專利名稱：骨移植基質(zhì)的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于骨修復(fù)的物質(zhì)。
已有一定數(shù)量的試驗(yàn)物質(zhì)被用來引發(fā)骨修復(fù)和／或用來恢復(fù)或替換壞損的骨骼，這提出了在特定位點(diǎn)促進(jìn)骨形成的課題。
針對此問題的研究中，有構(gòu)造(conformational)方法，在此方法中移植物質(zhì)被插入需要進(jìn)行骨移植的部位。該移植物質(zhì)通常由金屬陶瓷或其它礦物質(zhì)制成，其形式模擬壞損的骨骼。這存在受者排斥此物質(zhì)的危險(xiǎn)性或移植物不能與正常骨骼組織整合。雖然，一些陶瓷物質(zhì)如磷酸三鈣陶瓷，對受者及骨骼來說，其生物相容性是可接受的，但當(dāng)用作移植物時(shí)，似乎在骨骼的總體作用上缺乏足夠的機(jī)械性能，并且骨組織不會在其中相容地生長并與其結(jié)合。
另一項(xiàng)研究包括用基質(zhì)替換壞損的骨組織，該基質(zhì)作為一種支撐物，而新骨組織可在其中生長。其理論是該基質(zhì)吸引用于成骨路徑的細(xì)胞，通過所謂骨引導(dǎo)(osteoconduction)的方法新骨組織在該基質(zhì)中生長并可穿過該基質(zhì)。同種骨(非自體骨)移植物用于此方法，但成功率不高。即使同種骨移植物能被受者接受時(shí)，與同源骨(自體骨)移植相比合并愈合期及機(jī)械應(yīng)力恢復(fù)期也較長。同種骨骼的使用也存在可傳染病毒試劑的問題。
第三種方法包括被稱為骨誘導(dǎo)(osteoinduction)的方法，一般在暫時(shí)性基質(zhì)周圍，當(dāng)一種物質(zhì)由受者未分化的細(xì)胞或組織中引起新骨生長時(shí)，骨誘導(dǎo)作用就發(fā)生了。一些化合物顯示出這種能力。例如，授予Glowacki的美國專利4440750，授予Urist的美國專利4294753和4455256，以及授予Seyedin等的美國專利4434094和4627982。這些化合物中最有效的似乎是能促進(jìn)骨生成的蛋白質(zhì)。但是，當(dāng)由天然物質(zhì)合成時(shí)它們以極低的濃度存在，即使要得到小量的物質(zhì)用于試驗(yàn)，也需要大量的原料。通過重組方法提供這些蛋白質(zhì)可能最終使這些蛋白質(zhì)本身的使用更具實(shí)用價(jià)值。但是，這些蛋白質(zhì)也仍然會需要在適當(dāng)?shù)幕|(zhì)中移植到需要的部位。
含膠原和多種形式的磷酸鈣、直接用于愈合及骨生長的組合物已公開。
授予Bauer等的專利5338772公開了含磷酸鈣陶瓷顆粒和生物可吸收聚合物的復(fù)合物質(zhì)，其中至少含磷酸鈣陶瓷50％(重量)且該顆粒通過聚合物橋接。公開的該磷酸鈣陶瓷顆粒的粒度約20微米至約5毫米。
授予Piez等的專利4795467公開了含與非端肽重構(gòu)原纖維膠原混合的磷酸鈣無機(jī)顆粒的組合物。公開的該磷酸鈣無機(jī)顆粒的粒度為100-2000微米。
授予Sauk等的專利4780450公開了含顆粒性多晶磷酸鈣陶瓷、phosphophorin鈣鹽和I型膠原，用于骨修復(fù)的組合物，它們的比例為775-15∶3-0．1∶1。該陶瓷顆粒為直徑約1至10微米的高密度羥基磷灰石或直徑大于約100微米的較大高密度羥基磷灰石陶瓷顆粒。
Ammann等的PCT申請WO 94／15653公開了含磷酸三鈣(TCP)、TGF-β并含或不含膠原的組合物。TCP為TGF-β的轉(zhuǎn)運(yùn)載體，TCP的粒度大于5微米并優(yōu)選大于約75微米。TCP粒度首選的范圍為125-250微米。
PCT申請WO 95／08304公開了與不溶性膠原混合的羥基磷灰石的復(fù)礦化前體顆粒。該復(fù)礦化前體顆粒的粒度范圍為0．5微米至5微米。前體礦物通過水解轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石，據(jù)信此方法將此礦物稠合為單片的羥基磷灰石。
FMC公司的英國專利說明書1271763公開了磷酸鈣和膠原的復(fù)合物。
發(fā)明概述本文提供了一種骨移植基質(zhì)，它是多孔的并在移植后足以增強(qiáng)換骨過程的時(shí)期內(nèi)保持結(jié)構(gòu)完整和多孔性。該基質(zhì)含有與粘合劑結(jié)合的礦化的原纖維不溶性膠原、膠原衍生物或修飾的明膠。該無機(jī)物含有固定于基質(zhì)中的顆?；姿徕}，其粒度小于約5微米。所得產(chǎn)品被凍干、交聯(lián)、干燥并滅菌以形成多孔基質(zhì)。該基質(zhì)可以用作移植物和／或骨生長因子的轉(zhuǎn)運(yùn)載體。該基質(zhì)可與同源骨髓混合并植入以進(jìn)行骨再生。
具體實(shí)施方式
的描述用不溶于水的生物可降解膠原、膠原衍生物或修飾的明膠制備骨移植基質(zhì)。經(jīng)修飾后的明膠在水環(huán)境中不溶。膠原可以來自礦化或非礦化膠原源，通常為非礦化的膠原源。因此，膠原可來自骨、腱、皮膚等，優(yōu)選I型膠原，其中含有兩條α2和一條α1膠原鏈的結(jié)合形式。膠原可來自年輕的供者，如小牛，或成熟的供者，如一歲或幾歲齡的母牛。膠原的來源可以是任何方便的動物來源(哺乳動物或鳥類)，并可包括牛、豬、馬、雞、火雞或其它馴養(yǎng)動物來源。使用的不溶性膠原組織一般分散于pH升高的基質(zhì)中，pH至少約為8，更常用的是pH約11-12。雖然可使用其它氫氧化物，如其它堿金屬氫氧化物或氫氧化銨，但通常使用氫氧化鈉。
本發(fā)明可利用天然的膠原。天然膠原含有區(qū)域的每個(gè)末端上無三聯(lián)體甘氨酸序列。人們認(rèn)為這些區(qū)域(端肽)負(fù)責(zé)與大多數(shù)膠原制劑有關(guān)的免疫原性?？梢酝ㄟ^用蛋白酶如胰蛋白酶和胃蛋白酶消化除去這些區(qū)域來制備非端肽膠原降低此免疫原性。
用來礦化的膠原的濃度一般為約0．1至10％(重量)，更常用的是約1至5％(重量)。膠原基質(zhì)中堿的濃度為約0．0001至0．1N。此反應(yīng)過程中pH一般保持在約11-13，優(yōu)選約12。
優(yōu)選使用不溶性的、原纖維膠原，它可以通過常規(guī)方法制備。一般來說，通過首先與異丙醇(IPA)、乙醚、己烷、乙酸乙酯或其它適宜溶劑混合，并將膠原分離完成此制備過程。一般pH降至約3，然后冷卻至約4℃，并讓其膨脹。所得的漿液可以勻漿化直至得到所需的粘度。
勻漿與溶劑混合、攪拌并將pH升至7。將原纖維膠原分離、用去離子水清洗并凍干。為了制備礦化的原纖維膠原，可將純化的不溶性膠原原纖維均漿化，置于反應(yīng)器中，并向其中以控制的速度、攪拌下加入氯化鈣(一般0．05M)和磷酸鈉(一般0．03M)。在此過程中，需要用氫氧化鈉將pH調(diào)至11．0±0．5。礦化后，用去離子水或磷酸緩沖液洗滌此膠原，將其與粘合劑混合并將pH調(diào)至7．5±1．5的范圍內(nèi)。加入磷酸鹽和鈣離子的方法描述于美國專利5231169。
磷酸鈣中可含有其它離子，如碳酸根、氯離子、氟離子、鈉離子或銨離子。產(chǎn)品中碳酸根的存在導(dǎo)致該產(chǎn)品中含有碳酸磷灰石(碳酸羥基磷灰石)，而氟離子使產(chǎn)品具有氟化磷灰石的性質(zhì)。碳酸鹽的重量百分含量通常不超過10％，而氟化物的重量百分含量通常不超過2％。優(yōu)選在0至1％的范圍內(nèi)。只要離子是相容的并在試劑溶液中不引起沉淀，這些離子可以與鈣離子和／磷酸根離子源以結(jié)合的方式存在。鈣離子和磷酸根離子的加入速度一般為約1小時(shí)并不超過約72小時(shí)，以便使粒度為約5微米或更小。一般來說，加入時(shí)間為約2至18小時(shí)，更常用約4至16小時(shí)。使用中等溫度，通常不超過約40℃，優(yōu)選為約15至30℃。膠原與磷酸鈣礦物質(zhì)的重量比一般為約8∶2至1∶1，典型的是約7∶3。
在此基質(zhì)中可以含有其它非膠原或因子，如骨形態(tài)發(fā)生蛋白、TGF-β、降鈣素等，這些物質(zhì)在加入鈣離子和磷酸根前或緊隨其后加入膠原漿液中。這些添加劑的含量一般占用作基質(zhì)的生物聚合物(如膠原)的約0．0001至2％(重量)。加入的蛋白質(zhì)可象膠原那樣與礦物質(zhì)結(jié)合，這樣便將加入的蛋白質(zhì)結(jié)合在膠原上。
在礦化產(chǎn)品中膠原的存在量一般為約80至30％。
或者，固定的磷酸鈣顆?？赏ㄟ^將顆粒與用來粘合膠原纖維的粘合劑混合而包括在基質(zhì)中。
為了形成多孔的、三維骨移植基質(zhì)，礦化的膠原纖維與粘合劑混合。
優(yōu)選純化的水溶性膠原用作粘合劑。方法是先將水溶性膠原與溶劑如異丙醇(IPA)混合，再將膠原分離。將ph降至約3．0，然后當(dāng)膠原溶解時(shí)，將pH升至5．0，用此溶劑洗滌兩次，用去離子水洗滌，過篩，并凍干。
可以使用其它粘合劑，包括但不限于明膠、聚乳酸、聚羥基乙酸(polyglycolic acid)、乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚己酸內(nèi)酯、羧甲基纖維素、纖維素酯(如甲酯或乙酯)、醋酸纖維素、葡萄糖、葡聚糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、菲可、硫酸軟骨素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙二醇、聚乙二醇、水溶性甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯聚合物。
為了制備多孔基質(zhì)，將優(yōu)選的水溶性膠原粘合劑加至礦化的膠原漿液中并攪拌。水溶性膠原與不溶性膠原的比例優(yōu)選約10％(重量∶重量)。如果需要，將pH調(diào)至7．5±0．5。當(dāng)達(dá)到所需混合物濃度時(shí)，在-20℃至-80℃將此分散液冷凍。
將冷凍的漿液凍干?？蓪⒍嗫谆|(zhì)交聯(lián)以提高物理穩(wěn)定性，延長基質(zhì)所吸收時(shí)間并使最終產(chǎn)品易于控制．優(yōu)選使用戊二醛溶液(一般濃度為0．01％)或蒸汽將此凍干基質(zhì)交聯(lián)。如果使用溶液，除去過量的溶劑后，將此基質(zhì)凍干脫水。也可通過將礦化膠原纖維的漿液和粘合劑過濾形成網(wǎng)狀物來制備多孔基質(zhì)。然后可將干燥的網(wǎng)狀物交聯(lián)。
也可通過將礦化膠原纖維、粘合劑及可瀝濾去的顆粒(水溶性鹽，如氯化鈉)和／或以后可通過升華除去的高蒸汽壓固體混合，得到多孔結(jié)構(gòu)?？蓪⒋藵{液干燥，然后除去可瀝濾去的或可升華的顆粒以形成多孔結(jié)構(gòu)?？蓪⒋硕嗫谆|(zhì)交聯(lián)。
交聯(lián)基質(zhì)的其它優(yōu)點(diǎn)包括較長的移植物殘留時(shí)間且形狀保持較好(無移植物碎裂現(xiàn)象)。
可使用其它交聯(lián)方法和試劑，如甲醛、鉻鹽、二異氰酸酯類、碳化二亞胺類、二官能團(tuán)酰氯類、二官能團(tuán)酸酐類、二官能團(tuán)琥珀酰亞胺類、二溴代異丙醇、表氯醇、雙環(huán)氧化合物，用脫水熱法交聯(lián)、干燥時(shí)UV輻射，或在水溶液中用電子束或γ輻射。
可使用γ輻射、電子束、加熱干燥或環(huán)氧乙烷完成最終產(chǎn)品的滅菌。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)為將膠原纖維和固定的磷酸鈣礦物質(zhì)形成一種基質(zhì)，該基質(zhì)特別有利于骨的替換或增強(qiáng)。此基質(zhì)在移植后至少約三天內(nèi)保持其物理完整性并在其移植到發(fā)生骨替換的生理環(huán)境中后約七至十四天內(nèi)保持其多孔性。物理完整性是指移植基質(zhì)的形狀和大小基本保持不變。這與組合物相反，組合物在移植后立即或短時(shí)間內(nèi)變?yōu)闊o定型的、無孔物質(zhì)。基質(zhì)也保持其多孔性是有利的，這對骨替換或加強(qiáng)過程是重要的。
本發(fā)明的基質(zhì)最終被生物降解或被吸收，故超過此期限后此多孔性和物理完整性就不再保持。此過程一般平均約2至12星期，并當(dāng)然依賴于植入的此基質(zhì)的大小。但是，在骨替換或加強(qiáng)過程前，基質(zhì)的吸收或生物降解未徹底完成前的時(shí)間內(nèi)，生物降解的速率應(yīng)是充分的。
本發(fā)明的一個(gè)方面是磷酸鈣礦物質(zhì)，一般為羥基磷灰石，固定在基質(zhì)中，這與可通過此基質(zhì)自由流動正相反?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的磷酸鈣礦物質(zhì)固定在基質(zhì)內(nèi)并含有平均直徑小于約5微米的顆粒。移植后，物質(zhì)的粒度可改變生物相互作用，這可影響對此物質(zhì)的組織反應(yīng)。細(xì)胞反應(yīng)可改變?yōu)橥淌杉?xì)胞如巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞更顯著地圍繞在顆粒物質(zhì)周圍，常常形成肉芽腫。小得足以被吞噬的顆粒(粒度約3至5微米或更小)被吞噬細(xì)胞攝入，該細(xì)胞進(jìn)一步引發(fā)一種局部組織反應(yīng)。例如，觀察到在骨愈合期間，在鄰近組織的巨噬細(xì)胞中有與人工關(guān)節(jié)有關(guān)的顆粒性磨損碎屑，且在動物模型中該碎屑以劑量依賴的方式與骨吸收的增加相關(guān)(“巨噬細(xì)胞／顆粒相互作用粒度、組份及表面積的影響”，ShanbhagAS等，J．Biomed．Mater．Res．28(1)，81-90(1990))。因此，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是在延長的時(shí)期內(nèi)以5微米或更小粒度的顆粒(被吞噬細(xì)胞攝入的理想粒度)釋放固定的磷酸鈣礦物質(zhì)。本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是磷酸鈣礦物質(zhì)顆粒的任何釋放都是被控制的，這是礦物質(zhì)被固定在增加內(nèi)的結(jié)果。粒度和固定作用的優(yōu)點(diǎn)將如下文中實(shí)施例Ⅲ所示。
作為有骨引導(dǎo)作用的骨移植物質(zhì)，骨移植物質(zhì)可用于脊柱融合術(shù)、填補(bǔ)骨缺損、斷裂修復(fù)及牙周缺損移植術(shù)。通過將本發(fā)明的組合物與下列成骨物質(zhì)結(jié)合使用，例如，同源骨骼或自體抽出的骨髓、或有骨誘導(dǎo)作用的骨生長因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、降鈣素或其它生長因子，骨誘導(dǎo)作用和生長作用可以被進(jìn)一步加強(qiáng)。此基質(zhì)也可提供一種底物，骨生長因子可結(jié)合在此底物上，以便受者產(chǎn)生或外部引入的這些因子可集中在此基質(zhì)中。本發(fā)明的組合物可用于斷裂修復(fù)、上頜面(maxifacial)重整、脊柱融合術(shù)、關(guān)節(jié)重整及其它矯形外科手術(shù)。
下面的實(shí)施例旨在舉例說明，而并不是要以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例Ⅰ本發(fā)明的礦化膠原基質(zhì)被植入8周齡大鼠頂骨上的裂縫內(nèi)。在第14和28天進(jìn)行組織學(xué)評價(jià)。14天后，觀察到骨組織由此裂縫的切割邊緣生長進(jìn)入膠原基質(zhì)中。新形成的網(wǎng)狀骨組織圍繞在殘余基質(zhì)片和疏松的結(jié)締組織區(qū)域周圍，在其中血管形成明顯。28天時(shí)，顯式了顯著的再成型，整個(gè)新骨內(nèi)都存在骨細(xì)胞。隨著骨生長的繼續(xù)，在第14天已看到的結(jié)締組織空隙減小。實(shí)施例Ⅱ?qū)?shí)施例Ⅰ的磷酸鈣礦化膠原基質(zhì)與加入的骨髓一起植入成年的雄性新西蘭白兔(3．7至4．1千克)體內(nèi)。在右前腿的前-中表面中間部位做一切口以暴露橈骨。用風(fēng)鉆在橈骨上除去1．5厘米片斷，使其產(chǎn)生嚴(yán)重的裂縫。在進(jìn)行骨切除術(shù)時(shí)，利用沖洗法減少骨過熱和損傷。用混有骨髓或自體移植物的礦化膠原基質(zhì)填入裂縫內(nèi)。骨髓有同一動物的脛骨中抽出。此自體移植物為網(wǎng)狀骨組織，用與目前骨增強(qiáng)或移植方法類似的方法，從額骨的嵴上獲得。術(shù)后，每天觀察這些動物，在頭8周每隔兩周，以后在第12周尸體解剖前每個(gè)月拍攝術(shù)后橈骨的放射照片。術(shù)后，這些兔子計(jì)劃存活12及24周。
尸體解剖時(shí)，切除右和左橈骨，并評價(jià)術(shù)后橈骨總愈合跡象(骨痂形成及愈合)。評價(jià)包括在裂縫內(nèi)，成骨出現(xiàn)表明愈合，而軟骨、軟組織或裂縫的存在表明可能的、不穩(wěn)定的愈合。
然后將這些橈骨在10％中性緩沖福爾馬林中固定并進(jìn)行組織學(xué)及形態(tài)測定評價(jià)。
在0、2、4、6、8及12周拍攝的放射照片表明早在第2周就發(fā)生了強(qiáng)烈的愈合反應(yīng)，并且裂縫部位繼續(xù)改善并重成型，直至橈骨天然皮層的重整。在磷酸鈣膠原基質(zhì)處理組和自體移植對照組之間觀察到的進(jìn)行性愈合是一致的。在兩個(gè)交聯(lián)組之間放射照片顯示的愈合幾乎沒有差別。
在較早的研究中，已發(fā)現(xiàn)不填充任何物質(zhì)或不予治療(陰性對照組)的裂縫中含極少的或不合新骨組織。在本試驗(yàn)中，自體移植(陽性對照組)形成穩(wěn)定的骨愈合。與自體移植所見相比，用含骨髓的磷酸鈣膠原處理的裂縫也顯示出與新骨組織有穩(wěn)定的連接。實(shí)施例Ⅲ(比較實(shí)施例)制備一批不加入膠原的磷酸鈣礦物質(zhì)。將此礦物質(zhì)回收、洗滌并凍干成干粉。紅外光譜表明它們是羥基磷灰石。
通過將不溶性原纖維膠原纖維與水溶性膠原以9／1的重量比混合(占總固體重量的4％)來制備混合基質(zhì)。人工混合此漿液并加入占總固體重量25％的游離礦物質(zhì)。將此漿液倒入2英寸見方的特氟龍模型中，其深度為約5mm，在-80℃冷凍，并凍干。用戊二醛處理30分鐘交聯(lián)此干燥的基質(zhì)、洗滌并再凍干。所得基質(zhì)厚約4mm，并在用于移植的基質(zhì)上做直徑為8mm的鉆孔。為了比較，最近制備的一批礦化膠原(固定的礦物質(zhì))，其中灰的含量為28％，用于存在直徑8mm鉆孔的移植物。
將此移植物雙向皮下置于胸筋膜內(nèi)，在3、7和14天的每個(gè)移植時(shí)間，在4只大鼠體內(nèi)使用相同類型的兩種移植物。尸體解剖時(shí)，對移植物進(jìn)行組織反應(yīng)評分，并將組織團(tuán)塊進(jìn)行組織學(xué)檢查。檢查每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)動物的移植物和周圍組織的H＆E染色切片以確定組織反應(yīng)和整合作用。尸體解剖時(shí)的觀察結(jié)果混合物(非固定礦物質(zhì)) 礦化的膠原3天 周圍組織清晰，移植物軟周圍組織清晰，移植糊糊的物軟7天 周圍組織清晰，移植物 周圍組織清晰，移植軟，但感覺厚 物軟至硬14天 周圍組織紅腫，移植物硬周圍組織清晰，移植但感覺厚 物硬尸體解剖時(shí)的臨床觀察表明，在大鼠皮下移植模型中，與固定的礦化膠原相比，混合制劑具有更大的炎性反應(yīng)及降解作用。觀察中第3天見到軟糊糊的移植物。在第7和第14天，觀察到厚的移植物，正如組織學(xué)觀察到的，可能是由于對混合制劑的劇烈的纖維性囊反應(yīng)。比較而言，含公開礦物質(zhì)的制劑顯示出清晰的周圍組織，且在所有3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的移植物外觀正常。
如試驗(yàn)后期(第14天)所示，組織學(xué)檢查表明混合制劑導(dǎo)致高水平的急性和慢性炎性反應(yīng)、多形核白細(xì)胞活性及早期(第3天)巨細(xì)胞活性。巨細(xì)胞表明巨噬細(xì)胞活性可能被激發(fā)，這是對大量的礦物質(zhì)松散顆粒的反應(yīng)。還觀察到成纖維細(xì)胞侵入，而組織壞死不明顯。
相反，礦物質(zhì)顆粒固定在膠原纖維上的制劑顯示了更典型的移植物-組織反應(yīng)。在此三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，觀察到急性炎性反應(yīng)，在第7天該反應(yīng)減退為較慢性的移植物反應(yīng)，只有中等程度的炎癥，而在移植物周圍發(fā)生成纖維細(xì)胞的侵入及新血管形成。在第14天，見到炎癥反應(yīng)增加的跡象，可能表明由于膠原的降解由膠原纖維中釋放出更多的礦物質(zhì)。
在皮下大鼠移植物中，膠原和羥基磷灰石成分的混合制劑表現(xiàn)出顯著的急性炎性反應(yīng)。在可見的膠原組合物中礦物組份的固定似乎降低了礦物的生物利用度，在傷口愈合期間繼續(xù)支持組織整合作用的同時(shí)，降低了炎性反應(yīng)。
權(quán)利要求
1．一種用于骨替換的多孔的、生物可降解的基質(zhì)，此基質(zhì)在移植后至少約三天內(nèi)保持其物理完整性并在其移植到發(fā)生骨替換的生理環(huán)境中后約七至十四天內(nèi)保持其多孔性，其中包括不溶性生物聚合物纖維的結(jié)合網(wǎng)狀物、粘合劑及固定的磷酸鈣礦物質(zhì)。
2．權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述粘合劑選自水溶性膠原、明膠、聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸和羥基乙酸的共聚物、聚己酸內(nèi)酯、羧甲基纖維素、纖維素酯、葡萄糖、葡聚糖、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸、菲可、硫酸軟骨素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙二醇、聚乙二醇、水溶性聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯。
3．權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述生物聚合物包括原纖維膠原。
4．權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述礦物質(zhì)包括羥基磷灰石。
5．權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述礦物質(zhì)由直徑約5微米或更小的顆粒組成。
6．權(quán)利要求1所述的基質(zhì)，其中所述礦物質(zhì)在骨替換過程中以顆粒形式釋放進(jìn)入所述生理環(huán)境中，在各個(gè)的時(shí)期內(nèi)其時(shí)間-釋放特性可分別維持所述物理完整性和多孔性。
7．權(quán)利要求3所述的基質(zhì)，其中所述膠原和固定的磷酸鈣的存在形式為礦化膠原，其中含有約30-80％(重量)的膠原。
8．權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的基質(zhì)，其中還含有骨髓。
9．權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的基質(zhì)，其中含有自體骨組織。
10．權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的基質(zhì)，其中含有一種或多種骨生長因子。
11．一種制備可生物降解、多孔的骨移植基質(zhì)的方法，包括如下步驟(a)形成分散液，其中含有一種可生物降解的不溶于水的生物聚合物、一種溶于水的粘合劑及通過所述粘合劑或生物聚合物固定的顆粒性磷酸鈣礦物質(zhì)；(b)將所述分散液制成多孔基質(zhì)；(c)將所述多孔基質(zhì)交聯(lián)。
12．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述步驟(b)包括將所述分散液冷凍并凍干。
13．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述分散液中還含有可瀝濾去的顆粒，且所述步驟(b)中包括將所述分散液干燥并從所述基質(zhì)中瀝濾去所述顆粒。
14．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述分散液中還含有可升華的顆粒，且所述步驟(b)中包括將所述分散液干燥并將所述顆粒從所述基質(zhì)中升華以形成所述基質(zhì)。
15．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述可生物降解的不溶于水的生物聚合物中含有膠原含量為約30-80％(重量)的礦化膠原纖維。
16．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述粘合劑包括水溶性膠原。
17．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述礦物質(zhì)包括羥基磷灰石。
18．權(quán)利要求11所述的方法，其中所述礦物質(zhì)由直徑約5微米或更小的顆粒組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了可生物降解的、多孔的三維骨移植基質(zhì)。此基質(zhì)優(yōu)選有礦化的膠原形成,其中礦物質(zhì)含有固定在基質(zhì)中的顆粒性磷酸鈣且其粒度為5微米或更小。
文檔編號A61F2/02GK1204245SQ96198883
公開日1999年1月6日 申請日期1996年10月15日 優(yōu)先權(quán)日1995年10月16日
發(fā)明者M·K·夸, S·D·帕瑟蒂, R·K·雅馬莫托 申請人:奧奎斯特公司