專(zhuān)利名稱(chēng)：最優(yōu)化水解的脂質(zhì)乳劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于胃腸外給藥，特別是用于胃腸外營(yíng)養(yǎng)給藥的最優(yōu)化水解等滲脂質(zhì)乳劑(脂肪乳劑)及其在過(guò)度炎性反應(yīng)(例如外科術(shù)后遺癥、外傷后遺癥、膿毒癥、炎癥或消耗性疾病)或在高危血管血栓形成和嚴(yán)重心律失常的情況下的應(yīng)用。在上述高危血管血栓形成和嚴(yán)重心律失常情況下，在使人體不同組織盡可能快地獲得游離脂肪酸的同時(shí)，避免外源性甘油三酯積聚是很重要的。
當(dāng)正常(口服)給養(yǎng)不可能或被損害、有醫(yī)學(xué)上的禁忌、或須迅速調(diào)整細(xì)胞脂肪酸模式時(shí)，經(jīng)胃腸外施用的營(yíng)養(yǎng)脂質(zhì)乳劑可以以靜脈內(nèi)可接受的劑型為機(jī)體提供脂肪。脂質(zhì)乳劑通常由植物油(如紅花油或豆油)制得；有時(shí)也含有中鏈甘油三酯(MCT)和/或海洋生物油(魚(yú)油)。
植物或海洋生物中的長(zhǎng)鏈甘油三酯是能量來(lái)源，并且當(dāng)它含有多元不飽和脂肪酸時(shí)可以作為必需脂肪酸的供體。根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，更準(zhǔn)確地說(shuō)是從其脂肪酸分子甲基端(ω端)起至第一不飽和鍵的距離，這些多元不飽和脂肪酸可被分為ω-6和ω-3類(lèi)型。
植物油，如豆油、紅花油的特征是其中的ω-6系列多元不飽和脂肪酸(主要為亞油酸，18∶2 n-6)含量高，但是其ω-3脂肪酸含量(幾乎專(zhuān)指α-亞油酸，18∶3 n-3)較低。
由冷水魚(yú)得到的魚(yú)油的特征是含有高含量的ω-3多元不飽和脂肪酸(主要為二十碳五烯酸，EPA，20∶5 n-3和二十二碳六烯酸，DHA，22∶6 n-3)，而其ω-6脂肪酸含量較低。
通過(guò)脂質(zhì)乳劑施用的中鏈甘油三酯主要用來(lái)作為能量來(lái)源。中鏈甘油三酯不含任何不飽和脂肪酸，因此既不含ω-6必需脂肪酸，也不含ω-3必需脂肪酸。
許多臨床觀察表明，脂質(zhì)乳劑主要適用于在嚴(yán)重疾病及其代謝條件下用作經(jīng)胃腸外的營(yíng)養(yǎng)劑和必需脂肪酸的代用品。
人體自身不能產(chǎn)生必需的ω-6或ω-3多元不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸；即這些物質(zhì)只能夠經(jīng)口服、胃腸外、胃腸內(nèi)給予。人體只能將較短鏈不飽和脂肪酸合成為較長(zhǎng)鏈的不飽和脂肪酸；但不能從ω-3前體合成ω-6脂肪酸，反之也不行。
因此，需要含有中鏈甘油三酯及ω-6和ω-3脂肪酸的甘油三酯作為脂質(zhì)成分的經(jīng)胃腸外施用的脂質(zhì)乳劑。
EP-A-0 311 091記載了作為經(jīng)胃腸外的營(yíng)養(yǎng)劑的等滲脂質(zhì)乳劑，除常用添加劑和助劑外，還含有ω-3脂肪酸、以酯形式存在的或作為魚(yú)油成分的ω-3脂肪酸、中鏈甘油三酯，及選擇性地含有至少一種可提供ω-6脂肪酸的植物油，此植物油含量占乳劑脂類(lèi)含量的多至30％。
EP-OS-37 21 137記載了作為經(jīng)胃腸外的營(yíng)養(yǎng)劑的脂質(zhì)乳劑，該乳劑含有二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯、或含有此類(lèi)甘油三酯的魚(yú)油、含有ω-6脂肪酸的植物油，以及中鏈甘油三酯。
DE-OS-34 09 793記載了輸液用脂質(zhì)乳劑，其含有一種具有20-22個(gè)碳原子的脂肪酸、所述脂肪酸的酯、或2種或更多種此類(lèi)脂肪酸或其酯的混合物、以及植物油、乳化劑和水。上述脂肪酸是指來(lái)源于海洋生物的酯(魚(yú)油)中的脂肪酸，尤其是ω-3脂肪酸。所述植物油是純化豆油和/或紅花油。
為使外源性游離脂肪酸能夠被機(jī)體利用，它們必須通過(guò)脂蛋白脂酶(LPL)的水解作用而從這些進(jìn)入體內(nèi)的甘油三酯中釋放出來(lái)，或者以乳劑顆?；蚱錃堄辔镄问奖患?xì)胞直接吸收。脂質(zhì)水解的起始步驟一直被認(rèn)為是脂質(zhì)代謝的速控步驟。該限制來(lái)自脂蛋白脂酶在切割甘油三酯過(guò)程中的相對(duì)受限制的活性。因此植物油乳劑最大的代謝速率約為3.8g脂質(zhì)/kg體重/天(Hallberg et al.，Acta Physiol.Scand.，Vol.65，Suppl.254(1965)，p.2-23)。
在進(jìn)行甘油三酯輸液的過(guò)程中，希望能盡量降低血清甘油三酯濃度，例如，相應(yīng)地降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)內(nèi)外源脂質(zhì)的含量。
通常，術(shù)后和外傷后病癥以及嚴(yán)重的膿毒性病的特點(diǎn)是免疫系統(tǒng)受到很大程度的刺激。免疫應(yīng)答包括了細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素)的釋放，而當(dāng)這些細(xì)胞因子處于高水平狀態(tài)時(shí)就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損害。另外，高濃度細(xì)胞因子也會(huì)破壞脂蛋白脂酶對(duì)循環(huán)中的甘油三酯進(jìn)行的水解。
在這些臨床疾病中，采用能被迅速地水解和消除的外源性甘油三酯是尤其重要的，此類(lèi)甘油三酯中含有脂肪酸(如ω-3脂肪酸)，而這些脂肪酸能減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生及細(xì)胞因子的組織毒性。
脂肪酸可以作為能量來(lái)源(氧化目的用)，也可摻入膜內(nèi)(作為結(jié)構(gòu)組成)，還可作為類(lèi)二十烷酸前體物。因而這些脂肪酸也要盡可能地被機(jī)體迅速吸收利用。
魚(yú)油甘油三酯的水解速度比植物油(如豆油)甘油三酯要緩慢很多，而后者的水解速度又比中鏈甘油三酯緩慢許多。在魚(yú)油乳劑中加入長(zhǎng)鏈甘油三酯乳劑還能夠抑制長(zhǎng)鏈甘油三酯(如從豆油中得到的)被脂蛋白脂酶的水解。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種可經(jīng)胃腸外施用的營(yíng)養(yǎng)乳劑，它可被最優(yōu)化地水解和消除，這意味著此乳劑提供的甘油三酯在機(jī)體細(xì)胞外或細(xì)胞內(nèi)能夠被很快地水解，即盡可能快地分解成游離脂肪酸和甘油，而血清中的游離脂肪酸水平并不相應(yīng)增高。這意味著在不導(dǎo)致脂質(zhì)濃度或水解產(chǎn)物濃度增高的前提下，還可在同一時(shí)間內(nèi)經(jīng)腸胃外給予更多的脂質(zhì)。
此發(fā)明目的已通過(guò)采用胃腸外施用的最優(yōu)化水解的含水等滲脂質(zhì)乳劑達(dá)到。基于脂質(zhì)乳劑中總脂質(zhì)的含量，該脂質(zhì)乳劑含有30-60％重量的中鏈甘油三酯；35-65％重量的至少一種植物油，所述植物油含有提供ω-6脂肪酸的甘油三酯；5-20％重量的至少一種魚(yú)油，所述魚(yú)油含有提供ω-3脂肪酸的甘油三酯；和常規(guī)輔劑和/或添加劑。
令人吃驚地是，以相同的乳劑顆粒形式，將中鏈脂肪酸、富含ω-6脂肪酸的植物油和含ω-3脂肪酸的魚(yú)油按上述重量比組合也能夠達(dá)到本發(fā)明的目的。尤其是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的中鏈脂肪酸/植物油/魚(yú)油混合物比已知的中鏈脂肪酸/植物油混合物和現(xiàn)有技術(shù)中的中鏈脂肪酸/植物油/魚(yú)油混合物水解得更快。因此可以避免外源性甘油三酯引起的體內(nèi)甘油三酯過(guò)量。中鏈脂肪酸和長(zhǎng)鏈必需脂肪酸能很快地被機(jī)體利用。這包括即使單位時(shí)間內(nèi)向體內(nèi)輸送了更多的脂質(zhì)，血清游離脂肪酸的濃度仍沒(méi)有明顯增加。進(jìn)而可以觀察到ω-3脂肪酸快速摻入血小板和白細(xì)胞膜磷脂內(nèi)。
本發(fā)明的脂質(zhì)乳劑包括油(脂質(zhì))經(jīng)乳化后的混合物，而不是乳劑混合物。
根據(jù)本發(fā)明，所采用的中鏈甘油三酯為，其中脂肪酸鏈長(zhǎng)為C6-C14，并且至少包括90％重量的辛酸(C8)和癸酸(C10)的甘油三酯。以脂質(zhì)乳劑的脂質(zhì)總重量為基礎(chǔ)來(lái)計(jì)算，優(yōu)選中鏈甘油三酯占脂質(zhì)總重量的45-55％，更優(yōu)選占48-52％。
本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑還進(jìn)一步含有至少一種植物油，所述植物油含有主要由ω-6脂肪酸構(gòu)成的甘油三酯。
優(yōu)選的植物油是紅花油和/或大豆油，在脂質(zhì)乳劑中，這些植物油占總脂質(zhì)重量的35-45％，更優(yōu)選占38-42％。這些植物油所含的甘油三酯，其脂肪酸鏈長(zhǎng)為C16-C20，并且主要含ω-6脂肪酸甘油三酯。
已知魚(yú)油含有結(jié)合在甘油三酯中的二十碳五烯酸(EPA，20∶5 n-3)和二十二碳六烯酸(DHA，22∶6 n-3)，即所謂的高度不飽和ω-3脂肪酸。該脂肪酸是必須提供給機(jī)體的必需構(gòu)成成分，并且具有很重要的生理作用，例如，它們是類(lèi)二十烷酸的前體物，并且是膜脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)單位。這些脂肪酸具有抗血栓形成和降低血脂的作用。因?yàn)閺奶烊划a(chǎn)物中分離和經(jīng)化學(xué)合成這些物質(zhì)是昂貴的，因而價(jià)格相對(duì)低廉的魚(yú)油可以選用為必需脂肪酸的來(lái)源。本發(fā)明所述“魚(yú)油”包括天然魚(yú)油、經(jīng)加工的魚(yú)油或高純魚(yú)油濃縮物。根據(jù)本發(fā)明，也可采用加工過(guò)的魚(yú)油，正如在此作為參考的EP-A-0 298 293描述的那些魚(yú)油。
適宜的魚(yú)油實(shí)例是以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)出的冷水魚(yú)的魚(yú)油，或由ω-3脂肪酸(從冷水魚(yú)中得到，優(yōu)選鮭魚(yú)、沙丁魚(yú)、鯖魚(yú)、鯡魚(yú)、醍魚(yú)、胡瓜魚(yú)和箭魚(yú)，經(jīng)甘油三酯水解和后續(xù)的純化、濃縮反應(yīng)得到的ω-3脂肪酸)與甘油酯化而合成的產(chǎn)物。魚(yú)油一般含有鏈長(zhǎng)為C12-C22脂肪酸的甘油三酯。尤其優(yōu)選例如，從沙丁魚(yú)、鮭魚(yú)、鯡魚(yú)和/或鯖魚(yú)魚(yú)油中得到的高純魚(yú)油濃縮物。以氣相層析測(cè)得的魚(yú)油濃縮物中的脂肪酸甲酯(峰面積百分比)計(jì)，這些魚(yú)油含20-40％二十碳五烯酸，優(yōu)選含至少為25％。另外以氣相層析測(cè)得的魚(yú)油濃縮物中的脂肪酸甲酯(峰面積百分比)計(jì)，這些魚(yú)油還含有10-20％二十二碳六烯酸，優(yōu)選含至少為12％。如果魚(yú)油是由ω-3脂肪酸再酯化而合成得到的，EPA+DHA的總濃度至少占甘油三酯的45％。
當(dāng)要影響炎癥的病程時(shí)，尤其優(yōu)選采用富含二十碳五烯酸的魚(yú)油。為影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，對(duì)于缺乏ω-3脂肪酸的兒科病人，特別優(yōu)選富含二十二碳六烯酸的魚(yú)油。
優(yōu)選魚(yú)油占脂質(zhì)乳劑總脂質(zhì)重量的10-20％，更優(yōu)選占10-14％。
脂質(zhì)乳劑中的總脂質(zhì)含量為占含水脂質(zhì)乳劑重量的5-30％，優(yōu)選10-25％。
除蒸餾水外，等滲脂質(zhì)乳劑還含有常規(guī)輔劑和/或添加劑，如乳化劑、乳化助劑(輔助乳化劑)、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和等滲添加劑。
作為乳化劑，要使用那些可生理用乳化劑，例如動(dòng)物或植物來(lái)源的磷脂。尤其優(yōu)選純化卵磷脂，特別是大豆卵磷脂、蛋類(lèi)卵磷脂，或它們的餾分或相應(yīng)的磷脂物。乳化劑含量占乳劑總重量的0.6-1.5％，優(yōu)選1.2％重量。
另外，C16-C20長(zhǎng)鏈脂肪酸的堿金屬鹽也可以用作為乳化助劑(輔助乳化劑)。特別優(yōu)選它們的鈉鹽。所用輔助乳化劑的濃度是乳化劑總重量的0.005-0.1％，優(yōu)選0.02-0.04％重量。還有，所采用的單獨(dú)的或與其他輔助乳化劑組合在一起的膽甾醇或膽甾醇酯的濃度為乳劑重量的0.005-0.1％，優(yōu)選0.02-0.04％重量。
本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑還可以含有維生素E，尤其是α-生育酚，和/或作為抗氧化劑的抗壞血酸十六烷基酯，該抗氧化劑的作用是防止過(guò)氧化物的形成，在100g脂質(zhì)中，其含量為10-1000mg，優(yōu)選25-200mg。
為了達(dá)到穩(wěn)定化和等滲的目的，本發(fā)明乳劑還含有2-5％重量份的穩(wěn)定添加劑和調(diào)等滲添加劑，例如，多元醇。在這里，優(yōu)選甘油、山梨醇、木糖醇或葡萄糖，更優(yōu)選的是甘油。
本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑是穩(wěn)定的水包油(o/w)乳劑，其中，乳劑外層連續(xù)相是由純凈蒸餾水組成的，以符合腸胃外使用的目的。這種o/w乳劑是通過(guò)將MCT、植物油和魚(yú)油混合及后續(xù)乳化工序得到的。經(jīng)過(guò)滅菌，脂質(zhì)乳劑的pH值在6.0-9.0，優(yōu)選是6.5-8.5。
本發(fā)明所述等滲脂質(zhì)乳劑可以通過(guò)已知的惰性化(inertization)方法來(lái)制備。慣用的步驟是首先將脂質(zhì)、乳化劑和其他輔劑和添加劑混合，然后加入水并同時(shí)攪拌。水中可以選擇性地含有其他的水溶性組分(例如甘油)。這樣得到的乳劑中還含有直徑約為10μm的脂質(zhì)顆粒。乳劑的平均液滴大小必須通過(guò)另外的均質(zhì)化而進(jìn)一步地減小，例如使用高壓均化器。為了達(dá)到腸胃外使用的目的，中等脂質(zhì)滴的大小優(yōu)選小于1.0μm，尤其優(yōu)選小于0.5μm。
本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑是通過(guò)腸胃外施用的，尤其是作為經(jīng)腸胃外施用的營(yíng)養(yǎng)物，給予那些患有過(guò)度炎性反應(yīng)或高危血管血栓形成或嚴(yán)重心律失常的患者。特別是，本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑適用于患有術(shù)后和創(chuàng)傷后病癥或炎癥的患者；另外，還可以用于手術(shù)(例如腹腔手術(shù)或器官移植)后嚴(yán)重或持續(xù)的侵染后(post-aggression)代謝、復(fù)合創(chuàng)傷、炎癥、燒傷、感染、將發(fā)作的或已顯現(xiàn)出的敗血癥、呼吸功能損傷、細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生癥、消耗性疾病、及高危嚴(yán)重心律失調(diào)(例如室性纖顫)或高危血管血栓形成的狀態(tài)。本發(fā)明所述脂質(zhì)乳劑還可以作為腸胃外用營(yíng)養(yǎng)物用于中風(fēng)病癥后，以改善供血不足器官的微量灌注和代謝功能，從而達(dá)到代謝的復(fù)蘇。
本發(fā)明將利用下列實(shí)施例來(lái)加以說(shuō)明。制劑實(shí)施例表1列出了下列各例脂質(zhì)乳劑中所用的各種油的脂肪酸組成(約％)
表1
1)中鏈甘油三酯，例如Captex355，Karlshamns的市售產(chǎn)品。
2)大豆油，例如Sojal，Croda的市售產(chǎn)品3)紅花油，例如Saflorl，Gustav Heess的市售產(chǎn)品4)高純魚(yú)油，例如Sanomega S28GA，Nippon Oil and Fats的市售產(chǎn)品含有MCT、植物油、魚(yú)油、乳化劑(由雞蛋黃中分餾出的磷脂)的混合物I利用Ultra-Turrax來(lái)進(jìn)行分散，然后加入含水組分II并同時(shí)進(jìn)行攪拌。采用氫氧化鈉水溶液和/或油酸鈉來(lái)將混合物的pH值調(diào)至8.0-9.0。后續(xù)均質(zhì)化步驟是在一個(gè)高壓均化器中以400kg/cm2進(jìn)行。在適當(dāng)級(jí)別的玻璃瓶中分散后，采用常規(guī)的方法進(jìn)行加熱滅菌。
表2
*MCT/植物油(50∶50)**根據(jù)EP-A-0 311 091中的MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)得到含有脂質(zhì)液滴的無(wú)菌并無(wú)致熱原的穩(wěn)定乳劑，其中脂質(zhì)液滴的平均大小小于0.5μm，其在室溫下的貨架壽命至少為18個(gè)月。實(shí)施例1(體內(nèi)試驗(yàn))1.甘油三酯水解的檢測(cè)選用8個(gè)男性受試對(duì)象(年齡(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)23±3歲)，每5小時(shí)輸注一次MCT/植物油(50∶50)的脂質(zhì)乳劑，連續(xù)進(jìn)行4天(治療方案A，表3；表2中的制劑例1)。間隔4周后，在同樣的條件下，輸注MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)的脂質(zhì)乳劑(治療方案B，表4；表2中的制劑例4)。至少再間隔8周后，在同樣的條件下，輸注MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)的脂質(zhì)乳劑(治療方案C，表5；表2中的制劑例5)。血清中甘油三酯的水解(以mg脂質(zhì)/kg體重/小時(shí)的平均輸液速度為測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定是在輸液后的第3-5小時(shí)當(dāng)甘油三酯在血清中濃度為3.0mmol/l的平衡條件下進(jìn)行的，每天每個(gè)受試對(duì)象須采樣9次進(jìn)行檢測(cè)；進(jìn)行方差分析)測(cè)定如下表3治療方案A(對(duì)比例1)采用MCT/植物油(50∶50)乳劑的平均輸液速度(第3-5小時(shí))[mg脂質(zhì)/kg體重/小時(shí)]
表4治療方案B(根據(jù)本發(fā)明)采用MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)乳劑時(shí)的平均輸液速度(第3-5小時(shí))[mg脂質(zhì)/kg體重/小時(shí)]
表5治療方案C(對(duì)比例2)采用MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)乳劑時(shí)的平均輸液速度(第3-5小時(shí))[mg脂質(zhì)/kg體重/小時(shí)
在治療的全程中，甘油三酯在采用本發(fā)明乳劑的治療方案B中的水解程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于治療方案A(p＜0.0001)和C(p＜0.05)中的水解程度。因此，在3天中，采用MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)脂質(zhì)乳劑時(shí)的平均輸液速度是4.9g甘油三酯/kg體重/天，而采用MCT/植物油(50∶50)和MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)脂質(zhì)乳劑時(shí)的平均輸液速度分別是4.1g和4.5g甘油三酯/kg體重/天。由制劑例2和3組成的脂質(zhì)乳劑產(chǎn)生了類(lèi)似的結(jié)果。與現(xiàn)有技術(shù)中的concentional脂質(zhì)乳劑相比，本發(fā)明脂質(zhì)乳劑能夠較快地水解產(chǎn)生游離脂肪酸的結(jié)果還可以通過(guò)體外試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證(參照實(shí)施例2)。2.血清中游離脂肪酸水平的體外測(cè)定在治療前(0時(shí))和給予脂質(zhì)乳劑后(5小時(shí))立刻測(cè)定受試對(duì)象的血清內(nèi)游離脂肪酸濃度。適于該檢測(cè)目的的合適的實(shí)驗(yàn)方法例如是，德國(guó)Wako Chemicals GmbH公司的NEFAC檢驗(yàn)方法(一種體外酶比色方法)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雖然在單位時(shí)間內(nèi)將更多的脂質(zhì)輸送到體內(nèi)，但是，當(dāng)給予本發(fā)明所述的MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)脂質(zhì)乳劑時(shí)，與給予市售的MCT/植物油(50∶50)脂質(zhì)乳劑和另一種MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)脂質(zhì)乳劑相比，游離脂肪酸在血清內(nèi)的濃度并沒(méi)有顯著地增高。試驗(yàn)結(jié)果在下文的表6和7中列出表6治療方案A(對(duì)比例1)血清中游離脂肪酸(μmol/升)，MCT/植物油(50∶50
表7治療方案B(依據(jù)本發(fā)明)血清中游離脂肪酸(μmol/升)，MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10
表8治療方案C(對(duì)比例2)血清中游離脂肪酸(μmol/升)，MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)
3.對(duì)結(jié)合在血小板和白細(xì)胞膜磷脂中的二十碳五烯酸(EPA，20∶5 n＝3)的測(cè)定對(duì)8個(gè)受試對(duì)象的血小板和白細(xì)胞膜磷脂中所含的二十碳五烯酸的比例進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)采用氣相色譜法對(duì)其中的脂肪酸甲酯進(jìn)行測(cè)定(測(cè)定峰面積百分比的方法)。
表9治療方案B(依據(jù)本發(fā)明)給予MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)時(shí)，血小板和白細(xì)胞中的二十碳五烯酸
表10治療方案C(對(duì)比例2)給予MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)時(shí)，血小板和白細(xì)胞中的二十碳五烯酸
將表9所示結(jié)果與表10的相對(duì)比，結(jié)果表明，例如，在采用治療方案C的第2天時(shí)，以峰面積計(jì)算出的白細(xì)胞中的二十碳五烯酸含量是0.9％。而在采用了所含魚(yú)油僅是前者一半量的依據(jù)本發(fā)明的治療方案B中，預(yù)期由峰面積計(jì)算出的二十碳五烯酸含量為0.45％。令人驚奇的是，發(fā)現(xiàn)了較高的含量值，即由峰面積算出的0.7％。對(duì)于血小板在第2和3天時(shí)也得到類(lèi)似的結(jié)果。實(shí)施例2(體外試驗(yàn))乳劑顆粒攝入的脫輔基蛋白令人感興趣的是，當(dāng)含有本發(fā)明組合物(制劑例4)的乳劑顆粒中富集了極少(t-試驗(yàn)，兩邊的)的脫輔基蛋白C-I(p＜0.0001)和脫輔基蛋白C-III(p＜0.0001)時(shí)，與其他受試脂質(zhì)乳劑相比(制劑例5)，它會(huì)更完全地清除血管內(nèi)的脂質(zhì)物質(zhì)；其中，這兩種脫輔基蛋白既能夠抑制甘油三酯的水解，也能夠抑制靶組織(例如肝臟)對(duì)乳劑顆粒的直接攝入。
表11MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)乳劑對(duì)比MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)，乳劑顆粒對(duì)脫輔基蛋白C-I和C-III的攝入(溫育3小時(shí))
<p>腸胃外施用的脂質(zhì)乳劑將與內(nèi)源性脂蛋白發(fā)生相互作用。輸液過(guò)程中，部分外源性乳劑與內(nèi)源性LDL(低密度脂蛋白；d＜1.006g/m1)融合，這種脂蛋白結(jié)合有大量的脫輔基蛋白B(apo B)。因此，在融合的乳劑顆粒中，apo B的富集量表示了外源性乳劑與具有相對(duì)較長(zhǎng)血漿半衰期的內(nèi)源性LDL之間的融合程度。所以，融合乳劑顆粒中高含量的apoB可以認(rèn)為是被輸注的脂質(zhì)保留時(shí)間延長(zhǎng)的表征。相反地，低含量的apo B意味著較短的血漿半衰期，即血漿內(nèi)保留時(shí)間的縮短。
制劑例4和5中的兩種脂質(zhì)乳劑與人體LDL在低脂蛋白血漿中及37℃條件下溫育4小時(shí)，然后測(cè)定乳劑部分中的脫輔基蛋白含量。
表12MCT/植物油/魚(yú)油(50∶40∶10)乳劑對(duì)比MCT/植物油/魚(yú)油(50∶30∶20)，乳劑顆粒中的脫輔基蛋白B含量
含有本發(fā)明所述組合物的乳劑顆粒中的apo B富集量比其他受試脂質(zhì)乳劑低5倍多，這對(duì)應(yīng)于它的高水解速度。它們之間的差別是顯著的。(t-試驗(yàn)，兩邊的；p＜0.05)。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)腸胃外施用的脂質(zhì)乳劑，該乳劑包含中鏈甘油三酯、至少一種含有能提供ω-6-脂肪酸的甘油三酯的植物油、至少一種含有能提供ω-3-脂肪酸的甘油三酯的魚(yú)油及常規(guī)輔劑和/或添加劑，其特征在于基于該脂質(zhì)乳劑中的脂質(zhì)總含量，該脂質(zhì)乳劑包括30-60％重量的中鏈甘油三酯；35-65％重量的植物油；5-20％重量的魚(yú)油。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脂質(zhì)乳劑，其特征在于所述中鏈甘油三酯包括至少90％的辛酸(C8)和癸酸(C10)的甘油三酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑，其特征在于所述的植物油選自紅花油和/或大豆油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑，其特征在于所述魚(yú)油選自沙丁魚(yú)油、鮭魚(yú)魚(yú)油、鯡魚(yú)魚(yú)油、鯖魚(yú)魚(yú)油和/或其他冷水魚(yú)魚(yú)油，或者是由冷水魚(yú)魚(yú)油水解得到的ω-3-脂肪酸與甘油進(jìn)行再酯化得到的合成魚(yú)油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑，其特征在于以魚(yú)油濃縮物中的脂肪酸甲酯計(jì)，所述魚(yú)油的甘油三酯中含有至少25％的二十碳五烯酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑，其特征在于以魚(yú)油濃縮物中的脂肪酸甲酯計(jì)，所述魚(yú)油的甘油三酯中含有至少12％的二十二碳六烯酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑，其特征在于脂質(zhì)的總含量占乳劑重量的5-30％。
8.權(quán)利要求1-7所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑的用途，其特征在于用作經(jīng)腸胃外施用的營(yíng)養(yǎng)物。
9.權(quán)利要求1-7所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑的用途，其特征在于所述的脂質(zhì)乳劑用于對(duì)患有過(guò)度炎性反應(yīng)或高危血管血栓形成或嚴(yán)重心律失常的患者經(jīng)腸胃外施用。
10.權(quán)利要求1-7所述的一種或多種脂質(zhì)乳劑的用途，其特征在于所述的脂質(zhì)乳劑用于對(duì)那些患有術(shù)后疾病或創(chuàng)傷后病癥或炎癥的患者經(jīng)腸胃外施用。
全文摘要
最優(yōu)化水解的脂質(zhì)乳劑及其用途:本發(fā)明涉及最優(yōu)化水解的等滲脂質(zhì)乳劑,該乳劑包括中鏈甘油三酯(MCT)、植物油和魚(yú)油,以及該乳劑作為腸胃外營(yíng)養(yǎng)物的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1202823SQ96198603
公開(kāi)日1998年12月23日 申請(qǐng)日期1996年11月23日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月28日
發(fā)明者杰曼·普徹爾, 馬爾科·朱津格, 約爾格·內(nèi)恩, 伊馮·A·卡彭鐵爾 申請(qǐng)人:B·布朗·梅爾松根有限公司