專利名稱：5－萘－1－基－1,3－二噁烷衍生物,它們的制備和醫(yī)療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有下列通式(I)的化合物
其中R1代表一個(gè)氫原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基甲基或在苯環(huán)上任選地取代有一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)的苯基(C1-C3)烷基，這些原子或基團(tuán)可選自鹵素、甲基、三氟甲基、甲氧基和氰基；R2代表一個(gè)羥基或(C1-C4)烷氧基或具有通式NR3R4的基團(tuán)，其中R3和R4彼此獨(dú)立地分別代表一個(gè)氫原子，線型的或任選地帶支鏈的(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基甲基，苯基，苯基甲基或吡啶基，或者任選地，R3和R4和帶有它們的氮原子一起形成一個(gè)四氫吡咯環(huán)或哌啶環(huán)，并且n代表數(shù)字1、2或3。
本發(fā)明的化合物可以順式或反式立體異構(gòu)體或這類異構(gòu)體的混合物的形式存在；它們也可以游離堿的形式或與酸類形成的加成鹽類的形式存在。
經(jīng)優(yōu)選的化合物是那些具有通式(I)的化合物，其中R1代表甲基，乙基或苯甲基，后者的苯環(huán)上可任選地被取代，R2代表一個(gè)氨基或(C1-C4)烷基氨基，并且n值等于1；在后者當(dāng)中，式中的R1代表苯甲基，R2代表一個(gè)氨基的化合物是特別有益處的。
本發(fā)明的化合物可通過各種方法來制備。
按照第一種方法，可將具有通式(II)的胺類
其中R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)烷基，與具有通式(III)的ω-鹵代烷酸酯類
進(jìn)行反應(yīng)，其中Z代表一個(gè)氯或溴原子并且n值的定義與前相同；這樣得到的通式(I)的化合物其中R1代表一個(gè)氫原子或烷基，R2代表一個(gè)乙氧基。如果需要，可隨后把這樣得到的化合物經(jīng)皂化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸類，或任選地，與具有通式為HNR3R4的胺類反應(yīng)，其中R3和R4的定義與前相同，從而轉(zhuǎn)化為酰胺。這些反應(yīng)的條件是標(biāo)準(zhǔn)的并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
按照第二種方法，具有通式(I)的酰胺類，其中R1代表一個(gè)氫原子或烷基，可以通過把具有通式(II)的胺直接與具有通式(IV)
的ω-鹵代烷酸酰胺進(jìn)行反應(yīng)而制得，其中X代表一個(gè)氯或溴原子，R3和R4以及n值的定義與前相同。這一反應(yīng)的條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。
按照第三種方法，具有通式(I)的酰胺類，其中R1代表一個(gè)氫原子或烷基并且n＝2，可以通過把通式(II)的胺與通式(V)
的丙烯酰胺進(jìn)行反應(yīng)而制得，其中R3和R4的定義與前相同。這種Michael反應(yīng)的條件是眾所周知的。
最后，按照第4種方法，R1不代表氫原子的通式(I)化合物可以通過在一種極性非質(zhì)子溶劑例如乙腈中，在一種堿例如碳酸鉀存在的條件下，將相應(yīng)的R1代表氫原子的式(I)化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制得。
具有通式(II)的原料胺類，其中R1代表一個(gè)烷基，可通過還原相應(yīng)的烷酸酰胺來制得，這已被描述于專利申請(qǐng)EP-461,958中；具有通式(II)的原料胺類，其中R1代表一個(gè)氫原子，可通過把2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇與4，4-二乙氧基丁胺進(jìn)行反應(yīng)來制得，如所說的專利申請(qǐng)中所描述的那樣。
具有通式(III)、(IV)和(V)的原料化合物可從市場(chǎng)買到或者用已知的方法制得。
下面的實(shí)例說明了本發(fā)明的一些化合物的制備。元素微量分析法和紅外及核磁共振譜證實(shí)了所制得化合物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)例標(biāo)題中圓括號(hào)中指示的數(shù)字相應(yīng)于后面表1中第1列的那些數(shù)字。
在化合物名稱中，連字符號(hào)“-”形成名稱的一部分，字下劃線“＿”則僅作為分割符；當(dāng)不存在分割時(shí)它應(yīng)被除去，不應(yīng)用通常的連字符或空格來代替。實(shí)例1(化合物No.1)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。1.1. 5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺鹽酸鹽。
把7.56克(32.5mmol)2-(6-甲氧基萘-1-基)丙烷-1，3-二醇、6.8克(42.1mmol)4，4-二乙氧基丁胺、然后70ml氯化氫醚溶液加入1立升裝有300ml甲苯的圓底燒瓶中，并把混合物加熱回流2小時(shí)。
混合物冷卻后過濾收集沉淀并用二乙醚清洗。
得到10.2克淡灰褐色固體形式的粗品鹽酸鹽。
熔點(diǎn)224-226℃1.2. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。
把1.2克(4mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.8克(5.8mmol)碳酸鉀和0.4克(4.2mmol)氯乙酰胺加入裝有30ml乙腈的100ml圓底燒瓶中，并把混合物在80℃加熱3小時(shí)。
讓混合物冷卻，加入50ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗并用硫酸鎂干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用95/5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.4克(1.1mmol)白色固體，把它用乙醇重結(jié)晶。
熔點(diǎn)148-150℃實(shí)例2(化合物No.6)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。2.1. N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺鹽酸鹽。
把10克(29.1mmol)N-〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕乙酰胺在75ml四氫呋喃中的懸浮液加入裝有1.66克(43.6mmol)氫化鋰鋁在50ml加熱到回流的四氫呋喃的懸浮液的500ml圓底燒瓶中，并維持回流和攪拌3小時(shí)。
冷卻混合物，加入10.5ml 1M的酒石酸鉀鈉溶液進(jìn)行水解，攪拌12小時(shí)，過濾分離出固體并用四氫呋喃洗滌，濾液在減壓下濃縮至干。
得到10.27克油狀產(chǎn)物，取出其中0.5克在乙醇中形成鹽酸鹽。
熔點(diǎn)165℃(分解)2.2. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺。
把3克(8.2mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺鹽酸鹽、5.6克(40.5mmol)碳酸鉀和0.9克(9.6mmol)氯乙酰胺放入裝有40ml N，N-二甲基甲酰胺的100ml圓底燒瓶中，并把混合物在80℃加熱4小時(shí)。
讓混合物冷卻，加入70ml水，得到的混合物用100ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到2.6克(6.7mmol)白色固體，該產(chǎn)物可用異丙醚和二氯甲烷的混合物重結(jié)晶。
熔點(diǎn)120-121℃實(shí)例3(化合物No.10)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-吡啶-2-基乙酰胺(E)-丁-2-烯-二酸鹽(1∶1)。
把1.4克(4.24mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、0.6克(4.3mmol)碳酸鉀和0.72克(4.2mmol)2-氯-N-吡啶-2-基乙酰胺放入裝有25ml乙腈的100ml圓底燒瓶中，并把混合物在25℃攪拌12小時(shí)。
加入50ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用70/30石油醚和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到1.46克(3.15mmol)化合物。該產(chǎn)物可以富馬酸鹽的形式從異丙醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)60-67℃實(shí)例4(化合物No.17)3-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕丙酰胺乙二酸鹽(1∶1)。
把1.3克(4mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺和0.43克(6mmol)丙烯酰胺放入裝有20ml乙腈的100ml圓底燒瓶中，并把混合物加熱回流8小時(shí)。再加入0.3克(4mmol)丙烯酰胺，并再維持回流8小時(shí)。冷卻混合物，減壓濃縮至干，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用97/3的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.98克化合物，它可以草酸鹽的形式由2-丙醇中結(jié)晶。
熔點(diǎn)125℃(分解)實(shí)例5(化合物No.7)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基乙酰胺乙二酸鹽(1∶1)。5.1. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯。
把1.4克(4.24mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、1.75克(12.7mmol)碳酸鉀和0.5ml(4.45mmol)溴乙酸乙酯加入裝有21ml乙腈的100ml圓底燒瓶中，并把混合物加熱回流2小時(shí)。
冷卻混合物并減壓濃縮至干，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，然后在減壓下蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用99/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到無色油狀形式的化合物1.17克(3mmol)?？捎猛ǔ５姆椒ㄖ苽渌牟菟猁}。
熔點(diǎn)124-127℃5.2. 2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-甲基乙酰胺乙二酸鹽(1∶1)。
把1.15克(3mmol)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯加入裝有11ml33％的甲胺在乙醇中的溶液的250ml反應(yīng)器中，并把密封的混合物在50℃加熱5天。
冷卻混合物并在減壓下濃縮至干，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，然后在減壓下蒸去溶劑。得到1.16克化合物(2.89mmol)，為黃色油狀物，它可以草酸鹽的形式從2-丙醇中結(jié)晶。
熔點(diǎn)140℃(分解)實(shí)例6(化合物No.18)4-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕丁酸乙酯乙二酸鹽。
把7.31克(20mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺鹽酸鹽、2.76克(20mmol)碳酸鉀和3.9克(20mmol)溴丁酸乙酯加入到裝有50ml N，N-二甲基甲酰胺的100ml圓底燒瓶中，并把混合物在80℃加熱7小時(shí)。
讓混合物冷卻并減壓濃縮至干，殘余物溶于70ml水中并用100ml乙酸乙酯提取兩次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用90/10的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到6.1克(13.7mmol)油狀化合物，該產(chǎn)物可以草酸鹽的形式從乙酸乙酯中結(jié)晶。
熔點(diǎn)132-135℃實(shí)例7(化合物No.15)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酰胺鹽酸鹽。
把0.5克(1.39mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.29克(2.1mmol)碳酸鉀和0.18ml(1.5mmol)溴化芐加到裝有8ml乙腈的25ml圓底燒瓶中，并把混合物加熱回流2小時(shí)。
讓混合物冷卻，加入15ml水，得到的混合物用15ml乙酸乙酯提取兩次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑，殘余物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.24克(0.53mmol)油狀形式的化合物，它可以鹽酸鹽的形式由異丙醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)218-220℃實(shí)例8(化合物No.21)2-〔乙基〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕-N-(1-甲基乙基)乙酰胺乙二酸鹽(1∶1)。
在惰性氣體保護(hù)下，把0.23ml(2.73mmol)1-甲基乙胺、0.38ml(2.73mmol)三乙胺、然后0.22ml(2.73mmol)氯乙酰氯在10ml二噁烷中的溶液加入到裝有20ml二噁烷的250ml圓底燒瓶中，并把混合物攪拌15小時(shí)。
依次加入30ml水，1克(7.23mmol)碳酸鉀和1克(2.73mmol)N-乙基-5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺鹽酸鹽并把混合物在80℃加熱7小時(shí)。
冷卻混合物，加入80ml水，得到的混合物用50ml乙酸乙酯提取兩次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，減壓蒸去溶劑。得到的產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用95/5的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。得到0.8克(1.86mmol)無色油狀形式的化合物。
它的草酸鹽是用通常的方法制備的。
熔點(diǎn)130-131℃實(shí)例9(化合物No.37)2-〔〔(2-氟苯基)甲基〕〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺鹽酸鹽(1∶1)。
把1克(2.79mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.8克(5.78mmol)碳酸鉀和0.5ml(4.2mmol)1-(氯甲基)-2-氟苯加入到裝有20ml乙腈的100ml圓底燒瓶中，并把混合物加熱回流6小時(shí)。
讓混合物冷卻，加入30ml水，得到的混合物用20ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。得到的產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.34克(0.73mmol)無色油狀形式的化合物，它可以鹽酸鹽的形式從2-丙醇中結(jié)晶。
熔點(diǎn)200-202℃實(shí)例10(化合物No.30)2-〔(環(huán)丙基甲基)〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)。
把1克(2.79mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酰胺、0.8克(5.78mmol)碳酸鉀、0.38克(4.2mmol)(氯甲基)環(huán)丙烷和催化量的碘化鈉加入到裝有15ml N，N-二甲基甲酰胺的250ml圓底燒瓶中，并把混合物在100℃加熱20小時(shí)。
讓混合物冷卻，減壓蒸去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中，過濾分出不溶物質(zhì)，濾液在減壓下濃縮至干，得到的產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用9/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。得到0.60克(1.45mmol)無色油狀形式的化合物，它可以富馬酸鹽的形式從2-丙醇中結(jié)晶。
熔點(diǎn)149-150℃實(shí)例11(化合物No.41)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯11.1. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯。
把6.64克(22mmol)5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-丙胺、3克(22mmol)碳酸鉀和3.54ml(33mmol)氯乙酸乙酯加入到裝有110ml N，N-二甲基甲酰胺的500ml圓底燒瓶中，并把混合物在80℃加熱20分鐘。
讓混合物冷卻，減壓蒸去溶劑，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次。有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，在減壓下把濾液濃縮至干，得到的產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用98/2二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到3.52克(9.08mmol)無色油狀形式的化合物，它無需進(jìn)一步提純即可用于下面的步驟中。11.2. 2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯。
把3.52克(9.08mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕氨基〕乙酸乙酯、1.2克碳酸鉀和1.05ml(9.12mmol)(氯甲基)苯放入裝有45ml乙腈的250ml圓底燒瓶中并把混合物在80℃加熱6小時(shí)。
讓混合物冷卻并減壓濃縮至干，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾，在減壓下蒸出溶劑，得到3.7克油狀產(chǎn)物，把其中1克在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用99/1的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.5克(2.09mmol)無色油狀形式的化合物，它可從二異丙醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)58-60℃實(shí)例12(化合物No.39)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕-N-甲基乙酰胺鹽酸鹽(1∶1)。
把1克(2.15mmol)2-〔〔3-〔5-(6-甲氧基萘-1-基)-1，3-二噁烷-2-基〕丙基〕(苯甲基)氨基〕乙酸乙酯放入裝有8ml 33％甲胺在乙醇中的溶液的250ml反應(yīng)器中，并把密封的混合物在50℃加熱3天。
讓混合物冷卻并在減壓下濃縮至干，殘余物溶于50ml水中并用50ml乙酸乙酯提取兩次，有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下蒸去溶劑。得到的產(chǎn)物在硅膠柱上經(jīng)層析法純化，用98/2的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫。
得到0.51克(1.1mmol)無色油狀形式的化合物，它可以鹽酸鹽的形式從二異丙醚中結(jié)晶。
熔點(diǎn)98-100℃下面的表說明了本發(fā)明化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
表
在“R1”和“R2”欄中，C3H5代表環(huán)丙基，C6H11代表環(huán)己基，C6H5代表苯基，C6H4-p-Y代表一個(gè)在對(duì)位帶有取代基Y的苯基，2-N-C5H4代表2-吡啶基，NC4H8代表1-吡咯烷基，NC5H10代表1-哌啶基。
在“鹽”一欄中，“-”是指堿形式的化合物，“ox.”指草酸鹽(或乙二酸鹽)，“fum”是指富馬酸鹽(或(E)-2-丁烯二酸鹽)，“HCl”指鹽酸鹽；酸∶堿的摩爾比率示于括號(hào)內(nèi)。
在最后一欄中指出了熔點(diǎn)F(℃)或折光率nD20；“d”是表示在熔點(diǎn)時(shí)伴隨分解。
所有的化合物都是反式立體異構(gòu)體(1H RMN證實(shí))，只有化合物No.24，它是反式異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)的順反立體異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的化合物經(jīng)過藥理試驗(yàn)，其結(jié)果證實(shí)了它們作為治療物質(zhì)的價(jià)值。
對(duì)大鼠灶性局部缺血的神經(jīng)保護(hù)活性。
本發(fā)明化合物的神經(jīng)保護(hù)活性按照與Stroke(1989)20，84-91中所描述的類似的方法，通過在大鼠中部大腦動(dòng)脈的管腔閉塞造成的永久性灶性局部缺血的模型而被證實(shí)。
在甲赫通鈉的麻醉作用下，結(jié)扎翼突腭動(dòng)脈、普通頸動(dòng)脈和左側(cè)外部頸動(dòng)脈，并把一根尼龍線引入內(nèi)部頸動(dòng)脈約18mm長(zhǎng)度，這相當(dāng)于分開內(nèi)部頸動(dòng)脈源和中部大腦動(dòng)脈的距離。
在靜脈閉塞后服用試驗(yàn)化合物。
中部大腦動(dòng)脈閉塞24小時(shí)后，解剖動(dòng)物并移出腦部。
大腦梗塞的體積是通過測(cè)量6個(gè)用2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物染色的冠狀切片上壞死的表面積來評(píng)估的。作為實(shí)例，前面表中的化合物No.6和No.15分別使梗塞體積明顯減少大約31％和50％，用藥劑量為閉塞后的10分鐘、1小時(shí)30分鐘、3小時(shí)和6小時(shí)靜脈給藥3mg/kg。
對(duì)通過超強(qiáng)電擊使小鼠強(qiáng)直性驚厥的治療活性。
試驗(yàn)程序已由E.A.Swinyard和J.H.Woodhead描述于AntiepilepticDrugs，Rvaen Press，New York，111-126(1982)。
將試驗(yàn)化合物靜脈給藥10分鐘之后，記錄剛用Apelex ETC UNIT7801TM機(jī)施加電流(0.4秒，60mA，50Hz)后立即呈現(xiàn)強(qiáng)直性驚厥的小鼠數(shù)目(前肢和后肢的伸展)。結(jié)果用DA50來表示，即能使50％的動(dòng)物受到保護(hù)的劑量，這是按J.T.Lichtfield和F.Wilcoxon(J.Pharm.Exp.Ther.，96，99-113(1949))的方法，用ProbitTM程序，每次給一組8只小鼠用藥3或4次劑量后計(jì)算的，在這一試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物的DA50值在0.5至10mg/kg之間。
試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明的化合物具有神經(jīng)保護(hù)性質(zhì)，因此它們可被用作藥物制劑，可用來治療和預(yù)防源于局部缺血或缺氧的的腦血管疾病(大腦梗塞，顱或髓創(chuàng)傷，心臟或呼吸停止，短暫性局部缺血發(fā)作，產(chǎn)期窒息)，青光眼，進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病(老年癡呆諸如阿爾茨海默癥，血管性癡呆，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈癥，橄欖體腦橋小腦萎縮，肌萎縮外側(cè)硬化癥，源于病毒的神經(jīng)變性疾病等)，并可用于預(yù)防在血管和心臟外科手術(shù)中以及內(nèi)血管治療中發(fā)生的大腦局部缺血意外事件。
考慮到它們的抗驚厥性質(zhì)，它們也可被用來治療癲癇病。最后，也可設(shè)想用它們來治療別的疾病，諸如神經(jīng)病、神經(jīng)源性疼痛(例如，那些與神經(jīng)病或偏頭疼有聯(lián)系的)、神經(jīng)性痙攣和運(yùn)動(dòng)障礙等。
末了，它們可以和適當(dāng)?shù)馁x形劑結(jié)合，制成所有適合于經(jīng)腸給藥或非腸道給藥的藥物組合物形式，諸如片劑、糖衣片劑、膠囊劑、糯米紙囊劑、可飲用或可注射的懸浮液或溶液諸如糖漿或安瓿等，并在服藥時(shí)允許每日給藥量為0至1000mg活性物質(zhì)。
權(quán)利要求
1.相應(yīng)于通式(I)的以純立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物形式存在的化合物
其中R1代表一個(gè)氫原子或(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基甲基或在苯環(huán)上任意地取代一個(gè)或多個(gè)原子或基團(tuán)的苯基-(C1-C3)烷基，這些原子或基團(tuán)可選自鹵素和甲基、三氟甲基、甲氧基和氰基；R2代表羥基或(C1-C4)烷氧基或一個(gè)通式為NR3R4的基團(tuán)，其中R3和R4各自獨(dú)立地代表一個(gè)氫原子、線型或任意帶支鏈的(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基甲基、苯基、苯基甲基或吡啶基，或者任選地，R3和R4和帶有它們的氮原子一起形成一個(gè)四氫吡咯或哌啶環(huán)，并且n代表數(shù)字1、2或3；這類化合物可以游離堿的形式或是與一種酸的加成鹽的形式存在。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征為R1代表甲基、乙基或在苯環(huán)上任意地取代的苯基甲基，R2代表一個(gè)氨基或(C1-C4)烷基氨基并且n值等于1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征為R1代表苯甲基、R2代表氨基并且n值等于1。
4.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為把具有通式(II)的胺類
其中R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)烷基，與具有通式(III)的ω-鹵代烷酸酯類進(jìn)行反應(yīng)
其中Z代表氯或溴原子并且n值與權(quán)利要求1中的定義相同，以制得通式(I)的化合物，其中R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)烷基，R2代表一個(gè)乙氧基，然后如果需要，可把這樣制得到的化合物皂化使之轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，或者把它與具有通式HNR3R4的胺進(jìn)行反應(yīng)，其中R3和R4的定義與權(quán)利要求1中的相同，使之轉(zhuǎn)化為酰胺。
5.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為把具有通式(II)的胺類
其中R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)烷基，與具有通式(IV)的ω-鹵代烷酸酰胺進(jìn)行反應(yīng)
其中X代表氯或溴原子并且R3、R4和n值的定義與權(quán)利要求1中的相同。
6.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為把具有通式(II)的胺類
其中R1代表一個(gè)氫原子或烷基，與具有通式(V)的丙烯酸酰胺進(jìn)行反應(yīng)
其中R3和R4的定義與權(quán)利要求1中的相同。
7.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為對(duì)具有通式(I)的化合物，其中R1代表一個(gè)氫原子，進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
8.藥物，其特征為它含有權(quán)利要求1至3的化合物。
9.藥物組合物，其特征為它含有權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所指的化合物以及一種賦形劑。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物:其中R
文檔編號(hào)A61K31/00GK1203597SQ96198828
公開日1998年12月30日 申請(qǐng)日期1996年12月4日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月6日
發(fā)明者G·達(dá)加贊利, Y·埃范諾, J·弗羅斯特, P·拉德諾伊斯, M·瑟維林, P·格奧格 申請(qǐng)人:合成實(shí)驗(yàn)室公司