專利名稱：新的烷氧芳基化合物，其制備方法和含有它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的烷氧芳基化合物，其制備方法和含有它們的藥用組合物。
近十年來，很多研究已證明褪黑激素(5-甲氧基-N-乙酰色胺)控制晝夜節(jié)律和內(nèi)分泌功能的基本作用，而且已知說明并確定了褪黑激素的受體。
除了對(duì)晝夜節(jié)律性疾病(J.Neurosurg.，1985，63，pp321-341)和睡眠性疾病(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)具有有益的作用外，褪黑激素能(melatoninergic)系統(tǒng)的配體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)，尤其是抗焦慮性和抗精神活動(dòng)性(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，PP264-272)和止痛性(Pharmacopsychiat.，1987，20，PP222-223)，和治療帕金森病(J.Neurosurg.，1985，63，PP 321-341)和早老性癡呆(Brain Research，1990，528，PP 170-174)。這些化合物也已經(jīng)顯示出抗某些癌(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford Uni-versity Press，1988，Page 164-165)，抗排卵(Science，1987，227，PP 714-720)和抗糖尿病(Clinical Endocrinalogy，1986，24，PP 359-364)的活性。
因此，可以對(duì)褪黑激素能系統(tǒng)發(fā)揮作用的化合物是極好的藥物，臨床醫(yī)生可用它們來治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的病變并且尤其是以上提到的那些。
申請(qǐng)人公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有新結(jié)構(gòu)的新的烷氧芳基化合物，它們顯示出與褪黑激素能受體極高的親和力并且在體外和體內(nèi)都顯示出巨大的藥理學(xué)和治療學(xué)優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明尤其涉及式(I)化合物，其對(duì)映體和非對(duì)映體及其與可藥用堿的加成鹽。 其中-R1代表未取代或由選自烷基、羥基、烷氧基羰基和羧基的基團(tuán)取代的(C1-C4)亞烷基鏈；-R2代表氫原子或烷基；-R3代表或者式R31基 其中n代表0或1-3的整數(shù)，X′代表硫或氧并且R5代表氫原子、未取代或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、未取代或取代的環(huán)烷基或者未取代或取代的二環(huán)烷基烷基，或者式R32基 其中X′代表氧或硫原子，m代表0或1-3的整數(shù)并且R6代表氫、未取代或取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基、已知當(dāng)X為氧時(shí)，R6也可以代表未取代或取代的環(huán)烷基或未取代或取代的二環(huán)烷基烷基；-A代表選自烷基和A′基的基團(tuán)，基中A′基選自取代的烷基、鏈烯基和鏈炔基，-R代表一基團(tuán)，它選自未取代或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的二芳基烷基，環(huán)烯基和環(huán)烯基烷基，-Y和與其連接的苯并環(huán)形成Y1基，它-或者代表選自萘，苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的基團(tuán)，此時(shí)其中的A代表A′基，-或者代表萘基，此時(shí)其中的A代表烷基，Y′可有可無地部分氫化，應(yīng)該理解，-與術(shù)語“烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指該基團(tuán)由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和烷氧基的基團(tuán)取代，-與術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”和“二環(huán)烷基烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指這些基團(tuán)在環(huán)烷基部分由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基和氧的基團(tuán)取代，-與術(shù)語“芳基”、“芳基烷基”和“二芳基烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指這些基團(tuán)在芳環(huán)上由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基，烷氧基和羥基的基團(tuán)取代，-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，-術(shù)語“鏈烯基”和“鏈炔基”指含有2-6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，-術(shù)語“環(huán)烷基”指含有3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)基，-術(shù)語“環(huán)烯基”指含有3-8個(gè)碳原子的不飽和環(huán)基，-術(shù)語“芳基”指苯基或萘基。本發(fā)明特別涉及式(I)化合物，其中R1代表亞乙基鏈，式(I)化合物，其中R2代表氫原子，式(I)化合物，其中R3代表式R31基，式(I)化合物，其中R5代表烷基，式(I)化合物，其中R5代表環(huán)烷基，式(I)化合物，其中R3代表R32基，式(I)化合物，其中R6代表烷基，式(I)化合物，其中R6代表環(huán)烷基，式(I)化合物，其中X是氧原子，式(I)化合物，其中X是硫原子，式(I)化合物，其中X′是氧原子，式(I)化合物，其中X′是硫原子，式(I)化合物，其中A是烷基，
式(I)化合物，其甲A是A基，式(I)化合物，其中A′是鏈烯基，式(I)化合物，其中A′是鏈炔基，式(I)化合物，其中R是烷基，式(I)化合物，其中R是鏈烯基，式(I)化合物，其中R是鏈炔基，式(I)化合物，其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成萘基，式(I)化合物，其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成四氫化萘基，式(I)化合物，其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成吲哚基，式(I)化合物，其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成苯并呋喃或苯并噻吩基。本發(fā)明尤其涉及-式(I1)化合物 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)中定義，-式(I2)化合物 其中A′，R，R1，R2和R3如式(I)定義，和式(I3)化合物 其中A，R，R1，R2和R3如式(I)定義。
例如，本發(fā)明涉及式(I4)化合物 其中A，R，R2和R3如式(I)定義，式(I5)化合物 其中A′，R，R2和R3如式(I)定義，和式(I6)化合物 其中A，R，R2和R3如式(I)定義。
式(I)中的烷基尤其可選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基以及戊基和己基的骨架異構(gòu)體，式(I)中的鏈烯基尤其可選自乙烯基，2-丙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基和己烯基及其雙鍵位置引起的異構(gòu)體，式(I)中的鏈炔基尤其可選自乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基和己炔基及其由三鍵位置引起的異構(gòu)體，式(I)中的烷氧基尤其可選自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基，以及戊氧基和己氧基的骨架異構(gòu)體，式(I)中的鹵素尤其可選自溴，氯，氟和碘，式(I)中的環(huán)烷基尤其可選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基。
式(I)中的環(huán)烯基尤其可選自環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，并且式(I)中的亞烷基尤其可選自亞甲基，亞乙基，1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基和1，6-亞己基。
作為實(shí)例并且是非限定的，所述可用來與本發(fā)明化合物形成加成鹽的可藥用堿包括鈉、鉀、鈣或鋁的氫氧化物，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽以及有機(jī)堿如三乙胺、芐胺，二乙醇胺，叔丁胺，二環(huán)己胺和精氨酸。
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的方法，它包括將式(II)化合物 其中R1，R2和R3以及Y如式(I)定義，與式(III/a)化合物反應(yīng)A-Z (III/a)其中A具有與式(I)相同的定義并且Z代表離去基團(tuán)，例如鹵原子或甲苯磺?；玫绞?IV)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定義，該式(IV)化合物在回流下進(jìn)行重排反應(yīng)，得到式(V)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定義，然后用R如式(I)定義的式R基團(tuán)將式(V)化合物烷基化，得到式(I)化合物 其中A，R，R1，R2，R3和Y如上定義，如果需要，式(I)化合物可以-按照一種或多種選自結(jié)晶、硅膠色譜法、提取、過濾和通過活性炭或樹脂的純化方法來純化，-如果適宜，以純品或混合物的形式分離成它們可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體，-或與可藥用堿成鹽。
例如，借助于式(III/b)化合物或二烴基硫酸鹽，可以用R基將式(V)化合物烷基化R-Z′ (III/b)其中R具有與式(I)相同的定義并且Z′代表離去基團(tuán)，例如鹵原子或甲苯磺?；?br> 本發(fā)明也涉及制備式(I/a)化合物(式(I)化合物的特例)的方法 其中Y，R，R1，R2和R3如或(I)定義，且A1為烷基，該方法包括式(I/b)化合物的氫化 其中Y，R，R1，R2和R3如上并且A2為鏈烯基。
通過相應(yīng)的式(I)化合物(其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成萘基)的氫化可得到式(I)化合物(I)(其中Y和與其連接的苯并環(huán)形成二或四氫化萘基)。
本發(fā)明也涉及制備式(I)化合物的方法，它包括將式(VI)化合物 其中A，R，R1，R2和Y如式(I)定義，a)與式(VII)的?；然蚺c相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng) 其中n和R5如式(I)定義，b)或者與式(VIII)的異(硫)氰酸酯反應(yīng)X＝C＝N－(CH2)m－R6(VIII)其中X，m和R6如式(I)定義，分別得到a)式(I/c)化合物 其中A，R，Y，R1，R2、R5和n如上定義，或b)式(I/d)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R6，X和m如上定義，式(I/c)化合物可能與硫化劑如Lawesson′s劑反應(yīng)，得到式(I/e)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和m如上定義，式(I/c)、(I/d)和(I/e)化合物形成式(I)化合物的基團(tuán)，如果需要，可以將式(I)化合物-按照一種或多種選自結(jié)晶、硅膠色譜法、提取、過濾和通過活性炭或樹脂的純化方法來純化，-如果適宜，以純品或混合物的形式分離為其可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體，-或與可藥用堿成鹽。
上述方法中使用的起始物質(zhì)或者通過商業(yè)渠道購得，或者在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的，或者對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，按照文獻(xiàn)中公知的方法是容易得到的。對(duì)于通式(II)化合物而言，專利EP447,285和專利申請(qǐng)EP530,087中的描述是更具體的參考，引入本文供參考。
式(I)化合物具有藥理學(xué)性質(zhì)，它對(duì)于臨床醫(yī)生是非常有益的。
本發(fā)明的化合物和含有它們的藥用組合物在褪黑激素能系統(tǒng)的疾病和與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病的治療中已證明是有用的。
事實(shí)上，本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究表明它們是無毒的，它們具有極高的選擇性褪黑激素受體親和性，并且就中樞神經(jīng)系統(tǒng)而言，它們具有明顯的活性，尤其對(duì)睡眠障礙病的治療性，抗焦慮，抗精神活動(dòng)和止痛性，并且注意到與微循環(huán)有關(guān)的性質(zhì)，這使得本發(fā)明化合物可能用于治療緊張，睡眠障礙病，焦慮，季節(jié)性抑郁癥，心血管病變，由于反射滯后(jet lag)引起的失眠癥和疲勞癥，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，飲食紊亂癥，肥胖，銀屑病，精神病，癲癇，帕金森病，老年性癡呆，各種與正?；虿∽兯ダ嫌嘘P(guān)的疾病，偏頭痛(migrane)，記憶喪失，早老性癡呆和腦循環(huán)性疾病。在活性的另一方面，本發(fā)明化合物顯示出具有抑制排卵和免疫調(diào)節(jié)性并且它們可用于抗癌治療中。
優(yōu)選地，本發(fā)明化合物用于治療季節(jié)性抑郁癥，睡眠障礙病，心血管病變，由反射滯后引起的失眠癥和疲勞癥，飲食紊亂癥和肥胖。
例如，化合物將用于治療季節(jié)性抑郁癥和睡眠障礙癥。
本發(fā)明的另一對(duì)象是藥用組合物，它包括式(I)產(chǎn)物或一種它們與藥用堿形成的適宜的加成鹽，和一種或多種可藥用賦形劑。
尤其提到的是，本發(fā)明藥用組合物包括適于口服，非腸道、鼻腔、經(jīng)皮或透皮，腸道，舌下(perlingual)，眼或呼吸給藥的制劑，并且尤其是單一的或糖包衣的片劑，舌下片劑，分包散劑，藥包劑，明膠膠囊劑，glossettes，錠劑，栓劑，霜?jiǎng)浉鄤?，皮膚凍膠劑和可飲用或可注射的小藥瓶劑。
根據(jù)病人的年齡和體重，給藥途徑，治療適應(yīng)癥或可能與治療有關(guān)的性質(zhì)改變劑量并且其范圍為每24小時(shí)0.1mg-1g，分1或2次給予，并且優(yōu)選1-100mg，例如1-10mg。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明。制劑1N-〔2-(7-羥基-萘-1-基〕乙基〕乙酰胺步驟A2-(7-羥基-萘-1-基〕乙胺氫溴酸鹽 步驟A反應(yīng)物2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽58mmol(13.8g)47％HBr水溶液 390mmol(46cm3)方法將乙胺鹽酸鹽和47％HBr溶液引入250cm3圓底燒瓶中。將混合物回流5小時(shí)。冷卻后過濾反應(yīng)混合物。特性分子量(C12H14BrNO)268.16g外觀白色固體熔點(diǎn)174-175℃Rf0.72，洗脫劑甲醇/28％氨水(4/1)產(chǎn)率80％
重結(jié)晶溶劑乙酸乙酯/己烷(1-3)紅外光譜分析3240-3460 cm-1ν OH3040-3100 cm-1ν C＝C扭轉(zhuǎn)2950-3060 cm-1ν CH2480-2720 cm-1ν NH3+NMR光譜分析(80MHz，d6-DMSO，δ)3.0-3.4ppm未溶解峰4H H2，H37.0-7.9ppm未溶解峰6H 芳香 H8.1ppm單一峰 3H H49.8ppm單一峰 1H H1元素分析％C ％H ％N計(jì)算值 53.75 5.26 5.22實(shí)測值；53.84 5.30 5.32步驟BN-〔2-(7-羥基-萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步驟B反應(yīng)物2-(7-羥基萘-1-基)乙胺氫溴酸鹽3.8mmol(1.02g)碳酸鈉 8.5mmol(0.90g)乙酰氯 3.8mmol(0.30g)方法在50cm3燒瓶中，將碳酸鈉溶解在5cm3水中并在攪拌下加入氫溴酸。將20cm3乙酸乙酯加到得到的懸浮液中并隨后滴加乙酰氯。攪拌30分鐘(溶液澄清)。相繼用水、1N HCl水溶液、水提取有機(jī)相直到洗滌液為中性。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，過濾并在減壓下干燥。特性分子量(C14H15NO)229.27g外觀白色固體熔點(diǎn)125-126℃Rf0.32，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)產(chǎn)率60％重結(jié)晶溶劑水紅外光譜分析3340cm-1ν OH2980cm-1ν CH1640cm-1ν CO酰胺NMR光譜分析(80MHz，CDCl3，δ)2.0 ppm單一峰3H H53.2 ppm三重峰2H H2 J2-3＝7.1Hz3.6 ppm多重峰2H H35.8 ppm信號(hào) 1H H47.0-7.9 ppm未溶解峰 6H 芳香 H9.8 ppm 單一峰1H H1元素分析％C ％H％N計(jì)算值73.346.596.11實(shí)測值72.996.576.29制劑2-10用類似于制劑1所述的方法進(jìn)行合成，但使用適宜的?；然蜻m宜的酸酐，得到下列制劑制劑2N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕甲酰胺制劑3N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕丙酰胺制劑4N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕丁酰胺制劑5N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕戊酰胺制劑6N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕己酰胺制劑7N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕庚酰胺制劑8N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺(cyclo-propane Carboxamide)制劑9 N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺制劑10N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺制劑11N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕碘乙酰胺制劑12N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-甲脲通過將2-(7-甲氧基萘-1-基)乙胺鹽酸鹽與異氰酸甲酯反應(yīng)得到標(biāo)題化合物。制劑13-30按照制劑12進(jìn)行合成，但使用適宜的異(硫)氰酸酯，得到下列化合物制劑13N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕脲制劑14N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-乙脲制劑15N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-丙脲制劑16N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-丁脲制劑17N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-戊脲制劑18N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-己脲制劑19N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)丙脲制劑20N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)丁脲制劑21N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)己脲制劑22N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-硫脲制劑23N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-甲硫脲制劑24N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-乙硫脲制劑25N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-丙硫脲制劑26N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-丁硫脲制劑27N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-戊硫脲制劑28N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-己硫脲制劑29N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-異丙基硫脲制劑30N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕-N′-異丁基硫脲制劑31N-〔2-(5-羥基吲哚-3-)乙基〕乙酰胺(J.Med.Chem.，1994，37，PP 2828-2830)制劑32N-〔2-(5-羥基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺制劑33N-〔2-(5-羥基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺(J.Med.Chem.，1970，13，PP 1205-1208)實(shí)施例1N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步驟AN-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步驟A反應(yīng)物N-〔2-(7-羥基萘-1-基)乙基〕乙酰胺20mmol(5g)碳酸鉀 50mmol(6.91g)烯丙基溴30mmol(3.63g)方法將制劑1得到的化合物溶解在100cm3無水丙酮中。加入碳酸鉀并在回流下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。滴加烯丙基溴。讓反應(yīng)物回流并攪拌3小時(shí)。冷卻后，過濾反應(yīng)混合物并在減壓下干燥濾液，通過柱層析法純化得到的油。特性分子量(C17H19NO2)269.33g外觀油狀物Rf0.19，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(2/3/5)產(chǎn)率87％.紅外光譜分析3260 cm-1νNH酰胺2920-2840cm-1νCH1635 cm-1νCO酰胺1590 cm-1νC＝CNMR光譜分析(300MHz，CDCl3，δ)1.90 ppm 單一峰3H Hg3.20 ppm 三重峰2H He Je-d＝7.0Hz3.60 ppm 多重峰2H Hd4.70 ppm 雙重峰2H Hc Jc-b＝5.3Hz5.30 ppm 雙重峰1H Hacis Ja-b＝10.5Hz5.50 ppm 雙重峰1H Hatrans Ja-b＝17.3Hz5.60 ppm 信號(hào) 1H Hf6.15 ppm 多重峰1H Hb7.15 ppm 雙雙峰1H H6 J鄰位＝8.9Hz；J間位＝2.3Hz7.18-7.22 ppm 未溶解峰 2H H2，37.40 ppm 雙重峰1H H8 J間位＝2.3Hz7.65 ppm 多重峰1H H47.75 ppm 雙重峰1H H5 J鄰位＝8.9Hz元素分析％C ％H ％N計(jì)算值 75.80 7.11 5.20實(shí)測值 75.75 7.15 5.20步驟BN-〔2-(7-羥基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步驟B反應(yīng)物N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺7.4mmol(2g)N，N-二甲苯胺 7.4mmol(10cm3)方法將N-〔2-(7-烯丙氧基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶解在N，N-二甲苯胺中并讓反應(yīng)混合物回流(200℃)2小時(shí)。冷卻后加入20cm3乙醚并且用10％氫氧化鈉水溶液、再用水提取有機(jī)相。然后用6N HCl水溶液酸化水相并攪拌幾分鐘。濾出得到的沉淀。特性分子量(N17H19NO2)269.33g外觀淡黃色固體熔點(diǎn)157-159℃Rf0.38，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)產(chǎn)率84％重結(jié)晶溶劑環(huán)己烷紅外光譜分析；3280 cm-1νNH酰胺2860-3000cm-1νCH1600 cm-1νCO酰胺NMR光譜分析(300MHz，d6-DMSO，δ)1.83 ppm單峰 3H Hh3.20 ppm信號(hào) 2H He3.25 ppm信號(hào) 2H Hf3.90 ppm信號(hào) 2H Hd4.65 ppm 雙重峰 1H Hb反式 Jb-c＝17.2Hz4.95 ppm 重峰1H Hb順式 Jb-c＝8.8Hz6.05 ppm 多重峰 1H Hc7.14-7.23 未溶解峰 3H H2，3，67.64-7.68 未溶解峰2H H4，58.08 ppm 信號(hào)1H Hg9.60 ppm 單峰1H Ha，在D2O中可變?cè)胤治觯％H ％N計(jì)算值75.817.115.20實(shí)測值75.727.095.31步驟CN-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 步驟C反應(yīng)物N-〔2-(7-羥基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺4×10-3mol(1g)10％氫氧化鈉水溶液 0.08mol(32cm3)硫酸二甲酯 0.08mol(7.6cm3)方法在50℃下，將N-〔2-(7-羥基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺溶解在氫氧化鈉水溶液中。10分鐘后停止加熱并在攪拌下讓反應(yīng)混合物冷卻，然后滴加硫酸二甲酯。用3×20cm3的乙醚提取水相并用10％碳酸鉀水溶液，再用水洗滌有機(jī)相直到洗滌液為中性。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并真空蒸發(fā)。特性摩爾質(zhì)量(C18H21NO2)283.37g/mol外觀灰白色固體熔點(diǎn)98-99℃Rf0.38，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)產(chǎn)率81％重結(jié)晶溶劑甲苯/環(huán)己烷(1/5)紅外光譜分析；3260和3060 cm-1νNH酰胺3000-2820 cm-1νCH1630 cm-1νCO酰胺1610和1590 cm-1νC＝C1250 cm-1νCH3ONMR光譜分析(300MHz，CDCl3，δ)1.94 ppm 單峰 3H Hh3.37 ppm 三重峰 2H He Je-f＝7.1Hz3.54 ppm 重峰 2H Hf3.94 ppm 單峰 3H Ha3.98 ppm 雙重峰 2H Hd Jd-c＝4.6Hz4.73 ppm 雙重峰 1H Hb反式 Jb-c＝17.3Hz5.02 ppm 雙重峰 1H Hb順式 Jb-c＝10.2Hz5.50 ppm 信號(hào)1H Hg6.15 ppm 多重峰 1H Hc7.21-7.33 ppm 未溶解峰3H H2，3，67.69 ppm 雙重峰 1H H4 J鄰位＝7.4Hz7.79 ppm 重峰1H H5 J鄰位＝9.0Hz元素分析％C ％H ％N計(jì)算值 76.30 7.47 4.94實(shí)測值 76.51 7.64 5.21實(shí)施例2-14按照實(shí)施例1進(jìn)行合成，但用適宜的基團(tuán)代替羥基官能團(tuán)，得到下列實(shí)施例化合物實(shí)施例2N-〔2-(7-乙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例3N-〔2-(7-丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺熔點(diǎn)130-131℃實(shí)施例4N-〔2-(7-丁氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例5N-〔2-(7-戊氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例6N-〔2-(7-己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例7N-〔2-(7-環(huán)丙基甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例8N-〔2-(7-環(huán)己氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例9N-〔2-(7-烯丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例10N-〔2-(7-乙烯氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例11N-〔2-(7-炔丙氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例12N-〔2-(7-芐氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例13N-〔2-(7-二苯甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例14N-〔2-(7-環(huán)己烯-3-基氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例15-46按照實(shí)施例1進(jìn)行合成，但用適宜的制劑，得到下列實(shí)施例化合物實(shí)施例15N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕甲酰胺實(shí)施例16N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丙酰胺熔點(diǎn)90-92℃實(shí)施例17N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丁酰胺熔點(diǎn)75-77℃實(shí)施例18N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕戊酰胺熔點(diǎn)60-62℃實(shí)施例19N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕己酰胺實(shí)施例20N-〔2-(7-氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕庚酰胺實(shí)施例21N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕環(huán)丙烷-甲酰胺熔點(diǎn)112-114℃實(shí)施例22N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕環(huán)丁烷-甲酰胺熔點(diǎn)92-96℃實(shí)施例23N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕三氟乙酰胺實(shí)施例24N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕碘乙酰胺實(shí)施例25N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-甲脲實(shí)施例26N-2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕脲實(shí)施例27N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-乙脲實(shí)施例28N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丙脲實(shí)施例29N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丁脲實(shí)施例30N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-戊脲實(shí)施例31N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-己脲實(shí)施例32N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)丙基脲實(shí)施例33N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)丁基脲實(shí)施例34N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-環(huán)己基脲實(shí)施例35N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕硫脲實(shí)施例36N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-甲硫脲實(shí)施例37N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-乙硫脲實(shí)施例38N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丙硫脲實(shí)施例39N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-丁硫脲實(shí)施例40N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-戊硫脲實(shí)施例41N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-己硫脲實(shí)施例42N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-異丙基硫脲實(shí)施例43N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕-N′-異丁基硫脲實(shí)施例44N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例45N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并呋喃-3-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例46N-〔2-(5-甲氧基-4-烯丙基苯并噻吩-3-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例47-54按照實(shí)施例1進(jìn)行合成，但使用適宜的式(III/a)反應(yīng)物，得到下列實(shí)施例化合物實(shí)施例47N-〔2-(7-甲氧基-8-乙烯基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例48N-〔2-(7-甲氧基-8-(丙-1-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例49N-〔2-(7-甲氧基-8-異丙烯基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例50N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-2-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例51N-〔2-(7-甲氧基-8-(丁-3-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例52N-〔2-(7-甲氧基-8-(戊-4-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例53N-〔2-(7-甲氧基-8-(己-5-烯-1-基)萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例54N-〔2-(7-甲氧基-8-炔丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例55N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反應(yīng)物N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺0.8g(2.8×10-3mol)98％肼 0.41cm3(8.4×10-3mol)硫酸銅0.05g(2.8×10-4mol)95°乙醇20cm3方法將N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(實(shí)施例1)引入含20cm3乙醇的100cm3兩頸燒瓶中并且向反應(yīng)混合物中通入空氣(含O2)泡。在攪拌下和在空氣中加入肼和硫酸銅。將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將殘?jiān)芙庠?0cm3乙醚中并用2N HCl水溶液，再用水洗滌有機(jī)相直到洗滌液為中性。經(jīng)CaCl2干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)。特性摩爾質(zhì)量(C18H23NO2)285.39g/mol外觀白色固體熔點(diǎn)103-105℃Rf0.39，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(4/4/2)產(chǎn)率45％重結(jié)晶溶劑乙醇/水(3/1)紅外光譜分析3300和3030cm-1νNH酰胺3000-2820 cm-1νCH1660 cm-1νCO酰胺1600和1590cm-1νC＝C1250 cm-1νCH3ONMR光譜分析 (80MHz，CDCl3，δ)1.00 ppm三重峰 3H Hb Jb-c＝6.80Hz1.60 ppm多重峰 2H Hc1.95 ppm單峰3H Hh3.00-3.65 ppm未溶解峰6H He，d，f3.95 ppm單峰3H Ha5.40 ppm信號(hào)1H Hg7.20-7.35 ppm未溶解峰3H H2，3，67.60-7.80 ppm未溶解峰2H H4，5元素分析％C ％H％N計(jì)算值 75.768.124.91實(shí)測值 75.728.024.91實(shí)施例56-60按照實(shí)施例55進(jìn)行合成，但由適宜的實(shí)施例化合物開始，得到下列實(shí)施例化合物實(shí)施例56N-〔2-(7-甲氧基-8-乙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例57N-〔2-(7-甲氧基-8-異丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例58N-〔2-(7-甲氧基-8-丁基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例59N-〔2-(7-甲氧基-8-戊基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例60N-〔2-(7-甲氧基-8-己基萘-1-基)乙基〕乙酰胺實(shí)施例61N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)乙基〕乙酰胺 反應(yīng)物N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺1g(3.5×10-3mol)Pd/C 1g95°乙醇 20cm3方法將N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺(實(shí)施例1)溶解在乙醇中，加入含鈀炭(Pd/C)并在H2下，在一大氣壓和室溫下攪拌反應(yīng)混合物。3小時(shí)后反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將得到的固體重結(jié)晶。特性摩爾質(zhì)量(C18H27NO2)289.42g/mol外觀白色固體熔點(diǎn)110-112℃Rf0.15，洗脫劑丙酮/甲苯/環(huán)己烷(2/3/5)產(chǎn)率87％重結(jié)晶溶劑乙醇/水(1/5)紅外光譜分析3260 and 3080cm-1 νNH酰胺3000-2820cm-1 νCH1640 cm-1 νCO酰胺1250 cm-1 νCH3ONMR光譜分析(80MHz，CDCl3，δ)1.00 ppm 三重峰3H Hb Jb-c＝7.30Hz1.20-1.90 ppm 未溶解峰 8H Hc，e，2 and 32.00 ppm 單峰 3H Hh2.20-2.60 ppm 未溶解峰 1H H12.60-3.10 ppm 未溶解峰 4H Hd，43.20-3.55 ppm 未溶解峰 2H Hf3.80 ppm 單峰 3H Ha5.45 ppm 信號(hào) 1H Hg6.65 ppm 雙重峰1H H6 J6-5＝8.70Hz6.90 ppm 雙重峰3H H5 J5-6＝8.70Hz元素分析％C％H％N計(jì)算值74.709.404.84實(shí)測值74.769.684.97藥理學(xué)研究實(shí)施例A急性毒性的研究試驗(yàn)組8只小鼠(26###2g)，口服給藥后進(jìn)行急性毒性評(píng)定。在治療后的第一天和兩周內(nèi)的每天，以一定的間隔觀察動(dòng)物。評(píng)定LD50，即引起50％動(dòng)物死亡。
試驗(yàn)產(chǎn)物的LD50大于1000mg·kg-1，表明本發(fā)明化合物是低毒性的。實(shí)施例B與褪黑激素受體結(jié)合的研究B1)羊pars tuberalis細(xì)胞的研究按照關(guān)于羊pars tuberalis細(xì)胞的常規(guī)技術(shù)來研究本發(fā)明化合物與褪黑激素受體的結(jié)合。事實(shí)上，哺乳動(dòng)物腺垂體的pars tuber-alis的特點(diǎn)是具有高密度的褪黑激素受體(Journal of Neuroen-docrinology，Vol.(1)，pp 1-4(1989))。原始記錄1)準(zhǔn)備羊pars tuberalis膜并用作飽和劑量試驗(yàn)的靶組織以便測定與2-〔125I〕碘褪黑激素的結(jié)合力和親和力。
2)在關(guān)于2-碘褪黑激素的競爭性結(jié)合試驗(yàn)中，用含有各種試驗(yàn)化合物的羊pars tuberalis膜作為靶組織。
每個(gè)試驗(yàn)重復(fù)三次并試驗(yàn)每種化合物不同的濃度范圍。
結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后，可用于測定試驗(yàn)化合物的結(jié)合親和力。結(jié)果結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有與褪黑激素受體很強(qiáng)的親和力，因?yàn)槠浣Y(jié)合物的離解常數(shù)為10-11M。
B2)雞腦細(xì)胞膜的研究(Gallus Domesticus)使用的動(dòng)物為12天大的雞(Gallus domesticus)。在出生后1300-1700小時(shí)內(nèi)將雞殺死。迅速取出腦在-200℃冷凍，再在-80℃下冷凍。按照Yuan和Pang描述的方法(Journal of En-docrinology，128，475-482頁，1991)制備膜。在25℃下，在pH7.4的緩沖液中，在膜存在下將2-〔125I〕碘褪黑激素孵育60分鐘。在該過程結(jié)束時(shí)，將膜懸浮液過濾(Whatman GF/C)。用Beckman###LS6000液相閃爍計(jì)數(shù)器測定濾液中保留的放射性。
所用產(chǎn)品為-2-〔125I〕碘褪黑激素-褪黑激素-通用產(chǎn)品-新分子在最初的篩選中，在2個(gè)濃度(10-7和10-5M)下對(duì)分子進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)結(jié)果都是3個(gè)獨(dú)立測定的平均值。用最初篩選后保留下的活性分子進(jìn)行其功能(IC50)的定量測定。在10種不同濃度下進(jìn)行測定。
本發(fā)明化合物具有很強(qiáng)的褪黑激素受體親和力。實(shí)施例C四板試驗(yàn)試驗(yàn)組小鼠10只，通過食管給予本發(fā)明產(chǎn)物。一組給予阿拉伯膠糖漿。給予試驗(yàn)產(chǎn)物后30分鐘后，將動(dòng)物放到隔離室內(nèi)，隔離室地板包含四塊金屬板。當(dāng)動(dòng)物每次從一塊金屬板通過到另一塊金屬板時(shí)，給予適度的電擊(0.35mA)。記錄每分鐘內(nèi)小鼠從一塊金屬板到另一塊金屬板的轉(zhuǎn)移數(shù)目。給藥后，本發(fā)明化合物明顯增加小鼠從一塊板到另一塊板的轉(zhuǎn)換數(shù)目，證明本發(fā)明化合物具有抗焦慮活性。實(shí)施例D本發(fā)明化合物對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)活性晝夜節(jié)律的作用在通過白天/夜晚交替的方式控制大數(shù)數(shù)生理、生化和行為晝夜節(jié)律中涉及褪黑激素，這使得建立藥理模型來研究褪黑激素能配體成為可能。
試驗(yàn)分子對(duì)很多參數(shù)并且尤其對(duì)運(yùn)動(dòng)活性的晝夜節(jié)律(它代表可信賴的內(nèi)源性生物鐘活性的標(biāo)志)的作用。
在該研究中，評(píng)估這些分子對(duì)特定試驗(yàn)?zāi)Ｐ?即放在暫時(shí)隔離室(持久性黑暗)中的小鼠)的作用。原始記錄雄性Long Evans鼠，一個(gè)月大小，在實(shí)驗(yàn)室從出生開始，以每24小時(shí)光照12小時(shí)的光照周期(LD 1212)照射。
適應(yīng)2-3周后，將它們放到與記錄系統(tǒng)連接并安裝有車輪的籠子中，以便檢測運(yùn)動(dòng)活性的狀態(tài)并由此監(jiān)測晝夜(LD)或24小時(shí)(DD)節(jié)律。
當(dāng)記錄的節(jié)律證實(shí)通過光照周期LD1212可恒定地控制節(jié)律時(shí)，將小鼠放在持久性黑暗中(DD)。
2-3周后，當(dāng)明顯建立了空白型小鼠時(shí)(節(jié)律反映內(nèi)源性生物鐘)，每天給予小鼠試驗(yàn)分子。
通過產(chǎn)生明顯的活動(dòng)節(jié)律進(jìn)行觀察-由光照節(jié)律引起的活動(dòng)節(jié)律的控制，-在持久黑暗中節(jié)律控制的消失，-每天給予分子的節(jié)律控制；暫時(shí)的或持久的作用。
計(jì)算機(jī)程序可用于-測定活動(dòng)的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度，空白型和治療期間動(dòng)物節(jié)律的周期，-通過光譜分析，可有選擇地證明生理節(jié)律和非生理節(jié)律(例如ultradian)部分的存在。結(jié)果顯然，本發(fā)明化合物可能通過褪黑激素能系統(tǒng)，產(chǎn)生對(duì)晝夜節(jié)律的強(qiáng)有力的作用。實(shí)施例E抗心律失常性原始記錄(RefLawson J.w.等人，J.Pharmacol.Expert.Therap.，160，22-31，1968)試驗(yàn)組小鼠3只，在通過暴露于氯仿中麻醉前，經(jīng)腹膜給予試驗(yàn)物質(zhì)。然后觀察動(dòng)物15分鐘。兩只動(dòng)物沒有任何心律失常和心率超過200跳/分鐘的記錄(空白對(duì)照鼠400-480跳/分鐘)，這至少表明試驗(yàn)物質(zhì)具有明顯的保護(hù)作用。實(shí)施例F血小板聚集抑制劑原始記錄(RefBertele V等人，Science，220，517-519，1983ibid，Eur.J.Parmacol，85，331-333，1982)在富含血小板的兔子血漿中，測定本發(fā)明化合物(100###g/ml)抑制由花生四烯酸鈉(50###g/ml)引起的不可逆性血小板聚集的能力。
抑制聚集的最大值大于50％表明本發(fā)明化合物具有明顯的抑制活性。
該體外試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物是治療心血管疾病、尤其是血栓的良好的選擇藥。實(shí)施例G延長出血時(shí)間原始記錄
(RefDjana E.等人，Thrombosis Research，15，191-197，1979 Butler K.D.等人，Thromb.Haemostasis，47 46-49，1982)試驗(yàn)組小鼠5只，在標(biāo)準(zhǔn)化地切下每個(gè)尾巴末端(0.5mm)前1小時(shí)，口服給予試驗(yàn)化合物(100mg/kg)。
立即將小鼠垂直懸掛起來，將其尾巴浸于含37℃等滲鹽溶液的試管中2cm長。
然后測定在15秒內(nèi)停止出血需要的時(shí)間。
與對(duì)照組相比，出血時(shí)間延長50％以上，被認(rèn)為本發(fā)明化合物明顯延長出血時(shí)間。
該體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)了本發(fā)明化合物由于延長出血時(shí)間可用于治療心血管病變的作用。實(shí)施例H低壓缺氧試驗(yàn)原始記錄(RefGotti B.和Depoortere H.Circ.Cerebrale，Congres de cir-culation Cerebrale〔Cerebral circulation congress〕，Toulouse，105-107，1979)試驗(yàn)組小鼠3只，在將其放在20cm Hg低壓室之前30分鐘，經(jīng)腹膜給予試驗(yàn)化合物(100mg/kg)。
與用溶媒治療的對(duì)照組相比，存活時(shí)間延長100％以上并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制作用，這表明本發(fā)明化合物具有腦保護(hù)性。實(shí)施例I藥用組合物片劑1000片，劑量為含5mg N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基)乙酰胺 5g小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體，及其與可藥用堿的加成鹽 其中-R1代表未取代或由選自烷基、羥基、烷氧基羰基和羧基的基團(tuán)取代的(C1-C4)亞烷基鏈；-R2代表氫原子或烷基；-R3代表或者式R31基 其中n代表0或1-3的整數(shù)，X代表硫或氧并且R5代表氫原子、未取代或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、未取代或取代的環(huán)烷基或者未取代或取代的二環(huán)烷基烷基，或者式R32基 其中X′代表氧或硫原子，m代表0或1-3的整數(shù)并且R6代表氫、未取代或取代的烷基、鏈烯基或鏈炔基、已知當(dāng)X′為氧時(shí)，R6也可以代表未取代或取代的環(huán)烷基或者未取代或取代的二環(huán)烷基烷基；-A代表選自烷基和A′基的基團(tuán)，基中A′基選自取代的烷基、鏈烯基和鏈炔基，-R代表一基團(tuán)，它選自未取代或取代的烷基、鏈烯基、鏈炔基、未取代或取代的環(huán)烷基、未取代或取代的環(huán)烷基烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的二芳基烷基、環(huán)烯基和環(huán)烯基烷基，-Y和與其連接的苯并環(huán)形成Y1基，它-或者代表選自萘、苯并呋喃、苯并噻吩和吲哚的基團(tuán)，此時(shí)其中A代表A′基，-或者代表萘基，此時(shí)其中A代表烷基，Y1可有可無地部分氫化，應(yīng)該理解，-與術(shù)語“烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指該基團(tuán)由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基和烷氧基的基團(tuán)取代，-與術(shù)語“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基烷基”和“二環(huán)烷基烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指這些基團(tuán)在環(huán)烷基部分由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基和氧的基團(tuán)取代，-與術(shù)語“芳基”、“芳基烷基”和“二芳基烷基”有關(guān)的表達(dá)“取代的”意指這些基團(tuán)在芳環(huán)上由一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、烷基、由一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基、烷氧基和羥基的基團(tuán)取代，-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”指含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，-術(shù)語“鏈烯基”和“鏈炔基”指含2-6個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，-術(shù)語“環(huán)烷基”指含3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)基，-術(shù)語“環(huán)烯基”指含3-8個(gè)碳原子的不飽和環(huán)基，-術(shù)語“芳基”指苯基或萘基。
2.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)乙基〕乙酰胺及其對(duì)映體。
4.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-丙基萘-1-基)乙基〕乙酰胺。
5.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕丁酰胺。
6.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕環(huán)丙烷甲酰胺。
7.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為N-〔2-(7-甲氧基-8-烯丙基萘-1-基)乙基〕環(huán)丁烷甲酰胺。
8.制備權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，它包括將式(II)化合物 其中R1，R2和R3以及Y如權(quán)利要求1中定義，和式(III/a)化合物反應(yīng)A-Z (III/a)其中A具有與權(quán)利要求1相同的定義并且Z代表離去基團(tuán)，例如鹵原子或甲苯磺?；?，得到式(IV)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定義，在回流下，該式(IV)化合物進(jìn)行重排反應(yīng)，得到式(V)化合物 其中A，R1，R2，R3和Y如上定義，再用R如權(quán)利要求1中定義的式R基團(tuán)將該式(V)化合物烷基化，得到式(I)化合物 其中A，R，R1，R2，R3和Y如上定義，如果需要，可以將該式(I)化合物-按照一種或多種選自結(jié)晶、硅膠色譜法、提取、過濾和通過活性炭或樹脂的純化方法來純化，-如果適宜，以純品或混合物的形式分離成其可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體，-或與可藥用堿成鹽。
9.制備式(I/a)化合物的方法，式(I/a)化合物是權(quán)利要求1中式(I)化合物的特例 其中Y，R，R1，R2和R3如權(quán)利要求1中定義并且A1為烷基，該方法包括將式(I/b)化合物氫化 其中Y，R，R1，R2和R3如上并且A2為鏈烯基。
10.制備權(quán)利要求1中式(I)化合物的方法，它包括將式(VI)化合物 其中A，R，R1，R2和Y如權(quán)利要求1定義a)與式(VII)酰基氯或相應(yīng)的酸酐(混合的或?qū)ΨQ的)反應(yīng) 其中n和R5如權(quán)利要求1中定義，b)或者與式(VIII)異(硫)氰酸酯反應(yīng)X＝C＝N－(CH2)m－R6(VIII)其中X、m和R6如權(quán)利要求1中定義，分別得到a)式(I/c)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和n如上定義，式b)式(I/d)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R6，X和m如上定義，式(I/c)化合物可能與硫化劑反應(yīng)，得到式(I/e)化合物 其中A，R，Y，R1，R2，R5和m如上定義，式(I/c)，(I/d)和(I/e)化合物形成式(I)化合物，如果需要，可將權(quán)利要求1中式(I)化合物-按照一種或多種選自結(jié)晶、硅膠色譜法、提取、過濾和通過活性炭或樹脂的純化方法來純化，-如果適宜，以純品或混合物的形式分離成其可能的對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體，-或與可藥用硅成鹽。
11.含權(quán)利要求1中式(I)化合物合或其與可藥用堿的一種加成鹽，和一種或多種可藥用賦形劑的藥用組合物。
12.權(quán)利要求11中的組合物，它可用于治療褪黑激素能系統(tǒng)的疾病。
全文摘要
式(I)化合物其中A，R，Y，R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1145896SQ96107790
公開日1997年3月26日 申請(qǐng)日期1996年5月30日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月31日
發(fā)明者D·萊西厄, P·德普羅伊斯, V·萊克勒克, P·德拉格蘭奇, P·倫納德 申請(qǐng)人:阿迪爾公司