專利名稱：作為滲透促進(jìn)劑的羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯作為滲透促進(jìn)劑的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及一種或多種脂肪酸與羥乙酸及其鹽所成的酯在許多活性透膜體(permeant)的透皮給藥中作為滲透促進(jìn)劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
與現(xiàn)有技術(shù)藥物的透皮給藥正日益成為一種優(yōu)選的給藥方式而被廣泛接納。
藥物的透皮給藥具有常規(guī)口服給藥所沒(méi)有的許多優(yōu)越性。透皮體系的優(yōu)點(diǎn)包括便利性、治療的不間斷性、改善的患者依從性、可逆性處理(通過(guò)除去皮膚上的給藥體系)、消除“肝臟首過(guò)”效應(yīng)、對(duì)任意的特定藥物血藥濃度的高度控制以及相應(yīng)減少了的副作用。
雖然透皮體系具有多種優(yōu)點(diǎn)，但多數(shù)藥物并不適宜以此方式給藥，這歸因于眾所周知的皮膚屏蔽性。分子要從外環(huán)境進(jìn)入并穿過(guò)完整的皮膚須首先穿過(guò)角質(zhì)層和任何位于其表面的物質(zhì)。進(jìn)而，分子需穿過(guò)活性表皮、乳突狀真皮以及隨后的毛細(xì)管壁，以進(jìn)入體循環(huán)。在此過(guò)程中，上述各種組織將使相同分子的通透作用遭受到不同的阻抗。然而，可對(duì)局部用組合物或透皮用藥物的吸收可產(chǎn)生最大屏蔽作用的是角質(zhì)層。作為皮膚角性最外層的角質(zhì)層為復(fù)合結(jié)構(gòu)的致密角化細(xì)胞，其剩余部分被脂質(zhì)結(jié)構(gòu)域分隔開(kāi)。與口腔或胃粘膜相比，外來(lái)分子更不易滲透過(guò)角質(zhì)層。
藥物透過(guò)皮膚的通量可以通過(guò)改變a)阻抗(擴(kuò)散系數(shù))，或b)驅(qū)動(dòng)力(藥物在角質(zhì)層中的溶解性以及相應(yīng)的擴(kuò)散梯度)來(lái)加以提高。已有許多促進(jìn)劑組合物被開(kāi)發(fā)出來(lái)以改變上述因素中的一種或若干種，并且為所屬領(lǐng)域公知。例如，美國(guó)專利號(hào)4,006,218、3,551,154和3,472,931分別描述了二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)及N,N-二甲基乙酰胺(DMA)在促進(jìn)局部涂敷用藥物透過(guò)角質(zhì)層而被吸收中的應(yīng)用。在美國(guó)專利4,973,468中，由二甘醇一乙醚或二甘醇一甲醚與單月桂酸丙二醇酯和月桂酸甲酯組成的促進(jìn)劑可合用于增強(qiáng)甾類化合物，例如孕激素和雌激素的透皮給藥。美國(guó)專利4,820,720中公開(kāi)了由甘油單月桂酸酯和乙醇組成的用于藥物透皮給藥的雙組分促進(jìn)劑。美國(guó)專利5,006,342列出了多種透皮藥物給藥的促進(jìn)劑，這些促進(jìn)劑由C2-C4鏈烷二醇的脂肪酸酯或脂肪醇醚組成，其中所述酯/醚的脂肪酸/醇部分各自具有約8-22個(gè)碳原子。美國(guó)專利4,863,970描述了局部涂敷用的通透促進(jìn)組合物，該組合物包括含在通透促進(jìn)性賦形劑中的活性透膜體，所述通透促進(jìn)性賦形劑含有一種或數(shù)種特定量的細(xì)胞膜干擾化合物、C2或C3鏈烷醇及惰性稀釋劑，所述細(xì)胞膜干擾化合物例如是油酸、油醇和油酸甘油酯；所述惰性稀釋劑例如是水。
美國(guó)專利5,122,383、5,212,199和5,227,169公開(kāi)了長(zhǎng)鏈脂肪酸脫水山梨糖醇酯在作為皮膚滲透促進(jìn)劑中的應(yīng)用。利用乳酸的脂肪醇酯來(lái)促進(jìn)皮膚滲透則見(jiàn)于美國(guó)專利5,154,122、國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)95/09006和Dohi等人在化學(xué)藥物通報(bào)，38(1990年10月)所發(fā)表的“乳酸肉豆蔻基酯和乳酸月桂基酯對(duì)消炎痛經(jīng)皮吸收的促進(jìn)效應(yīng)”。美國(guó)專利5,314,649也提供了脂肪酸醇酯(即月桂醇和乳酸的酯)用作滲透促進(jìn)劑組分的參考內(nèi)容。
國(guó)際專利96/37231建議說(shuō)，?；樗狨タ捎米魉幬飩鬟f的滲透促進(jìn)劑。該專利具體指出了脂肪?；c乳酸的酯，例如己?；樗岷驮鹿瘐Ｈ樗岬孽?。其中還聲稱，酰基乳酸酯的鹽不能成為有效的滲透促進(jìn)劑。
美國(guó)專利4,940,586描述了脂肪酸蔗糖酯的皮膚滲透促進(jìn)作用。美國(guó)專利4,888,354則提及由藥物游離堿與酸加成鹽結(jié)合而成的通透促進(jìn)劑。美國(guó)專利5,164,190描述了通過(guò)載體內(nèi)的亞飽和方式實(shí)現(xiàn)的藥物促進(jìn)作用。
美國(guó)專利4,849,224、4,983,395、5,152,997和5,302,395提供了用于藥物透皮給藥的封閉式粘合裝置，即貼劑。這些貼劑為儲(chǔ)庫(kù)或基質(zhì)的形式，在下文中將更全面地對(duì)它們進(jìn)行詳細(xì)描述來(lái)表征。
但許多促進(jìn)劑體系具有副作用，例如毒性、皮膚刺激性以及與配制透皮體系所用藥物或其它組分的不相容性。
美國(guó)專利4,855,294公開(kāi)可減輕藥物/促進(jìn)劑組合物對(duì)皮膚的刺激作用的組合物，該組合物含有經(jīng)皮吸收藥物，二元促進(jìn)劑組合物及一定量的足夠產(chǎn)生抗刺激效應(yīng)的甘油，所述二元促進(jìn)劑組合物由溶劑與一種細(xì)胞膜干擾化合物組成。
人們所期待的促進(jìn)劑組合物應(yīng)是那些在確保藥物組合物穿過(guò)皮膚屏障的同時(shí)還有利于濕潤(rùn)性、穩(wěn)定性和表皮總活性的組合物。具有適當(dāng)濕潤(rùn)的角質(zhì)層的皮膚會(huì)因其含有充足的鍵合水而在被觸摸時(shí)顯得光滑、柔軟并富有彈性。水含量的1％的變化足以調(diào)節(jié)皮膚的彈性和滲透性。適當(dāng)?shù)钠つw水合作用也可以促進(jìn)藥物穿過(guò)角質(zhì)層的透皮給藥。
已知脂肪酸的乳酸酯和羥乙酸酯可用作頭發(fā)調(diào)理劑，這公開(kāi)在美國(guó)專利3,728,447中。此外，由C6-C22脂肪酸制備的脂肪酸乳酸酯及它們的鹽也已知應(yīng)用在化妝品中，它們具有與皮膚蛋白復(fù)合的能力。參見(jiàn)Murphy等人在“化妝品中的?；樗狨ァ?，D&CI(5,1978)35頁(yè)和Murphy等人在“無(wú)線示蹤器實(shí)驗(yàn)記錄中頭發(fā)和皮膚對(duì)?；樗狨サ奈兆饔谩?，化妝品學(xué)及盥洗用品學(xué)，94(3,1979)43-49。?；樗狨セ蝓；u乙酸酯與皂類或合成洗滌劑合用于皮膚調(diào)理型洗滌皂中被公開(kāi)在美國(guó)專利4,198,311中。美國(guó)專利4,761,279聲稱，乳酸脂肪酸酯的鹽可以用作剃須膏制劑內(nèi)眾多組成之一。
在美國(guó)專利4,422,952中，羊毛脂基乳酸酯被用作油包水乳液中的化妝品載體或藥物賦形劑，例如用于軟膏、香脂、膏霜及類似物中。這些酯類物質(zhì)不產(chǎn)生任何生理學(xué)作用。
美國(guó)專利4,822,601涉及具有治療性質(zhì)的化妝品用基質(zhì)組合物，該組合物包括蔗糖脂肪酸酯和脂肪酸乳酸酯，以及可有可無(wú)的牛油樹脂。涂敷在皮膚上后，表皮層的增厚標(biāo)志著皮膚更加健康，并且干燥程度較低。據(jù)證實(shí)，局部涂敷這種組合物還可增強(qiáng)損傷的愈合性，并降低對(duì)紫外光的敏感性。
在美國(guó)專利5,427,772和國(guó)際專利96/37231中，廣泛總結(jié)了有關(guān)酰基乳酸酯的現(xiàn)有技術(shù)及它們?cè)诨瘖y品應(yīng)用中的特性。
上述文獻(xiàn)卻無(wú)一聲明、建議或證實(shí)羥乙酸及其鹽的脂肪酯在作為活性藥物試劑的滲透促進(jìn)劑中的應(yīng)用。
發(fā)明目的及概述因此，本發(fā)明的目的是提供一種促進(jìn)藥物透皮給藥的組合物，該組合物具有良好的皮膚耐受性，并且其皮膚毒性或刺激性的風(fēng)險(xiǎn)也很小。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物透皮給藥的組合物，該組合物含有羥乙酸及其鹽的一種或數(shù)種C5-C21脂肪酸酯作為促進(jìn)劑。
本發(fā)明的又一目的是提供一種利用羥乙酸及其鹽的一種或多種C5-C21脂肪酸酯作為促進(jìn)劑來(lái)促進(jìn)不同藥物透皮給藥的方法，所述藥物既可具有疏水性和親水性兩者之一，也可兩者兼?zhèn)洹?br> 本發(fā)明上述的以及其它的目的可以通過(guò)透皮給藥用的組合物以及該組合物對(duì)人或動(dòng)物組織體不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生極小皮膚刺激作用的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)，所述組合物由多種親脂性或親水性藥物活性試劑及其鹽組成。本發(fā)明所提供的通透性透皮組合物基于在適當(dāng)?shù)妮d體賦形劑(carriervehicle)中，將藥物活性試劑溶解或混合于通透促進(jìn)量的羥乙酸及其鹽的一種或多種C5-C21脂肪酸酯(下文將全面描述)中，所述載體賦形劑可例如是選自生物相容性的壓敏粘合劑和粘度可控的流體(例如懸浮液、乳液或溶液)之一。適當(dāng)?shù)膲好粽澈蟿╇S后將作描述。粘度可控的流體包括水，并且選擇性地含有低級(jí)鏈烷醇。而且，還可以利用其它可溶于促進(jìn)劑組合物的惰性成分來(lái)代替水，形成具有任意所需粘度的流體。這樣的流體可以是單相(例如溶液)或是相分離的體系(例如懸浮液或乳液)。形成上述液體的連續(xù)相可以從親水性變?yōu)槭杷?，這取決于預(yù)期的結(jié)合作用。
藥物促進(jìn)劑的結(jié)合作用優(yōu)選包含在一種裝置內(nèi)，特別是一種封閉裝置中，目的是將組合物附著在皮膚或粘膜的表面上來(lái)給藥。這種裝置通常稱為貼劑，貼劑可粘合于皮膚表面并且可成基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)的形式。
因此，本發(fā)明并不限于任何一種或多種具體的透膜體，但卻包括所有治療活性的化合物以及它們的應(yīng)用，所謂應(yīng)用是指它們?nèi)缟衔娜婷枋龅哪切┓磻?yīng)。本發(fā)明還包括可同時(shí)給藥的透膜體混合物。
本發(fā)明還涉及通過(guò)將有效量的與促進(jìn)劑體系相結(jié)合的透膜體涂敷在人或動(dòng)物對(duì)象皮膚上的方式來(lái)實(shí)施的治療方法。
雖然給藥體系中，透膜體與羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯的結(jié)合并不限于是任何特定的形式或組合物，但優(yōu)選液體儲(chǔ)庫(kù)或基質(zhì)形式的給藥貼劑。這種貼劑可有可無(wú)地包括封閉性背材。并且，將作為粘性液體的藥物-促進(jìn)劑結(jié)合物以游離形式(例如膏霜、凝膠或軟膏)單獨(dú)施用在皮膚上也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。唯一的限定就是組合物必須在預(yù)期應(yīng)用中有效。
優(yōu)選實(shí)施例詳述下列定義將在本發(fā)明描述中有效，并且無(wú)需反復(fù)解釋。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“促進(jìn)作用”“通透促進(jìn)作用”或“滲透促進(jìn)作用”是指皮膚增加了對(duì)藥物的滲透性，從而提高了藥物滲透過(guò)皮膚的速率?？梢杂^察到，增強(qiáng)的滲透作用受到所用促進(jìn)劑的影響，例如，利用擴(kuò)散池裝置來(lái)測(cè)定藥物穿過(guò)動(dòng)物或人皮膚的擴(kuò)散速率。Merritt等人在“用于皮膚通透作用的擴(kuò)散裝置”，可控釋放雜志(J.of ControlledRelease),1(1984),161-162頁(yè)中對(duì)擴(kuò)散池進(jìn)行了描述。
所謂“透皮”給藥是指透皮或經(jīng)皮給藥，即藥物穿過(guò)通道的經(jīng)皮膚給藥。所以，術(shù)語(yǔ)“皮膚”、“真皮”、“表皮”以及類似術(shù)語(yǔ)應(yīng)該是可交換使用的，除非有特別說(shuō)明。
所謂“患處”是指病理學(xué)、不舒適、感染、炎癥或損傷的局部區(qū)域及其直接周圍區(qū)域。
所謂“涂敷部位”是指耳后或臂、后胸、胃部、腿、足頂?shù)鹊倪m合局部涂敷的部位，所述局部涂敷可以通過(guò)機(jī)械性連續(xù)釋藥裝置、貼劑或敷料的方式，也可不采用此類方式。
此處所用的“載體”或“賦形劑”是指適合透皮藥物給藥的載體材料，并且包括所屬領(lǐng)域任何無(wú)毒且不與組合物中其它成分以有害方式相互作用的已知材料，即，任何液體凝膠、溶劑、液態(tài)稀釋劑、粘合劑或類似物質(zhì)。供本發(fā)明組合物采用的載體應(yīng)為它們的優(yōu)選形式，有時(shí)載體也可以充當(dāng)溶劑。實(shí)例包括但不限于是水、乙醇、丙醇、異丙醇、礦物油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇、液態(tài)糖、蠟、凡士林、多種其它的油類、高分子材料以及粘合材料(例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、天然和合成的橡膠或其它粘合劑)。
術(shù)語(yǔ)“透膜體”或“藥物”是指任意的適合透皮給藥的化學(xué)原料或化合物，它可通過(guò)“患處”的局部涂敷或通過(guò)自“涂敷部位”的全身性給藥來(lái)提供所需的生物學(xué)或藥理學(xué)作用。這些物質(zhì)包括廣泛種類的、通常需經(jīng)體表(例如皮膚)給藥的化合物。通常，這包括所有重要醫(yī)療領(lǐng)域的治療性試劑，其中包括(但不限于)抗感染藥(例如抗生素和抗病毒劑)、鎮(zhèn)痛劑和聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥、食欲降低物(anorexic)、止瀉劑、抗組胺藥、抗炎劑、抗偏頭痛制劑、抗運(yùn)動(dòng)性疾病的試劑、止吐劑、抗腫瘤藥、抗震顫麻痹藥、止瘁劑、抗精神病藥、解熱劑、解痙劑(包括胃腸解痙和泌尿解痙)、抗膽鹼能藥、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤衍生物、心血管制劑(包括鈣通道阻斷劑)、β-阻斷劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿劑、血管舒張藥(包括總冠狀血管、末梢血管和腦血管的舒張)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(包括咳嗽中樞神經(jīng)和冷感中樞神經(jīng)的興奮)、減充血?jiǎng)?、診斷劑、激素、免疫抑制劑。肌肉松弛藥、抗副交感神經(jīng)藥、擬副交感神經(jīng)藥、口腔心理學(xué)藥物、鎮(zhèn)靜劑和安定藥。術(shù)語(yǔ)“透膜體”還可以包括混合物。所謂混合物是指不同種類透膜體的混合物、同類透膜體的混合物，以及相同透膜體的或來(lái)自同類或不同類的相異透膜體的游離堿及鹽的混合物。
所謂藥物或透膜體的“有效”量是指無(wú)毒但足夠產(chǎn)生所需的局部或全身性作用的化合物用量。此處滲透促進(jìn)劑的“有效”量是指所選的量能夠使透皮滲透性以及相應(yīng)的通透深度、給藥速率和藥量達(dá)到預(yù)期的增加。所謂的羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯或任何其它促進(jìn)劑或載體組分，例如低級(jí)鏈烷醇或甘油的“有效”量是指有利于特定給藥體系獲得系統(tǒng)預(yù)期給藥時(shí)的量。
所謂“給藥體系”、“藥物/促進(jìn)劑組合物”或任何相似的術(shù)語(yǔ)都是指需透皮釋放的藥物的配制組合物，所述藥物與“載體”或“賦形劑”、通透促進(jìn)劑、賦形劑或任何其它添加劑相結(jié)合。
術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)”、“基質(zhì)貼劑”或“基質(zhì)體系”是指均勻結(jié)合在生物相容性壓敏粘合劑內(nèi)的活性透膜體，所述壓敏粘合劑中含有可有可無(wú)的其它組分，或者還均勻地溶解或懸浮有促進(jìn)劑?；|(zhì)體系常常為封閉式粘貼劑，它具有一個(gè)不透性背膜以及在透皮施用前位于背膜反膠面的可釋襯墊。因此，基質(zhì)體系是一種處于粘合劑載體內(nèi)的藥物組合物的單位劑型，它還含有促進(jìn)劑和其它用于維持粘合劑內(nèi)藥物組合物與表皮或皮膚間藥物傳遞關(guān)系的配制組分。帶有非封閉性背材的粘貼劑也屬于本發(fā)明的范圍，除非另有說(shuō)明。
所謂“粘度可控的流體”是指其中含有處于單相或相分離的流動(dòng)態(tài)的賦形劑或載體，其中含有透膜體、促進(jìn)劑、溶劑及任何其它添加劑。流體本身可充當(dāng)溶劑，或可以加入溶劑或助溶劑。這樣的流體可以是水或有機(jī)類物質(zhì)，并且可以含有適當(dāng)膠凝或增稠的液體或溶劑的混合物。換言之，這種流體可以包括但不限于溶液、懸浮液、乳液、凝膠、軟膏、膏霜、糊劑，或者任何其它允許透膜體和促進(jìn)劑以及選擇性溶劑或其它所需添加劑向外擴(kuò)散的相似狀態(tài)。
術(shù)語(yǔ)“儲(chǔ)庫(kù)”、“儲(chǔ)庫(kù)式貼劑”或“儲(chǔ)庫(kù)體系”是指包含在封閉裝置內(nèi)的、與粘度可控的流體相結(jié)合的活性透膜體，所述封閉裝置具有不透性背表面以及形狀與透皮涂敷用滲透性膜和粘合劑相匹配的反表面。因此，儲(chǔ)庫(kù)體系是處于粘度可控的流體載體中的藥物組合物的單位劑型，它還含有促進(jìn)劑和其它用于維持載體內(nèi)藥物組合物與表皮或皮膚間藥物傳遞關(guān)系的配制組分。
所謂“游離形式”是指含有與粘度可控的流體相結(jié)合的活性透膜體并且可直接涂敷在患處的凝膠、洗液、膏霜、糊劑、軟膏，所述粘度可控的流體還溶解或懸浮有促進(jìn)劑。
本發(fā)明組合物最低限度地需要透膜體在載體賦形劑中產(chǎn)生全身性效應(yīng)或局部活性，所述載體賦形劑含有作為促進(jìn)劑的羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯。這種載體賦形劑可以是壓敏粘合劑或粘度可控的流體。所述流體可基于水并含有C2或C3醇，以及適當(dāng)范圍內(nèi)的其它任選性組分。但是，除水以外的溶劑或液體還可以用作基質(zhì)流體相。此外，羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯可與其它促進(jìn)劑，例如細(xì)胞膜干擾化合物以及除水和C2-C3醇以外的溶劑合用。
已知細(xì)胞膜干擾化合物在局部用藥物制劑中十分有效。這些化合物被認(rèn)為可通過(guò)對(duì)角質(zhì)層細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的干擾而有助于皮膚通透。在上文現(xiàn)有技術(shù)部分所引用的專利中，公開(kāi)了此類化合物的代表性物質(zhì)，這些文獻(xiàn)在此作為參考。
出于定義的目的，細(xì)胞膜干擾化合物和除水、乙醇、丙醇和異丙醇以外的溶劑將被稱作“第二促進(jìn)劑”。這種定義是本申請(qǐng)公開(kāi)中隨意使用的，正如上述“第二促進(jìn)劑”是所屬領(lǐng)域公知的單獨(dú)(sole)或基本促進(jìn)劑。
制備酯類所用的羥乙酸及其鹽如下式所示[H-(O-CH2-CO)aO]bM其中a為1-4的整數(shù)，b為1或2，并且M為H或1價(jià)或2價(jià)的可藥用抗衡離子。當(dāng)M為不是H時(shí)，成鹽反應(yīng)中可以采用任何具有1價(jià)或2價(jià)的可藥用抗衡離子。堿金屬、堿土金屬、銨和胺鹽皆為適用的抗衡離子。它們的代表物為堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；銨和胺鹽。所述胺可以是伯胺、仲胺或叔胺，并且可以為烷基、芳基、烷芳基和芳烷基的胺，其中脂肪族基團(tuán)如上述定義。所謂烷基和鏈烯基是指直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的具有1-22個(gè)碳原子的鏈，所謂芳基是指具有芳香性的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。
制備酯類所用的脂肪酸是由式RCOOH所代表的那些，其中R為直鏈或支鏈的C5-C21烷基鏈或鏈烯基鏈，并且可以含有羥基取代基。優(yōu)選直鏈C8-C18烷基、鏈烯基或羥基取代的烷基或鏈烯基鏈。其R為烷基的飽和酸代表物為己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸及類似物，其R為鏈烯基的不飽和酸代表物為十六碳烯酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、蓖麻酸、花生四烯酸及類似物。還可以采用混合酸，其中包括飽和酸與不飽和酸的混合物。
羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R、M、a和b如上述定義。優(yōu)選的M應(yīng)選自一組由氫、鈉、鉀、鈣、鎂和銨或胺鹽組成的一員。由于在現(xiàn)有技術(shù)中已描述了羥乙酸和羥乙酸鹽的這些脂肪酸酯，所以無(wú)需進(jìn)一步的定義。此類化合物有時(shí)也被稱作?；u乙酸酯(鹽)，由R.I.T.A.公司(Woodstock，伊利諾絲州)可購(gòu)到它們。
特別優(yōu)選的羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯選自一組由十二烷酰羥乙酸酯、己酰羥乙酸酯、椰酰基羥乙酸酯、異硬脂酰羥乙酸酯、十二烷酰羥乙酸酯鈉及三丁醇胺(tromethamine)十二烷酰羥乙酸鹽等。
當(dāng)用作促進(jìn)劑時(shí)，α-羥基酸的脂肪酸酯在促進(jìn)劑/載體體系中的用量范圍介于約0.25-50重量％之間。促進(jìn)劑的有效量可以改變，這取決于釋藥組合物是以藥物儲(chǔ)庫(kù)形式給藥，還是以游離形式的組合物或基質(zhì)貼劑來(lái)使用，同時(shí)，還可以隨許多因素而改變，這些因素可例如是藥物的親水性/疏水性、藥物濃度、所用促進(jìn)劑是游離酸形式還是鹽的形式、特定的基質(zhì)或儲(chǔ)庫(kù)成分等。在所有體系中，優(yōu)選用量范圍在約0.25-30重量％之間。最優(yōu)選的促進(jìn)劑含量應(yīng)在約0.5-15重量％的范圍內(nèi)，這與具體的體系無(wú)關(guān)。
多數(shù)促進(jìn)劑/載體體系在基質(zhì)裝置情況下則優(yōu)選粘合劑，或者，在儲(chǔ)庫(kù)或游離形式組合物情況下，優(yōu)選低級(jí)鏈烷醇(例如乙醇或異丙醇)與惰性載體(優(yōu)選水)的混合物以及可有可無(wú)的膠凝劑。
在儲(chǔ)庫(kù)或游離形式體系中，促進(jìn)劑為促進(jìn)劑/載體體系的約0.25-50重量％，優(yōu)選0.25-30重量％，最優(yōu)選0.5-15重量％的范圍內(nèi)。
這種體系中的水含量可以為約0-99重量％。當(dāng)有水存在時(shí)，水的變化范圍介于約1-99重量％，優(yōu)選約5-50重量％之間。低級(jí)醇的含量可在促進(jìn)劑/載體體系的約0-89重量％之間變化。當(dāng)有低級(jí)醇存在時(shí)，低級(jí)醇的濃度可在約1-89重量％，最優(yōu)選約30-65重量％之間變化。
在儲(chǔ)庫(kù)或游離形式組合物中還優(yōu)選使用膠凝劑或增稠劑。它們的含量在約0.5-20重量％，優(yōu)選0.5-5重量％的范圍內(nèi)。
此外，還可以加入甘油，甘油可作為抗刺激劑或用來(lái)調(diào)整活性透膜體的藥物傳遞，并且其含量在0-60重量％之間。當(dāng)被使用時(shí)，甘油的用量在約1-60重量％，優(yōu)選10-50重量％范圍內(nèi)。
作為可直接涂敷于患處的凝膠或軟膏，游離形式的組合物可以具有與被限制在封閉裝置內(nèi)的儲(chǔ)庫(kù)型制劑相類似的組分含量。
適當(dāng)?shù)脑龀韯┌ㄓH水性聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、瓜耳膠、聚乙烯吡咯烷酮、果膠、淀粉、明膠、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯、丙烯酸共聚物、乙烯聚合物、乙烯共聚物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚醚及類似物。
在基質(zhì)體系中，粘合劑的含量為50-99.75重量％，優(yōu)選約70-99.5重量％之間。促進(jìn)劑也均勻地溶解或懸浮在這種粘合劑基質(zhì)中，并且促進(jìn)劑的含量在約0.25-50重量％，優(yōu)選約0.5-30重量％，最優(yōu)選0.5-15重量％的范圍內(nèi)。
在基質(zhì)體系中，載體基本上是壓敏粘合劑，在所述載體中均勻地混合有促進(jìn)劑和有效量的活性透膜體。
適用的壓敏粘合劑可以包括丙烯酸共聚物粘合劑或“丙烯酸粘合劑”，(例如國(guó)家淀粉Durotak 80-1196、國(guó)家淀粉Nacor 72-9965和Monsanto Gelva 737)；橡膠型粘合劑或“橡膠粘合劑”，例如聚異丁烯或“PIB膠”(例如粘合劑研究的MA-24)；乙烯一乙酸乙烯酯共聚物粘合劑或“EVA粘合劑”，(例如國(guó)家淀粉的EVA-TACK 33-4060)；苯乙烯丁二烯橡膠粘合劑或“SBR粘合劑”，(例如國(guó)家淀粉Nacor72-8725)和聚硅氧烷型粘合劑或“聚硅氧烷粘合劑”，(例如Dow Bio-PSA)。然而，還可以采用任何其它適用的壓敏粘合劑，這些壓敏粘合劑在使用時(shí)與活性透膜體及促進(jìn)劑相容。
作為第二促進(jìn)劑，細(xì)胞膜干擾化合物在促進(jìn)劑/載體內(nèi)的含量可以是不超過(guò)上述定義的促進(jìn)劑總量。相當(dāng)于，部分的羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯或基本促進(jìn)劑被第二促進(jìn)劑所代替，并且基本促進(jìn)劑相對(duì)于第二促進(jìn)劑的重量比例在約5∶1-1∶3，優(yōu)選約2∶1-1∶2，最優(yōu)選在約1∶1的范圍內(nèi)。
優(yōu)選的第二促進(jìn)劑或細(xì)胞膜干擾化合物是選自由一組十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油單十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它們的混合物組成的物質(zhì)。
除水、乙醇、丙醇和異丙醇以外，適用的溶劑包括二元醇，例如丙二醇，及甘油；C4-C10一元醇；DMSO、二甲基甲酰胺；2-吡咯烷酮；N-(2-羥乙基)吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮以及其它N-取代烷基-氮雜環(huán)烷基-2-酮(氮雜酮(azone))以及類似物。
優(yōu)選的溶劑選自由一組C3或C4二醇、DMSO、DMF、DMA、1-n-十二烷基-環(huán)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、N-甲基-吡咯烷酮和N-(2-羥乙基)吡咯烷酮及其混合物組成的物質(zhì)。
在不對(duì)制劑功能產(chǎn)生副作用的條件下，藥物傳遞組合物可以包括其它一種或多種載體、媒體或賦形劑，以及多種在皮膚病用和化妝品用的凝膠、膏霜和軟膏或其它制劑中常采用的試劑和成分。它們的例子包括但不限于香料、緩和劑(pacifier)、防腐劑、抗氧化劑、軟化劑、油類、穩(wěn)定劑、著色劑和類似物。
所屬領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可理解，可以極大地改變此類組合物中其它組分的相對(duì)含量。例如，在所施用的組合物中，藥物含量將取決于眾多因素，它們包括但不限于待治療的疾病或病癥、藥物的性質(zhì)、藥物活性、預(yù)期效應(yīng)、涂敷部位、可能的副反應(yīng)、藥物的費(fèi)用和有效性，以及其它由患者和醫(yī)師所特定了解的因素。
本發(fā)明的涂敷方法可以在一些限度下有所變化，但必須包括將所選用的藥物組合物涂敷在皮膚或其它組織上，從而開(kāi)始藥物的傳遞，并且藥物傳遞應(yīng)以相對(duì)不變的速率持續(xù)進(jìn)行一段時(shí)間，以充分提供所需的藥理學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)。當(dāng)藥物涂敷于“患處”時(shí)，該方法可以涉及凝膠、洗液、膏霜、軟膏或類似物。當(dāng)涂敷在全身性給藥的“涂敷部位”時(shí)，該方法可以涉及使用給藥體系裝置，例如在美國(guó)專利3,742,951、3,797,494、4,568,343、4,849,224或4,983,395中描述的那些。另外，在適當(dāng)情況下，也可以將給藥體系裝置敷于“患處”。
儲(chǔ)庫(kù)或基質(zhì)式裝置應(yīng)與皮膚上的涂敷部位相接觸，并且由適當(dāng)?shù)恼澈蟿⑺毓潭ㄔ谄つw的涂敷部位上。在儲(chǔ)庫(kù)型裝置中，藥物促進(jìn)劑組合物可以通過(guò)構(gòu)成儲(chǔ)庫(kù)底面的滲透性膜敷于皮膚上，該滲透性膜與皮膚成擴(kuò)散性接觸。
可以理解，雖然本發(fā)明已結(jié)合特定的優(yōu)選實(shí)施方案加以描述，但下列內(nèi)容只是說(shuō)明但不對(duì)本發(fā)明的范圍起限定作用。本發(fā)明的其它方面對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。
實(shí)施例下列實(shí)施例涉及藥物活性物質(zhì)與羥乙酸鹽脂肪酸酯的結(jié)合使用，其中活性物質(zhì)的經(jīng)皮滲透作用基本上因羥乙酸鹽脂肪酸酯的存在而增強(qiáng)。下列實(shí)施例說(shuō)明了這些促進(jìn)劑對(duì)酸性、堿性和非離子型藥物透皮滲透作用的促進(jìn)功效，但應(yīng)理解的是，本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例所含有的藥物。粘合劑基質(zhì)的制備按照下列步驟制備壓敏粘合劑基質(zhì)體系。首先，將重量已知的溶液放置在已稱重的鋁盤內(nèi)，并將其在對(duì)流烘箱內(nèi)和70℃下過(guò)夜，以蒸發(fā)掉溶劑，從而測(cè)定出粘合劑溶液(基于水或有機(jī)溶劑)的固體含量。干燥后的粘合劑固體重量除以起始溶液的總重量，就可以計(jì)算出溶液的固體粘合劑含量。其次，將定量稱重的粘合劑溶液置于玻璃瓶中，再在以制得預(yù)期干燥基質(zhì)膜組合物所需的量稱取藥物、滲透促進(jìn)劑以及其它賦形劑，并且將它們加入到粘合劑溶液中。隨后將含有粘合劑聚合物、藥物及其它必要的賦形劑的溶液來(lái)混合過(guò)夜。混合后，將近8ml的該溶液分散在硅烷化聚酯釋放襯墊上，并用澆鑄刀進(jìn)行膜澆鑄，澆鑄刀縫隙的大小應(yīng)適于得到約0.05mm的干燥成品厚度。所得澆鑄膜在70℃的對(duì)流烘箱內(nèi)干燥，以蒸除所有溶劑，從而得到干燥的基質(zhì)(有機(jī)溶劑型粘合劑需15分鐘，水乳液型粘合劑需30分鐘)。最后，將厚0.08mm的封閉性聚乙烯背膜層壓在干的粘合劑基質(zhì)上，隨后用這些體系來(lái)進(jìn)行下列體外皮膚通量試驗(yàn)。儲(chǔ)庫(kù)或游離形式的水醇凝膠的制備按下列方法制備10ml規(guī)模的水醇凝膠。以適當(dāng)?shù)呐浔葘⒁掖?190檢驗(yàn)乙醇)、水、甘油、促進(jìn)劑和藥物摻和并混合數(shù)小時(shí)。加入膠凝劑(例如carbomer)并將該溶液在高剪切條件下短時(shí)間混合，進(jìn)而在低剪切條件下混合，直至形成凝膠為止。皮膚通量試驗(yàn)體外皮膚通量試驗(yàn)采用死人的表皮膜，并在改進(jìn)的Franz非套層擴(kuò)散池內(nèi)進(jìn)行。按照Kligman&Christopher(皮膚科文獻(xiàn)88:702(1963))所述方法，從完整皮膚(表皮膜及真皮)分離下表皮膜(角質(zhì)層和表皮層)。該方法包括將厚度完整的皮膚在60℃的水中暴露60秒。此后，輕輕剝落下真皮外的表皮膜，將其儲(chǔ)存在-5℃的鋁箔中以備后用。
在基質(zhì)體系的每次滲透試驗(yàn)前，先將基質(zhì)體系切為面積為0.7cm2的圓形樣品，并除去硅烷化釋放襯墊。粘合劑被固定在解凍表皮膜的角質(zhì)層一側(cè)，隨后將膜切為適當(dāng)?shù)某叽?，并適度夾在擴(kuò)散池的兩半之間，條件是角質(zhì)層面向供體隔室。接收隔室中充入水或適于保持藥物沉降條件的水溶液。接收溶液都含有0.02％(w/w)的疊氮化鈉(NaN3)，目的在于抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。擴(kuò)散池放置在溫度可控的循環(huán)水浴中，水浴溫度校準(zhǔn)在能夠使皮膚的表面溫度保持在32℃。用位于接收隔室內(nèi)的磁攪拌棒恒速攪拌接收隔室，該攪拌棒是由水浴下方的磁攪拌模塊來(lái)帶動(dòng)。
用定量封閉劑型和不封閉薄膜來(lái)進(jìn)行水醇凝膠滲透試驗(yàn)。所述封閉劑型是一種適用的體外模型，它可用于含有液體或凝膠儲(chǔ)庫(kù)的透皮貼劑藥物體系，而不封閉薄膜是游離形式局部涂敷的體外模型。
封閉劑型的試驗(yàn)可以按下列過(guò)程建立。在皮膚滲透試驗(yàn)前，將表皮膜切成適當(dāng)?shù)拇笮?，并且放置在擴(kuò)散池的兩個(gè)半室之間，條件是表皮一側(cè)面向接收隔室。接收隔室被充入適當(dāng)?shù)娜芤?，隨后將擴(kuò)散池置于循環(huán)水浴中，水浴溫度校準(zhǔn)在使皮膚表面溫度保持在32℃，并且使其水合過(guò)夜。水合后，凝膠樣品(75μl)被吸移到空穴內(nèi)，該空穴是由于在角質(zhì)層表面放置了聚乙烯洗滌物而造成的。用封閉背膜覆蓋該空穴并適度夾緊。
對(duì)于水醇凝膠的薄膜式不封閉劑型的試驗(yàn)采用Chiang等人(國(guó)際藥學(xué)雜志，49:109-114(1989))所述的方法構(gòu)成。表皮膜片的角質(zhì)層側(cè)附著在一個(gè)粘合劑包封的金屬墊片的一側(cè)，該金屬墊片的中心切有一個(gè)面積為0.64cm2的圓孔。膜-金屬墊片組件的表皮側(cè)在Whatman濾紙上過(guò)夜，所述Whatman濾紙是用適量接收溶液飽和過(guò)的，目的在于使所述膜水合。
水合作用后，將膜-墊片組件的表皮側(cè)向下放置在平的玻璃面上。將少量待測(cè)制劑樣品(約20μl)分配在墊片的中心孔腔內(nèi)，用平板玻璃將凝膠均勻地分布在墊片中心的圓形空間內(nèi)，除去多余的凝膠。此過(guò)程后，皮膚上剩余的凝膠全部形成一個(gè)總體積7μl且皮膚表面的面積為0.64cm2的薄膜(等于11μl/cm2的劑量，一般用于游離形式的局部涂敷)。隨后，將膜-墊片組件原地夾在上述溫度可控的擴(kuò)散池內(nèi)，并且膜的表皮側(cè)面向接收隔室。
下列取樣方法用于所有劑型。在預(yù)定的取樣時(shí)間點(diǎn)，收集接收隔室內(nèi)的全部?jī)?nèi)容物，用于藥物的定量，并且在接收隔室內(nèi)再充入新鮮溶液，同時(shí)仔細(xì)消除在皮膚/溶液界面間的氣泡。任意時(shí)刻t的藥物滲透過(guò)單位面積的累積量(Qt,μg/cm2)按下式計(jì)算Qt=ΣN=0t(CN*V)/A]]>其中CN是藥物在相應(yīng)取樣時(shí)刻的接收樣品內(nèi)的濃度(μl/ml),V是接收隔室內(nèi)流體的體積(～6.3cm3),A是池的擴(kuò)散面積(0.64cm2)。
實(shí)施例1將十二烷酰羥乙酸對(duì)于雌二醇的滲透促進(jìn)作用與現(xiàn)有滲透促進(jìn)劑，即十二烷酰乳酸(公開(kāi)在國(guó)際專利96/37231)的滲透促進(jìn)作用進(jìn)行比較。將雌二醇摻入到丙烯酸壓敏粘合劑(Duro-Tak 87-2979；國(guó)家淀粉和化學(xué)，Bridgewater,NJ)中，雌二醇和丙烯酸壓敏粘合劑的量分別為1.5％(w/w)和98.5％(w/w)(制劑1-A)。含有1.5％雌二醇和96％粘合劑的參比制劑用2.5％的十二烷酰乳酸(制劑1-B)或十二烷酰羥乙酸(制劑1-C)制得，它們都購(gòu)自R.I.T.A.公司(Woodstock,IL)。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表1a中。
也采用高濃度的促進(jìn)劑來(lái)進(jìn)行體外皮膚滲透試驗(yàn)。將1.5％(w/w)的雌二醇摻入到98.5％(w/w)的壓敏粘合劑(Duro-Tak 87-2979)中(制劑1-D)。含有1.5％雌二醇和93.5％粘合劑的參比制劑用5.0％的十二烷酰乳酸(制劑1-E)或十二烷酰羥乙酸(制劑1-F)制得。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表1b中。
<
>*Q24=24小時(shí)內(nèi)傳遞出的累積藥量μg/cm2/24h
+E=促進(jìn)比=Q24增強(qiáng)的/Q24未增強(qiáng)的
如表1a所示，通過(guò)比較平均促進(jìn)比(E)發(fā)現(xiàn)，雌二醇的體外滲透作用經(jīng)加入2.5％的十二烷酰羥乙酸(制劑1-C)平均增加了約2倍，而在加入2.5％十二烷酰乳酸(制劑1-B)時(shí)僅增加了約1.4倍。
并且如表1b所示，通過(guò)比較平均促進(jìn)比(E)發(fā)現(xiàn)，雌二醇的體外滲透作用經(jīng)加入5.0％的十二烷酰羥乙酸(制劑1-F)平均增加了3倍以上，而在加入5.0％十二烷酰乳酸(制劑1-E)時(shí)僅增加了2倍。這些結(jié)果證實(shí)，在與其最接近的α-羥基酸類似物，十二烷酰乳酸相比時(shí)，十二烷酰羥乙酸是不尋常的有效滲透促進(jìn)劑。
實(shí)施例2在不同類型的粘合劑中，將十二烷酰羥乙酸對(duì)雌二醇的滲透促進(jìn)作用與已知滲透促進(jìn)劑，即十二烷酰乳酸進(jìn)行比較。將雌二醇摻入到壓敏粘合劑(Duro-Tak 2516；國(guó)家淀粉和化學(xué))中，雌二醇和壓敏粘合劑的量分別為1.5％(w/w)和98.5％(w/w)(制劑2-A)。含有1.5％雌二醇和96.5％粘合劑的參比制劑用2.0％的十二烷酰乳酸(制劑2-B)或十二烷酰羥乙酸(制劑2-C)制得。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表2中。
結(jié)果證實(shí)，在與其最接近的α-羥基酸類似物，十二烷酰乳酸相比時(shí)，十二烷酰羥乙酸是不尋常的有效滲透促進(jìn)劑。
實(shí)施例3以羥乙酸脂肪酸酯的游離酸形式作為滲透促進(jìn)劑，用非離子型黃嘌呤衍生物，即丙戊茶堿作為模型化合物來(lái)評(píng)估該滲透促進(jìn)劑的滲透促進(jìn)作用。將10.0％(w/w)的丙戊茶堿摻入到90.0％(w/w)的壓敏粘合劑(TSR,Sekisui化學(xué)公司，Osaka，日本)中(制劑3-A)。含有10.0％丙戊茶堿和85.0％粘合劑的參比制劑用5.0％的十二烷酰乳酸(制劑3-B)和十二烷酰羥乙酸(制劑3-C)制得。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表3中。
如表3中的平均E值所示，丙戊茶堿的體外滲透作用通過(guò)加入5.0％十二烷酰羥乙酸(制劑3-C)平均增加了2倍以上，而在加入5.0％十二烷酰乳酸時(shí)平均僅增加了約1.4倍。這些結(jié)果說(shuō)明對(duì)于非離子型非類固醇類藥物，?；u乙酸酯是有效的滲透促進(jìn)劑。
實(shí)施例4將十二烷酰羥乙酸的鹽形式，即十二烷酰羥乙酸鈉對(duì)雌二醇的滲透促進(jìn)作用與十二烷酰乳酸鈉所產(chǎn)生的滲透促進(jìn)作用進(jìn)行比較。將1.5％(w/w)的雌二醇摻入到98.5％(w/w)壓敏粘合劑(國(guó)家淀粉2516)中(制劑4-A)。含有1.5％雌二醇和96.5％粘合劑的參比制劑用2.0％的十二烷酰乳酸鈉(制劑4-B)或十二烷酰羥乙酸鈉(制劑4-C)制得，它們購(gòu)自R.I.T.A.公司(woodstock,IL)。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表4中。
實(shí)施例5利用存在于水乳液型丙烯酸粘合劑基質(zhì)中的鹽酸丁螺環(huán)酮作為模型體系，來(lái)驗(yàn)證羥乙酸鹽，即十二烷酰羥乙酸鈉的滲透促進(jìn)作用。鹽酸丁螺環(huán)酮是用于治療焦慮癥的、藥效確鑿的堿性藥物鹽。不含有滲透促進(jìn)劑的基質(zhì)體系(制劑5-A)用丙烯酸共聚物粘合劑(Nacor 72-9965，國(guó)家淀粉和化學(xué)品，Bridgwater,NJ)制得，并且鹽酸丁螺環(huán)酮的濃度為1％(w/w)。制備的促進(jìn)劑制劑含有2.5％(w/w)十二烷酰羥乙酸鈉(制劑5-B)，購(gòu)自R.I.T.A公司(Woodstock,IL)。為輔助基質(zhì)膜的澆鑄，加入5％(w/w)作為增稠劑的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 90,BASFParsippanny,NJ)。利用這些體系進(jìn)行的體外皮膚滲透試驗(yàn)的結(jié)果列于表5中。
如表5中的平均E值所示，與未促進(jìn)的體系相比，十二烷酰羥乙酸鈉使丁螺環(huán)酮自基質(zhì)體系的滲透作用平均增加了約50％。本實(shí)施例中的數(shù)據(jù)證實(shí)，在水乳液型丙烯酸壓敏粘合劑中，十二烷酰羥乙酸鈉是堿性藥物的有效滲透促進(jìn)劑。
實(shí)施例6用含有雙氯酚酸鈉作為模型化合物的水醇凝膠來(lái)評(píng)估以游離酸形式作為滲透促進(jìn)劑的?；u乙酸酯的滲透促進(jìn)作用。將7.5mg/ml雙氯酚酸鈉摻入到含有65％(v/v)乙醇(190級(jí)，USP；Quantum,Cincinnati,OH)、35％(v/v)水和2％(w/v)卡波姆(Pemulen TR-1,B.F.Goodrich,Cleveland,OH)(制劑6-A)的水醇凝膠中。參比促進(jìn)制劑是由7.5mg/ml雙氯酚酸鈉、65％乙醇(EtOH)、33％水、2％十二烷酰羥乙酸(v/v)和2％卡波姆(w/v)制得(制劑6-B)。利用這些凝膠的封閉給藥(occluded dosing)進(jìn)行的體外滲透試驗(yàn)，結(jié)果如表6所示。
如表6中的平均E值所示，與未促進(jìn)體系相比，雙氯酚酸鈉的體外滲透作用通過(guò)加入2.0％十二烷酰羥乙酸(制劑6-B)而平均增加了約4倍。這說(shuō)明，?；u乙酸酯是酸性藥物類的有效滲透促進(jìn)劑。本實(shí)施例進(jìn)一步表明，?；u乙酸酯可以被制成凝膠型制劑，此類制劑適于以儲(chǔ)庫(kù)型貼劑(封閉式)或以局部涂敷用的游離型凝膠施用。
實(shí)施例7用含有睪丸素作為模型化合物的水醇凝膠來(lái)評(píng)估以游離酸形式作為滲透促進(jìn)劑的?；u乙酸酯的滲透促進(jìn)作用。將15mg/ml睪丸素?fù)饺氲胶?5％乙醇(v/v)、35％水(v/v)和2％(w/v)卡波姆(PemulenTR-1,B.F.Goodrich,Cleveland,OH)(制劑7-A)的水醇凝膠中。參比促進(jìn)制劑是由15mg/ml睪丸素、65％乙醇、33％水、2％十二烷酰羥乙酸(v/v)和2％卡波姆(w/v)制得(制劑7-B)。這些凝膠體系在封閉劑型條件下所測(cè)得的體外滲透試驗(yàn)結(jié)果如表7所示。
如表7中的平均E值所示，與未促進(jìn)體系相比，睪丸素的體外滲透作用通過(guò)加2.0％十二烷酰羥乙酸(制劑7-B)而平均增加了4倍多。本實(shí)施例說(shuō)明，酰基羥乙酸酯是封閉劑型條件下的水醇凝膠內(nèi)甾類化合物的有效滲透促進(jìn)劑。
實(shí)施例8用含有睪丸素作為模型化合物的水醇凝膠來(lái)評(píng)估以游離酸形式作為滲透促進(jìn)劑的?；u乙酸酯的滲透促進(jìn)作用，該水醇凝膠填充在皮膚上的一個(gè)不封閉薄膜內(nèi)。這種填充技術(shù)是凝膠或膏霜以游離形式局部涂敷用的體外模型。按照實(shí)施例7的方法制備制劑7-A和7-B。通過(guò)不封閉薄膜涂敷的這些體系的滲透試驗(yàn)結(jié)果概括在表8中。
<p>如表8中的平均E值所示，與未促進(jìn)體系相比，睪丸素的體外滲透作用通過(guò)加入2.0％十二烷酰羥乙酸(制劑8-B)而平均增加了2倍。本實(shí)施例說(shuō)明，?；u乙酸酯在以游離形式的局部用劑型(例如凝膠或膏霜)使用時(shí)是有效的滲透促進(jìn)劑。
但上述實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明操作所用藥物或透皮制劑的說(shuō)明。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，與未促進(jìn)的制劑或已知的常規(guī)促進(jìn)劑相比，使用如上所定義的羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯可以增加累積給藥量。雖然本發(fā)明主要以某些脂肪酸及其羥乙酸鹽進(jìn)行說(shuō)明，但也可以采用羥乙酸的其它脂肪族酯以及另外的羥乙酸鹽，并且將得到類似的結(jié)果。因此，在與所述羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯相容的前提下，本發(fā)明并不局限在特定的藥物和/或制劑。根據(jù)此處所提供的準(zhǔn)則，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以很容易地進(jìn)行一定數(shù)量的試驗(yàn)來(lái)獲得最佳制劑。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍僅由下列權(quán)利要求書及其作用等同的內(nèi)容來(lái)限定。
權(quán)利要求
1．一種透皮涂敷用的具有滲透促進(jìn)性的藥物組合物，該組合物包括(a)安全和有效量的內(nèi)含活性藥物透膜體，(b)滲透促進(jìn)體系，該體系包括，(Ⅰ)約0.25-約50％(重量)的由羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯組成的促進(jìn)劑，如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R為C5-C21烷基或鏈烯基，它們可以是直鏈或支鏈并且可含有羥基取代基；a是1-4的整數(shù)，b為1或2,M為H或1或2價(jià)的可藥用抗衡離子，(Ⅱ)可藥用載體賦形劑。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中載體賦形劑包括選自由生物相容性壓敏粘合劑和粘度可控的流體所組成的一種，活性透膜體和促進(jìn)劑均勻地含在其中。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中M為選自由H、Na、K、Ca、Mg和銨或胺鹽所組成的一種。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中載體賦形劑包括壓敏粘合劑，并且其中促進(jìn)劑的量是滲透促進(jìn)體系的0.25-30％(重量)。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中壓敏粘合劑是選自由丙烯酸、橡膠、苯乙烯丁二烯橡膠(SBR)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚硅氧烷粘合劑組成的一種。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，該組合物是具有封閉性背材形式的基質(zhì)體系。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
9．根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中促進(jìn)劑還含有第二促進(jìn)劑，并且其中羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯促進(jìn)劑與第二促進(jìn)劑的重量比例在約5∶1-1∶3之間。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中第二促進(jìn)劑是選自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油單十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它們的混合物組成的一種。
11．根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中載體賦形劑包括作為連續(xù)相的粘度可控的流體，并且其中促進(jìn)劑在滲透促進(jìn)體系中的量在0.25-30％(重量)之間。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中作為連續(xù)相，粘度可控的載體賦形劑流體包括選自由水、乙醇、丙醇、異丙醇、膠凝劑、甘油以及它們的混合物組成的一種。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中粘度可控的載體賦形劑流體為溶液、懸浮液或乳液，并且其中滲透促進(jìn)體系以儲(chǔ)庫(kù)體系的形式含于封閉裝置中，目的在于將組合物附著在皮膚表面以給藥。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
15．根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
16．根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，粘度可控的載體賦形劑流體為涂敷在患處的凝膠、洗液、膏霜、糊劑或軟膏。
17．根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
18．根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
19．根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中促進(jìn)劑中還含有第二促進(jìn)劑，并且其中羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯促進(jìn)劑與第二促進(jìn)劑的重量比例在約5∶1-1∶3之間。
20．根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其中第二促進(jìn)劑是選自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油單十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它們的混合物組成的一種。
21．一種促進(jìn)活性藥用透膜體穿過(guò)人或溫血?jiǎng)游锲つw的通透作用的方法，該方法包括給皮膚涂敷組合物，該組合物包括(a)安全和有效量的內(nèi)含活性藥物透膜體，(b)滲透促進(jìn)體系，該體系包括，(Ⅰ)約0.25-約50％(重量)的由羥乙酸及其鹽的脂肪酸酯組成的促進(jìn)劑，如下式所示[RCO-(O-CH2-CO)aO]bM其中R為C5-C21烷基或鏈烯基，它們可以是直鏈或支鏈并且可含有羥基取代基；a是1-4的整數(shù)，b為1或2，M為H或1或2價(jià)的可藥用抗衡離子，(Ⅱ)可藥用載體賦形劑。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中載體賦形劑包括選自由生物相容性壓敏粘合劑和粘度可控的流體所組成的一種，活性透膜體和促進(jìn)劑均勻地含在其中。
23．根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中M為選自由H、Na、K、Ca、Mg和銨或胺鹽所組成的一種。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中載體賦形劑包括壓敏粘合劑，并且其中促進(jìn)劑的量是滲透促進(jìn)體系的0.25-30％(重量)。
25．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中壓敏粘合劑是選自由丙烯酸、橡膠、苯乙烯丁二烯橡膠(SBR)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)和聚硅氧烷粘合劑組成的一種。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的方法，該組合物是具有封閉性背材的基質(zhì)體系形式施用于應(yīng)用位置。
27．根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
28．根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
29．根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中促進(jìn)劑還含有第二促進(jìn)劑，并且其中羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯促進(jìn)劑與第二促進(jìn)劑的重量比例在約5∶1-11∶3之間。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中第二促進(jìn)劑是選自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油單十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它們的混合物組成的一種。
31．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中載體賦形劑包括作為連續(xù)相的粘度可控的流體，并且其中促進(jìn)劑在滲透促進(jìn)體系中的量在0.25-30％(重量)之間。
32．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中作為連續(xù)相，粘度可控的載體賦形劑流體包括選自由水、乙醇、丙醇、異丙醇、膠凝劑、甘油以及它們的混合物組成的一種。
33．根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中將該組合物施用在應(yīng)用位置，其中粘度可控的載體賦形劑流體為溶液、懸浮液或乳液，并且其中滲透促進(jìn)體系以儲(chǔ)庫(kù)體系的形式含于封閉裝置中，目的在于將組合物附著在應(yīng)用位置的皮膚表面以給藥。
34．根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
35．根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
36．根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中該組合物施用在患處，其中粘度可控的載體賦形劑流體為凝膠、洗液、膏霜、糊劑或軟膏。
37．根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸。
38．根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中促進(jìn)劑是十二烷酰羥乙酸鈉。
39．根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中促進(jìn)劑中還含有第二促進(jìn)劑，并且其中羥乙酸或其鹽的脂肪酸酯促進(jìn)劑與第二促進(jìn)劑的重量比例在約5∶1-1∶3之間。
40．根據(jù)權(quán)利要求39的方法，其中第二促進(jìn)劑是選自由十二烷酸甲酯、十二烷醇、甘油單十二烷酸酯、油酸、油醇、甘油單油酸酯、甘油二油酸酯和甘油三油酸酯或它們的混合物組成的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及可促進(jìn)藥物傳遞的透皮給藥體系,該體系包括的組合物含有作為促進(jìn)劑的羥乙酸及其鹽的一種或多種C
文檔編號(hào)A61K31/522GK1231592SQ97198273
公開(kāi)日1999年10月13日 申請(qǐng)日期1997年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者S·文卡特思瓦蘭, D·非克斯塔德, S·R·帕特爾 申請(qǐng)人:瑟垃技術(shù)有限公司