專利名稱：苯并呋喃羧酸胺和磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯并呋喃羧酰胺和磺酰胺，以及它們的制劑和作為藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
EP-A-0187387公開了具有醛糖還原酶、血小板聚集和二十碳四烯酸代謝抑制活性的苯并呋喃磺酰胺。
US-A-4910193公開了磺酰胺氮原子被多種飽和的橋連環(huán)系取代的苯并呋喃磺酰胺類化合物，這些化合物適于作為治療5-羥色胺誘發(fā)性胃腸功能紊亂癥的藥物。
EP-A-0637586公開了一些包括苯并呋喃-4-羧酰胺在內(nèi)的苯并呋喃衍生物，這些化合物可作為乙酰膽堿酯酶的抑制劑。
WO-A-9408962公開了可作為纖維蛋白原受體拮抗劑的苯并呋喃類似物。
WO-A-9203427公開了作為骨質(zhì)疏松癥治療劑的苯并呋喃-2-羧酰胺化合物，這些化合物帶有在3位的取代基，其可選自羥基、酰氧基、烷氧基，可選擇地烷基取代的氨基烷氧基、烷基磺?；被?，還可選擇地烷基取代的氨基烷基磺?；蚍蓟酋；被?。
EP-A-0685475公開了作為消炎劑的苯并呋喃-2-羧酰胺化合物。
WO-A-9603399公開了作為磷酸二酯酶抑制劑的二氫苯并呋喃-4-羧酰胺。
WO-A-9636595、WO-A-9636596和WO-A-9636611中都對(duì)磷酸二酯酶(PDE)和腫瘤壞死因子(TNF)、和它們的作用方式及其抑制劑的治療功效作了描述，在此可參考這些文獻(xiàn)的內(nèi)容。這些文獻(xiàn)還同時(shí)公開了具有作為PDE和TNF抑制劑作用的磺酰胺類化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明是以發(fā)現(xiàn)那些能夠治療疾病狀態(tài)的新化合物為基礎(chǔ)，例如那些與細(xì)胞活性介導(dǎo)蛋白有關(guān)的疾病狀態(tài)，化合物通過例如抑制腫瘤壞死因子和/或抑制磷酸二酯酶Ⅳ來發(fā)揮其治療功效。在本發(fā)明中，該新化合物是如結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示
其中Z是SO2、CO或CS；R1表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素、OH或硫代烷基取代的或不取代的烷氧基；R2和R3可相同或不同，并且分別是H、R6、COR6、C(=NOR11)R6、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2；R4表示H、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、S(O)mR10或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或不取代的烷基，其中的取代基選自羥基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；R5表示芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；在R4和/或R5中，芳基/雜芳基/雜環(huán)部分可被一個(gè)或多個(gè)烷基-R13或R13取代基取代或不發(fā)生取代。
R6表示在任意位置都可被(一個(gè)或多種)R14基團(tuán)取代的或未取代的R10；R7表示H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R8表示H、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、雜環(huán)磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基或烷基磺?；?；R10表示烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；
R9、R11和R12三者相同或不同，分別是H或R10；R13表示烷基或烷氧基，它們或不被取代，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、鹵素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧取代。
R14表示OH、OR10、羰基氧、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；m表示1-2；和n表示0-2；以及它們的可藥用鹽。
如果能夠得到穩(wěn)定的化合物，則允許取代基和/或可變基團(tuán)相互結(jié)合。
發(fā)明詳述適宜的可藥用鹽是指那些可藥用堿性鹽和可藥用酸加成鹽。某些帶有酸性基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物可形成堿性鹽。適用的可藥用堿性鹽包括金屬鹽，如堿金屬鹽，例如鈉鹽；或有機(jī)胺鹽，如乙二胺的鹽。
某些含有氨基基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物可以形成酸加成鹽。合適的酸加成鹽包括可藥用無機(jī)鹽，例如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、鹽酸鹽和氫溴酸鹽；以及可藥用的有機(jī)酸加成鹽，例如醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、α-酮戊二酸鹽、α-甘油磷酸鹽和葡糖-1-磷酸鹽。采用常規(guī)方法即可制備出結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物的可藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想見結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物還存在有不止一種的互變異構(gòu)體。本發(fā)明包括了所有這些互變異構(gòu)體。
可以想見的是，本發(fā)明所述化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱取代的原子。由于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物中一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心的存在使化合物產(chǎn)生立體異構(gòu)體，本發(fā)明中的各種化合物都包含了各自全部的立體異構(gòu)體，所謂立體異構(gòu)體包括對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體及包括外消旋混合物在內(nèi)的混合物。
不論本文所述的術(shù)語“烷基”是單獨(dú)出現(xiàn)，還是作為其他基團(tuán)的一部分出現(xiàn)，它都包括了那些最多含有6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。烷氧基是指烷基-O-基團(tuán)，其中的烷基如上所述。芳氧基是指芳基-O-基團(tuán)，其中該芳基在此后進(jìn)行定義。雜芳氧基是指雜芳基-O-基團(tuán)，而雜環(huán)氧基是指雜環(huán)-O-基團(tuán)，其中的雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)如下述定義。芳基烷氧基是指芳基-烷基-O-基團(tuán)，雜芳基烷氧基是指雜芳基-烷基-O-基團(tuán)，而雜環(huán)烷氧基是指雜環(huán)-烷基-O-基團(tuán)。芳氧基烷基是指芳基-O-烷基基團(tuán)，雜芳氧基烷基是指雜芳基-O-烷基基團(tuán)，而雜環(huán)氧基烷基是指雜環(huán)-O-烷基基團(tuán)。烷基氨基是指烷基-N-基團(tuán)，其中的烷基如上所述，芳基氨基是指芳基-N-，雜芳基氨基是指雜芳基-N-基團(tuán)(芳基和雜芳基將在下面進(jìn)行定義)。硫代烷基是指烷基-S-基團(tuán)。環(huán)烷基包括那些大約含有3-10個(gè)碳原子的非芳族環(huán)或多元環(huán)的環(huán)系。環(huán)烷基中可以是飽和的或部分不飽和的。芳基是指含有約6-10碳原子的碳環(huán)基團(tuán)。芳烷基是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中芳基和烷基在本文中有定義。雜芳基烷基是指雜芳基-烷基-基團(tuán)，雜環(huán)烷基是指雜環(huán)-烷基基團(tuán)。烷基羰基是指烷基-CO-基團(tuán)，其中的烷基如上所述。芳基羰基是指芳基-CO-基團(tuán)，其中的芳基如上述定義。雜芳基羰基是指雜芳基-CO-基團(tuán)，而雜環(huán)羰基是指雜環(huán)-CO-基團(tuán)。芳基磺?；侵阜蓟?SO2-基團(tuán)，其中的芳基如上所述。雜芳基磺?；侵鸽s芳基-SO2基團(tuán)，而雜環(huán)磺?；侵鸽s環(huán)-SO2-基團(tuán)。烷氧基羰基是指烷氧基-CO-基團(tuán)，其中的烷氧基如上述定義。烷基磺酰基是指烷基-SO2-基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)如前所述。羰基氧是指-CO-基團(tuán)。顯然，芳基或雜芳基環(huán)不可能以羰基氧作為取代基。碳環(huán)是指大約5-10元的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，其中這些環(huán)系可以是飽和的或部分不飽和。雜環(huán)是指大約5-10元的單環(huán)或多環(huán)環(huán)系(該環(huán)系可以是飽和的或部分不飽和)，其中，環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自氮、氧或硫的非碳原子。雜芳基是指大約5-10元的芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系的碳?xì)浠衔锃h(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自氮、氧或硫的非碳原子。雜環(huán)是指大約5-10元的飽和或部分飽和的單環(huán)或多環(huán)碳?xì)浠衔锃h(huán)系，其中環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是選自氮、氧或硫的非碳原子。鹵素是指氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明所述化合物能夠十分有效地治療由TNF介導(dǎo)的病癥?！癟NF介導(dǎo)性疾病或病癥”是指由于TNF作用引起的任一或全部病癥，該TNF作用既可以是由于TNF本身的生成而導(dǎo)致的，也可以是由TNF引發(fā)的另一種細(xì)胞因子的釋放而造成的，這些細(xì)胞因子可以例如是IL-1或IL-6，但不止這些。例如，當(dāng)一種病癥以IL-1為主要病因，并且在TNF應(yīng)答反應(yīng)中該IL-1的產(chǎn)生或作用將會(huì)進(jìn)一步加重或分泌時(shí)，那么這種病癥被認(rèn)為是由TNF介導(dǎo)的疾病。由于TNF-β(也可稱為淋巴毒素)具有與TNF-α(也可稱為惡液質(zhì)素)十分接近的結(jié)構(gòu)同源性，并且由于二者都可引發(fā)類似的生物應(yīng)答以及結(jié)合相同的細(xì)胞受體，所以本發(fā)明所述化合物對(duì)TNF-α和TNF-β都具有抑制作用，這兩種因子在本文中除非另有說明否則都被通稱為“TNF”。
本發(fā)明還涉及一種介導(dǎo)或抑制相應(yīng)哺乳動(dòng)物體內(nèi)PDEⅣ酶活性或催化活性以及抑制相應(yīng)哺乳動(dòng)物體內(nèi)TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用鹽。
PDEⅣ抑制劑可用于治療許多種過敏性疾病和炎性疾病，這些疾病包括哮喘、慢性支氣管炎、變異性皮炎、變異性濕疹、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部的過敏性反應(yīng)、嗜酸性肉芽腫、牛皮癬、Bechet疾病、紅斑狼瘡、過敏樣紫癜、腎炎、關(guān)節(jié)部位炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎癥狀，如類風(fēng)濕性脊椎鹽和骨關(guān)節(jié)炎，膿血性休克、膿毒癥、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、心肌和大腦部位的再灌注損傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素休克、和成人呼吸窘迫綜合癥；另外，PDE Ⅳ抑制劑還可用于治療尿崩癥和與大腦代謝抑制有關(guān)的疾病，例如，大腦衰老、老年性癡呆(阿爾茨海默氏疾病)、與帕金森氏病癥相關(guān)的記憶損傷、抑郁癥和多梗塞性癡呆。PDEⅣ抑制劑還通過其神經(jīng)保護(hù)活性來用于改善某些疾病，這些疾病可例如心搏停止、休克和間歇性跛行。還有，PDE Ⅳ抑制劑可作為胃保護(hù)劑。本發(fā)明治療方法的具體實(shí)施方案是治療哮喘。
本發(fā)明治療中可作為作用對(duì)象的病毒是那些在感染后產(chǎn)生TNF的病毒，或者是那些對(duì)抑制作用敏感的病毒，例如，那些由于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示TNF抑制劑的作用而直接或間接地減少其復(fù)制的病毒。這些病毒包括HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒和庖疹類病毒，如Herpes zoster和Herpes simplex病毒，但不局限于此。
本發(fā)明還特別涉及了一種治療患有人免疫缺損病毒(HIV)疾病的哺乳動(dòng)物的方法。該方法包括給予該哺乳動(dòng)物有效抑制TNF的量的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明所述化合物除了可用于人體之外，還在獸醫(yī)治療方面對(duì)那些需要抑制其TNF生成的動(dòng)物具有治療作用。在醫(yī)治性或預(yù)防性的治療過程中，由TNF介導(dǎo)的動(dòng)物疾病包括上述例舉的疾病，尤其是病毒性感染。這些病毒的實(shí)例包括貓免疫缺損病毒(FIV)，或其他逆轉(zhuǎn)錄病毒性感染，例如馬感染性貧血病毒、羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質(zhì)炎病毒、maedi病毒和其他慢性病毒，但不僅局限于此。
本發(fā)明所述化合物還可用于治療寄生蟲、酵母菌和真菌性的感染病癥，其中，這些酵母菌和真菌對(duì)TNF的增量調(diào)節(jié)很敏感，或者它們會(huì)引發(fā)體內(nèi)TNF的生成。優(yōu)選的治療適應(yīng)癥是真菌性腦膜炎。
本發(fā)明所述化合物還可以通過增加感覺神經(jīng)元中的cAMP來抑制神經(jīng)元炎癥。因此，它們對(duì)與刺激和疼痛相關(guān)的炎性疾病有止痛、鎮(zhèn)咳和抗痛覺過敏作用。
優(yōu)選式(Ⅰ)化合物是以可藥用形式。所謂可藥用形式是指，特別是，除了常規(guī)藥用添加劑，如稀釋劑和載體，具有藥用水平的純度，并且不含有在正常劑量水平應(yīng)考慮的有毒物質(zhì)。通常，藥用水平純度除了常規(guī)藥用添加劑至少為50％，優(yōu)選為75％，更優(yōu)選為90％，最優(yōu)選的為95％。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物的制備方法，其中R1等基團(tuán)，m和n都在上文中作了描述。顯然，在反應(yīng)引發(fā)前就需要將各種下述化合物中希望保持不變的官能基團(tuán)保護(hù)起來，如氨基、羥基或羧基。在這類情況中，除去保護(hù)基可能是具體反應(yīng)中的最后步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易就這些官能基團(tuán)選擇出適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基。為了特別說明，可參見“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”，作者Wiley Interscience,TW Greene。這樣，當(dāng)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物是R4基團(tuán)含-OH的化合物時(shí)，該化合物的制備方法包括將R4含適當(dāng)?shù)?OP基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物進(jìn)行脫保護(hù)(例如氫解或水解)，其中P代表了適宜的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基)。
顯然，當(dāng)需要得到結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的某些特定立體異構(gòu)體時(shí)，可利用常規(guī)拆分技術(shù)就可以得到這樣的立體異構(gòu)體，例如高效液相色譜，或者，可按照本文所述的合成方法用適當(dāng)?shù)耐中晕镔|(zhì)作為起始反應(yīng)物獲得。
一種制備Z基團(tuán)為SO2的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法包括將適當(dāng)?shù)娜缃Y(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示的磺酰氯與適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺進(jìn)行反應(yīng)，
其中，R1a表示結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的R1基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)，同樣R2a-R5a分別表示R2-R5基團(tuán)或分別可以轉(zhuǎn)化為R2-R5的基團(tuán)；并且如果需要，之后，任何的R1a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R1和/或R2a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R2和/或R3a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R3和/或R4a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R4和/或R5a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R5。結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示磺酰氯與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺是在本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的任何適當(dāng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選該反應(yīng)在存在適當(dāng)堿的條件下進(jìn)行，例如胺，具體實(shí)例有三乙胺；該反應(yīng)還優(yōu)選在合適的溶劑中完成，例如二氯甲烷。在某些情況中需要加入強(qiáng)堿，如氫化鈉，和極性溶劑，如二甲基甲酰胺。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)磺酰氯和結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)胺既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。通常，適當(dāng)?shù)聂驶衔锱c合適的胺發(fā)生還原性胺化反應(yīng)，從而制得一些結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺化合物。該胺化反應(yīng)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜反應(yīng)條件下進(jìn)行。
例如，通常是將適量的磺酸(Ⅳ)用適當(dāng)?shù)脑噭?，如亞硫酰氯或草酰氯，進(jìn)行處理而制得結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示的磺酰氯。另外，還可以通過適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示苯并呋喃化合物與合適的磺酰化試劑如氯磺酸之間的磺?；磻?yīng)制得結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示的磺酰氯。
可利用任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示的苯并呋喃化合物，例如將適量的2-羥基苯甲醛或2-羥苯基酮(Ⅵ)與合適的烷基化試劑Ⅶ進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)是在存在適當(dāng)堿(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)在適宜溶劑(例如二甲基甲酰胺或乙醇)中及合適的溫度(例如所用溶劑的回流溫度)條件下進(jìn)行。
合適的烷基化試劑實(shí)例包括氯丙酮和氯乙腈?；衔?Ⅵ)和合適的烷基化試劑(Ⅶ)既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得的化合物。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)所示化合物的制備是先將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)磺酰氯與結(jié)構(gòu)式H2NR5a(Ⅶ)所示的胺化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到R4a為H的結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)化合物，隨后該化合物與結(jié)構(gòu)式為R4aY(Ⅸ)的適當(dāng)化學(xué)試劑進(jìn)行反應(yīng)，其中的Y是適宜的離去基團(tuán)，例如鹵素。結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)所示磺酰氯與結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)的胺可以在任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選該反應(yīng)在存在適當(dāng)堿的條件下進(jìn)行，例如胺，具體實(shí)例有三乙胺；該反應(yīng)也優(yōu)選在合適的溶劑中進(jìn)行，例如二氯甲烷。在某些情況中需要加入強(qiáng)堿，如氫化鈉，和極性溶劑，如二甲基甲酰胺。
結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)所示的胺與試劑(Ⅸ)既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得的化合物。R4為H的結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)化合物與結(jié)構(gòu)式(Ⅸ)試劑之間的反應(yīng)是在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知任何適當(dāng)條件下進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在含有適當(dāng)堿的條件下進(jìn)行，如氫化鈉；還優(yōu)選該反應(yīng)在合適的溶劑中完成，例如二甲基甲酰胺。試劑(Ⅸ)可以是一種烷基化試劑，例如丙基溴，一種酰化試劑，例如苯甲酰氯，或一種磺?；噭缂淄榛酋Ｂ?。
一種制備Z基團(tuán)為CO的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括將適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅹ)羧酸與合適的結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)胺進(jìn)行反應(yīng)。
其中，R1a等基團(tuán)的定義與上文相同；并且如果需要，之后，任何的R1a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R1和/或R2a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R2和/或R3a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R3和/或R4a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R4和/或R5a基團(tuán)可轉(zhuǎn)化為R5。結(jié)構(gòu)式(X)所示羧酸與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺之間的反應(yīng)將在任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適宜反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選采用那些描述(Ⅱ)→(Ia)的反應(yīng)條件。優(yōu)選的是，當(dāng)與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺進(jìn)行反應(yīng)之前，首先將羧酸轉(zhuǎn)化成?；取⒒旌纤狒蚱渌幕罨虚g體。
結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)所示羧酸既可以是市售上文所述的化合物，也可以是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制得的化合物。例如，結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)所示羧酸的制備通常采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，從適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示苯并呋喃化合物制備。例如，可以甲?；Y(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示的苯并呋喃，得到結(jié)構(gòu)式(Ⅺ)所示的醛，進(jìn)一步氧化該產(chǎn)物得到相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式(X)所示酸。另外，通過溴化結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)所示的苯并呋喃化合物，制備得到結(jié)構(gòu)式(Ⅻ)所示的溴化物，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化該溴化物以生成結(jié)構(gòu)式(Ⅹ)所示羧酸，該轉(zhuǎn)化反應(yīng)可例如是有機(jī)金屬催化的羧化反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)所示化合物的制備是通過結(jié)構(gòu)式(X)所示的羧酸與結(jié)構(gòu)式(Ⅷ)胺發(fā)生反應(yīng)，得到R4a基團(tuán)為H的結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)化合物，然后該化合物進(jìn)一步與試劑(Ⅸ)反應(yīng)。結(jié)構(gòu)式(Ⅰb)所示化合物與胺(Ⅷ)和試劑(Ⅸ)發(fā)生的反應(yīng)都是在與上述相同的條件下進(jìn)行。優(yōu)選的是，在與結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)所示胺進(jìn)行反應(yīng)之前，首先將羧酸轉(zhuǎn)化成?；取⒒旌纤狒蚱渌罨虚g體。
也可以通過其它結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物之間的互變轉(zhuǎn)化反應(yīng)(ⅰ)制備結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。例如，可通過適當(dāng)?shù)耐榛磻?yīng)將R4中含有羥基的此類化合物制備成R4中含有烷氧基的該類化合物。
為了進(jìn)一步地舉例，可從R2和/或R3中含有羰基的化合物制備得到R2和/或R3中含有肟的該類化合物。該轉(zhuǎn)化反應(yīng)是在任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法(例如在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c硼氫化鈉反應(yīng))，將R2和/或R3中含有羰基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物還原為R2和/或R3中含有醇基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)方法(例如在合適堿的存在下在適宜的溶劑中與水合肼反應(yīng))，將R2和/或R3為CO-烷基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物還原制備成R2和/或R3為烷基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物。R2和/或R3中含有羰基的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物還可發(fā)生其他的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。這類轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括，但不局限于此還原性胺化反應(yīng)和烷基化作用。任何上述轉(zhuǎn)化反應(yīng)既可在合成結(jié)束時(shí)進(jìn)行，也可在合適的反應(yīng)中間發(fā)生。Z基團(tuán)為CS的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適當(dāng)方法從Z基團(tuán)為CO的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物制得，例如采用Lawesson’s試劑。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其適當(dāng)?shù)目伤幱名}和/或其可藥用溶劑化物可以其本身給藥，或者，優(yōu)選其以含有其他可藥用載體的藥物組合物形式給藥。
因此，本發(fā)明還提供了一種包含結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其適當(dāng)?shù)目伤幱名}和/或可藥用溶劑化物及可藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明活性化合物可根據(jù)給藥途徑的不同制備成適當(dāng)制劑；優(yōu)選的給藥途徑取決于所治療病癥；同時(shí)，優(yōu)選將藥物制備成單位劑型，或制備成供患者自己使用的單劑形式。理想的是，藥物組合物能夠通過口服、直腸、局部、腸胃外給藥或通過呼吸道給藥。可將制劑設(shè)計(jì)為緩慢釋放活性組分的制劑。
在此使用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液。另外，除了小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等溫血?jiǎng)游锏闹委熤?，本發(fā)明化合物對(duì)人體也有十分有效的治療作用。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊劑、扁囊劑、安瓿劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、栓劑、再溶粉劑、或液體制劑，該液體制劑可例如是口服或腸胃外用的無菌溶液或混懸液。若需要還可制成局部用劑型。
為了達(dá)到給藥穩(wěn)定性，本發(fā)明組合物優(yōu)選被制成單位劑型的藥物。
口服給藥的常規(guī)單位劑型是片劑和膠囊劑，制劑中可含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑，可例舉的是糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨醇、黃耆膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶纖維素；或可藥用濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉。
可采用常規(guī)的混合、填充、壓片及類似方法來制備固體口服藥物組合物。反復(fù)混合的操作過程可有助于將活性組分均勻分散在含有大量填充劑的藥物組合物中。
這些操作步驟都是本領(lǐng)域的慣用手段。還可采用制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法對(duì)片劑進(jìn)行包衣，尤其是腸溶包衣。
口服液體制劑可例如是乳劑、糖漿劑或酏劑，或著是以干燥品形式存在并在使用前可再溶于水或其他合適載體。這類液體制劑可含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，具體例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酯、或阿拉伯樹膠，非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、椰油分餾物，油酯，如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯；防腐劑，例如p-羥基苯甲酸或山梨酸的甲酯或丙酯；并且如果需要，可含有常規(guī)的矯味劑或著色劑。
組合物還可以制備成適于呼吸道給藥的制劑，如吸入劑或氣霧劑或噴霧劑溶液，或制成吹入劑的粉末，這些劑型可單獨(dú)使用或與惰性載體結(jié)合使用，如乳糖。此時(shí)，適宜的活性化合物顆粒大小是直徑小于50μm，例如0.1-50μm，優(yōu)選小于10μm，例如1-10μm,1-5μm或2-5μm。如果允許的化，這類制劑中可包含有微量的其它抗哮喘藥和支氣管擴(kuò)張藥，如擬交感神經(jīng)胺，如異丙腎上腺素、乙基異丙腎上腺素、沙丁醇胺、去氧腎上腺素和麻黃堿；皮質(zhì)類甾醇，例如潑尼松龍；和腎上腺素興奮劑，如ACTH(促腎上腺素皮質(zhì)激素)。
為了適于腸胃外給藥，化合物可與無菌載體一起制備成液體單位劑型，并且由于所用濃度的不同，這種劑型中的化合物即可懸浮也可溶解在相應(yīng)載體中。當(dāng)制備溶液制劑時(shí)，可將化合物溶解在注射用水中，然后經(jīng)過過濾除菌，最后灌注到合適的瓶或安瓿中并且封口。
優(yōu)選的是，載體中還可溶解有輔劑，如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑。為了提高穩(wěn)定性，可將灌注到瓶中的組合物進(jìn)一步冷凍并且在真空條件下除去水分。還可采用基本類似的方法制備成腸胃外用的懸浮液，但化合物是懸浮而不是溶解在載體中。并且，不能通過過濾來完成除菌?？蓪⒒衔镌趹腋〉綗o菌載體中之前通過暴露于環(huán)氧乙烷中來滅菌。有益的是，組合物中可以包含表面活性劑或濕潤劑，這是為了使化合物更易于均勻分布。
根據(jù)給藥方式的不同，組合物中活性物質(zhì)的含量可在0.1-99％(重量)之間，優(yōu)選10-60％(重量)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其適當(dāng)?shù)目伤幱名}和/或可藥用溶劑化物還可以與局部用的常規(guī)賦形劑結(jié)合，制備成局部用制劑。
局部用制劑可例如是軟膏劑、膏霜?jiǎng)┗蛳磩?、浸漬敷料、凝膠、凝膠棒、噴霧劑和氣霧劑，這些制劑中可含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)添加劑，例如防腐劑、協(xié)助藥物透過的溶劑、軟膏劑和膏霜?jiǎng)┲械臐櫮w劑。這些制劑中還可含有可配伍常規(guī)載體，例如膏霜?jiǎng)┗蜍浉鄤┗|(zhì)，制備洗劑所需的乙醇或油醇。
含有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其適宜可藥用鹽的膏霜?jiǎng)?、洗劑、凝聚劑、棒劑、軟膏劑、噴霧劑或氣霧劑等制劑都是本領(lǐng)域中已知的常規(guī)的劑型，例如，標(biāo)準(zhǔn)教科書對(duì)這些制劑進(jìn)行了描述，例如Leonard HillBooks出版的Harry氏化妝品學(xué)，Remington氏藥物科學(xué)，以及英國和美國藥典。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物或其合適的可藥用鹽在上述制劑中的含量適于在0.5-20％(重量)，優(yōu)選在1-10％(重量)，例如2-5％(重量)。
通常要根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、患者體重、及化合物的相對(duì)功效來確定治療過程中本發(fā)明化合物所用的劑量。然而，作為合適的常規(guī)單位推薦劑量是在0.1-1000mg之間，例如0.5-200mg,0.5-100mg或0.5-10mg之間，具體可例如0.5、1、2、3、4或5mg。同時(shí)，上述單位劑量在每天中的給藥次數(shù)要多于1次；例如每天2、3、4、5或6次，優(yōu)選每天1或2次；這樣，對(duì)于體重為70kg的成年患者，其全天撮入劑量約在0.1-1000mg的范圍內(nèi)，即0.001-20mg/kg/天，例如0.007-3、0.007-1.4、0.007-0.14或0.01-0.5mg/kg/天，例如0.01、0.02、0.04、0.05、0.06、0.08、0.1或0.2mg/kg/天，這樣的治療可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。
在此所用的術(shù)語“可藥用”包括適于人用和獸用的物質(zhì)。
下列實(shí)施例將用來說明本發(fā)明。中間體1 N-糠基丙胺將溶于干燥DMF(3ml)的糠基胺(1.0g)加入到攪拌的冷卻(0-5℃)的氫化鈉(60％分散體；0.46g)的DMF懸浮液(5ml)中。15分鐘后，以5分鐘的加料時(shí)間向上述溶液中加入溶于干燥DMF(2m1)的1-溴丙烷(1.3g)溶液。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物升至室溫并且攪拌過夜。加入稀鹽酸以終止反應(yīng)。加入碳酸氫鈉水溶液(100ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取混合物。用水、鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)。在減壓條件下蒸餾得到殘留物，得到無色液體狀的本題目化合物(0.21g)。Bp85-90℃/15mmHg中間體22-乙酰基-4-溴代-7-甲氧基苯并呋喃在0℃條件下，將溴(5.5ml)的甲醇(100ml)溶液滴加到2-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃(20g)的甲醇(300ml)懸浮液中。滴加完畢后立刻將冰浴移開，使混合物升至室溫。1小時(shí)后的該轉(zhuǎn)化反應(yīng)還不完全，因此再加入溴(0.75ml)的甲醇(25ml)溶液并攪拌混合物過夜。加入偏亞磷酸氫鈉(300ml)的水溶液以終止反應(yīng)，得到沉淀物，將沉淀過濾及真空干燥，得到棕色固體(17.4g)。TLC Rf0.90(乙酸乙酯)中間體32-乙?；?7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸在壓力為110psi(758kPa)的Parr壓力反應(yīng)器中，向分散在四氫呋喃(25ml)中的中間體2(5g)、三苯基膦(98mg)、二(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(261ml)、三乙基胺(2.85ml)和水(1ml)的混合物中不斷充入一氧化碳?xì)怏w。將該反應(yīng)物升至110℃(現(xiàn)有壓力220psi=1517kPa)并保持1周。然后冷卻并減壓，混合物再溶解在50％的二氯甲烷-水(200ml)中，用氫氧化鈉溶液(1M)將pH值調(diào)至12。用稀鹽酸溶液(1M)將分離出的水相酸化至pH為1，所得漿液用二氯甲烷(3×100ml)及乙酸乙酯(100ml)萃取。用硫酸鎂干燥這些合并的有機(jī)萃取液，然后過濾并真空蒸發(fā)，得到黃色固體(2.58g)。TLC Rf0.61(乙酸乙酯)中間體42-乙酰基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯在室溫和氮?dú)鈿夥盏臈l件下，將中間體3(0.12g)懸浮在無水二氯甲烷(4ml)中，向該懸浮液中加入草酰氯(0.1ml)，然后再加入3滴N,N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)2小時(shí)后進(jìn)行真空干燥，得到黃色固體的本標(biāo)題混合物(～0.5g)。TLC Rf0.60(50％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體52-乙基-7-甲氧基-苯并呋喃-4-羧酸在2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃羧醛(carboxaldehyde)(5g)的2-甲基-2-丙醇(125ml)溶液中加入2-甲基-2-丁烯(9g)。向上述混合物中再加入磷酸二氫鈉一水合物(20.7g)的水(15ml)溶液，然后加入亞氯酸鈉(11.05g)。劇烈攪拌得到的多相混合物并持續(xù)30分鐘，然后用水(125ml)稀釋?；旌衔镏屑尤?M鹽酸以將pH調(diào)至4。該混合物用乙酸乙酯(3×200ml)萃取并將合并的有機(jī)萃取液用水(2×200ml)洗滌。濃縮有機(jī)溶液至大約100ml后冷卻至10℃。過濾收集得到的沉淀，在50℃條件下真空干燥，得到米色固體(4g)。mp215-216℃中間體64-氨基-3-氯吡啶在80-85℃條件下，將4-氨基吡啶(4.0g)的濃鹽酸溶液(50ml)與過氧化氫水溶液(13.5重量/體積)進(jìn)行反應(yīng)。冷卻溶液至0℃。30分鐘后，將上述溶液謹(jǐn)慎地與氫氧化鈉水溶液(50％重量/體積)反應(yīng)并保持其反應(yīng)溫度低于15℃。然后過濾并在空氣中風(fēng)干，得到白色固體(4.9g)。Rf0.36(乙酸乙酯)mp65-67℃中間體74-(丙基氨基)吡啶在惰性氣體和室溫條件下，將4-氨基吡啶(0.499g)和丙醛(0.5g)的二氯甲烷(50ml)溶液攪拌1.5小時(shí)。向上述混合液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.7g)并使反應(yīng)過夜。反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)洗滌并用稀鹽酸(2×40ml)萃取。用氫氧化鉀片將這些酸性萃取液堿化，再用二氯甲烷(2×80ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥、過濾并真空蒸發(fā)，得到油狀殘留物(0.11g)。TLC Rf0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)中間體82-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-碳乙氧基苯基)苯并呋喃-羧酰胺在室溫和惰性氣體的條件下，將2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.0g)加入到3-氨基苯甲酸乙酯(0.72g)的二氯甲烷(30ml)的溶液中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將混合物傾入稀鹽酸水溶液中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌、干燥(硫酸鎂)并真空蒸發(fā)，得到白色固體狀的本標(biāo)題混合物(1.39g)。mp159-161℃。
根據(jù)上述方法來制備下面的化合物。中間體92-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-碳乙氧基苯基)苯并呋喃-羧酰胺由2-乙基-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(1.3g)和4-氨基苯甲酸乙酯(1.0g)可制得白色固體的本標(biāo)題混合物(0.76g)。TLC Rf0.18(25％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體102-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃在40℃條件下,將氫氧化鈉(2.89g)加入到o-香草醛(10g)的乙醇(230ml)溶液中。10分鐘后再加入1-溴代頻哪酮(9.7ml)，加熱該反應(yīng)混合物至60℃并保持4小時(shí)，然后回流4小時(shí)。再將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且在真空下濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(100ml)和0.2％氫氧化鈉水溶液(100ml)之間分配。水相層用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，合并有機(jī)萃取液并用水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將溶液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到棕色油狀的2-[1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃。
在攪拌的2-[1-(2,2-二甲基-1-氧代丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(3.0g)的乙二醇(38ml)懸浮液中加入水合肼。加熱反應(yīng)混合物至65℃并保持1小時(shí)，然后加熱回流1.75小時(shí)，得到黃色溶液。該溶液冷卻至室溫，然后加入水(50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用2M鹽酸水溶液(15ml)、水(3×20ml)和鹽水(50ml)洗滌。干燥該溶液(硫酸鎂)并真空濃縮。用硅膠色譜柱純化產(chǎn)物，洗脫液為5％乙酸乙酯的已烷溶液，得到無色油狀的本題目化合物(1.92g)TLC Rf0.35(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體112-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧醛在0℃和氮?dú)庀拢瑢⒘柞Ｂ?1.64ml)滴加到DMF(1ml)中并攪拌10分鐘。將2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃(1.92g)的DMF(3.5ml)溶液加入到上述溶液中。生成淺黃色固體，再將該反應(yīng)混合物加熱至100℃并保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物降至室溫并過夜。向上述反應(yīng)液中謹(jǐn)慎地加入50％的乙酸鈉三水合物(20ml)溶液，所得混合物用MTBE(3×25ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(2×20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(30ml)洗滌。將溶液干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到淺棕色油狀的本題目化合物。TLC Rf0.25(5％乙酸乙酯的己烷溶液)中間體122-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸以中間體11(2.14g)為起始反應(yīng)物，采用與中間體5相同的制備方法。得到淺黃色固體的本題目化合物(1.81g)。mp173-174℃實(shí)施例12-乙?；?7-甲氧基-N-[3-吡啶基甲基]-4-苯并呋喃磺酰胺在室溫條件下，向2-乙?；?7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯(600mg)和3-(氨基甲基)吡啶(0.25ml)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.43ml)。將所得混合物持續(xù)攪拌20小時(shí)，隨后用二氯甲烷(20ml)稀釋。該溶液依次用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。真空濃縮該溶液后得到黑色的油狀物，采用硅膠柱分離純化產(chǎn)物，洗脫液為含有2％甲醇的二氯甲烷溶液。得到淺黃色固體的本標(biāo)題混合物(161mg)。mp168-170℃實(shí)施例22-乙?；?N-芐基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺采用實(shí)施例1中的制備方法，以2-乙?；?7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯和芐胺為反應(yīng)起始物制得本標(biāo)題化合物。TLC Rf0.25(30％乙酸乙酯的己烷溶液)MP158-159℃實(shí)施例32-乙?；?N-糠基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺采用與實(shí)施例1相同的制備方法，用乙醚研制而得到白色固體的本題目化合物(0.33g)。TLC Rf0.42(50％乙酸乙酯的己烷溶液)MP182-184℃實(shí)施例42-乙酰基-N-糠基-N-丙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺采用實(shí)施例1中的制備方法，以2-乙?；?7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰氯和中間體1為反應(yīng)起始物。用硅膠色譜柱純化，洗脫液為含有5％乙酸乙酯的二氯甲烷，得到乳白色固體的本題目化合物(100mg)。TLC Rf0.6(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)MP109-111℃實(shí)施例5N-芐基-2-乙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺在38℃條件下，向?qū)嵤├?中所得的產(chǎn)物(10g)的乙二醇(120ml)懸浮液中加入肼(6.96g)。加熱反應(yīng)混合物，并且在65℃下加入碳酸鉀(7.7g)。繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物至170℃。然后將混合物冷卻至室溫，將其傾入鹽水(300ml)、水(300ml)和乙酸乙酯(300ml)的混合溶液中。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取水相層，并且將合并的有機(jī)萃取液干燥(硫酸鎂)，然后真空濃縮。殘留物加樣至硅膠色譜柱并用含30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到乳白色固體的本題目化合物(5.1g)。TLC Rf0.13(30％乙酸乙酯的己烷溶液)MP105-107℃下列的化合物采用上述方式制備實(shí)施例62-乙基-7-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺將產(chǎn)物在硅膠色譜柱上純化，洗脫液為1％三乙胺/10％甲醇的乙酸乙酯溶液，得到淺黃色固體的本題目化合物(0.36％)。TLC Rf0.51(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)MP115-117℃實(shí)施例72-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺在氮?dú)鈿夥罩袑?shí)施例1中得到的產(chǎn)物(126mg)的無水DMF溶液(2ml)冷卻至0℃。向該混合液中加入氫化鈉(60％的油液分散體17mg)并攪拌15分鐘。然后加入甲烷磺酰氯(54μl)并將所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，隨后再在室溫下攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入水(1ml)并在真空下濃縮。殘留物在水(10ml)和二氯甲烷(15ml)兩相間分配，然后將各相分開。用二氯甲烷(2×15ml)萃取水相，合并后的有機(jī)萃取液分別進(jìn)行鹽水(15ml)洗滌、干燥(硫酸鎂)和真空濃縮。將殘留物加樣至硅膠柱中并用含有2％甲醇的二氯甲烷洗脫。得到淺黃色固體的本標(biāo)題化合物(48mg)。TLC Rf0.15(2％甲醇的二氯甲烷溶液)MP171-172℃下列化合物都是采用上述方法制備。實(shí)施例8N-芐基-2-乙基-N-(甲烷磺?；?-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺由實(shí)施例5制備得到本標(biāo)題產(chǎn)物TLC Rf0.75(50％乙酸乙酯的己烷溶液)IR(薄膜)nmax1620,1594,1366,1323,1164,1098cm-1實(shí)施例9N-芐基-2-乙基-7-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺以2-(氯甲基)吡啶為起始物，采用上述方法制備本標(biāo)題產(chǎn)物。TLC Rf0.38(50％乙酸乙酯的己烷溶液)IR(薄膜)nmax1618,1592,1332,1161,1095cm-1實(shí)施例102-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺根據(jù)實(shí)施例6進(jìn)行制備，采用色譜柱法純化，洗脫液為含有10％甲醇的乙酸乙酯，得到白色泡沫的本標(biāo)題產(chǎn)物(87mg)。TLC Rf0.65(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)IR(薄膜)nmax1575,1405,1290,1164cm-1實(shí)施例112-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氫氯化物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在實(shí)施例10制得的產(chǎn)物(0.1g)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液中加入氯化氫的乙醚溶液(1M溶液，1.5ml)。所得溶液在室溫下攪拌90分鐘。再加入乙醚(10ml)，然后過濾得到的沉淀物，制得乳色固體的本標(biāo)題化合物(0.09g)。相似的制備實(shí)施例122-乙?；?7-甲氧基-N-(甲烷磺酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氫氯化物以實(shí)施例7的產(chǎn)物為起始反應(yīng)物(0.08g)，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(0.06g)。實(shí)施例132-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在室溫和氮?dú)鈼l件下，向4-氨基-3,5-二氯吡啶(0.08g)的無水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氫化鈉(0.03g)。攪拌混合物并加熱至65℃，持續(xù)1小時(shí)后，向混合物中加入用無水N,N-二甲基甲酰胺(2ml)洗滌過的中間體4。棕色混合物加熱至60℃并保持4小時(shí)，然后冷卻，傾入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。用水(50ml)和飽和鹽水(50ml)洗滌這些有機(jī)萃取液，然后用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到粗殘留物(0.17g)。用硅膠色譜柱純化并用20-80％乙酸乙酯的己烷溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到白色固體產(chǎn)物(0.04g)。TLC Rf0.20(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp252-254℃實(shí)施例14 2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在惰性氣氛中，用亞硫酰二氯(2ml)處理中間體5(300mg)的干燥甲苯(50ml)懸浮液，混合物加熱至回流并持續(xù)2小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后真空干燥，殘留物與干燥甲苯(2×10ml)共沸，得到白色固體的?；?325mg)。
在惰性氣氛和室溫條件下，將二(三甲基硅基)胺鈉(1.5ml；1.0M于四氫呋喃中)與4-氨基-3,5-二氯吡啶(230mg)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(20ml)反應(yīng)30分鐘。將固體酰基氯(325mg)加入到該混合物中并且加熱至50℃并持續(xù)3小時(shí)，然后冷卻過夜。真空蒸發(fā)后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)并用二氯甲烷萃取(2×50ml)。這些萃取液用硫酸鎂干燥，過濾及真空蒸發(fā)，得到粗殘留物。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是含有50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到白色固體產(chǎn)物(210mg)。TLC Rf0.15(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp199-200℃實(shí)施例152-乙?；?7-甲氧基-4-N-(吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在氮?dú)夂?℃條件下，將中間體4(164mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液與4-氨基吡啶(0.07g)、三乙胺(0.12g)和4-二甲基氨基吡啶(2mg)進(jìn)行反應(yīng)。將溶液升至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)、水(10ml)、和飽和鹽水(10ml)洗滌，再用硫酸鎂干燥，過濾并真空干燥，得到粗殘留物。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是含有5％甲醇的二氯甲烷。得到淺黃色固體(85mg)。TLC Rf0.27(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp247-248℃(分解)實(shí)施例162-乙?；?7-甲氧基-4-[N-(吡啶-4-基)-N-丙基]苯并呋喃羧酰胺將中間體7(0.08g)與中間體4(0.15g)按照實(shí)施例15的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色的泡沫物(129mg)。TLC Rf0.57(5％甲醇的二氯甲烷溶液)IR(薄膜)nmax1292,1587,1647,1685cm-1實(shí)施例172-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-氯苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氯苯胺(0.42ml)和中間體4(1g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液為50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到固體產(chǎn)物(137mg)。mp179-181℃實(shí)施例182-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用實(shí)施例15中的方法，將2,6-二甲基苯胺(0.49ml)與中間體4(1g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液為50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到固體產(chǎn)物(255mg)。TLC Rf0.23(5％乙酸乙酯的已烷溶液)mp225-226℃實(shí)施例19 2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用實(shí)施例15中的方法，將4-甲氧基苯胺(567mg)與中間體4(1.19g)進(jìn)行反應(yīng)。用硅膠色譜柱純化，洗脫液為50％乙酸乙酯的庚烷溶液得到黃色固體產(chǎn)物(103mg)。TLC Rf0.26(50％乙酸乙酯的庚烷溶液)實(shí)施例20 2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺在惰性氣體中，在室溫下，將2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(0.64g)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液與氫化鈉(0.15g；60％的油液分散體)反應(yīng)15分鐘。向該反應(yīng)液中加入中間體4(0.86g)的干燥四氫呋喃(10ml)溶液，然后攪拌過夜，再將反應(yīng)物真空蒸發(fā)。加入碳酸氫鈉水溶液(50ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取混合物。這些萃取液用硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸發(fā)。用硅膠色譜柱法純化粗殘留物，洗脫液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到淺黃色粉末(95mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)實(shí)施例212-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將間甲苯胺(0.42ml)與中間體4(1g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黃色固體(200mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp193-195℃實(shí)施例222-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例13類似的方法，以N,N-二甲基甲酰胺為共溶劑，將2-氨基-3,5-二氯吡啶(0.758g)與中間體4(1.17g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是含3％甲醇的二氯甲烷溶液，得到黃色固體(13mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)實(shí)施例232-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-甲基苯胺(0.21ml)與中間體4(0.5g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黃色固體(13mg)。TLC Rf0.24(50％乙酸乙酯的已烷溶液)mp174-175℃實(shí)施例242-乙?；?7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.56ml)與中間體4(1.0g)反應(yīng)。用硅膠色譜柱法純化，洗脫液是50％乙酸乙酯的己烷溶液，得到黃色固體(235mg)。TLC Rf0.25(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp217-218℃實(shí)施例252-乙?；?7-甲氧基-4-N-(嘧啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氨基嘧啶(0.376g)與中間體4(1g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化并以0-10％甲醇的乙酸乙酯溶液進(jìn)行梯度洗脫，得到黃色固體(0.14g)。TLC Rf0.49(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)mp212-214℃實(shí)施例262-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氨基苯并三氟化物(0.5ml)與中間體4(1.0g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(0.12g)。mp164-166℃實(shí)施例272-乙?；?7-甲氧基-4-N-[2-(哌啶-1-基)苯基]苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將N-(2-氨基苯基)哌啶(700mg)與中間體4(1.0g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以40％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(300mg)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp170-171℃實(shí)施例282-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3-氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺除了起始的陰離子生成反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行及采用15-冠醚-5(0.90g)之外，采用與實(shí)施例13類似的方法，將中間體6(0.26g)與中間體4(0.5g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以含5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到米色固體(0.08g)。TLC Rf0.65(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp197-200℃實(shí)施例292-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-三氟甲氧基苯胺(0.49g)與中間體4(0.7g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以50％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(0.065g)。TLC Rf0.49(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp163-165℃實(shí)施例302-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-乙基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-乙基苯胺(0.49g)與中間體4(1.0g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以25％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到米色固體(310mg)。TLC Rf0.13(25％乙酸乙酯的己烷溶液)mp174-175℃實(shí)施例312-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-二苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氨基二苯基(0.5mg)與中間體4(0.73g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以含有5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，然后用乙醚研制得到乳色固體(0.17g)。TLC Rf0.5(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp131-133℃實(shí)施例322-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-甲基吡啶-2-
基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氨基-3-甲基吡啶(0.32ml)與中間體4(0.73g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以含有5％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(0.14g)。TLC Rf0.40(5％甲醇的二氯甲烷溶液)實(shí)施例332-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃羧酰胺除了起始的陰離子生成反應(yīng)是在室溫下進(jìn)行并持續(xù)1.5小時(shí)之外，采用與實(shí)施例13類似的方法，將3-氨基-2-氯吡啶(0.88g)與中間體4(1.8g)反應(yīng)。采用硅膠的閃蒸色譜法純化，并以熱乙酸乙酯作為洗脫液，隨后用乙醚研制，得到米色固體(0.53g)。TLC Rf0.35(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp124-125℃實(shí)施例34 2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將鄰甲氧基苯胺(0.49ml)與中間體4(1g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以含有30％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(160mg)。實(shí)施例35 2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例13類似的方法，將3-氨基-2-氯代吡啶(509ml)與中間體4(1.0g)反應(yīng)。采用硅膠色譜柱法純化，并以含有25％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫液，得到黃色固體(205mg)。實(shí)施例36 2-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺采用與實(shí)施例15類似的方法，將2-氯代-6-甲基苯胺(0.56g)與中間體4(1g)反應(yīng)。用二氯甲烷重結(jié)晶純化，得到棕色固體(160mg)。TLC Rf0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)實(shí)施例37 2-(1-羥基乙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在室溫下將實(shí)施例13的產(chǎn)物(0.50g)懸浮于干燥甲醇(20ml)中，并用硼氫化鈉(196mg)處理。反應(yīng)時(shí)需要冰浴冷卻，然后攪拌過夜。反應(yīng)混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)混合物，經(jīng)色譜柱法純化并采用5％甲醇的二氯甲烷溶液為洗脫液，得到白色固體產(chǎn)物(400mg)。TLC Rf0.52(80％乙酸乙酯的庚烷溶液)mp229-231℃實(shí)施例382-(3-吡啶-3-基-1-氧代丙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在惰性氣氛中，將實(shí)施例13中的產(chǎn)物(0.40g)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液冷卻至-10℃，然后用30分鐘的時(shí)間將氫化鈉(60％的油液分散體，0.11g)加入其中。在-10℃下反應(yīng)1小時(shí)，再加入3-吡啶甲基氯氫氯化物(0.20g)，將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2小時(shí)，隨后升至室溫并過夜。將反應(yīng)混合物傾入水中，再用乙酸乙酯萃取。這些萃取液用水和飽和鹽水洗滌。然后用無水硫酸鎂干燥、過濾和真空蒸發(fā)。所得殘留物用色譜柱純化，采用含有3-10％甲醇的二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，然后用乙醚研制，得到米色粉末(15.5mg)。TLC Rf0.27(10％甲醇的二氯甲烷溶液)實(shí)施例392-(1-芐氧基亞氨基)乙基-7-甲氧基-4-N-(3,5二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺在Dean-Stark條件和惰性氣體條件下，將實(shí)施例13所得產(chǎn)物(100mg)在含干燥吡啶(64μl)的干燥甲苯(40ml)中與O-芐基羥基胺氫氯化物(126mg)回流。經(jīng)過2小時(shí)后，冷卻混合物并放置過夜。加入甲醇和丙酮可得到沉淀物。過濾出沉淀，得到固體產(chǎn)物(26mg)。TLC Rf0.45(50％乙酸乙酯的己烷溶液)實(shí)施例402-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-羧基苯基)苯并呋喃羧酰胺將中間體8(0.78g)的THF(25ml)溶液與氫氧化鋰單水合物(0.18g)的水溶液(25ml)反應(yīng)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水稀釋(100ml)并用稀鹽酸水溶液酸化。收集白色沉淀產(chǎn)物，用水洗滌并真空干燥，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(0.68g)。TLC Rf0.35(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp265-267℃下面的化合物同樣用上述方法制備。實(shí)施例412-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-羧基苯基)苯并呋喃羧酰胺由中間體9(0.67g)制備，得到白色固體的本標(biāo)題化合物(0.59g)。TLC Rf0.4(5％甲醇的二氯甲烷溶液)mp279-280℃實(shí)施例422-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺向中間體12(0.59g)的甲苯(10ml)懸浮液中加入亞硫酰二氯(1.65ml)，回流加熱反應(yīng)混合物達(dá)3小時(shí)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸蒸餾數(shù)次，得到產(chǎn)物2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)。
在室溫下在4-氨基-3,5-二氯氨基吡啶(0.74g)的干燥DMF(2ml)溶液中加入六甲基二硅疊氮(hexamethyldisilazide)化鈉(1M，于THF中的溶液，4.5ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時(shí)，然后升溫至50℃。將2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基苯并呋喃-4-碳酰氯(0.63g)的DMF溶液加入到上述混合物中，該反應(yīng)混合物再進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)16小時(shí)。加入水(20ml)，得到沉淀物，收集后在真空中干燥。用硅膠色譜柱純化，洗脫液是25％乙酸乙酯的己烷溶液，得到淺黃色固體的本標(biāo)題化合物(0.29g)。TLC Rf0.4(50％乙酸乙酯的己烷溶液)mp164-165℃分析試驗(yàn)的方法用來證實(shí)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物的磷酸二酯酶Ⅳ抑制活性的試驗(yàn)是標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法，該方法已由Schilling等人的Anal.Biochem.216:154(1994)；Thompson and Strada,Adv.Cycl.Nucl.Res.8:119(1979)；和Gristwood and Owen,Br.J.Pharmacol.87:91P(1986)中公開。
在這些試驗(yàn)中，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)化合物表現(xiàn)出一定水平的活性，該活性與那些被確認(rèn)對(duì)磷酸二酯酶Ⅳ-相關(guān)的疾病具有治療作用的化合物相一致。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)所示化合物對(duì)人體單核細(xì)胞中TNF生成的抑制活性可通過下列方法測(cè)定。用標(biāo)準(zhǔn)的方法從新取的血樣中得到周圍血液單核細(xì)胞。在含有或不含有抑制劑的情況下分別在RPMI1640+1％的胎牛血清中將細(xì)胞鋪開。加入LPS(100ng/ml)并將培養(yǎng)物在37℃和95％空氣/5％CO2的條件下溫育22小時(shí)。采用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附法)方法及市售的有效試劑盒測(cè)定上清液中的TNFα。
根據(jù)Hellewell等人在Br.J.Pharmacol.111:811(1994)和Br.J.Pharmacol.110:416(1993)中公開的方法測(cè)定皮膚嗜曙紅性細(xì)胞模型中化合物的體內(nèi)活性。根據(jù)Kallos & Kallos,Int.Archs.Allergy Appl.Immunol.73:77(1984)，以及Sanjar等人的Br.J.Pharmacol.99:679(1990)中公開的方法來測(cè)定在肺模型中化合物的活性。
BroSdley等人Pulmonary Pharmacol.7:311(1994),J.Immunological Methods 190:51(1996)以及British.J.Pharmacol.116:2351(1995)中公開了另一種肺部模型，該模型能夠測(cè)定早期和晚期哮喘反應(yīng)的抑制作用和呼吸道的高反應(yīng)性的抑制。本發(fā)明化合物在這種試驗(yàn)中顯示出活性。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)所示化合物
其中Z是SO2、CO或CS；R1表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素、OH或硫代烷基取代的或不取代的烷氧基；R2和R3可相同或不同，并且分別是H、R6、COR6、C(=NOR11)R6、CN、CO2H、CO2R10、CONH2、CONHR6或CON(R6)2；R4表示H、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、S(O)mR10或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或不取代的烷基，其中的取代基選自羥基、烷氧基、CO2R7、SO2NR11R12、CONR11R12、CN、羰基氧、NR8R9、COR10和S(O)nR10；R5表示芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；在R4和/或R5中，芳基/雜芳基/雜環(huán)部分可被一個(gè)或多個(gè)烷基-R13或R13取代基取代或不發(fā)生取代。R6表示在任意位置都可被R14基團(tuán)取代的或未取代的R10；R7表示H、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R8表示H、芳基、雜芳基、雜環(huán)、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、雜環(huán)磺酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、雜環(huán)羰基或烷基磺酰基；R10表示烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基；R9、R11和R12三者相同或不同，分別是H或R10；R13表示烷基或烷氧基，它們或不被取代，或被鹵素、芳基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、雜環(huán)烷氧基、CO2R7、CONR11R12、SO2NR11R12、鹵素、-CN、-NR8R9、COR10、S(O)nR10或羰基氧取代。R14表示OH、OR10、羰基氧、NR8R9、CN、CO2H、CO2R10、CONR11R12或COR10；m表示最大為2的整數(shù)；和n表示0-2；以及它們的可藥用鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是SO2；R1表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的或不取代的C1-3烷氧基；R2和R3彼此獨(dú)立，并且分別選自H、CN、CO2H(或其C1-6烷基酯或其C1-6烷基酰胺)、可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的或不取代的烷基，這些取代基選自羰氧基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基氨基、芳基烷基氨基或芳基氨基；以及可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的環(huán)烷基，其取代基選自羰氧基、羥基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、C1-6烷基氨基、芳基烷基氨基或芳基氨基；R4表示H、芳基烷基、雜芳基烷基、S(O)mR10、COR10、被取代基取代的或不取代的烷基，取代基選自羰氧基、NR8R9、COR10、S(O)nR10、羥基、CO2H(或其C1-6烷基酯或其C1-6烷基酰胺)或CN；R5表示芳烷基或雜芳基烷基；R8表示H、烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、芳基磺?；?、芳基羰基或烷基磺?；?；R9表示H或烷基；和R10表示烷基、芳基烷基或雜芳基烷基；
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是SO2；R2和R3彼此獨(dú)立，并且選自H、R6、和COR6；和R6是烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)芳基烷基、雜芳基烷基或雜環(huán)烷基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CO，同時(shí)R2和R3如權(quán)利要求3所述的定義。
5．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-乙?；?N-芐基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺N-芐基-2-乙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺N-芐基-2-乙基-N-(甲烷磺酰基)-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺；和N-芐基-2-乙基-7-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺
6．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-乙?；?N-糠基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺，2-乙?；?N-糠基-N-丙基-7-甲氧基-4-苯并呋喃磺酰胺，2-乙基-7-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺，和2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶基甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺。
7．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-苯并呋喃羧酰胺和2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(吡啶-4-基)-4-苯并呋喃羧酰胺。
8．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-乙基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氫氯化物和2-乙酰基-7-甲氧基-N-(甲烷磺?；?-N-(3-吡啶甲基)-4-苯并呋喃磺酰胺氫氯化物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，選自2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4[N-(吡啶-4-基)-N-丙基]苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-氯苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2,6-二甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3-溴代-5-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(嘧啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-[2-(哌啶-1-基)苯基]苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3-氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-三氟甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-乙基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-二苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(3-甲基吡啶-2-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙酰基-7-甲氧基-4-N-(2-氯吡啶-3-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙?；?7-甲氧基-4-N-(2-氯-6-甲基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-(1-羥乙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-(3-吡啶-3-基-1-氧代丙基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-(1-芐氧基亞氨基)-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(3-羧基苯基)苯并呋喃羧酰胺，2-乙基-7-甲氧基-4-N-(4-羧基苯基)苯并呋喃羧酰胺，和2-[1-(2,2-二甲基丙基)]-7-甲氧基-4-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)苯并呋喃羧酰胺。
10．根據(jù)1-9權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該化合物是對(duì)映體或?qū)τ丑w混合物形式。
11．一種治療用的藥物組合物，其包括上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物及可藥用載體或賦形劑。
12．權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的化合物的應(yīng)用，用于制備藥物，該藥物可用于治療那些能夠被磷酸二酯酶Ⅳ和腫瘤壞死因子的抑制作用調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中該疾病狀態(tài)是與磷酸二酯酶Ⅳ的功能、嗜曙紅性細(xì)胞的堆積或嗜曙紅性細(xì)胞功能有關(guān)的病理性狀況。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的病理性狀況選自哮喘、慢性支氣管炎、特異性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、眼部炎癥、眼部過敏性反應(yīng)、嗜曙紅性細(xì)胞肉芽腫、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎病癥，潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎病、成人呼吸窘迫綜合癥、尿崩癥、角化病、特異性濕疹、特異性皮炎、大腦功能衰退、多梗塞性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏疾病相關(guān)的記憶損傷、抑郁癥、心搏停止、休克和間歇性跛行。
15．根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中的病理性狀況選自慢性支氣管炎、過敏性鼻炎和成人呼吸窘迫綜合癥。
16．根據(jù)權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)能夠被TNF抑制作用來調(diào)節(jié)。
17．根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)是炎癥或自身免疫疾病。
18．根據(jù)權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)選自關(guān)節(jié)部位炎癥、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎和骨質(zhì)疏松癥、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥、急性呼吸抑制綜合癥、大腦瘧病、慢性肺炎、肺部肉樣瘤、哮喘、骨質(zhì)吸收癥、再灌注損傷、移植體對(duì)宿主的反應(yīng)、同種移植排斥、瘧疾、肌瘤、HIV、AIDS、ARC、惡病質(zhì)、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、pyresis、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、1型糖尿病、牛皮癬、Bechet疾病、過敏樣紫癜腎炎、慢性腎小球腎炎、腸炎和敗血病。
19．根據(jù)權(quán)利要求14或18所述的應(yīng)用，其中的病理性狀況或疾病狀態(tài)是哮喘。
20．根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)是急性呼吸抑制綜合癥、肺炎或肺部肉樣瘤。
21．根據(jù)權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)是關(guān)節(jié)炎。
22．根據(jù)權(quán)利要求13或17的應(yīng)用，其中的疾病狀態(tài)是遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
23．根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其中的疾病是酵母菌或真菌性感染。
24．根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物的應(yīng)用，用于制備成保護(hù)胃的藥物。
25．根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物的應(yīng)用，用于制備成止痛、止咳或抗痛覺過敏藥物，這些藥物可用于治療與刺激和疼痛相關(guān)的神經(jīng)原炎癥。
全文摘要
具有抑制磷酸二酯酶和腫瘤壞死因子作用的苯并呋喃羰基化物和磺酰胺,這些化合物用于治療例如,炎癥和哮喘等疾病。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1208411SQ9619884
公開日1999年2月17日 申請(qǐng)日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月5日
發(fā)明者H·J·黛克, C·羅威, J·G·蒙塔納 申請(qǐng)人:達(dá)爾文發(fā)現(xiàn)有限公司