專利名稱：作為滲透促進(jìn)劑的乳酸鹽的脂肪酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及乳酸鹽的脂肪酸酯作為滲透促進(jìn)劑在基質(zhì)貼劑給藥裝置中的應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明涉及一種或多種脂肪酸與乳酸鹽所成的酯，當(dāng)它們與水乳液型壓敏粘合劑一起配制成基質(zhì)貼劑裝置時(shí)，在多種活性透膜體(permeant)的透皮給藥中作為滲透促進(jìn)劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
與現(xiàn)有技術(shù)藥物的透皮給藥正日益成為一種優(yōu)選的給藥方式而被廣泛接納。
藥物的透皮給藥具有常規(guī)口服給藥所沒(méi)有的許多優(yōu)越性。透皮體系的優(yōu)點(diǎn)包括便利性、治療的不間斷性、改善的患者依從性、可逆性處理(通過(guò)除去皮膚上的給藥體系)、消除“肝臟首過(guò)”效應(yīng)、對(duì)任意的特定藥物血藥濃度的高度控制以及相應(yīng)減少了的副作用。
雖然透皮體系具有多種優(yōu)點(diǎn)，但多數(shù)藥物并不適宜以此方式給藥，這歸因于眾所周知的皮膚屏蔽性。分子要從外環(huán)境進(jìn)入并穿過(guò)完整的皮膚須首先穿過(guò)角質(zhì)層和任何位于其表面的物質(zhì)。進(jìn)而，分子需穿過(guò)活性表皮、乳突狀真皮以及隨后的毛細(xì)管壁，以進(jìn)入體循環(huán)。在此過(guò)程中，上述各種組織將使相同分子的通透作用遭受到不同的阻抗。然而，對(duì)局部用組合物或透皮用藥物的吸收可產(chǎn)生最大屏蔽作用的是角質(zhì)層。作為皮膚角性最外層的角質(zhì)層為復(fù)合結(jié)構(gòu)的致密角化細(xì)胞，其剩余部分被脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域分隔開(kāi)。與口腔或胃粘膜相比，外來(lái)分子更不易滲透過(guò)角質(zhì)層。
藥物透過(guò)皮膚的通量可以通過(guò)改變a)阻抗(擴(kuò)散系數(shù))，或b)驅(qū)動(dòng)力(藥物在角質(zhì)層中的溶解性以及相應(yīng)的擴(kuò)散梯度)來(lái)加以提高。業(yè)已開(kāi)發(fā)出許多促進(jìn)劑組合物來(lái)改變上述因素中的一種或若干種，并且為所屬領(lǐng)域公知。例如，美國(guó)專利號(hào)4,006,218、3,551,154和3,472,931分別描述了二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及N,N-二甲基乙酰胺(DMA)在促進(jìn)局部涂敷用藥物透過(guò)角質(zhì)層而被吸收中的應(yīng)用。在美國(guó)專利4,973,468中，由二甘醇一乙醚或二甘醇一甲醚與單月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯組成的促進(jìn)劑可合用于增強(qiáng)甾類化合物，例如孕激素和雌激素的透皮給藥。美國(guó)專利4,820,720中公開(kāi)了由甘油單月桂酸酯和乙醇組成的用于藥物透皮給藥的雙組分促進(jìn)劑。美國(guó)專利5,006,342列出了多種透皮藥物給藥的促進(jìn)劑，這些促進(jìn)劑由C2-C4鏈烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚組成，其中所述酯/醚的脂肪酸部分/醇部分各自具有約8-22個(gè)碳原子。美國(guó)專利4,863,970描述了局部涂敷用的通透促進(jìn)組合物，該組合物包括含在通透促進(jìn)性賦形劑中的活性透膜體，所述通透促進(jìn)性賦形劑含有一種或數(shù)種特定量的細(xì)胞膜干擾化合物、C2或C3鏈烷醇及惰性稀釋劑，所述細(xì)胞膜干擾化合物例如是油酸、油醇和油酸甘油酯；所述惰性稀釋劑例如是水。
美國(guó)專利5,122,383、5,212,199和5,227,169公開(kāi)了長(zhǎng)鏈脂肪酸脫水山梨糖醇酯在作為皮膚滲透促進(jìn)劑中的應(yīng)用。利用乳酸的脂肪醇酯來(lái)促進(jìn)皮膚滲透則見(jiàn)于美國(guó)專利5,154,122、國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)95/09006和Dohi等人在化學(xué)藥物通報(bào)，38(1990年10月)所發(fā)表的“乳酸肉豆蔻基酯和乳酸月桂基酯對(duì)消炎痛經(jīng)皮吸收的促進(jìn)效應(yīng)”。美國(guó)專利5,314,649也提供了脂肪酸醇酯(即月桂醇和乳酸的酯)用作滲透促進(jìn)劑組分的參考內(nèi)容。
國(guó)際專利96/37231建議說(shuō)，?；樗狨タ捎米魉幬飩鬟f的滲透促進(jìn)劑。該專利具體指出了脂肪?；c乳酸的酯，例如己?；樗岷驮鹿瘐Ｈ樗岬孽?。其中還聲稱，?；樗狨サ柠}不能成為有效的滲透促進(jìn)劑。
美國(guó)專利4,940,586描述了脂肪酸蔗糖酯的皮膚滲透促進(jìn)作用。美國(guó)專利4,888,354則提及由藥物的游離堿與酸加成鹽結(jié)合而成的通透促進(jìn)劑。美國(guó)專利5,164,190描述了通過(guò)載體內(nèi)的亞飽和方式實(shí)現(xiàn)的藥物促進(jìn)作用。
美國(guó)專利4,849,224、4,983,395、5,152,997和5,302,395提供了用于藥物透皮給藥的封閉式粘合裝置，即貼劑。這些貼劑為儲(chǔ)庫(kù)或基質(zhì)的形式，在下文中將更全面地對(duì)它們進(jìn)行詳細(xì)描述來(lái)表征。
許多促進(jìn)劑體系具有副作用，例如毒性、皮膚刺激性以及與配制透皮體系所用藥物或其它組分的不相容性。
美國(guó)專利4,855,294公開(kāi)了可減輕藥物/促進(jìn)劑組合物對(duì)皮膚的刺激作用的組合物，該組合物含有經(jīng)皮吸收藥物，二元促進(jìn)劑組合物及一定量的足夠產(chǎn)生抗刺激效應(yīng)的甘油，所述二元促進(jìn)劑組合物由溶劑與一種細(xì)胞膜干擾化合物組成。
人們所期待的促進(jìn)劑組合物應(yīng)是那些在確保藥物組合物穿過(guò)皮膚屏障的同時(shí)還有利于濕潤(rùn)性、穩(wěn)定性和表皮總活性的組合物。具有適當(dāng)濕潤(rùn)的角質(zhì)層的皮膚會(huì)因其含有充足的鍵合水而在被觸摸時(shí)顯得光滑、柔軟并富有彈性。水含量的1％的變化足以調(diào)整皮膚的彈性和滲透性。適當(dāng)?shù)钠つw水合作用也可以促進(jìn)藥物穿過(guò)角質(zhì)層的透皮給藥。
已知脂肪酸的乳酸酯和羥乙酸酯可用作頭發(fā)調(diào)理劑，這公開(kāi)在美國(guó)專利3,728,447中。此外，由C6-C22脂肪酸制備的脂肪酸乳酸酯及它們的鹽也已知應(yīng)用在化妝品中，它們具有與皮膚蛋白復(fù)合的能力。參見(jiàn)Murphy等人在“化妝品中的?；樗狨ァ?，D&CI(5,1978)35頁(yè)和Murphy等人在“無(wú)線示蹤器實(shí)驗(yàn)記錄中頭發(fā)和皮膚對(duì)?；樗狨サ奈兆饔谩?，化妝品學(xué)及盥洗用品學(xué)，94(3,1979)43-49。?；樗狨セ蝓；u乙酸酯與皂類或合成洗滌劑合用于皮膚調(diào)理型洗滌皂中已公開(kāi)在美國(guó)專利4,198,311中。美國(guó)專利4,761,279聲稱，乳酸脂肪酸酯的鹽可以用作剃須膏制劑內(nèi)眾多組成之一。
在美國(guó)專利4,422,952中，羊毛脂基乳酸酯被用作油包水乳液中的化妝品載體或藥物賦形劑，例如用于軟膏、香脂、膏霜及類似物中。這些酯類物質(zhì)不產(chǎn)生任何生理學(xué)作用。
美國(guó)專利4,822,601涉及具有治療性質(zhì)的化妝品用基質(zhì)組合物，該組合物包括蔗糖脂肪酸酯和脂肪酸乳酸酯，以及可有可無(wú)的牛油樹(shù)脂。涂敷在皮膚上后，表皮層的增厚標(biāo)志著皮膚更加健康，而且干燥程度較低。據(jù)證實(shí)，局部涂敷這種組合物還可增強(qiáng)損傷愈合性，并降低對(duì)紫外光的敏感性。
在美國(guó)專利5,427,772和國(guó)際專利96/37231中，廣泛總結(jié)了有關(guān)?；樗狨サ默F(xiàn)有技術(shù)及它們?cè)诨瘖y品應(yīng)用中的特性。
上述文獻(xiàn)卻無(wú)一聲明、建議或證實(shí)乳酸鹽的脂肪酯在作為滲透促進(jìn)劑與壓敏粘合劑(PSA)結(jié)合而成活性藥物試劑的基質(zhì)裝置中的應(yīng)用。
發(fā)明目的及概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種促進(jìn)藥物透皮給藥的組合物，該組合物具有良好的皮膚耐受性，并且其皮膚毒性或刺激性的風(fēng)險(xiǎn)也很小。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物透皮給藥的組合物，該組合物含有與乳液型壓敏粘合劑相結(jié)合的乳酸鹽的一種或數(shù)種C7-C22脂肪酸酯作為促進(jìn)劑。
本發(fā)明的又一目的是提供一種促進(jìn)不同藥物透皮給藥的方法，該方法利用乳酸鹽的一種或多種C7-C22脂肪酸酯作為促進(jìn)劑并與水乳液型壓敏粘合劑合用時(shí)，所述藥物既可具有疏水性和親水性兩者之一，也可兩者兼具。
本發(fā)明上述的以及其它的目的可以通過(guò)透皮給藥的組合物以及這種組合物對(duì)人或動(dòng)物組織體不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生極小皮膚刺激作用的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述組合物由多種親脂性或親水性藥物活性試劑及其鹽組成。本發(fā)明所提供的通透性透皮組合物基于在適當(dāng)?shù)乃橐盒蛪好糨d體賦形劑(carrier vehicle)中，將藥物活性試劑溶解或混合于通透促進(jìn)量的乳酸鹽的一種或多種C6-C22脂肪酸酯(下文將全面描述)中。適當(dāng)?shù)膲好粽澈蟿╇S后詳述。
所述的藥物、促進(jìn)劑和壓敏粘合劑的結(jié)合物包含在封閉裝置內(nèi)，目的在于將該組合物固定在皮膚或粘膜表面上用于給藥。這種裝置通常是用于粘著在皮膚表面上的基質(zhì)形式的貼劑。
因此，本發(fā)明并不限于任何一種或多種具體的透膜體，但卻包括所有治療活性的化合物以及它們的應(yīng)用，所謂應(yīng)用是指它們?nèi)缟衔娜婷枋龅哪切┓磻?yīng)。本發(fā)明還包括可同時(shí)給藥的透膜體混合物。
本發(fā)明還涉及通過(guò)將有效量的與促進(jìn)劑體系和壓敏粘合劑相結(jié)合的透膜體涂敷在人或動(dòng)物對(duì)象皮膚上的方式來(lái)實(shí)施的治療方法。
在給藥體系中，透膜體、乳酸鹽脂肪酸酯和壓敏粘合劑的結(jié)合物優(yōu)選限于是基質(zhì)形式的給藥貼劑。這種貼劑應(yīng)含有封閉背材。優(yōu)選實(shí)施例詳述下列定義將在本發(fā)明描述中有效，并且無(wú)需反復(fù)解釋。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“促進(jìn)作用”“通透促進(jìn)作用”或“滲透促進(jìn)作用”是指皮膚增加了對(duì)藥物的滲透性，從而提高了藥物滲透過(guò)皮膚的速率?？梢杂^察到，增強(qiáng)的滲透作用受到所用促進(jìn)劑的影響，例如，利用擴(kuò)散池裝置來(lái)測(cè)定藥物穿過(guò)動(dòng)物或人皮膚的擴(kuò)散速率。Merritt等人在“用于皮膚通透作用的擴(kuò)散裝置”，可控釋放雜志(J.of Controlled Release),1(1984),161-162頁(yè)中對(duì)擴(kuò)散池進(jìn)行了描述。
所謂“透皮”給藥是指透皮或經(jīng)皮給藥，即藥物經(jīng)過(guò)通道穿過(guò)皮膚的給藥。所以，術(shù)語(yǔ)“皮膚”、“真皮”、“表皮”以及類似術(shù)語(yǔ)應(yīng)該是可互換使用的，除非有特別說(shuō)明。
所謂“涂敷部位”是指耳后或臂、后胸、胃部、腿、足頂?shù)鹊倪m合局部涂敷的部位，所述局部涂敷可以通過(guò)機(jī)械性連續(xù)釋藥裝置、貼劑或敷料的方式，也可不采用此類方式。
術(shù)語(yǔ)“透膜體”或“藥物”是指任何適合透皮給藥的化學(xué)原料或化合物，它可通過(guò)自“涂敷部位”的全身性給藥來(lái)提供所需的生物學(xué)或藥理學(xué)作用。這些物質(zhì)包括廣泛種類的、通常需經(jīng)體表(例如皮膚)給藥的化合物。通常，這包括所有重要醫(yī)療領(lǐng)域的治療性試劑，其中包括但不限于抗感染藥(例如抗生素和抗病毒劑)、鎮(zhèn)痛劑和聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥、食欲降低物(anorexic)、止瀉劑、抗組胺藥、抗炎劑、抗偏頭痛制劑、抗運(yùn)動(dòng)性疾病的試劑、止吐劑、抗腫瘤藥、抗震顫麻痹藥、止瘁劑、抗精神病藥、解熱劑、解痙劑(包括胃腸解痙和泌尿解痙)、抗膽鹼能藥、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤衍生物、心血管制劑(包括鈣通道阻斷劑)、β-阻斷劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿劑、血管舒張藥(包括總冠狀血管、末梢血管和腦血管的舒張)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(包括咳嗽中樞神經(jīng)和冷感中樞神經(jīng)的興奮)、減充血?jiǎng)⒃\斷劑、激素、免疫抑制劑、肌肉松弛藥、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、口腔心理學(xué)藥物、鎮(zhèn)靜劑和安定藥。術(shù)語(yǔ)“透膜體”還可以包括混合物。所謂混合物是指不同種類透膜體的混合物、同類透膜體的混合物以及相同透膜體或來(lái)自同類或不同類的相異透膜體的游離堿及鹽的混合物。
所謂藥物或透膜體的“有效”量是指無(wú)毒但足夠產(chǎn)生所需全身性作用的化合物用量。此處滲透促進(jìn)劑的“有效”量是指所選的量能夠使透皮滲透性、滲透深度、給藥速率和藥量達(dá)到預(yù)期的增加。所謂的羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯或任何其它促進(jìn)劑或載體組分的“有效”量是指有利于特定給藥體系達(dá)到系統(tǒng)預(yù)期給藥時(shí)的量。
所謂“給藥體系”、“藥物/促進(jìn)劑組合物”或任何相似的術(shù)語(yǔ)都是指含有需透皮釋放的藥物的配制組合物，所述藥物與“載體”或“賦形劑”、通透促進(jìn)劑、賦形劑或任何其它添加劑相結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”、“基質(zhì)貼劑”或“基質(zhì)體系”是指均勻結(jié)合在生物相容性壓敏粘合劑內(nèi)的活性透膜體，所述壓敏粘合劑中含有可有可無(wú)的其它組分，或者還均勻地溶解或懸浮有促進(jìn)劑?；|(zhì)體系常常為封閉式粘貼劑，它具有一個(gè)不透性背膜以及在透皮施用前位于背膜反膠面的可釋襯墊。因此，基質(zhì)體系是一種處于粘合劑載體內(nèi)的藥物組合物的單位劑型，它還含有促進(jìn)劑，以及其它用于維持粘合劑內(nèi)藥物組合物與表皮或皮膚間藥物傳遞關(guān)系的配制組分。帶有非封閉性背材的粘貼劑也屬于本發(fā)明的范圍，除非另有說(shuō)明。
本發(fā)明組合物最低限度地需要透膜體在載體賦形劑中產(chǎn)生全身性效應(yīng)，所述載體賦形劑含有作為促進(jìn)劑的乳酸鹽的脂肪酸酯。這種載體賦形劑是從水乳液制得的壓敏粘合劑。此外，乳酸鹽的脂肪酸酯可以與其它促進(jìn)劑合用，例如細(xì)胞膜干擾化合物。
已知細(xì)胞膜干擾化合物在局部用藥物制劑中十分有效。這些化合物被認(rèn)為可通過(guò)對(duì)角質(zhì)層細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的干擾而有助于皮膚通透。在上文現(xiàn)有技術(shù)部分所引用的專利中，公開(kāi)了此類化合物的代表性物質(zhì)，這些文獻(xiàn)在此作為參考。
制備酯類所用的乳酸鹽如下式所示
其中a為1-4的整數(shù)，b為1或2，并且M為1價(jià)或2價(jià)的形成可藥用鹽的抗衡離子。例如，堿金屬、堿土金屬、銨和胺鹽皆為適用的抗衡離子。它們的代表物為堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；銨和胺鹽。所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，并且可以為烷基、芳基、烷芳基和芳烷基的胺，其中烷基和鏈烯基是指直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的具有1-22個(gè)碳原子的鏈，所謂芳基是指具有芳香性的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。所謂芳烷基和烷芳基是烷基和芳基的任意結(jié)合物。
制備酯類所用的脂肪酸是由式RCOOH所代表的那些，其中R為直鏈或支鏈的C5-C21烷基鏈或鏈烯基鏈，并且可以含有羥基取代基。優(yōu)選直鏈C8-C18烷基、鏈烯基或羥基取代的烷基或鏈烯基鏈。其R為烷基的飽和酸代表物為己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸及類似物，其R為鏈烯基的不飽和酸代表物為十六碳烯酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、蓖麻酸、花生四烯酸及類似物?？梢圆捎盟岬幕旌衔?，其中包括飽和酸與不飽和酸的混合物。
乳酸鹽的脂肪酸酯如下式所示
其中R、M、a和b如上述定義。優(yōu)選M是形成鹽的抗衡離子，它應(yīng)選自一組由鈉、鉀、鈣、鎂和銨或胺鹽組成的一員。由于在現(xiàn)有技術(shù)中已描述了乳酸鹽的這些脂肪酸酯，所以無(wú)需進(jìn)一步的定義。此類化合物有時(shí)也被稱作?；樗猁}，可購(gòu)自R.I.T.A.公司(Woodstock，伊利諾絲州)，它們的商品名稱為Pationic。此類化合物中的一些常常被用在食品工業(yè)中，這歸因于它們具有發(fā)面的性質(zhì)，并且其它物質(zhì)也已用作化妝品中的乳化劑、頭發(fā)調(diào)理劑和皮膚濕潤(rùn)劑。
特別優(yōu)選的乳酸鹽的脂肪酸酯選自一組由十二烷酰乳酸鈉、十二烷酰乳酸鉀、己酰乳酸鈉、椰?；樗徕c、十二烷酰乳酸的三丁醇胺鹽及類似物。
當(dāng)用作促進(jìn)劑時(shí)，乳酸鹽的脂肪酸酯在促進(jìn)劑/載體體系中的用量范圍介于約0.25-50重量％之間。促進(jìn)劑的有效量可以改變，這取決于許多因素，例如藥物的親水性/疏水性、藥物濃度等。在所有體系中，優(yōu)選的用量在約0.25-30重量％的范圍內(nèi)。最優(yōu)選的促進(jìn)劑含量應(yīng)在約0.5-15重量％的范圍內(nèi)，這與具體的體系無(wú)關(guān)。
在基質(zhì)體系中，粘合劑的含量在50-99.75重量％范圍內(nèi)，并且優(yōu)選70-99.5重量％。促進(jìn)劑也均勻地溶解或懸浮在粘合劑基質(zhì)中，并且促進(jìn)劑的含量在約0.25-50重量％，優(yōu)選0.5-30重量％，最優(yōu)選0.5-15重量％的范圍內(nèi)。
適用的水乳液型壓敏粘合劑是高分子粘合劑體系，其中的粘合性聚合物懸浮、乳化或分散在水中，形成兩相體系。適合的水乳液型壓敏粘合劑可以包括丙烯酸共聚物粘合劑或“丙烯酸粘合劑”，(例如國(guó)家淀粉Nacor 72-9965、Monsanto Gelva 2484、MortonMorstick 214和Rhom&Haas Robond PS-20)。適合的丙烯酸粘合劑還可以從乳化的丙烯酸分散體(例如BASF Acronal A217)制得，配制中采用適當(dāng)?shù)乃嗳莼蛩稚⒌脑稣硠缇垡蚁┘谆?例如BASF Lutonal M40)。適合的水乳液粘合劑還可以包括橡膠型乳液或膠乳“橡膠粘合劑”，例如聚異丁烯或“PIB膠”(例如LordPIB 500或BL-100)，或苯乙烯-丁二烯橡膠粘合劑或“SBR粘合劑”(例如國(guó)家淀粉Nacor 72-8725)，配制橡膠粘合劑時(shí)還可以采用或不采用水相容的或水分散的增粘劑(例如BASF Lutonal和HerculesTacolyn)。適用的水乳液型壓敏粘合劑也可以包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粘合劑(例如國(guó)家淀粉EVA-TACK 33-4060)。然而，還可以采用任何其它適當(dāng)?shù)乃橐盒蛪好粽澈蟿?，這些壓敏粘合劑在使用時(shí)與活性透膜體及促進(jìn)劑相容。
上述水乳液型粘合劑溶液可以選擇性含有增稠劑，以便控制粘度，增稠劑的量在0-30重量％范圍內(nèi)。當(dāng)使用增稠劑時(shí)，其含量在約0.1-30％，優(yōu)選0.1-20％的范圍內(nèi)。適用的增稠劑包括親水性聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、瓜耳膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、果膠、淀粉、明膠、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、聚氨酯、乙烯基聚合物、乙烯基共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚醚及類似物。
水乳液壓敏粘合劑也可以任選地含有消泡劑、濕潤(rùn)劑、抗氧化劑、防腐劑、填充劑或顏料。
此外，甘油可以作為抗刺激劑或調(diào)整活性透膜體的傳遞來(lái)加入。并且甘油的量在0-30重量％范圍內(nèi)。當(dāng)使用甘油時(shí)，其含量在約5-30％，優(yōu)選10-20％的范圍內(nèi)。
在不對(duì)制劑功能產(chǎn)生副作用的條件下，藥物傳遞組合物可以包括其它在皮膚病用制劑中常用的試劑和成分。它們的例子包括但不限于香料、緩和劑(pacifier)、防腐劑、抗氧化劑和類似物。
所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可理解，可以極大地改變此類組合物中其它組分的相對(duì)含量。例如，在所施用的組合物中，藥物含量將取決于眾多因素，它們包括但不限于待治療的疾病或病癥、藥物的性質(zhì)、藥物活性、預(yù)期效應(yīng)、涂敷部位、可能的副反應(yīng)、藥物的費(fèi)用和有效性，藥物的溶解性、以及其它由患者和醫(yī)師所特定了解的因素。
本發(fā)明的涂敷方法可以在一些限度下有所變化，但必須包括將所選用的藥物組合物涂敷在皮膚或其它組織上，從而開(kāi)始藥物的傳遞，并且藥物傳遞應(yīng)以相對(duì)不變的速率持續(xù)進(jìn)行一段時(shí)間，以充分提供所需的藥理學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)。當(dāng)涂敷在“涂敷部位”以全身性給藥時(shí)，該方法可以涉及使用任何適當(dāng)?shù)幕|(zhì)型給藥裝置。
基質(zhì)式裝置應(yīng)與皮膚上的涂敷部位相接觸，并且由適當(dāng)?shù)恼澈蟿⑺毓潭ㄔ谄つw的涂敷部位上。
可以理解，雖然本發(fā)明已結(jié)合特定的優(yōu)選實(shí)施方案加以描述，但下列內(nèi)容只是說(shuō)明但不對(duì)本發(fā)明的范圍起限定作用。本發(fā)明的其它方面對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例下列實(shí)施例涉及藥物活性物質(zhì)與乳酸鹽脂肪酸酯的結(jié)合使用，其中活性物質(zhì)的透皮滲透作用基本上因乳酸鹽脂肪酸酯的存在而增強(qiáng)。下列實(shí)施例用于說(shuō)明這些促進(jìn)劑對(duì)酸性、堿性和非離子型藥物透皮滲透作用的促進(jìn)功效，但應(yīng)理解的是，本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例所含有的藥物。粘合劑基質(zhì)的制備按照下列步驟制備壓敏粘合劑基質(zhì)體系。首先，將重量已知的溶液放置在已稱重的鋁盤內(nèi)，并將其在對(duì)流烘箱內(nèi)和70℃下過(guò)夜，以蒸發(fā)掉溶劑，從而測(cè)定出粘合劑溶液(基于水或有機(jī)溶劑)的固體含量。干燥后的粘合劑固體重量除以起始溶液的總重量，就可以計(jì)算出溶液的固體粘合劑含量。其次，將定量稱重的粘合劑溶液置于玻璃瓶中，以制備干燥基質(zhì)膜組合物所需的量稱取藥物、滲透促進(jìn)劑以及其它賦形劑，并將它們加入到粘合劑溶液中。隨后將含有粘合劑聚合物、藥物以及其它必需的賦形劑的溶液混合過(guò)夜?；旌虾?，將近8ml的該溶液分散在硅烷化聚酯釋放襯墊上，并用澆鑄刀進(jìn)行膜澆鑄，澆鑄刀縫隙的大小應(yīng)適于得到約0.05mm的干燥成品厚度。所得澆鑄膜在70℃的對(duì)流烘箱內(nèi)干燥，以蒸除所有的溶劑，從而得到干燥的基質(zhì)(有機(jī)溶劑型粘合劑需15分鐘，水乳液型粘合劑需30分鐘)。最后，將厚0.08mm的封閉性聚乙烯背膜層壓在干的粘合劑基質(zhì)上，隨后用這些體系來(lái)進(jìn)行下列體外皮膚通量試驗(yàn)。儲(chǔ)庫(kù)或游離形式的水醇凝膠的制備按下列方法制備10ml規(guī)模的水醇凝膠。以適當(dāng)?shù)呐浔葘⒁掖?190檢驗(yàn)乙醇)、水、甘油、促進(jìn)劑和藥物摻和，并混合數(shù)小時(shí)。加入膠凝劑(羥丙基纖維素)并將該溶液在高剪切下短時(shí)間混合，進(jìn)而在低剪切條件下混合，直至形成凝膠為止。皮膚通量試驗(yàn)體外皮膚通量試驗(yàn)采用死人的表皮膜，并在改進(jìn)的Franz非套層擴(kuò)散池內(nèi)進(jìn)行。按照Kligman&Christopher(皮膚科文獻(xiàn)88:702(1963))所述方法，從整皮(表皮膜及真皮)分離下表皮膜(角質(zhì)層和表皮層)。該方法包括將厚度完整的皮膚在60℃的水中暴露60秒。此后，輕輕剝落下真皮外的表皮膜，將其儲(chǔ)存在-5℃的鋁箔中以備后用。
在基質(zhì)體系的每次滲透試驗(yàn)前，先將基質(zhì)體系切為面積為0.7cm2的圓形樣品，并揭去硅烷化釋放襯墊。粘合劑被固定在解凍表皮膜的角質(zhì)層一側(cè)，隨后將膜切為適當(dāng)?shù)某叽?，并適度夾在擴(kuò)散池的兩半之間，條件是角質(zhì)層面向供體隔室。接收隔室中充入水或適于保持藥物沉降條件的水溶液。接收溶液都含有0.02％(w/w)的疊氮化鈉(NaN3)，目的在于抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。擴(kuò)散池放置在溫度可控的循環(huán)水浴中，水浴溫度校準(zhǔn)在能夠使皮膚的表面溫度保持在32℃。用位于接收隔室內(nèi)的磁攪拌棒恒速攪拌接收隔室，該攪拌棒是由水浴下方的磁攪拌模塊來(lái)帶動(dòng)。
用定量封閉劑型來(lái)進(jìn)行水醇凝膠滲透試驗(yàn)。所述的封閉劑型是一種適用的體外模型，它可用于含有液態(tài)或凝膠狀儲(chǔ)庫(kù)的透皮貼劑藥物體系。
定量封閉劑型的試驗(yàn)可以按下列過(guò)程建立。在皮膚滲透試驗(yàn)前，將表皮膜切成適當(dāng)?shù)拇笮?，并且放置在擴(kuò)散池的兩個(gè)隔室之間，條件是表皮一側(cè)面向接收隔室。接收隔室被充入適當(dāng)?shù)娜芤海S后將擴(kuò)散池置于循環(huán)水浴中，水浴溫度校準(zhǔn)在使皮膚表面溫度保持在32℃，并且使其水合過(guò)夜。水合后，凝膠樣品(75μl)被吸移到空穴內(nèi)，該空穴是由于在角質(zhì)層表面放置的聚乙烯洗滌物而造成的。用封閉背膜覆蓋該空穴并適度夾緊。
水溶液的滲透試驗(yàn)采用含有過(guò)量固體藥物(劑量不限)的預(yù)飽和藥物溶液。在皮膚滲透試驗(yàn)開(kāi)始前，按照上述方法將表皮膜水合過(guò)夜。水合后，將均勻混合的樣品水溶液(1ml)吸移到供體隔室內(nèi)，該供體隔室是由位于角質(zhì)層表面上方的夾合在一起的玻璃蓋構(gòu)成。進(jìn)而用Teflon襯墊的聚丙烯帽封閉該玻璃蓋。
下列取樣方法適合于所有劑型。在預(yù)定的取樣時(shí)間點(diǎn)，收集接收隔室內(nèi)的全部?jī)?nèi)容物，用于藥物的定量，并且在接收隔室內(nèi)再充入新鮮溶液，同時(shí)仔細(xì)消除在皮膚/溶液界面間的氣泡。任意時(shí)刻t的藥物滲透過(guò)單位面積的累積量(Qt,μg/cm2)按下式計(jì)算Qt=ΣN=0t(CN*V)/A]]>其中CN是藥物在相應(yīng)取樣時(shí)刻的接收樣品內(nèi)的濃度(μl/ml),V是接收隔室內(nèi)流體的體積(～6.3cm3),A是池的擴(kuò)散面積(0.64cm2)。
如上所述，國(guó)際專利96/37131認(rèn)為酰基乳酸是滲透促進(jìn)劑，而且特別報(bào)導(dǎo)說(shuō)其鹽形式不是有效的滲透促進(jìn)劑。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以一般認(rèn)為，鹽和游離酸可以就地互相轉(zhuǎn)化，因此，若游離酸可用作促進(jìn)劑，則該酸的鹽形式也是促進(jìn)劑。但對(duì)于乳酸的脂肪酸酯，情況并不如此。下列實(shí)施例證實(shí)了意料外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)由水乳液型壓敏粘合劑來(lái)配制，或者甚至配制為乳酸鹽脂肪酸酯的水溶液、水醇凝膠及溶劑型壓敏粘合劑的制劑時(shí)，與乳酸脂肪酸酯相比，乳酸鹽的脂肪酸酯獨(dú)特地具有促進(jìn)劑的作用。因此，酰基乳酸鹽與水乳液壓敏粘合劑的結(jié)合使用可以產(chǎn)生出意料外且不尋常的透皮給藥結(jié)合作用。實(shí)施例1用睪丸素作為模型藥物，對(duì)飽和水溶液中十二烷酰乳酸的游離酸形式和其鈉鹽形式進(jìn)行滲透促進(jìn)作用的比較評(píng)估。用檸檬酸/磷酸鹽緩沖劑(CAPB)將上述溶液的氫離子濃度調(diào)節(jié)為pH 3或pH 6。基于十二烷酰乳酸的pKa(pKa=4.5)，可以推測(cè)出，pH 3的CAPB中，97％以上的所溶十二烷酰乳酸應(yīng)以未解離游離酸形式存在，而在pH6的CAPB中，97％以上的所溶十二烷酰乳酸應(yīng)為解離形式。
在pH 3(制劑1-A)和pH6(制劑1-B)下制備未促進(jìn)的睪丸素飽和溶液。促進(jìn)制劑是用2％十二烷酰乳酸鈉分別在pH 3(制劑1-C)和pH 6(制劑1-D)緩沖溶液中制得。參比促進(jìn)制劑是用十二烷酰乳酸分別在pH 3(制劑1-E)和pH 6(制劑1-F)條件下制得。所有制劑對(duì)于藥物和促進(jìn)劑都是飽和的。上述溶液的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果概括在表1-1和1-2中。
a在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以未解離游離酸形式存在b在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以解離鹽形式存在
a在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以未解離游離酸形式存在b在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以解離鹽形式存在參照制劑表明，緩沖水溶液的pH對(duì)未促進(jìn)制劑中睪丸素滲透作用的影響并不明顯。十二烷酰乳酸的游離酸和鹽形式皆表現(xiàn)出顯著的滲透促進(jìn)作用，并且解離的形式(pH 6)比未解離的形式(pH 3)具有更強(qiáng)的滲透促進(jìn)作用。不論起始物質(zhì)是鹽或游離酸，而所觀察到的滲透促進(jìn)作用幾乎相同的現(xiàn)象表明在固定pH下加入水溶液中時(shí)，十二烷酰乳酸的鹽和游離堿基本等當(dāng)量。這與游離酸及其鹽形式應(yīng)表現(xiàn)出基本相同的結(jié)果的推測(cè)是一致的。實(shí)施例2用睪丸素作為模型藥物，對(duì)水醇凝膠制劑中十二烷酰乳酸的游離酸形式與其鈉鹽形式進(jìn)行滲透促進(jìn)作用的比較評(píng)估。用氫氧化鈉或鹽酸將上述凝膠的氫離子濃度調(diào)節(jié)為pH 3或pH 8。基于十二烷酰乳酸的pKa(pKa=4.5)，有理由估計(jì)，pH 3條件下幾乎全部十二烷酰乳酸以未解離游離酸的形式存在，而在pH 8條件下幾乎所有十二烷酰乳酸為解離的形式。在配比為65/35％(v/v)的乙醇/水溶液中，制備pH 3(制劑2-A)和pH 8(制劑2-B)睪丸素的未促進(jìn)溶液(15mg/ml)。促進(jìn)制劑是用2％(w/v)十二烷酰乳酸鈉分別在pH 3(制劑2-C)和pH 8(制劑2-D)溶液中制得。參比促進(jìn)制劑是用2％(w/v)十二烷酰乳酸分別在pH 3(制劑2-E)和pH 8(制劑2-F)中制得。每種溶液都用3％(w/v)羥丙基纖維素(Klucel HF)膠凝。所有制劑中的藥物和促進(jìn)劑完全溶解。上述凝膠的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果概括在表2-1和2-2中。
a在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以未解離游離酸形式存在b在此pH條件下，＞97％的十二烷酰乳酸以解離形式存在十二烷酰乳酸的游離酸和鹽形式皆表現(xiàn)出顯著的滲透促進(jìn)作用，并且未解離的形式(pH 3)比解離的形式(pH 8)具有更強(qiáng)的滲透促進(jìn)作用。不論起始物質(zhì)是十二烷酰乳酸鹽或游離酸，而所觀察到的滲透促進(jìn)作用幾乎相同的現(xiàn)象表明在固定pH下加入水醇凝膠體系時(shí)，十二烷酰乳酸的鹽和游離酸形式基本等當(dāng)量。這與基于游離酸及其鹽互換性的預(yù)測(cè)是一致的。實(shí)施例3用雌二醇作為模型藥物，對(duì)有機(jī)溶劑型壓敏粘合劑中的十二烷酰乳酸的游離酸形式與鈉鹽形式進(jìn)行滲透促進(jìn)作用的比較評(píng)估。將適量雌二醇摻入到壓敏粘合劑(國(guó)家淀粉2516)中，得到98.5/1.5％(w/w)的干燥粘合劑/雌二醇組合物(制劑3-A)。含有1.5％雌二醇和96.5％粘合劑的參比制劑用2.0％的十二烷酰乳酸(制劑3-B)或十二烷酰乳酸鈉(制劑3-C)制得。所有藥物和促進(jìn)劑徹底溶解在整個(gè)制劑中。利用這些干燥粘合劑基質(zhì)進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表3-1中。
這些結(jié)果表明，當(dāng)在有機(jī)溶劑型丙烯酸壓敏粘合劑中與丁螺環(huán)酮游離堿共用時(shí)，十二烷酰乳酸的鈉鹽形式的滲透促進(jìn)作用不如其游離酸形式的有效。實(shí)施例4用鹽酸丁螺環(huán)酮作為模型藥物，對(duì)水乳液型丙烯酸壓敏粘合劑(PSA)中十二烷酰乳酸的鉀鹽(R.I.T.A.公司，Woodstock,IL)形式進(jìn)行滲透促進(jìn)作用的評(píng)估。將適當(dāng)量的鹽酸丁螺環(huán)酮摻入到水乳液型粘合劑(Nacor 72-9965)中，得到干燥的95/5％(w/w)粘合劑/藥物組合物(制劑4-A)。含有5％丁螺環(huán)酮和93％粘合劑的參比制劑用2.0％的十二烷酰乳酸鉀(制劑4-B)制得。所有藥物和促進(jìn)劑完全溶解在整個(gè)制劑中。利用這些干燥粘合劑基質(zhì)進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表4-1中。
上述結(jié)果表明，當(dāng)與有機(jī)溶劑型丙烯酸壓敏粘合劑合用時(shí)，鉀鹽形式不是有效的滲透促進(jìn)劑。這與實(shí)施例4觀察的結(jié)果相反，實(shí)施例4中十二烷酰乳酸鉀當(dāng)與水乳液型壓敏粘合劑合用時(shí)發(fā)揮出意料外的有效滲透促進(jìn)作用。實(shí)施例6用鹽酸丁螺環(huán)酮作為模型化合物來(lái)對(duì)具有不同脂肪酸鏈長(zhǎng)的脂肪酸乳酸鈉鹽進(jìn)行評(píng)估。用水乳液型壓敏丙烯酸共聚物粘合劑(Nacor 72-9965，國(guó)家淀粉和化學(xué)品，新澤西)與鹽酸丁螺環(huán)酮配制濃度2％(w/w)的未促進(jìn)制劑(制劑6-A)。脂肪酸乳酸鹽都購(gòu)自R.I.T.A公司(Woodstock，伊利諾絲)，并且包括C12(十二烷酰乳酸鈉，Pationic 138C)、C10(癸酰乳酸鈉，Pationic 122A)、由椰子油制得的C12-C18脂肪酸混合物(椰?；樗徕c，Pationic SCL)。利用這些含量為2.5％(w/w)的脂肪酸乳酸鹽(制劑6-B、C和D)的體外皮膚滲透實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6-1所示。
*由椰油衍生得到的脂肪酸，C14、C12、C18以及其它物質(zhì)組成的混合物如表6-1所示，所有被測(cè)脂肪酸乳酸鹽都有效增加了丁螺環(huán)酮自基質(zhì)體系的滲透作用。從乳酸衍生物(制劑6-B)可觀測(cè)到最有效的促進(jìn)作用，由此認(rèn)為，C12脂肪酸的鏈長(zhǎng)是用作滲透促進(jìn)劑的優(yōu)選脂肪酸乳酸鹽。實(shí)施例7另外，還評(píng)估脂肪酸乳酸鹽對(duì)堿性抗高血壓藥物-可樂(lè)定的游離堿及其鹽酸加成鹽形式的滲透促進(jìn)作用。基質(zhì)體系的制備采用(a)存在于98％(w/w)水乳液型丙烯酸共聚物粘合劑(Nacor 72-9965，國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司，新澤西)中的2％(w/w)鹽酸可樂(lè)定(制劑7-A)，和(b)存在于98％(w/w)水乳液型乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粘合劑(EVA-TAK 33-4060，國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司，新澤西)中的2％(w/w)鹽酸可樂(lè)定(制劑7-C),(c)水乳液型聚異丁烯和丁基膠乳混合的粘合劑(33％BL-100、65％PIB-500,Lord公司，PompanoBeach，佛羅里達(dá))(制劑4-7)，和(d)存在于98.3％(w/w)有機(jī)溶劑型丙烯酸共聚物粘合劑(Duro-Tak 2516，國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司，Bridgewater，新澤西)中的1.7％(w/w)可樂(lè)定游離堿(制劑7-G)。促進(jìn)制劑的制備則是相對(duì)加入作為促進(jìn)劑的2.5％(w/w)十二烷酰乳酸鈉(Pationic 138C,R.I.T.A.公司，Woodstock，伊利諾絲)，并且減少所用的粘合劑來(lái)作為補(bǔ)償(分別為制劑7-B、7-D、7-F和7-H)。藥物和促進(jìn)劑完全溶于整個(gè)所有制劑中。未促進(jìn)的和促進(jìn)體系的體外皮膚滲透作用結(jié)果如表7-1、7-2、7-3和7-4所示。
評(píng)估脂肪酸乳酸鹽對(duì)酸性模型藥物，即雙氯酚酸(一種非甾類抗炎劑)滲透出一些共聚物粘合劑基質(zhì)體系的作用。配制下列基質(zhì)體系來(lái)檢測(cè)脂肪酸乳酸鹽對(duì)這種酸性化合物滲透出共聚物粘合劑的作用(a)存在于92.8％(w/w)溶劑型丙烯酸粘合劑Durotak 87-2516(國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司，新澤西)中的1.8％(w/w)雙氯酚酸(制劑8-A)；(b)存在于98％(w/w)水乳液型丙烯酸粘合劑(Nacor72-9965，國(guó)家淀粉和化學(xué)品公司，新澤西)中的2％(w/w)雙氯酚酸鈉(制劑8-C)；2.0％(w/w)雙氯酚酸鈉、93.6％(w/w)的水乳液型丙烯酸粘合劑Robond PS-20(Rohm & Haas,Philadelphia,Pennsylvania)和作為增稠劑的2.0％(w/w)聚乙烯吡咯烷酮(PVP,Kollidon 90,BASF，新澤西)(制劑8-E)。促進(jìn)制劑的制備則是相對(duì)加入作為促進(jìn)劑的2.5％(w/w)十二烷酰乳酸鈉(Pationic138C)，并且減少所用的粘合劑來(lái)作為補(bǔ)償(分別為制劑8-B、8-D和8-F)。未促進(jìn)的和促進(jìn)體系的體外皮膚滲透作用如表8-1、8-2和8-3所示。
但上述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明所用藥物或透皮制劑的說(shuō)明。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，利用上述所定義的由水乳液型壓敏粘合劑和乳酸鹽的脂肪酸酯制成的基質(zhì)貼劑可以增加累積給藥量，這是相對(duì)于乳酸的脂肪酸酯、乳酸鹽與溶劑型粘合劑的制劑、乳酸鹽與水醇凝膠的制劑及類似物而言的。雖然本發(fā)明主要以某些脂肪酸和乳酸鹽來(lái)進(jìn)行說(shuō)明，但也可以采用乳酸鹽的其它脂肪族酯，并且將得到類似的結(jié)果。因此，在與所述乳酸鹽的脂肪酸酯相容的前提下，本發(fā)明并不局限在特定的藥物和/或制劑。在本文所提供的準(zhǔn)則內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地進(jìn)行一定數(shù)量的試驗(yàn)來(lái)獲得最佳制劑。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍僅由下列權(quán)利要求書及其作用等同的內(nèi)容來(lái)限定。
權(quán)利要求
1．一種透皮涂敷用的具有滲透促進(jìn)性的藥物組合物，該組合物包括(a)安全和有效量的內(nèi)含活性藥物透膜體，(b)滲透促進(jìn)體系，該體系包括，(Ⅰ)約0.25-約50％(重量)的由乳酸鹽的脂肪酸酯組成的促進(jìn)劑，如下式所示
其中R為C5-C21烷基或鏈烯基，它們可以是直鏈或支鏈并且可含有羥基取代基；a是1-4的整數(shù)，b為1或2,M為1或2價(jià)的可形成藥用鹽的抗衡離子，(Ⅱ)適于藥用的由水型乳液制成的壓敏粘合劑載體賦形劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中活性透膜體和促進(jìn)劑均勻地含在所述載體賦形劑中。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中M為選自由Na、K、Ca、Mg和銨或胺鹽所組成的成鹽抗衡離子。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中促進(jìn)劑的量是滲透促進(jìn)體系的0.25-30％(重量)。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中壓敏粘合劑是選自由丙烯酸、橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯粘合劑組成的一種。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，該組合物是具有封閉性背材的基質(zhì)體系形式。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰乳酸鈉。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰乳酸鉀。
9．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑為丙烯酸粘合劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中粘合劑是乙烯-乙酸乙烯酯粘合劑。
11．一種促進(jìn)活性藥用透膜體穿過(guò)人或溫血?jiǎng)游锲つw的通透作用的方法，該方法包括給皮膚涂敷組合物，該組合物包括(a)安全和有效量的內(nèi)含活性藥物透膜體，(b)滲透促進(jìn)體系，該體系包括，(Ⅰ)約0.25-約50％(重量)的由乳酸鹽的脂肪酸酯組成的促進(jìn)劑，如下式所示
其中R為C5-C21烷基或鏈烯基，它們可以是直鏈或支鏈并且可含有羥基取代基；a是1-4的整數(shù)，b為1或2,M為1或2價(jià)的可形成藥用鹽的抗衡離子，(Ⅱ)適于藥用的由水型乳液制成的壓敏粘合劑載體賦形劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中活性透膜體和促進(jìn)劑均勻地含在所述載體賦形劑中。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中M為選自由Na、K、Ca、Mg和銨或胺鹽所組成的一種成鹽抗衡離子。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中促進(jìn)劑的量是滲透促進(jìn)體系的0.25-30％(重量)。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中壓敏粘合劑是選自由丙烯酸、橡膠、乙烯-乙酸乙烯酯粘合劑組成的一種。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，該方法是將具有封閉性背材的基質(zhì)體系形式的組合物涂敷在涂敷部位。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰乳酸鈉。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰乳酸鉀。
19．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中粘合劑為丙烯酸粘合劑。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中粘合劑為乙烯-乙酸乙烯酯粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了可促進(jìn)藥物傳遞的透皮給藥體系,該體系包括作為促進(jìn)劑的乳酸鹽的一種或多種C
文檔編號(hào)A61K9/00GK1231593SQ97198274
公開(kāi)日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者S·文卡特思瓦蘭, D·非克斯塔德, S·R·帕特爾 申請(qǐng)人:瑟垃技術(shù)有限公司