原料，和乙基鋰(1.4M的醚液)(0.9mmol)作為試劑。采用20％醚的石油醚液作為洗脫液。
δ0.52(3H,s),0.85(6H,t,J7.5),0.85(3H,d),1.1-2.25(19H,m),1.51(2H,q,J7.5),1.52(2H,q,J7.5),5.38(1H,d,J16),5.57(1H,dt,J7 16)。
制備例19化合物0304b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0304a(0.067g,0.1mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.52(3H,s),0.83(3H,d,J6.5),1.1-2.1(21H,m),1.29(6H,s),5.59(2H,m)。
制備例20化合物0305b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0305a(0.055g,0.082mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.4mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.53(3H,s),0.83(3H,d,J6.4),1.1-2.1(19H,m),1.36(6H,s),2.15-2.37(2H,m),5.3(1H,dt,J7.4 12),5.47(1H,bd,J12)。制備例21化合物0306b
用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0306a(0.100g,0.13mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.64mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.00(3H,s),0.03(3H,s),0.49(3H,s),0.82(3H,d),0.9(9H,s),1.15-2.05(15H,m),1.31(6H,s),4.08(1H,dd,J36),5.6(1H,dd,J6 16),5.68(1H,d,J16)。
制備例22化合物0307b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0307a(0.073g,0.094mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.00(3H,s),0.03(3H,s),0.54(3H,s),0.8(3H,d,J6.8),0.89(9H,s),1.15-2.05(15H,m),1.32(6H,s),4.3(1H,m),5.64(1H,dd,J5 16),5,79(1H,dd,J1 16)。
制備例23化合物0308b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0308a(0.133g,0.19mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.96mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.53(3H,s),0.85(3H,d),1-1.97(14H,m),1.16(3H,t,J7),1.33(6H,s),2.03(1H,t,J9.5),3.24(1H,m),3.48(1H,m),3.77(1H,dd,J37),5.57(1H,dd,J7 16),5.73(1H,d,J16)。
制備例24化合物0309b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但在無(wú)水THF(3ml)中使用在無(wú)水THF(2ml)中的作為起始原料的化合物0309a(0.024g,0.03mmol)，和乙基鋰(1.2M的醚液)(0.1mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。 δ0.05(6H,s),0.46(3H,s),0.83(3H,d),0.85(6H,t),0.89(9H,s),1.15-2.05(15H,m),1.51(4H,q,J7.5),2.2(2H,m),3.82(1H,t,J7),5.42(1H,d,J16),5.53(1H,dt,J716)。
制備例25化合物0401b向保持在大約10℃下的化合物0301b(0.091g,0.141mmol)的脫氣二氯甲烷(10ml)溶液中加入蒽(0.091g,0.512mmol)和三乙胺(0.1ml)。在用紫外燈(型號(hào)Hanau TQ 718Z2)在相同的溫度下照射22分鐘之后，將反應(yīng)混合物在真空下部分濃縮，并用石油醚稀釋。將溶液過(guò)濾，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液20％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.54(3H,s),0.81(3H,d),1.15-2.05(16H,m),1.3(6H,s),2.32(1H,m),5.57(2H,m)。
制備例26化合物0405b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.150g,0.84mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作為起始原料的化合物0303b(0.120g,0.17mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例27化合物0406b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.075g,0.42mmol)一起使用在脫氣甲苯(4ml)中的作為起始原料的化合物0304b(0.063g,0.093mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.51(3H,s)-0.82(3H,d,J6.4),1.05-2.05(21H,m),1.29(6H,s),5.59(2H,m)。
制備例28化合物0407b用類似于制備例27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.036g,0.2mmol)一起使用作為起始原料的化合物0305b(0.033g,0.049mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例29化合物0408b用類似于制備27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.030g,0.17mmol)一起使用作為起始原料的化合物0306b(0.080g,0.103mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
δ-0.01(3H,s),0.02(3H,s),0.48(3H,s),0.82(3H,d,J6.8),0.88(9H,s),1.15-2(15H,m),1.3(3H,s),1.31(3H,s),4.07(1H,dd,J36),5.6(1H,dd,J6 16),5.67(1H,d,J16)。
制備例30化合物0409b用類似于制備例27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0307b作為起始原料。
制備例31化合物0410b用類似于制備例27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.020g，0.12mmol)一起使用作為起始原料的化合物0308b(0.060g,0.087mmol)。
δ0.52(3H,s),0.86(3H,d),1.05-1.95(14H,m),1.16(3H,t,J7),1.32(3H,s),1.33(3H,s),1.98(1H,t,J9),3.24(1H,m),3.48(1H,m),3.76(1H,dd,J37),5.57(1H,dd,J7 16),5.73(1H,d,J16)。
制備例32化合物0411b用類似于制備例27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.010g,0.06mmol)一起使用作為起始原料的化合物0309b(0.020g,0.025mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例33化合物0402b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.137g,0.77mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作為起始原料的化合物0302b(0.137g,0.213mmol)。照射時(shí)間為25分鐘。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液05％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.54(3H,s),0.8-1(3H,d),1.15-2.08(15H,m),1.36(6H,s),2.18(1H,m),2.59(1H,m),5.28(1H,m),5.5(1H,d,J12)。
制備例34化合物0401a用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.389g,2.2mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作為起始原料的化合物0302a(0.389g,0.6mmol)。照射時(shí)間為30分鐘。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液02％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.54(3H,s),0.84(3H,d),1.2-2.15(15H,m),2.45(1H,m),3.72(3H,s),5.8(1H,d,J16),6.94(1H,d)。
制備例35化合物0402a用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.153g,0.858mmol)一起使用在二氯甲烷(6ml)中的作為起始原料的化合物0301a(0.153g,0.238mmol)。照射時(shí)間為25分鐘。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液01％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.56(3H,s),0.8-1(3H,d),1.2-2.1(14H,m),2.61(1H,m),2.84(1H,m),3.69(3H,s),5.8(1H,d),6.24(1H,m)。
制備例36化合物0403b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(8ml)中的作為起始原料的化合物0401a(0.252g,0.392mmol，和乙基鋰(1.4M的醚液)(2.4mmol)作為試劑。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液05％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.54(3H,s),0.83(3H,d),0.85(6H,t),1.2-2.1(20H,m),2.2(1H,dd),2.35(1H,m),5.35(1H,d,J16),5.54(1H,m)。
制備例37化合物0404b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0402a(0.082g,0.127mmol)，和乙基鋰(1.4M的醚液)(1.2mmol)作為試劑。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液02％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.54(3H,s),0.85(3H,d),0.89(6H,t),1.15-2.08(19H,m),2.18(1H,m),2.6(1H,m),5.25(1H,d,J12),5.39(1H,m)。
制備例38化合物0207a用類似于制備例06的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0014a作為起始原料。
制備例39化合物0310a用類似于制備例11的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在脫氣甲苯(2ml)中的作為起始原料的化合物0207a(0.050g,0.08mmol)。采用(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.045g,0.12mmol)。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例40化合物0310b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但在無(wú)水THF(3ml)中使用在無(wú)水THF(2ml)中的作為起始原料的化合物0310a(0.034g,0.05mmol)，和乙基鋰(1.2M的醚液)(0.1mmol)作為試劑。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例41化合物0412b用類似于制備例27的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.010g,0.06mmol)一起使用作為起始原料的化合物0310b(0.018g,0.025mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例42化合物0204a類似于描述于Calverley,M.J.和Pedersen,H.，新的維生素D類似物，WO9,410,139-A1(1994)，制備例3的反復(fù)認(rèn)同的方法制備出標(biāo)題化合物，但使用由該專利化合物10制備的甲苯磺酸鹽。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液05％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.53(3H,s),0.83(3H,d),1.1-2.05(20H,m),2.41(2H,dt),9.76(1H,t)。
制備例43化合物0311a用類似于制備例11的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用化合物0204a(0.380g,0.6mmol)作為起始原料。采用(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯(0.500g,1.5mmol)。δ0.52(3H,s),0.83(3H,d,J6.4),1.1-2.05(20H,m),2.16(2H,m),3.71(3H,s),5.8(1H,d,J16),7.0(1H,dt,J7 16)。
制備例44化合物0311b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但使用在無(wú)水THF(3ml)中的作為起始原料的化合物0311a(0.069g,0.1mmol)，和甲基鋰(1.6M的醚液)(0.5mmol)。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.52(3H,s),0.83(3H,d,J6.5),1.1-2.1(23H,m),1.29(6H,s),5.6(2H,m)。
制備例45化合物0413b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.038g,0.21mmol)一起使用在脫氣甲苯(4ml)中的作為起始原料的化合物0311b(0.055g,0.08mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液20％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.51(3H,s),0.82(3H,d,J6.4),1.05-2.05(23H,m),1.29(6H,s),5.6(2H,m)。
制備例46化合物0312a向保持在大約25℃下的化合物0202(0.120g,0.20mmol)的脫氣甲苯(6ml)溶液中加入一份環(huán)丙基羰基亞甲基三苯基正膦(0.138g,0.40mmol)。在相同的溫度下攪拌5分鐘之后，再在100℃下攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物在真空下部分濃縮，用醚稀釋。將溶液靜置結(jié)晶，過(guò)濾，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液05％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。δ0.57(3H,s),0.8-0.9(3H,d),0.8-0.9(4H,m),1.07(1H,m),2.52(1H,m),6.21(1H,d,J16),6.88(1H,ddd)。
制備例47化合物0312b
向保持在大約5℃下的化合物0312a(0.090g,0.14mmol)的含有氯化鈰七水合物(0.2mmol)的THF(1ml)和甲醇(2ml)溶液中加入一份硼氫化鈉(0.02g,0.5mmol)。在相同的溫度下攪拌10分鐘之后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(30g)上色譜(洗脫液10％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物，為約1∶1的表異構(gòu)體混合物(如果需要，這些表異構(gòu)體可以在此步驟通過(guò)色譜分離)。 δ0.22(1H,m),0.32(1H,m),0.5(2H,m),0.56(3H,s),0.8-0.9(3H,d),0.98(1H,m),2.34(1H,m),3.46(1H,m),5.52(1H,dd,J6.5 15),5.62(1H,dt,J7 15)。
制備例48化合物0414b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.015g,0.084mmol)一起使用在二氯甲烷(5ml)中的作為起始原料的化合物0312b(0.078g,0.12mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例49化合物0313b向保持在大約-25℃下的3-乙基-3-羥基戊基苯基砜(155mg,0.60mmol)的無(wú)水THF(4ml)溶液中通過(guò)注射器加入二異丙基氨化鋰(3ml,1.2mmol,0.4M的(3∶1)THF-己烷溶液)。在相同的溫度下攪拌30分鐘之后，將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃以添加化合物0202(0.293g,0.50mmol)的THF(2ml)溶液。在相同溫度下攪拌30分鐘之后，滴加苯甲酰氯(0.15ml,1.3mmol)，并讓混合物再經(jīng)30分鐘升溫至室溫。將反應(yīng)混合物在醚與水間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，給出一種油狀物。將其再溶解于乙酸乙酯(2ml)中，并用甲醇(12ml，飽和地含有懸浮的磷酸氫二鈉)稀釋。向保持在大約5℃下的該溶液中加入約5％鈉汞齊(4g)，并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌15小時(shí)。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水間分配(從汞潷析出)，并分離出有機(jī)層。用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(50g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例50化合物0415b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.075g,0.42mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作為起始原料的化合物0313b(0.120g,0.18mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例51化合物0314a向保持在大約25℃下的化合物0202(1.00g,1.70mmol)的氯仿(6ml)溶液中加入一份4-(三苯基正膦基亞基)巴豆酸甲酯(0.645g,1.79mmol)。在相同的溫度下攪拌5分鐘之后，再在60℃下攪拌24小時(shí)，將反應(yīng)混合物在真空下部分濃縮，用醚稀釋。將溶液靜置結(jié)晶，過(guò)濾并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(100g)上色譜(洗脫液01％乙酸乙酯的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
制備例52化合物0314b用類似于制備例16的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但在無(wú)水THF(3ml)中使用在無(wú)水THF(3ml)中的化合物0314a(0.20g,0.3mmol)作為起始原料，和乙基鋰(1.4M的醚液)(0.9mmol)作為試劑。采用20％醚的石油醚液作為洗脫液。
制備例53化合物0416b用類似于制備例25的步驟，制備出標(biāo)題化合物，但與蒽(0.075g,0.42mmol)一起使用在二氯甲烷(7ml)中的作為起始原料的化合物0314b(0.104g,0.15mmol)。照射時(shí)間為35分鐘。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液10％醚的石油醚液)純化，給出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例01至16采用下列的一般步驟，除去甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)和進(jìn)行分離與純化向保持在大約5℃下的化合物Ⅳ起始原料(約0.02至0.16mmol)的無(wú)水THF(2至5ml；x ml)溶液中加入一份氟化四丁銨三水合物(約0.2至1.6mmol,yg)。在相同的溫度下攪拌5分鐘之后，再在60℃下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉溶液間分配。分離出有機(jī)層，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，給出一種油狀物。通過(guò)在硅膠(15g)上色譜(洗脫液乙酸乙酯)純化，給出標(biāo)題化合物。
實(shí)施例011(S),3(R),25-三羥基-20(S)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),23(E)-四烯(化合物0101)起始原料化合物0401b(0.063g,0.098mmol)；x=5；y=0.308.δ0.56(3H,s),0.82(3H,d),1.2-2.1(18H,m),1.31(6H,s),2.31(1H,m),5.57(2H,m)。
實(shí)施例021(S),3(R),25-三羥基-20(S)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),23(Z)四烯(化合物0102)起始原料化合物0402b(0.024g,0.037mmol)；x=5；y=0.132.δ0.56(3H,s),0.86(3H,d),1.1-1.2(17H,m),1.37(6H,s),2.18(1H,m),2.6(1H,m),5.28(1H,m),5.51(1H,d,J12)。
實(shí)施例0326,27-二甲基-1(S),3(R),25-三羥基-20(S)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),23(E)-四烯(化合物0103)起始原料化合物0403b(0.108g,0.16mmol)；x=5；y=0.51.δ0.57(3H,s),0.83(3H,d),0.86(6H,t),1.15-2.1(22H,m),2.34(1H,m),5.36(1H,d),5.55(1H,m)。
實(shí)施例0426,27-二甲基-1(S),3(R),25-三羥基-20(S)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),23(Z)-四烯(化合物0104)起始原料化合物0404b(0.036g,0.054mmol)；x=5；y=0.17.δ0.56(3H,s),0.86(3H,d),0.9(6H,t),1.2-2.1(21H,m),2.18(1H,m),2.6(1H,m),5.26(1H,d,J12),5.4(1H,m)。
實(shí)施例051(S),3(R)-二羥基-20(S)-(5’-羥基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9.-10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0105)起始原料化合物0405b(0.048g,0.07mmol)；x=4；y=0.10.δ0.54(3H,s),0.85(6H,t,J7.5),0.85(3H,d,J6),1.15-2.25(21H,m),1.51(2H,q,J7.5),1.52(2H,q,J7.5),5.38(1H,d,J16),5.57(1H,dt,J716)。
實(shí)施例061(S),3(R)-二羥基-20(S)-(6’-羥基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’-基)-9,-10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0106)起始原料化合物0406b(0.043g,0.06mmol)；x=3；y=0.21.δ0.54(3H,s),0.83(3H,d),1.05-2.1(23H,m),1.3(6H,s),5.6(2H,m).
實(shí)施例071(S),3(R)-二羥基-20(S)-(6’-羥基-6’-甲基-4’(Z)-庚烯-1’-基)-9,-10-斷-孕甾-5(Z)-7(E),10(19)-三烯(化合物0107)起始原料化合物0407b(0.026g,0.04mmol)；x=3；y=0.13.δ0.54(3H,s),0.83(3H,d),1.05-2.1(21H,m),1.36(6H,s),2.3(2H,m),5.3(1H,dt,J7 12),5.47(1H,bd,J12)。
實(shí)施例081(S),3(R),22(S),25-四羥基-20(R)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),-10(19)-,23(E)-四烯(化合物0108)起始原料化合物0408b(0.069g,0.09mmol)；x=3；y=0.25.δ0.57(3H,s),0.82(3H,d,J6.5),1.2-2.1(18H,m),1.33(6H,s),4.42(1H,m),5.67(1H,dd,J5 16),5.81(1H,dd,J1 16)。
實(shí)施例091(S),3(R),22(R),25-四羥基-20(R)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19)-,23(E)-四烯(化合物0109)起始原料化合物0409b(0.039g,0.05mmol)；x=3；y=0.10.δ0.58(3H,s),0.85(3H,d,J6.8),1.2-2.1(18H,m),1.35(6H,s),4.36(1H,t,J4.5),5.74(1H,dd,J5.5 16),5.87(1H,d,J16)。
實(shí)施例1022(S)-乙氧基-1(S),3(R),25-三羥基-20(R)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),23(E)-四烯(化合物0110)起始原料化合物0410b(0.040g,0.058mmol)；x=3；y=0.07.δ0.54(3H,s),0.86(3H,d,J7),1.1-2.1(17H,m),1.17(3H,t,J7),1.34(6H,s),3.25(1H,m),3.48(1H,m),3.76(1H,dd,J37),5.58(1H,dd,J716),5.74(1H,d,J16)。
實(shí)施例111(S),3(R)-二羥基-20(R)-(1’(R),-5’-二羥基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0111)起始原料化合物0411b(0.015g,0.018mmol)；x=2；y=0.05。
實(shí)施例121(S),3(R)-二羥基-20(R)-(1’(R)-甲氧基-5’-羥基-5’-乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0112)起始原料化合物0412b(0.015g,0.021mmol)；x=2；y=0.05。
實(shí)施例131(S),3(R)-二羥基-20(S)-(7’-羥基-7’-甲基-5’(E)-辛烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0113)起始原料化合物0413b(0.034g,0.05mmol)；x=3；y=0.21.δ0.54(3H,s),0.83(3H,d),1.05-2.1(25H,m),1.3(6H,s),5.6(2H,m)。
實(shí)施例141(S),3(R)-二羥基-20(S)-(4’-羥基-4’-環(huán)丙基-2’(E)-丁烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0114)起始原料化合物0414b(0.035g,0.053mmol)；x=3；y=0.15.δ0.22(1H,m),0.32(1H,m),0.5(2H,m),0.56(3H,s),0.83(3H,d),0.98(1H,m),2.34(1H,m),3.46(1H,m),5.52(1H,dd),5.62(1H,dt)。
實(shí)施例151(S),3(R)-二羥基-20(S)-(5’-羥基-5’-乙基-2’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0115)起始原料化合物0415b(0.050g,0.073mmol)；x=3；y=0.18。
實(shí)施例161(S),3(R)-二羥基-20(S)-(6’-羥基-6’-乙基辛-2’(E),4’(E)-二烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯(化合物0116)起始原料化合物0416b(0.052g,0.075mmol)；x=3；y=0.20。
實(shí)施例17含有化合物0110的膠囊將化合物0110溶解于花生油中，成終濃度為1μg化合物0110/ml油。將10份重量的明膠，5份重量的甘油，0.08份重量的山梨酸鉀和14份重量的蒸餾水一起加熱混合，形成軟明膠膠囊。之后向每一只膠囊中裝入100μl化合物0110的油溶液，這樣每一膠囊含有0.1μg化合物0110。
實(shí)施例18含有化合物0110的皮膚用霜?jiǎng)┰?g杏仁油中溶解0.05mg化合物0110。向此溶液中加入40g礦物油和20g自乳化蜂蠟。將此混合物加熱至液化。在添加40ml熱水后，將混合物混合均勻。所得的霜?jiǎng)┰诿靠怂獎(jiǎng)┲泻写蠹s0.5μg化合物0110。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物
式中，X是氫或羥基；R1和R2，它們可以相同或不同，代表氫或C1-C5烴基，烴基(/亞烴基)表示從直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和烴除去1(/2)個(gè)氫原子后得到的基(/雙基)；或，R1和R2，與帶有基團(tuán)X的碳原子一起，可以形成C3-C8碳環(huán)狀環(huán)；Q是亞甲基、1,2-亞乙基、三-或四-亞甲基，且可以任選由羥基、其中R3是氫、甲基或乙基的-OR3取代；Y是單鍵或C1-C2亞烴基；且R1、R2和/或Y中的一或多個(gè)碳可以任選由一或多個(gè)氟原子，或由羥基基團(tuán)取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X是羥基且Y是單鍵。
3．根據(jù)權(quán)利要求1-2的式Ⅰ化合物，其中R1和R2相同且是甲基或乙基或者不同且是氫和環(huán)丙基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體，它呈純的形式；或這些非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，該化合物直接以結(jié)晶形式或作為溶劑化物如水合物或以非晶形形式回收。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是a)1(S),3(R),25-三羥基一20(S)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),10(19),-23(E)-四烯b)1(S),3(R)-二羥基-20(S)-(6’-羥基-6’-甲基-4’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯c)1(S),3(R),22(S),25-四羥基-20(R)-9,10-斷-膽甾-5(Z),7(E),-10(19),23(E)-四烯d)22(S)-乙氧基-1(S),3(R),25-三羥基-20(R)-9,10-斷-膽甾-5(Z),-7(E),10(19),23(E)-四烯e)1(S),3(R),-二羥基-20(R)-(1’(R)-甲氧基-5’-羥基-5’乙基-3’(E)-庚烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯f) 1(S),3(R),-二羥基-20(S)-(4’-羥基-4’-環(huán)丙基-2’(E)-丁烯-1’-基)-9,10-斷-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯。
6．一種制備權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的方法，其中將一種醛，該醛是1(S),3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-甲酰基甲基-9,10-斷-孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯或1(S),3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(S)-(2-甲?；一?-9,10-斷-孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯或1(S),3(R)-雙-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-20(R)-(3-甲?；?-9,10-斷-孕甾-5(E),7(E),10(19)-三烯或者其中鍵合于C-20的亞甲基帶有一個(gè)甲氧基、乙氧基或叔丁基二甲基甲硅烷基氧基取代基的上述化合物之一的相應(yīng)衍生物，與含有羰基的維悌希試劑如(三苯基正膦基亞基)乙酸甲酯反應(yīng)，并將所得的產(chǎn)物與有機(jī)鋰或格利雅試劑或還原劑反應(yīng)，或與任選羥基化的烷基苯基砜的鋰衍生物反應(yīng)，接著例如用鈉汞齊還原消去，給出一產(chǎn)物，對(duì)其進(jìn)行任意順序的處理在三重敏化劑(例如，蒽)存在下用紫外線異構(gòu)化，和用例如氟化四丁銨除去甲硅烷基。
7．一種藥物組合物，它含有有效量的一或多種權(quán)利要求1-5的化合物，和可藥用非毒性載體和/或輔助劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，它是按劑量單位的重量計(jì)含有0.1ppm至0.1％式Ⅰ化合物的劑量單位形式。
9．一種治療或預(yù)防如下疾病的方法特征在于異常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增生的疾病，例如，牛皮癬和其它角質(zhì)化紊亂，與HIV有關(guān)的皮膚病，傷口愈合，癌癥，包括皮膚癌，和免疫系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，如宿主抗移植物和移植物抗宿主反應(yīng)和移植排斥，和自身免疫疾病，如盤(pán)狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病和自身免疫類型的慢性皮膚病，例如硬皮病和尋常性天皰瘡，和炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，以及許多其它疾病狀態(tài)，包含甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，特別是與腎衰竭有關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，識(shí)別損害或老年性癡呆(早老性癡呆)和其它神經(jīng)變性疾病，高血壓，痤瘡，脫發(fā)，皮膚萎縮，例如類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化，以及促進(jìn)骨生成和治療/防止骨質(zhì)疏松和骨軟化的方法，所述的方法包括向需要處理的患者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物。
10．權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)在生產(chǎn)藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或預(yù)防如下疾病特征在于異常細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增生的疾病，例如，牛皮癬和其它角質(zhì)化紊亂，與HIV有關(guān)的皮膚病，傷口愈合，癌癥，包括皮膚癌，和免疫系統(tǒng)的疾病或失調(diào)，如宿主抗移植物和移植物抗宿主反應(yīng)和移植排斥，和自身免疫疾病，如盤(pán)狀和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，糖尿病和自身免疫類型的慢性皮膚病，例如硬皮病和尋常性天皰瘡，和炎癥性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和哮喘，以及許多其它疾病狀態(tài)，包含甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，特別是與腎衰竭有關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，識(shí)別損害或老年性癡呆(早老性癡呆)和其它神經(jīng)變性疾病，高血壓，痤瘡，脫發(fā)，皮膚萎縮，例如類固醇誘導(dǎo)的皮膚萎縮，皮膚老化，包括光老化；所述藥物還用于促進(jìn)骨生成和治療/防止骨質(zhì)疏松和骨軟化。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物,該式中,X是氫或羥基;R
文檔編號(hào)A61P37/00GK1232448SQ97198407
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
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