專利名稱：單獨(dú)使用vx－478或者與azt或3tc聯(lián)合使用治療hiv引起的cns疾病的制作方法
發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域治療HIV引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，尤其是與AIDS相關(guān)癡呆的方法和組合物。
背景技術(shù)：
人體免疫缺陷病毒(“HIV”)是獲得性免疫缺陷綜合征(“AIDS”)——一種特征為免疫系統(tǒng)，特別是CD4+T細(xì)胞遭到破壞，伴隨對機(jī)會致病菌感染敏感的疾病——及其前身AIDS相關(guān)綜合癥(“ARC”)——一種以淋巴結(jié)病持續(xù)擴(kuò)散，發(fā)燒和體重下降癥狀為特征的綜合征的致病因。
對于其它幾種逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV編碼生成在需要形成感染病毒顆粒的過程中進(jìn)行前體多肽轉(zhuǎn)譯后裂解的蛋白酶(S.Crawford等人，“在莫洛尼鼠白血病病毒的pol基因的5′部分的缺失突變會阻斷gag和pol多蛋白的蛋白水解加工(A Deletion Mutation in the 5’Part of the pol Gene of MoloneyMurine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and polPolyproteins)”，《病毒學(xué)雜志》(J.Virol.)，53，p.899(1985))。這些基因產(chǎn)物包括pol(其編碼病毒顆粒RNA依賴性DNA聚合酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)，核酸內(nèi)切酶，HIV蛋白酶)和gag(其編碼病毒顆粒的核蛋白)(H.Toh等人，“果蠅轉(zhuǎn)位遺傳因子17.6的推定的聚合酶與莫洛尼鼠白血病病毒的pol基因產(chǎn)物之間的結(jié)構(gòu)密切相似性(Close Structural Resemblance Between PutativePolymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and polgene product of Moloney Murine Leukemia Virus)”，EMBO J.，4，p.1267(1985)；L.H.Pearl等人，“一種逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的結(jié)構(gòu)模型(A StructuralModel for the Retroviral Proteases)”，《自然》(Nature)，p.329-351(1987)；M.D.Power等人，“SRV-1，一種D型猿猴獲得性免疫缺陷綜合征逆轉(zhuǎn)錄病毒的核苷酸序列(Nucleotide Sequence of SRV-1，a Type D SimianAcquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus)”，《科學(xué)》(Science)，231，p.1567(1986))。
已經(jīng)設(shè)計出許多合成抗病毒劑以靶向HIV復(fù)制周期中的各個階段。這些藥劑包括能夠阻斷病毒與CD4+T淋巴細(xì)胞(例如，可溶性CD4)結(jié)合的化合物，通過抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄酶干擾病毒復(fù)制和抑制病毒DNA整合進(jìn)入細(xì)胞DNA的化合物(例如，2’，3’-雙脫氧肌苷和疊氮胸苷(AZT))(M.S.Hirsh和R.T.D’Aqulia，“治療人類免疫缺陷病毒感染(Therapy for HumanImmunodeficiency Virus Infection)”，N.Eng.J.Med.，328，p.1686(1993))。但是，這樣的藥劑主要直接用于病毒復(fù)制的早期階段，并不能防止在慢性感染的細(xì)胞中感染性病毒顆粒的產(chǎn)生。而且，有些藥劑以有效劑量給藥已經(jīng)導(dǎo)致細(xì)胞中毒和有害的副作用如貧血和骨髓抑制。
最近，抗病毒藥物設(shè)計的焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)到開發(fā)通過干擾病毒多蛋白前體的加工抑制感染性病毒顆粒的形成的化合物上。這些前體蛋白的加工需要編碼病毒蛋白酶的作用，這種酶是復(fù)制所必需的(Kohl，N.E.等人，“病毒的傳染性需要活性HIV蛋白酶(Active HIV Protease is Required for ViralInfectivity)”，《美國科學(xué)院學(xué)報》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，85，p.4686(1988))。已經(jīng)用肽抑制劑證明了HIV蛋白酶抑制作用的抗病毒潛力。但是，這些肽化合物是典型的生物利用度差而且一般不易口服的大復(fù)雜分子，而且一般不適于口服給藥。因此，仍然需要能夠有效抑制病毒蛋白酶作用的化合物，進(jìn)而用作預(yù)防和治療慢性和急性病毒感染的藥劑。
AIDS和其它HIV相關(guān)疾病常有CNS疾病。其中之一是AIDS相關(guān)癡呆。
雖然用于HIV及其相關(guān)疾病如AIDS和ARC的療法數(shù)量在增長，但這些療法對HIV感染中的CNS影響沒有多少或根本沒有作用。
這些療法對HIV的CNS影響無效的原因是所用藥物組合物不能以足以產(chǎn)生作用的量穿過血腦屏障并緩解CNS中的HIV感染。
例如，最著名的HIV療法AZT，其腦/血分布只有約0.3，而且，60分鐘后在腦組織中再也找不到AZT。其它HIV核苷，ddC，DDI和d4T在CNS中的分布情況甚至更差。
HIV蛋白酶抑制劑也不能以有效濃度滲透到CNS中。例如，Abbott的ABT 538表現(xiàn)出非常有限的CNS滲透性。Searle抑制劑的腦/血分布為0.2-0.3。Merck的L-535524有大致相同的分布。
因此，目前基于HIV核苷和蛋白酶的治療對HIV的CNS疾病還沒有達(dá)到所期望的效果。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療HIV的CNS疾病，尤其是AIDS相關(guān)癡呆的方法和組合物。
本發(fā)明方法和組合物的特征是式I的HIV蛋白酶抑制劑
發(fā)明詳述式I化合物是HIV蛋白酶抑制劑。但不象其它蛋白酶抑制劑，式I化合物的腦/血分布超過1.0。這意味著它能非常有效地穿過血/腦屏障。事實上，它在腦中存在的濃度大致與血中的相同。另外，式I化合物在腦中有意想不到的長半衰期。這兩個性質(zhì)使式I化合物對治療HIV引起的CNS疾病，尤其是AIDS相關(guān)性癡呆有意想不到的作用。
式I化合物可以用幾種已知合成方法中的任何一種由容易得到的原料制成。合成方法的實例包括國際專利申請WO94/05639中所述那些，該文在此一并引作參考。
一般來說，式I的磺酰胺通?？梢詮耐ㄊ絇-N(G)-CH(D)-COOH的α-氨基酸衍生物得到，其中P定義為THF-O-C(O)-或氨基酸保護(hù)基，D定義為芐基，G是H或芐基。適當(dāng)?shù)陌被岜Ｗo(hù)基在眾多參考文獻(xiàn)中有述，包括T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Group inOrganic Synthesis)》，第2版，John Wiley ans Sons(1991)。這些氨基酸保護(hù)基的實例包括但不限于含有如Boc，Cbz或Alloc基團(tuán)的氨基甲酸酯，或者可以被保護(hù)為烷基衍生物如N，N-二芐基或三苯甲基的胺。這些α-氨基酸衍生物通常是商品或用已知技術(shù)很容易從商品α-氨基酸衍生物制成的。盡管預(yù)料本發(fā)明可以使用這些原料的外消旋混合物，但S構(gòu)型的單一對映體是優(yōu)選的。
用已知技術(shù)可以很容易地將通式P-N(G)-CH(D)-COOH α-氨基酸衍生物轉(zhuǎn)變成通式P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X氨基酮衍生物，其中X是適當(dāng)活化α-碳的離去基團(tuán)(即增加亞甲基對親核進(jìn)攻的敏感性)。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)是本領(lǐng)域已知的且包括鹵化物和磺酸酯，如甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或4-甲苯磺酸酯。X也可以是當(dāng)場被轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)的羥基(例如，通過在二烷基疊氮羧酸酯存在下用三烷基-或三芳基膦處理)。形成這種氨基酮衍生物的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(例如，見S.J.Fittkau，《實用化學(xué)雜志(J.Prakt.Chem.)》，315，P.1037(1973))。另外，有些氨基酮衍生物是商品(例如，Bachem Biosciences，Inc.，Philadelphia，Pennsylvania)。
然后，可以將氨基酮衍生物還原成相應(yīng)的由式P-N(G)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X表示的氨基醇。另外，可以在合成過程后期還原氨基酮衍生物。許多還原氨基酮衍生物如P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X的技術(shù)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的(Larock，R.C.，《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化(Comprehensive OrganicTransformation)》，P.527-547，VCH Publishers，Inc.1989，該文在此引作參考)。優(yōu)選的還原劑是硼氫化鈉。還原反應(yīng)在約-40℃至約40℃(優(yōu)選約-10℃至約20℃)，在適當(dāng)溶劑系統(tǒng)如純四氫呋喃或四氫呋喃水溶液或低級醇如甲醇或乙醇中進(jìn)行。雖然本發(fā)明對氨基酮衍生物P-N(G)-CH(D)-CO-CH2-X的立體有擇和非立體有擇還原反應(yīng)都適用，但優(yōu)選立體有擇還原反應(yīng)。立體有擇還原反應(yīng)可用本領(lǐng)域已知的手性試劑完成。在本發(fā)明中，立體有擇還原反應(yīng)可以很容易地實現(xiàn)，例如，在非手性還原條件下實現(xiàn)，其中新形成的羥基的手性誘導(dǎo)是通過D基團(tuán)的立體化學(xué)(即氫化物的Felkin-Ahn加成)實現(xiàn)的。我們特別優(yōu)選其中所得羥基相對于D為順式的立體有擇還原反應(yīng)。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)羥基相對于D為順式時，最終磺酰胺產(chǎn)物是具有比反式非對映體更高效力的HIV蛋白酶抑制劑。
氨基醇的羥基可以任意被任何已知的氧保護(hù)基(如三烷基甲硅烷基，芐基或烷氧基甲基)保護(hù)，得到保護(hù)的式P-N(G)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X的氨基醇，其中R7是H或任何適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基。幾種有用的保護(hù)基在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protective Groups inOrganic Synthesis)》，第2版，John Wiley and Sons(1991)中有述。
然后，保護(hù)的氨基醇可以與親核胺化合物反應(yīng)形成式III的中間體
其中P定義為THF-O-C(O)-或氨基酸保護(hù)基，D是芐基，R7定義如上，L是異丁基或氫。
另外，可以將適當(dāng)保護(hù)和活化的氨基酸衍生物與親核硝基化合物(如硝基甲烷陰離子或其衍生物)反應(yīng)，偶合之后可以將其還原，生成式III中間體。
在特別有利的合成方案中，同時完成亞甲基的活化和醇的保護(hù)可以通過從氧及其相鄰的亞甲基形成N保護(hù)的氨基環(huán)氧化物得到式II的中間體
其中P，D和G定義如上。制備N保護(hù)的氨基環(huán)氧化物的適當(dāng)溶劑系統(tǒng)包括無水或含水的有機(jī)溶劑如乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺等(包括它們的混合物)。生成環(huán)氧化物的適當(dāng)堿包括堿金屬氫氧化物，叔丁醇鉀，DBU等。優(yōu)選的堿是氫氧化鉀。
優(yōu)選經(jīng)過制備N保護(hù)的氨基環(huán)氧化物制成式I化合物，通過使在α碳原子上具有潛在離去基團(tuán)的乙酸衍生物的二價陰離子與保護(hù)的α-氨基酸的環(huán)狀N-羧酸酐(如BOC-Phe-NCA，可從Propeptide得到)或其它適當(dāng)保護(hù)或活化的氨基酸衍生物反應(yīng)來制備N保護(hù)的氨基環(huán)氧化物。這種方法體現(xiàn)了鹵代乙酸或通常是雜原子取代的乙酸的應(yīng)用，其中雜原子可以被轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)。優(yōu)選的乙酸二價陰離子是(甲硫基)乙酸二價陰離子。然后，可將所得氨基酮還原(如用硼氫化鈉)。在親核物質(zhì)是甲硫基乙酸的二價陰離子時，所得氨基醇可以通過烷基化反應(yīng)(如用甲基碘)，然后經(jīng)過閉環(huán)過程(如用氫化鈉)很容易地被轉(zhuǎn)化成氨基環(huán)氧化物。
N保護(hù)的氨基環(huán)氧化物(或其它適當(dāng)活化的中間體)與胺的反應(yīng)是在純凈即在無溶劑的情況下，或在極性溶劑如低級鏈烷醇，水，二甲基甲酰胺或二甲亞砜存在下進(jìn)行的。反應(yīng)通常在約-30℃到120℃，優(yōu)選約-5℃到100℃之間進(jìn)行。另外，反應(yīng)可以在活化劑如活化鋁的存在下在惰性溶劑中進(jìn)行，溶劑優(yōu)選醚如乙醚，四氫呋喃，二噁烷或叔丁基甲基醚，反應(yīng)溫度通常約為室溫至約110℃，如Posner和Rogers，《美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soe.)》，99，p.8208(1977)所述。其它活化劑包括低級三烷基鋁類如三乙基鋁，或二烷基鹵化鋁類如二乙基氯化鋁(Overman和Flippin，《四面體通訊(Tetrahedron Letters)》，p.195(1981))。涉及這些種類物質(zhì)的反應(yīng)通常在惰性溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯或乙腈中，在約0℃到110℃之間進(jìn)行。用胺或其等價物如疊氮化物或三甲基甲硅烷基氰化物置換離去基團(tuán)，或打開環(huán)氧化物的其它方法(Gassman和Guggenheim，《美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)》，104，p.5849(1982))是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的和顯而易見的。
式II和III化合物及其官能團(tuán)保護(hù)的衍生物是制備式I化合物有用的中間體。其中L代表異丁基的式III化合物可以通過與磺?；罨奈镔|(zhì)反應(yīng)形成磺酰胺來轉(zhuǎn)化成式I化合物。制備這種磺?；罨N類的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。通常，用磺?；u化物得到磺酰胺。許多磺酰基鹵化物是商品化的；其它種類可以用常規(guī)合成技術(shù)很容易地得到(Gilbert，E.E.，“制備性磺化和硫化反應(yīng)中的最新進(jìn)展(Reeent Developments inPreparative Sulfonation and Sulfation)”，《合成(Synthesis)》，19693(1969)；Hoffman，R.V.，“間-三氟甲基苯磺?；然?M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride)”，《有機(jī)合成匯編(Org.Synth.CoIl.)》，第VII卷，John Wiley and Sons(1990)；Hartman，G.D.等人，“4-取代噻吩-和呋喃-2-磺酰胺作為典型的碳酸酐酶抑制劑(4-SubstitutedThiophene-and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic AnhydraseInhibitors)”，《藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，35，p.3822(1992)，上述文獻(xiàn)在此作為參考)。
對于其中L是氫的式III化合物，所得伯胺到仲胺的轉(zhuǎn)化可以用已知技術(shù)實現(xiàn)。這種技術(shù)包括與烷基鹵化物或烷基磺酸酯的反應(yīng)，或者，例如，催化氫化反應(yīng)或使用氰基硼氫化鈉與醛進(jìn)行的還原烷基化反應(yīng)(Borch等人，《美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)》，93，p.2897(1971))。另外，可以先將伯胺?；?，然后用甲硼烷或其它合適的還原劑還原，如Cushman等人，《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)》，56，p.4161(1991)所述。該技術(shù)尤其適用于其中P代表保護(hù)基如叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基(Cbz)及G是氫，或其中P和G都是芐基的式III化合物。
如果一個具體的式IV化合物的變量P和G代表可除去的保護(hù)基，則除去某一個或兩個保護(hù)基的反應(yīng)之后所得胺與適當(dāng)活化劑反應(yīng)將極易生成不同的式IV化合物。例如，氨基甲酸酯可以通過與氯碳酸酯或與用離去基團(tuán)如1-羥基苯并三唑(HOBT)或HOSu，或4-硝基苯酚(質(zhì)子化類物質(zhì))酯化的碳酸酯反應(yīng)得到。這種碳酸酯的一個實例是N-琥珀酰亞氨基-(3S)-四氫呋喃-3-基碳酸酯。人們將會認(rèn)識到，為了實現(xiàn)特定反應(yīng)，可能需要在一個或多個潛在反應(yīng)基團(tuán)的保護(hù)反應(yīng)之后經(jīng)過一系列過程除去這些基團(tuán)。上面概括的對反應(yīng)流程的這種改進(jìn)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的。
技術(shù)人員可以理解，上述合成流程不意味著包含所有方法的列舉，但是利用這些方法可以合成本申請所述和要求的化合物。其它方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員也是顯而易見的。
本發(fā)明化合物可通過附帶的適當(dāng)官能團(tuán)修飾以提高選擇性生物學(xué)特性。這些修飾反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的并且包括增加向給定的生物區(qū)室(如血液，淋巴系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng))的生物滲透，增加口服利用性，增加注射給藥的溶解性，改變代謝和改變排泄率。
本發(fā)明化合物是天冬氨酰蛋白酶，尤其是HIV-1和HIV-2蛋白酶的極佳配位體。因此，本化合物能夠靶向并抑制HIV復(fù)制的后期階段的事件，即通過HIV編碼蛋白酶加工病毒多蛋白。本化合物通過抑制天冬氨酰蛋白酶抑制病毒多蛋白前體的蛋白水解加工。由于天冬氨酰蛋白酶是產(chǎn)生成熟病毒顆粒所必需的，因此，抑制該加工過程通過抑制傳染性病毒顆粒的產(chǎn)生有效地阻斷病毒的傳播，特別是來自慢性感染細(xì)胞的病毒傳播。本發(fā)明化合物有利于在幾天內(nèi)抑制HIV-1病毒感染無限增殖化人體T細(xì)胞的能力，如用細(xì)胞外p24抗原(一種病毒復(fù)制的特定標(biāo)記)測定法所測定的。其它抗病毒測定法已經(jīng)證實了本化合物的這種效力。
本發(fā)明化合物可以常規(guī)方式用于治療病毒如HIV和HTLV，這依賴于用于其生命周期中專性過程的天冬氨酰蛋白酶。這些治療方法，它們的劑量水平和要求可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員從已有的方法和技術(shù)中選擇。例如，本發(fā)明化合物可與可藥用輔劑結(jié)合，以可藥用方式和有效降低病毒感染嚴(yán)重程度和減輕伴隨HIV感染產(chǎn)生的病理作用的用量給感染病毒的患者用藥。
另外，本發(fā)明化合物可用于特殊情況如孩子出生時或其生長期間保護(hù)個體免受病毒感染的預(yù)防藥物和方法中。該化合物既可以單獨(dú)也可以與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑一起用于這種預(yù)防藥物中以提高各藥劑的功效。因此，本發(fā)明新的蛋白酶抑制劑可以作為治療或預(yù)防哺乳動物的HIV感染的藥劑進(jìn)行給藥。
通過口服給藥可以很容易地將式I化合物吸收到哺乳動物的血流中。分子量低于約600g/mol且水溶性大于或等于0.1mg/mL的式I化合物可能證明其高的和一致的口服利用性。這種驚人的口服利用性使本化合物成為進(jìn)行口服給藥治療和預(yù)防HIV感染方案的極好藥劑。
除了口服的生物利用性外，本發(fā)明化合物還具有驚人的高治療指數(shù)(由毒性與抗病毒效果之比表示)。因此，本發(fā)明化合物產(chǎn)生效果的劑量水平比前面所述的許多常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑低，而且避免了那些藥物所產(chǎn)生的許多嚴(yán)重的毒副作用。本化合物以遠(yuǎn)超過其有效抗病毒作用水平的劑量進(jìn)行傳遞的能力有利于減緩或預(yù)防有抵抗力的變種發(fā)育的可能性。
本發(fā)明化合物可以給藥于健康者或HIV感染的患者，既可以單劑形式使用，也可以與其它干擾HIV復(fù)制周期的抗病毒藥劑聯(lián)合使用。通過本發(fā)明化合物與其它靶向病毒生命周期中不同事件的抗病毒藥劑聯(lián)合給藥可使這些化合物的治療效果加強(qiáng)。例如，聯(lián)合給藥的抗病毒藥劑可以是一種靶向病毒生命周期早期事件如細(xì)胞進(jìn)入，逆轉(zhuǎn)錄和病毒DNA整合進(jìn)入細(xì)胞DNA的藥劑。靶向這種生命周期早期事件的抗HIV藥劑包括2’，3’-雙脫氧胸苷(ddI)，2’，3’-雙脫氧胞苷(ddC)，d4T，疊氮胸苷(AZT)，3TC，935U83，1592U89，524W91，多硫酸化多糖，s4T(可溶性CD4)，ganiclovir，膦?；姿崛c，依氟鳥氨酸，三氮唑核苷，無環(huán)鳥苷，α干擾素和三-menotrexate。另外，逆轉(zhuǎn)錄酶的非核苷抑制劑如TIBO，delavirdine(U90)或nevirapine也可以用于加強(qiáng)本發(fā)明化合物的效果，與病毒未包衣抑制劑，反式激活蛋白如tat或rev，或病毒整合酶抑制劑一樣。
本發(fā)明的聯(lián)合療法在抑制HIV復(fù)制方面發(fā)揮出增效或協(xié)同作用，因為該組合制劑中的每一種組分藥劑作用于HIV復(fù)制的不同位點(diǎn)。相比這些藥劑單獨(dú)給藥的效果，這種聯(lián)合療法的使用還可以大大減少常用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑的劑量，通常只有這樣的劑量才能達(dá)到所需的治療或預(yù)防效果。這種聯(lián)合療法還可以減少或消除采用常規(guī)的單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑治療時所產(chǎn)生的副作用，而且不影響這些藥劑的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性。這些組合制劑可降低對單個藥劑治療產(chǎn)生抗性的潛力，同時最大限度地減小所有并發(fā)毒性。這些組合制劑在不增加并發(fā)毒性的同還可增加常規(guī)藥劑的功效。特別是我們發(fā)現(xiàn)，在與其它抗HIV藥劑聯(lián)合使用時，本發(fā)明化合物將產(chǎn)生增效或協(xié)同作用可防止在人體T細(xì)胞中的HIV復(fù)制。優(yōu)選的聯(lián)合療法包括本發(fā)明化合物與AZT，ddI，ddC，d4T，3TC，935U83，1592U89，524W91或它們的結(jié)合物聯(lián)合給藥。
另外，本發(fā)明化合物還可以與其它HIV蛋白酶抑制劑如saquinavir(Ro31-8959，Roche)，L-735，524(Merck)，ABT538(A-80538，Abbott)，AG1341(Agouron)，XM412(DuPont Merck)，XM450(DuPont Merck)，BMS186318(Bristol-Meyers Squibb)和CPG 53,437(Ciba Geigy)或這些藥物的前藥或有關(guān)化合物共同給藥來增加治療或預(yù)防各種病毒突變體或HIV類似種類的成員的效果。
我們優(yōu)選將本發(fā)明化合物作為單一藥劑或與逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如AZT的衍生物或其它HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑，包括含有3-5種藥劑的復(fù)合組合制劑聯(lián)合給藥。我們認(rèn)為，本發(fā)明化合物與逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑共同給藥可以發(fā)揮大的增效或協(xié)同作用，進(jìn)而防止或基本上減少或完全消除病毒的復(fù)制或感染或其二者以及相關(guān)的綜合征。
本發(fā)明化合物還可以與免疫調(diào)節(jié)劑和免疫刺激劑(如溴匹立明，抗人體α干擾素抗體，IL-2，GM-CSF，干擾素-α，二乙基二硫代氨基甲酸酯，腫瘤壞死因子，環(huán)丙甲羥二羥嗎啡酮，tuscarasol和rEPO)，及抗生素(如羥乙磺酸戊烷脒)聯(lián)合給藥以防止或抵御與HIV感染相關(guān)的感染和疾病如AIDS和ARC。
如果本發(fā)明化合物與其它藥劑在聯(lián)合療法中給藥，則可以將它們依次或共同給患者用藥。另外，本發(fā)明藥物組合物可以含有本發(fā)明天冬氨酰蛋白酶抑制劑與其它治療劑或預(yù)防劑的結(jié)合物。
雖然本發(fā)明的重點(diǎn)是本文所公開的化合物在預(yù)防和治療HIV感染方面的用途，但本發(fā)明化合物也可以用作其它病毒的抑制劑，這些病毒依賴于用于其生命周期中專性過程的類似的天冬氨酰蛋白酶。這些病毒包括逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的其它AIDS類疾病，如猿類免疫缺陷病毒，HTLV-I和HTLV-II。另外，本發(fā)明化合物也可以用來抑制其它天冬氨酰蛋白酶，特別是其它人類天冬氨酰蛋白酶包括加工內(nèi)皮素前體的血管緊張肽原酶和天冬氨酰蛋白酶。
本發(fā)明組合物通常被用于口服。它們含有通過抑制其CNS中的HIV蛋白酶能有效抑制HIV復(fù)制量的式I化合物。
式I化合物以與可藥用載體結(jié)合的方式用于本發(fā)明的方法和組合物中。通常它可與其它AIDS治療劑，尤其是AZT和3TC聯(lián)合使用。
本發(fā)明藥物組合物含有本發(fā)明化合物及其可藥用鹽和任何可藥用載體，輔劑和媒體。可用于本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體，輔劑和媒體包括，但不限于，離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)如dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，血清蛋白如人血清白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體二氧化硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯類，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。環(huán)糊精如α-，β-和γ-環(huán)糊精，或其化學(xué)改性衍生物如羥基烷基環(huán)糊精，包括2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精，或其它溶解的衍生物也可以用來提高式I化合物的傳遞性。
本發(fā)明藥物組合物可以口服，胃腸外，噴霧吸入，表面，直腸，鼻，頰，陰道或通過植入儲器給藥。我們優(yōu)選口服或注射給藥。本發(fā)明藥物組合物可以含有任何常用無毒可藥用載體，輔劑或媒體。在某些情況下，制劑的pH可用可藥用酸，堿或緩沖劑調(diào)節(jié)以提高制劑化合物或其傳輸形式的穩(wěn)定性。這里所用術(shù)語“胃腸外”包括皮下，皮內(nèi)，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，動脈內(nèi)，滑膜內(nèi)，胸骨內(nèi)，鞘內(nèi)，損害部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或灌注技術(shù)。
該藥物組合物可以是無菌可注射制劑形式，例如，無菌可注射水或油性懸浮液。這種懸浮液可根據(jù)本領(lǐng)域已知技術(shù)用適當(dāng)分散或潤濕劑(如Tween80)和懸浮劑配制。無菌可注射制劑也可以是在無毒可胃腸外使用的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液?？捎玫拿襟w和溶劑包括甘露醇，水，Ringer溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)油常常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，任何無刺激不揮發(fā)油都可以使用，包括合成的一或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物均可以用來制備注射劑，以及天然可藥用油如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如Ph.Helv或類似的醇。
本發(fā)明藥物組合物可以任何口服可用劑型進(jìn)行口服給藥，包括，但不限于，膠囊劑，片劑和水性懸浮液及溶液。對于口服給藥的片劑，常用載體包括乳糖和玉米淀粉。一般還要加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對于口服給藥所用的膠囊劑，有用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。如果口服給藥用水性懸浮劑，則將活性成分與乳化劑和懸浮劑混合制成。如果需要，可以加入甜味劑和/或調(diào)味劑和/或著色劑。
本發(fā)明藥物組合物也可以栓劑形式進(jìn)行直腸給藥。這種組合物可通過將本發(fā)明化合物與適當(dāng)無刺激賦形劑混合制成，所說賦形劑在室溫下是固體，而在直腸溫度下是液體，因此其在直腸內(nèi)融化釋放出活性成分。這種材料包括，但不限于，可可油，蜂蠟和聚乙二醇。
本發(fā)明藥物組合物的表面給藥方式主要用于很容易通過表面使用使所要治療的區(qū)域或器官吸收的部位。對于皮膚表面使用，本藥物組合物應(yīng)該用含有懸浮于或溶解于載體的活性成分的適當(dāng)軟膏制成。用于本發(fā)明化合物表面給藥的載體包括，但不限于，礦物油，煤油，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，本藥物組合物可用含有懸浮于或溶解于載體的活性成分的適當(dāng)洗液或乳液制成。合適的載體包括，但不限于，礦物油，脫水山梨醇單硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鯨蠟酯蠟，cetearyl醇，2-辛基十二醇，芐醇和水。本發(fā)明藥物組合物也可以直腸栓劑或適當(dāng)?shù)墓嗄c劑形式表面施用到下腸道內(nèi)。表面-透皮貼片也屬于本發(fā)明范疇。
本發(fā)明藥物組合物可以鼻內(nèi)氣溶膠(噴霧)或吸入給藥。這種組合物可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域已知技術(shù)制備，也可以制成鹽水溶液，加入芐醇或其它合適的防腐劑，促進(jìn)吸收劑以提高生物可利用度，以及氟化碳和/或其它本領(lǐng)域已知的加溶劑或分散劑。
用于預(yù)防和治療病毒感染，包括HIV感染的活性成分化合物的日劑量約為0.01-100mg/kg體重/天，優(yōu)選約為0.5-75mg/kg體重/天。一般本發(fā)明藥物組合物每天給藥約1-5次，或者連續(xù)灌注。這種給藥方式可以用于慢性或急性治療。與載體材料混合制成單劑形式的活性成分的用量取決于所要治療的宿主和給藥的具體方式。典型的制劑含有約5-95％(w/w)活性化合物。優(yōu)選這種制劑含有約20-80％(w/w)活性化合物。
如果必要，根據(jù)患者病情的發(fā)展，可以維持本發(fā)明化合物，組合物或結(jié)合物的劑量。因此，給藥劑量或頻度或兩者，作為癥狀的函數(shù)，可以減少到保持改善病情的水平。一旦癥狀減輕達(dá)到所需程度，應(yīng)停止治療。但是，患者可以要求在根據(jù)病情現(xiàn)狀進(jìn)行的長期治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行間歇治療。
對于有經(jīng)驗的醫(yī)生，可以要求在上述劑量基礎(chǔ)上適當(dāng)降低或提高劑量。對于任何具體患者具體的劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時間，排泄率，聯(lián)合使用的藥物，感染的嚴(yán)重程度和經(jīng)過，患者對感染的處置和主治醫(yī)生的判斷。
為了使本發(fā)明得到更充分的理解，我們給出下列實施例。這些實施例的目的只是為了說明而非以任何方式限制本發(fā)明范圍。
實施例1前體A
在室溫和氮?dú)庵幸来斡?5mg對硝基苯磺酰氯和51mg碳酸氫鈉處理102mg N-((2順式，3S)-2-羥基-4-苯基-3-((S)-四氫呋喃-3-基氧基羰基氨基丁胺的4∶1 CH2Cl2/飽和NaHCO3水溶液。將混合物攪拌14h，用CH2Cl2稀釋，飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，過濾及真空濃縮。剩余物經(jīng)低壓硅膠色譜純化，20％乙醚/CH2Cl2洗脫，得到124mg標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體。TLCRf＝0.36，20％乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝15.15分鐘。(1H)-NMR(CDCl3)與結(jié)構(gòu)相符。
實施例2化合物I室溫下用13mg 10％鈀/炭處理124mg實施例1所得化合物的乙酸乙酯溶液。將混合物在氫氣中攪拌14h，用Celite濾墊過濾并真空濃縮。剩余物經(jīng)過制備性HPLC，得到82mg標(biāo)題產(chǎn)物為白色固體。TLCRf＝0.10，20％乙醚/CH2Cl2。HPLCRt＝13.16分鐘。(1H)-NMR(CDCl3)與結(jié)構(gòu)相符。
盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的一些實例，但顯然我們的基本構(gòu)成可以改變以提供采用本發(fā)明產(chǎn)物和方法的其它實例。因此，本發(fā)明范圍除了已經(jīng)由實施例形式代表的具體實例外還由所附權(quán)利要求書加以定義。
權(quán)利要求
1.一種組合物，它含有能有效抑制CNS中HIV量的式I化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它還含有AZT，3TC或兩者。
3.一種治療HIV的CNS疾病的方法，包括給患者使用含有能有效抑制CNS中HIV量的式I化合物的藥物組合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中組合物還含有AZT，3TC或兩者。
全文摘要
治療HIV引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病,尤其是AIDS相關(guān)性癡呆的方法和組合物。
文檔編號A61P31/00GK1203530SQ96198816
公開日1998年12月30日 申請日期1996年12月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月5日
發(fā)明者P·R·查特維迪 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司