專利名稱：：新的4-咪唑啉酮化合物，其制備方法和含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的4-咪唑啉酮化合物，其制備方法和含有它的藥物組合物。本發(fā)明的化合物除了是新的這一事實外，還是與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體相偶聯(lián)的甘氨酸受體位點(甘氨酸B受體)的有效的部分興奮劑。L-谷氨酸和L-天冬氨酸有能力激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元。許多研究表明，這些興奮性氨基酸(EAA)與定義神經(jīng)遞質(zhì)的標準相符合。為此，在治療神經(jīng)病和精神病中，與這些EAA有關(guān)的神經(jīng)元活動的調(diào)節(jié)似乎是一個有利的目標。在位于突觸后和突觸前的四類EAA受體中，NMDA受體與離子通道有關(guān)，這種離子通道可滲透一價和二價陽離子(包括鈣離子)但被鎂離子所阻滯。NMDA通道的開放受一些與該受體有關(guān)的位點的控制，并且特別是被甘氨酸啟動，其效應(yīng)對馬錢子堿不敏感。這個甘氨酸位點是調(diào)節(jié)NMDA受體的激活的主要靶之一。通過充當甘氨酸B受體的興奮劑，NMDA傳導(dǎo)的正調(diào)節(jié)是一種從整體上改善學(xué)習(xí)和記憶功能的方式(J.B.Monahanetal.，Phar-macol.Biochem.&Behavior，34，649-653，1989；W.E.Müllereral.，LifeSciences，55，No.25/26，2147/2153，1994)，以及改善與衰老過程、神經(jīng)變性病、象早老性癡呆這樣的癡呆、皮克病、亨廷頓舞蹈病、神經(jīng)分裂癥或焦慮-抑郁病有關(guān)的功能異常(A.Hashimotoetal.，J.Neurochem.，60，No.2，783-786，1993；P.Saransaari，MechanismsofAgeingandDeve1.，72，57-66，1993)。另外，甘氨酸B類的興奮劑或部分興奮劑活性在治療驚厥，例如那些與癲癇有關(guān)的驚厥中(M.G.Baxteretal.，CNSDrugReviews，1，No.1，74-90，D.O.Nor-risetal.，Pharmacol.Biochem.&Behavior，43，609-612，1992)，在治療疼痛中(A.H.Dickensonetal.，NeuroscienceLett.，121，263-266，1991；M.J.Millanetal.，Europ.J.Pharmacol.，238，445-447，1993)，在控制精神分裂癥的產(chǎn)生新組織的炎癥和缺乏性癥狀中(M.Ishimaruetal.，Biol.Psychiatry，35，84-95，1994，A.O.Shermanetal.，Biol.Psychiatry，30，1191-1198，1991)，在治療焦慮中(R.Trul-lasetal.，Europ.J.Pharmacol.，203，379-385，1991；J.T.Winslowetal.，Europ.J.Pharmacol.，190，11-21，1990)和治療抑郁中(I.A.Pauletal.，Psychopharm.，106，285-287，1992；上文引用的R.Trul-las)以及治療與濫用象乙醇(C.R.Breeseetal.，BrainResearch，674，82-90，1995；S.J.Deutschetal.，Clinical.Neuropharmacol.，12，No.6，483-489，1989)和精神興奮劑(G.E.Evoniuketal.，Psy-chopharm.，105，125-128，1991；E.Tothetal.，Neurochem.Re-search，11，No.3，393-400，1986)這樣的藥物有關(guān)的疾病中，都非常有用。文獻中很少描述過簡單的4-咪唑啉酮衍生物，盡管如此，可以提到由R.E.Harmon等描述過的化合物(J.Het.Chen.，70，Vol.7(2)，p439-442)?，F(xiàn)有技術(shù)中沒有對這些化合物的具體藥理學(xué)活性做過描述。更具體地說，本發(fā)明涉及式(I)的3-羥基-4-咪唑啉酮和其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。在藥物上可接受的酸中，可以提到的作為非限制性例子的有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸和樟腦酸等。在藥物上可接受的堿中，可以提到的作為非限制性例子的有氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。本發(fā)明還涉及制備這種化合物的方法，其特征在于，將式(II)的甘氨酸異羥肟酸H2N-CH2-CO-NH-OH(II)與甲醛水溶液反應(yīng)，得到式(I)化合物，合適的話，按照常規(guī)純化技術(shù)對其進行純化，如需要，將其轉(zhuǎn)化為與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。本發(fā)明的另一主題是僅含有作為活性成分的式(I)化合物或含有式(I)化合物與一種或一些無毒、惰性賦形劑或載體的組合的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，更需特別提到的是那些適合口服、腸胃外或鼻腔施用的組合物，簡單或糖衣片劑、口含片、膠囊、錠劑、栓劑或乳膏、油膏、敷劑等。有效劑量隨病人年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴重程度以及施用途徑而有所不同。施用途徑可以是口服、鼻腔、直腸或腸胃外施用。一般說來，單位治療劑量為1-1000mg，每24小時分1-3次施用。下列實施例用于闡述本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明。已經(jīng)用常用的波譜技術(shù)(核磁共振、紅外線、質(zhì)譜、X射線衍射等)證實了本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)。實施例13-羥基-4-咪唑啉酮在20℃下，向保持在氮氣氣氛中、含有11mmol甘氨酸異羥肟酸的50ml乙醇溶液的溶液中一次性加入0.9ml40％甲醛水溶液。然后回流下加熱混合物3小時，再冷卻至20℃并在此溫度下攪拌過夜。濾出所得的晶體殘留物，用乙醇洗滌，再用乙醚洗滌。再通過從乙醇中結(jié)晶來對目的產(chǎn)物進行純化。熔點147-148℃。元素微量分析C％H％N％計算值35.295.9227.44實測值35.215.7227.08本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實施例2關(guān)于[3H]-甘氨酸和[3H]-MK801結(jié)合到鼠腦膜上的研究材料和方法膜的制備(按照Yoneda等，J.Neurochem.，55，1，237-244，1990)制備膜并以同樣方式用于兩種放射性配體。用無菌Milli-Q水(Millipore)制備緩沖液，這種水是去離子的并且就在使用之前在硝化纖維素濾器(0.45μm)上過濾過。解剖之后，把得自鼠(Wistar雄性鼠，240-260g)的、除去了小腦的腦置于含有Tris-乙酸鹽(1mM)、EGTA(1mM)和蔗糖(320mM)，pH為7的冰冷的緩沖液中。把腦研碎，再用polytron勻化。將懸浮液在1000g下離心10分鐘，回收含膜的上清液并在35000g下再離心20分鐘。沒有棕色環(huán)的沉淀物回收于含有Tris-乙酸鹽(1mM)和EGTA(1mM)、pH為8的裂解沖液中。然后將懸浮液于4℃放置15分鐘，再于35000g下離心20分鐘。將沉淀物回收于pH7.4、含有0.08％Triton的Tris-乙酸鹽(50mM)緩沖液中，并在4℃下放置30分鐘。經(jīng)接連兩次離心之后，把沉淀物溶解在pH7.4的Tris-乙酸鹽(50mM)緩沖液中，分成等份并于-80℃貯存。在實驗當天，至多在制備后3周，用pH7.4的Tris-乙酸鹽(50mM)緩沖液洗滌膜兩次。結(jié)合實驗(按照Yoneda等人，J.Neurochem.，60，2，634-645，1993)</tables>采用Brandle過濾裝置，在用PEI(0.1％)預(yù)浸過的GF/B濾器上對游離放射性配體和結(jié)合放射性配體進行分離。在兩種情況中，都采用冰冷的pH為7.4的Tris-乙酸鹽(50mM)緩沖液(對使用[3H]-甘氨酸的實驗而言，含有10mMMgSO4)快速進行過濾。對每個濾器都漂洗3次。用3計數(shù)器(Tricarb1500，packard)測定放射性并以dpm表示。用GraphPadPrism軟件(非線性回歸)對所得曲線進行分析。結(jié)果(表1)與甘氨酸B位點的結(jié)合反映出甘氨酸類產(chǎn)物(glycinergicprod-uct)對這一位點的親和性(IC50)。甘氨酸這種內(nèi)源性興奮劑配體、也推斷為內(nèi)源性興奮劑的D-絲氨酸(A.Hashimoto等人，J.Neu-rochem.，60，No.2，783-786，1993)以及拮抗物L(fēng)701，324分別顯示出大約為0.247μM、0.673μM和0.026μM的親和性。本發(fā)明的化合物顯示出類似于部分興奮劑D-環(huán)絲氨酸和拮抗劑(+)-HA966的親和性，即分別為6.8、7.4和7.3μM。NMDA受體復(fù)合體通道的開放受甘氨酸類位點的正調(diào)節(jié)。MK801是一種配體，它通過自身附著于通道內(nèi)而發(fā)揮作用。這樣，[3H]-MK801的結(jié)合受到甘氨酸類興奮劑的刺激，而受到甘氨酸類拮抗劑的抑制。因此，象甘氨酸、D-絲氨酸和D-環(huán)絲氨酸那樣，本發(fā)明的化合物刺激[3H]-MK801的結(jié)合。應(yīng)注意的是，對興奮劑而言，根據(jù)[3H]-MK801結(jié)合而獲得的EC50值通常低于根據(jù)[3H]-甘氨酸結(jié)合而獲得的IC50值。至于效果，甘氨酸產(chǎn)生一種59％最大刺激效果，該效果類似于D-絲氨酸；而部分興奮劑D-環(huán)絲氨酸僅產(chǎn)生22％的效果。本發(fā)明的化合物起到興奮劑的作用，其效果(46％)明顯高于D-環(huán)絲氨酸，但稍低于甘氨酸和D-絲氨酸。就拮抗劑來說，所得抑制效果實際上是最大的。表1</tables>IC50抑制配體的結(jié)合達50％所需的產(chǎn)物濃度EC50刺激配體的結(jié)合達50％所需的產(chǎn)物濃度ME以0％為基準、根據(jù)[3H]-MK801的結(jié)合而得到的產(chǎn)物最大效果+＝刺激而-＝抑制。實施例3藥物組合物制備1000片含10mg劑量的藥片的配方實施例1的化合物10g羥丙基纖維素2g小麥淀粉10g乳糖100g硬脂酸鎂3g滑石3g權(quán)利要求1.式(I)化合物和其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。2.制備如權(quán)利要求1所要求的化合物的方法，它包括，式(II)甘氨酸異羥肟酸H2N-CH2-CO-NH-OH(II)與甲醛水溶液的反應(yīng)，得到式(I)化合物，合適的話，按照常規(guī)純化技術(shù)對其進行純化，如需要，將其轉(zhuǎn)化為與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。3.藥物組合物，僅含有作為活性成分的權(quán)利要求1中所要求的式(I)化合物或含有式(I)化合物與一種或一些藥物上可接受的無毒、惰性賦形劑或載體的組合。4.如權(quán)利要求3中所要求的藥物組合物，含有作為甘氨酸B位點的部分興奮劑的如權(quán)利要求1中所要求的活性成分。全文摘要式(I)化合物及其與藥物上可接受的酸或堿的加成鹽。文檔編號A61P25/28GK1158847SQ9612158公開日1997年9月10日申請日期1996年12月20日優(yōu)先權(quán)日1995年12月21日發(fā)明者A·科迪,J-M·拉科斯特,M·邁蘭,V·奧迪諾特申請人:阿迪爾公司