專利名稱：苯基-氧代-烷基-(4-哌啶基)苯甲酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的苯甲酸酯衍生物，含有這類新化合物的藥物組合物，制備這些化合物和組合物的方法，以及它們作為藥物的應(yīng)用，特別是用于治療涉及結(jié)腸能動(dòng)性減弱的病癥。
在我們的歐洲專利0,389,037-A中(1990年9月26日公布)，公開了N-(3-羥基-4-哌啶基)(二羥基苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物具有刺激胃腸能動(dòng)性的性質(zhì)。在我們的歐洲專利0,445,862-A中(1991年9月11日公布)，公開了N-(4-哌啶基)(二氫苯并呋喃或二氫-2H-苯并吡喃)甲酰胺衍生物也具有刺激胃腸能動(dòng)性的性質(zhì)。1993年3月4日公布的WO 93/03725(Smith-Kline Beecham)一般地提到使用通式為X-CO-Y-Z的酯作為5HT4受體拮抗劑，其中X可以是一個(gè)取代的苯基，Y可以是氧，Z可以是取代的哌啶基。1994年4月28日公布的WO 94/08995(SmithklineBeecham)一般地公開了取代的7-苯并呋喃羧酸酯也具有5HT4拮抗活性。后兩個(gè)專利申請(qǐng)?zhí)岬搅?HT4拮抗化合物在治療過敏性腸綜合癥(IBS)、特別是IBS的腹瀉癥狀中的應(yīng)用。
我們出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新化合物顯示出促進(jìn)腸活動(dòng)的作用。因此，本發(fā)明公開的化合物可用于治療涉及腸(尤其是結(jié)腸)能動(dòng)性減弱的病癥。
本發(fā)明涉及具有以下化學(xué)式的新的苯甲酸酯衍生物，它們的N-氧化物形式，可藥用的酸加成鹽以及立體化學(xué)異構(gòu)形式
其中R1是鹵素或C1-6烷基磺酰氨基；R2是氫，R3是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基；或者R2和R3一起形成一個(gè)化學(xué)式如下的二價(jià)基團(tuán)
-CH＝CH-(a)，-(CH2)2-(b)，或-(CH2)3-(c)；在式(a)、(b)或(c)的二價(jià)基團(tuán)中，一個(gè)或二個(gè)氫原子可以被C1-6烷基取代；ALK是C1-6鏈烷二基；R4是氫或C1-6烷氧基；R5、R6與R7各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R5和R6一起也可以形成一個(gè)化學(xué)式如下的二價(jià)基團(tuán)
-O-(CH2)m-O- (f)；其中R8和R9各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；R10是氫、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基；m是1或2。
正如在以上定義中和后文中所使用的，鹵素是氟、氯、溴和碘的通稱；C1-6烷基表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C2-6鏈烯基表示有2-6個(gè)碳原子和1個(gè)雙鍵的直鏈和支鏈的烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；C2-6炔基是指有2-6個(gè)碳原子和一個(gè)三鍵的直鏈和支鏈的烴基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-己炔基等；C1-6鏈烷二基代表有1-6個(gè)碳原子的二價(jià)的直鏈或支鏈烴基，例如亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基。
上述的可藥用的酸加成鹽意味著包括式(I)化合物能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式。通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚韷A形式的式(I)化合物，可以方便地得到鹽。合適的酸包括無機(jī)酸，例如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸及類似的酸；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、雙羥萘酸及類似的酸。以上所用的加成鹽-詞也包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物。這類溶劑化物的實(shí)例有水合物、醇化物等。相反，通過用堿處理，可以將鹽形式轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
上面所用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”一詞是指式(I)化合物可能具有的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另外說明或指出，化合物的化學(xué)名稱代表了所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，該混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。更具體地說，形成立體結(jié)構(gòu)的中心可以有R或S構(gòu)型；在兩價(jià)的環(huán)狀(部分地)飽和基團(tuán)上的取代基可以有順式或反式構(gòu)型，C2-6鏈烯基可以有E或Z構(gòu)型。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然要包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
一些式(I)化合物還可以存在互變異構(gòu)形式。以上化學(xué)式雖然未明確表示出這種形式，但它們也將包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，其中的R5和R6一起形成一個(gè)式(d)的兩價(jià)基團(tuán)、而且R8和R9均為氫的式(I)化合物可以以其相應(yīng)的互變異構(gòu)形式存在。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指這樣的式(I)化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中的哌啶氮被N-氧化的N-氧化物。
R1宜為氟、氯或溴，優(yōu)選R1為氯。
R3在不與R2合在一起時(shí)以C1-6烷基為宜，最好是甲基；當(dāng)R2和R3合在一起時(shí)，優(yōu)選為式(b)的二價(jià)基團(tuán)；AlK宜為1，2-乙二基、1，3-丙二基或1，4-丁二基，最好是1，3-丙二基；R4以氫或甲氧基為宜；R5、R6和R7宜為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氯，優(yōu)選甲基、甲氧基或氫；或者，當(dāng)R5和R6合在一起時(shí)，優(yōu)選為式(d)或(e)的二價(jià)基團(tuán)，特別是式(d)基團(tuán)。
有意義的式(I)化合物是其中的R1是氯的式(I)化合物。
更有意義的式(I)化合物是其中的R2和R3一起形成一個(gè)式(b)二價(jià)基團(tuán)的那些式(I)化合物。
最有意義的式(I)化合物是其中的AlK為1，3-丙二基的那些有意義的化合物。
優(yōu)選的化合物是其中的R5、R6和R7是甲氧基的那些最有意義的化合物。
優(yōu)選的化合物還包括這樣的最有意義的化合物其中的R7是氫、R5和R6合在一起構(gòu)成一個(gè)其中的R8和R9為氫的式(d)基團(tuán)。
最優(yōu)選的化合物是其它的優(yōu)選化合物是其中R5和R7是甲基、R6是甲氧基的那些最有意義的化合物。
4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸順-3-甲氧基-1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-氧代丁基〕-4-哌啶酯；和4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；它們的立體異構(gòu)形式及其可藥用的酸加成鹽。
為了簡(jiǎn)化式(I)化合物及其某些中間體的結(jié)構(gòu)表示，化學(xué)式如下的基團(tuán)以后將用符號(hào)D表示。
下述基團(tuán)以后則用L表示
在以下的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可以從反應(yīng)混合物中分離出去，而且如果必要，可以按照工藝中通常已知的方法，例如萃取、蒸餾、結(jié)晶、研制和層析，將其進(jìn)一步純化。
式(I)化合物可以通過式(II)的吡啶用式(III)的一種中間體進(jìn)行N-烷基化來制備。
式(III)中間體中的W1是一個(gè)合適的離去基團(tuán)，例如鹵素(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)及類似的離去基團(tuán)。(II)與(III)的N-烷基化反應(yīng)宜按照以下工藝上已知的烷基化步驟進(jìn)行。
式(I)化合物也可以通過式(IV)的醇(其中R4和L的定義如上)與式(V)的羧酸(其中R1、R2和R3的定義如上)或其官能衍生物(如酰基鹵化物、對(duì)稱或混合的酸酐或酯、最好是活化的酯)按著工藝上已知的步驟進(jìn)行酯化反應(yīng)來制備。
在反應(yīng)期間可能需要將式(V)中間體的氨基保護(hù)起來以避免不良的副反應(yīng)。在酯化反應(yīng)完成后將該氨基保護(hù)基除去。合適的保護(hù)基包括容易去除的基團(tuán)，例如C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基及類似的保護(hù)基團(tuán)。
其中的R5和R6合在一起形成一個(gè)式(d)基團(tuán)的式(I)化合物用式(I-d)表示，它可以通過式(VI)中間體與1，1′-羰基雙-1H-咪唑或其官能衍生物按照工藝上已知的反應(yīng)步驟進(jìn)行反應(yīng)來制備。
其中的R5和R6合在一起形成一個(gè)式(e)基團(tuán)的式(I)化合物用化學(xué)式(I-e)表示，它可以通過其中的R8和R9都是氫的式(VI)中間體與式(VII)中間體按著工藝上已知的反應(yīng)步驟進(jìn)行反應(yīng)來制備，上述的式(VI)中間體用化學(xué)式(VI-a)表示。
式(I)化合物也可以彼此相互轉(zhuǎn)化。例如，其中的R10是氫的式(I)化合物可以通過工藝上已知的N-?；磻?yīng)轉(zhuǎn)化成其中的R10是C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物。
其中的R3是C2-6鏈烯基或C2-6炔基的式(I)化合物可以用工藝上已知的氫化方法轉(zhuǎn)化成其中的R3是相應(yīng)的飽和烴基的式(I)化合物。
式(I)化合物也可以按照工藝上已知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的步驟，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物形式。這種N-氧化反應(yīng)一般可以通過式(I)起始物與合適的有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)來進(jìn)行。合適的無機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物(例如過氧化鈉、過氧化鉀)；合適的有機(jī)過氧化物可以包括過氧酸，例如過苯甲酸或鹵素取代的過苯甲酸(如3-氯過苯甲酸)、過氧鏈烷酸(如過乙酸)、烷基過氧化氫(如叔丁基過氧化氫)。合適的溶劑例如水、低級(jí)鏈烷醇(如乙醇等)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴類(如二氯甲烷)，以及這些溶劑的混合物。
式(II)中間體可以由式(VIII)的適當(dāng)取代的哌啶與式(V)的中間體酸或其官能衍生物按照工藝上已知的成酯步驟反應(yīng)，隨后按工藝上已知步驟除去保護(hù)基P而衍生得到。P代表一個(gè)易去除的保護(hù)基團(tuán)，例如C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、苯基甲基及類似的保護(hù)基團(tuán)。
式(V)的中間體酸的制備方法公開在歐洲專利0,389,038-A。
式(VI-a)中間體可以通過在對(duì)反應(yīng)惰性的溶劑(例如四氫呋喃)中用合適的還原劑，例如鉑/活性炭與氫的組合，將式(IX)中間體還原來制備。
式(IX)中間體可以按照與由中間體(II)和(III)制備式(I)化合物相類似的方式，將式(II)的哌啶用與式(X)中間體進(jìn)行N-烷基化來制得，式(X)中的W1是一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如鹵原子。
其中的P1代表如上定義的P以及氫的式(VIII”)中間體，可以通過按工藝上已知的方法將式(XI)中間體還原來制備。具體地說，其中的R4是C1-6烷氧基的式(VIII”)中間體用化學(xué)式(VIII”-a)表示，而且其中的R4和羥基具有順式構(gòu)型，它可以通過在對(duì)反應(yīng)隋性的溶劑(如四氫呋喃)中用還原劑，例如取代的硼氫化物(如三仲丁基硼氫化鋰、三仲丁基硼氫化鉀)、取代的氫化鋁、三叔丁氧基氫化鋁鋰等，還原式(XI-a)中間體來制備。在較低溫度下進(jìn)行反應(yīng)可能有利，最好是溫度低于-70℃。利用立體化學(xué)上純的試劑可以使上述還原以立體有擇的方式進(jìn)行。
(XI-a)R4是C1-6烷氧基(VIII’-a)R4是C1-6烷氧基式(I)化合物或任何其它中間體的順式和反式非對(duì)映體異構(gòu)的消旋體，也可以利用工藝上已知的方法拆解成它們的旋光異構(gòu)體，順(+)、順(-)、反(+)和反(-)。非對(duì)映異構(gòu)體可以用物理分離方法分離，例如選擇性結(jié)晶和層析技術(shù)(如反流分布法)，而對(duì)映異構(gòu)體則可以利用它們與對(duì)映異構(gòu)上純的酸或其對(duì)映異構(gòu)上純的衍生物形成的非對(duì)映異構(gòu)的鹽的選擇性結(jié)晶而彼此分開。
式(I)化合物和式(II)及式(VI)中間體、它們的N-氧化物形式、可藥用的鹽以及立體異構(gòu)形式具有有利的刺激腸能動(dòng)性的性質(zhì)。特別是，本發(fā)明化合物對(duì)于小腸和大腸具有顯著的增強(qiáng)能動(dòng)性的作用。后一性能被在“豚鼠回腸同軸刺激”試驗(yàn)和“有知覺的狗的結(jié)腸能動(dòng)性”試驗(yàn)中得到的結(jié)果所證實(shí)。所述的兩個(gè)試驗(yàn)均在后文說明?；衔镏杏幸恍┻€在“狗的鹽酸二甲苯甲脒脲試驗(yàn)”中顯示出活性。
根據(jù)它們?cè)鰪?qiáng)腸能動(dòng)性的有用性能，可以將所述化合物配制成各種形式以便服用。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，將有效數(shù)量酸或堿加成鹽形式的具體化合物作為活性成分與可藥用的載體充分混合，載體可以根據(jù)所想服用的制劑的形式采取許多不同的形式。這些藥物組合物最好是單位劑量形式，優(yōu)選適合口服、直腸用藥或非腸道注射的形式。例如，在制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可以使用任何適用的藥物介質(zhì)，例如，在諸如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液等口服液體制劑的情形使用水、二醇類、油、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠囊和片劑等情形使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。因此容易服用，片劑和膠囊代表了最方便的口服劑量單位形式，在這種情形顯然使用固體藥物載體。對(duì)于非腸道用藥的組合物，載體通常包括滅菌的水，至少要占大部分，但是也可以包含其它組分，例如促進(jìn)溶解的組分。可注射的溶液可以配制成其中的載體含有鹽水溶液、葡萄糖溶液或者鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以配制成可注射的懸浮液，在這種情形可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體中可任選地含有一種提高穿透性的試劑和/或一種合適的潤(rùn)濕劑，它們可以任選地與任何品種小比例的合適添加劑混合，這些添加劑對(duì)皮膚不應(yīng)有明顯的有害作用。所述添加劑可以使對(duì)皮膚用藥變得容易，并且/或者有助于 所要組合物的配制。這些組合物可以以各種方式用藥，例如經(jīng)皮的貼劑、點(diǎn)斑劑，膏劑。式(I)、(II)或(VI)的酸加成鹽由于其水溶解度高于相應(yīng)的堿形式，所以顯然更適合用于水基組合物的制備。
將上述藥物組合物配制成劑量單位形式特別有利，因?yàn)檫@易于服用而且劑量均一。在本說明書和權(quán)利要求中所說的劑量單位形式是指適合作為單位劑量的物理上分離的單元，每個(gè)單元含有與所需的藥物載體相結(jié)合的預(yù)定數(shù)量的活性組分，根據(jù)計(jì)算它能產(chǎn)生所要求的治療作用。這種劑量單位形式的實(shí)例是藥片(包括帶印記的或有包衣的藥片)、膠囊、藥丸、粉末包裝、糯米紙囊劑、注射溶液或懸浮液、一茶匙容量、一大湯匙容量等，以及它們的分離多重物。
由于具有刺激腸的系統(tǒng)能動(dòng)性的能力，特別是增強(qiáng)結(jié)腸能動(dòng)性的能力，目標(biāo)化合物可用來使患有與能動(dòng)性障礙有關(guān)的病癥(例如小腸和大腸蠕動(dòng)減弱本身或伴有胃腓空延遲)的對(duì)象腸通行正?；虻玫礁倪M(jìn)。根據(jù)本發(fā)明化合物的這一用途，提供了一種治療患有腸道系統(tǒng)活動(dòng)性病癥的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ@些病癥包括便秘、假梗阻、腸張力缺乏、手術(shù)后腸張力缺乏、過敏性腸綜合癥(IBS)、藥物誘發(fā)的通行延緩、特別是結(jié)腸通行能力減弱。所述方法包括對(duì)溫血?jiǎng)游锶硇允┯脤?duì)刺激腸是有效數(shù)量的式(I)化合物，它的N-氧化物，可藥用的酸加成鹽或可能的立體異構(gòu)形式。因此，提供了式(I)化合物作為藥物的應(yīng)用，特別是式(I)化合物用于制造治療與結(jié)腸能動(dòng)性減弱有關(guān)的病癥的藥物。
一般認(rèn)為，治療上有效的數(shù)量是從每Kg體重約0.001mg至約10mg，優(yōu)選從約0.02mg至約5mg。一種治療方法還包括按照每天攝入2或4次的方案服用活性組分。
實(shí)驗(yàn)部分A.中間體的制備實(shí)施例1a)在攪拌下將硼氫化鈉(7.7g)分批加入到3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(44.8g)在乙醇(610ml)中的溶液里。加完后，冷卻至室溫，繼續(xù)在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至體積約為150ml。向濃縮物中加300ml水，蒸走所有殘存的乙醇。冷卻后，用乙醚萃取該混合物。萃取物用水洗、干燥過濾并蒸發(fā)。油質(zhì)殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CHCl3/CH3OH，96/4)。收集純級(jí)分，蒸走洗脫劑該殘余物同柱狀色譜法在硅膠上分離(洗脫劑己烷CHCl3/(CH3OH/NH3)50/50/1)。收集第一級(jí)分蒸走洗脫劑得到11.5g(25.5％)反-3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中間體1)。收集第二級(jí)分，蒸走洗脫劑，得到7.7g(17.1％)順3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中間體2)。
a1)將3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(4.4g)在四氫呋喃中的溶液冷卻到-75℃。逐滴加入三仲丁基硼氫化鋰，將反應(yīng)混合物在-70℃攪拌2小時(shí)。在室溫逐滴加入10％乙酸(100ml)。蒸走有機(jī)溶劑。用NH4OH將水基殘余物堿化，然后用二異丙醚萃取二次。分離出的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物用短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2C12/CH3OH，95/5漸升至98/2)，得到1.3g(29.4％)順-3-甲氧基-1-(苯基甲基)-4-哌啶醇(中間體2)。
b)將11.5g中間體(2)和150ml甲醇的混合物在常壓和室溫下用2g鈀/碳催化劑(10％)氫化。在吸收了計(jì)算數(shù)量的氫以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CHCl3/(CH3OH/NH3)，85/15)。收集純級(jí)分，蒸走洗脫劑，得到3.6g(53％)順-3-甲氧基-4-哌啶醇為油質(zhì)殘余物(中間體3)。
a)將雙(1，1′-二甲基乙基)二碳酸酯(65.5g)在CHCl3(100ml)中的溶液逐滴加到中間體(3)(34g)在氯仿(350ml)中的溶液里，在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物3小時(shí)。用水和氨水洗反應(yīng)混合物，然后用水洗。分離出的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。將殘余物(79g)用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，97/3漸升至95/5)。收集純級(jí)分，蒸發(fā)溶劑，得到58g順-4-羥基-3-甲氧基-1-哌啶羧酸(±)-1，1-二甲基乙基酯(96.4％粗品殘余物)(中間體4)。
d)將4g氫化鈉加到中間體(4)(19.4g)的四氫呋喃(400ml)溶液中。將混合物攪拌和回流3小時(shí)(溶液I)。將13.6g 1，1′-羰基雙-1H-咪唑13.6g加到4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(18g)在乙腈(400ml)中的懸浮液里，將此混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸走溶劑。將殘余物溶解在四氫呋喃(400ml)中，得到溶液II。在室溫下將溶液II倒入溶液I中，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸走溶劑。將殘余物分配在CH2Cl2和水之間。分離出有機(jī)層，水層用CH2Cl2萃取2次。將分離出的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物用短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集所要的級(jí)分，蒸走溶劑，得到32g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(±)-順-1-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-3-甲氧基-4-哌啶酯(87％)(中間體5)。
e)將中間體(5)(32g)在四氫呋喃(500ml)和鹽酸(50ml)中的混合物攪拌回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用NH4OH堿化。分離兩層。水層用四氫呋喃萃取。將分離出的有機(jī)層蒸發(fā)。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3，93/7)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑。將殘余物自乙腈中結(jié)晶。濾出沉淀物，80℃下真空干燥，得到6.4g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(±)-順-3-甲氧基-4-哌啶酯(26％)(中間體6)。實(shí)施例2a)將4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸(4.3g)在亞硫酰氯(100ml)和CHCl3(200ml)中的混合物攪拌回流2小時(shí)。將混合物冷卻，蒸走溶劑。加入甲苯，再蒸發(fā)，得到4.8g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃碳酰氯(100％粗品殘余物)(中間體7)。
b)將4-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(4.02g)和N，N-二甲基-4-哌啶胺(3.7g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液在室溫下攪拌。向該溶液中倒入中間體(7)(4.8g)在CH2Cl2(200ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。用水、5％NaOH溶液洗該混合物，再用水洗。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾蒸走溶劑。殘余物(7.4g)用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，98/2)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑，得到4.7g 4-〔〔(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基〕氧〕-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(59％)(中間體8)。
c)將中間體(8)(7g)在四氫呋喃(20ml)和鹽酸(20ml)中的混合物攪拌回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用NH4OH堿化。傾析倒出有機(jī)層，蒸走溶劑。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3，92/8)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑。殘余物(5.5g)用高效液體色譜法純化(柱200g Kromasil；10μm；100A；洗脫劑(0.5％乙酸銨水溶液)/甲醇，70/30)。收集純級(jí)分，用NH3/CH2Cl2萃取。蒸發(fā)萃取液。殘余物自乙腈中結(jié)晶。濾出沉淀物，70℃真空干燥，得到2.60g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸-4-哌啶酯(54％)(中間體9)。實(shí)施例3a)將按照美國專利3,657,267中所述制備的環(huán)丙基(4-氨基-3-硝基苯基(甲酮(80g)與濃鹽酸(420ml)的混合物攪拌回流30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，加水。濾出沉淀物，用水洗，干燥，得到80g(84.5％)1-(4-氨基-3-硝基苯基)-4-氯-1-丁酮；熔點(diǎn)150℃(中間體10)。
b)將中間體(9)(14.8g)、中間體(10)(12.13g)和N，N-二乙基乙胺(8.3ml)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的混合物在約70℃攪拌20小時(shí)。蒸走溶劑殘余物用水稀釋，該混合物用CH2Cl2萃取2次。分離出的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，90/10)。收集所要的級(jí)分，蒸走溶劑。殘余物(10g)自二異丙醚中結(jié)晶。濾出沉淀并干燥之，得到8.3g(33％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-氨基-3-硝基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯(中間體11)。
c)將中間體(11)(8.2g)在四氫呋喃(150ml)中的混合物用鉑/活性碳(5％)(2g)作為催化劑氫化。在吸收了H2(3當(dāng)量)之后，在硅藻土上濾除催化劑，將濾液蒸發(fā)。殘余物用水稀釋，混合物用CH2Cl2萃取2次。將分離出的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥、過濾，將溶劑蒸發(fā)。殘余物(8g)用柱狀色譜在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，92/8)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑。殘余物(7.5g)自CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀并干燥之，得到5.43g(70.5％)4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(3，4-二氨基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)173.4℃(中間體12)。B.最終化合物的制備實(shí)施例4將中間體(6)(2.3g)、4-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1-丁酮(2g)、碳酸鈉(2.1g)和碘化鉀(催化數(shù)量)在4-甲基-2-戊酮(150ml，事先用MgSO4干燥)中的混合物攪拌回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，用水洗，用MgSO4干燥，過濾，將濾液蒸發(fā)。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2，漸升至CH2Cl2/(CH3OH/NH3，97/3)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑。將殘余物溶于甲醇，用乙二酸(0.6g)將其轉(zhuǎn)化成乙二酸鹽。將混合物加熱至沸，然后冷卻，濾出沉淀，自2-丙醇中重結(jié)晶。將沉淀溶在氨水溶液/CH2Cl2中。分離出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。將殘余物在沸騰的二異丙醚中攪拌，冷卻，濾出所形成的沉淀，在80℃下真空干燥，得到1.10g4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃 羧酸(±)-順-3-甲氧基-1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯(28％)；熔點(diǎn)132.3℃(化合物1)。
用類似的方式還制備了以下化合物4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯乙二酸酯(1∶1)；熔點(diǎn)177.8℃(化合物2)；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-乙基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)121.3℃(化合物3)；4-氨基-5-氯-2，3-二氫苯并呋喃羧酸1-〔4-(3，5-二氯苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)122.6℃(化合物4)；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)156，3℃(化合物5)；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-甲氧基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)136.4℃(化合物6)；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)；熔點(diǎn)171.2℃(化合物7)實(shí)施例5在N2氣流下將4-(4-羥基-1-哌啶基)-1-(3，4，5-三甲氧苯基)-1-丁酮(3.3g)加到氫化鈉(0.4g)在四氫呋喃(100ml)中的溶液里(溶液I)。將5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-羧酸(2.14g)和1，1’-羰基雙-1H-咪唑(2g)在乙腈(100ml)的混合物在室溫下攪動(dòng)2小時(shí)，蒸走溶劑。殘余物溶在四氫呋喃中(100ml)(溶液II)。在室溫下將溶液(II)倒入溶液(I)中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。蒸走溶劑。殘余物用水稀釋，用CH2Cl2萃取2次。分離出的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物用柱狀色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/己烷/(CH3OH/NH3)，50/42/3)。收集所要的級(jí)分，蒸走溶劑。殘余物(2.3g)用高效液相色譜法在硅膠上純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH，90/10)。收集純級(jí)分，蒸走溶劑。殘余物(1.2g)自二異丙醚中結(jié)晶。濾出沉淀并干燥之，得到0.93g 5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-8-羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧苯基)丁基〕-4-哌啶酯(17％)；熔點(diǎn)112.7℃(化合物8)。
用類似的方式還制備了以下化合物4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)154.2℃(化合物9)；4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；-水合物；熔點(diǎn)90℃(化合物10)；4-氨基-5-氯-2-甲基-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；熔點(diǎn)128.6℃(化合物11)。實(shí)施例6將中間體(12)(2.4g)和幾滴鹽酸在50ml水中的混合物在室溫下攪拌。加入2.5g異氰酸鉀在50ml水中的溶液，將所形成的反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用NH4OH堿化，然后用CH2Cl2萃取2次。分離出的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。將殘余物(2.5g)與1，1’-羰基雙-1H-咪唑(0.93g)在四氫呋喃(80ml)中混合。將反應(yīng)混合物攪拌回流2小時(shí)。蒸走溶劑。殘余物用水稀釋，用CH2Cl2萃取此混合物2次。分離出的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物自2-丙醇/甲醇中結(jié)晶。濾出沉淀并干燥之，得到0.53g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯(21.2％)；熔點(diǎn)272.7℃(化合物12)。實(shí)施例7將中間體(12)(1.8g)、(α-亞氨基-α-甲氧基甲基)甲酸甲酯(0.5g)和乙酸(0.75ml)在CHCl3(100ml)中的混合物攪拌回流2天。用NH4OH將反應(yīng)混合物堿化。分離出有機(jī)層，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層用水洗，用MgSO4干燥，過濾，蒸走溶劑。殘余物自甲醇中結(jié)晶二次。濾出沉淀干燥，得到0.4g 4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-〔2-〔(甲氧基羰基)氨基〕-1H-苯并咪唑-5-基〕-4-氧丁基〕-4-哌啶酯-水合物(18.7％)；熔點(diǎn)201.6℃(化合物13)。C.藥理實(shí)施例實(shí)施例8豚鼠回腸同軸刺激。
將兩種性別的Dunkin Hartley豚鼠(體重±500g)斷頭宰殺。取出回腸，用溫?zé)岷脱趸膋rebs-Henseleit溶液清洗。將豚鼠的一段4.5cm長(zhǎng)的無末端和無損傷的回腸加上1g的預(yù)加負(fù)載垂直懸掛在100ml Krebs-Henseleit溶液(37.5℃)中，鼓入95％O2和5％CO2混合氣。利用兩個(gè)鉑電極在回腸段的整個(gè)長(zhǎng)度上施加透壁刺激，陽極穿過回腸腔陰極放在溶液中。將制樣用來自程控刺激器的單個(gè)矩形刺激波〔1毫秒，0.1赫茲；次極大響應(yīng)(電流產(chǎn)生80％最大響應(yīng))〕進(jìn)行刺激。等長(zhǎng)地測(cè)量收縮。在30分鐘的穩(wěn)定期內(nèi)，將腸段反復(fù)地拉伸至2g張力，以便得到1g的穩(wěn)態(tài)張力。在進(jìn)行電刺激之前，先給出乙酰膽堿的累積劑量響應(yīng)曲線。電刺激在超極大電流下開始，以便確定抽搐響應(yīng)的最大振幅。當(dāng)這些響應(yīng)穩(wěn)定后，施加得到80％最大響應(yīng)的次極大刺激，直到抽搐響應(yīng)恒定至少15分鐘，然后向溶液中加入單個(gè)劑量的試驗(yàn)化合物。將施用試驗(yàn)化合物5分鐘后的抽搐響應(yīng)的振幅與施用試驗(yàn)化合物之前的振幅相比較?；衔?、2、7和13在3×10-9M的濃度下抽搐響應(yīng)的振幅增加5％以上。實(shí)施例9有知覺的狗的結(jié)腸能動(dòng)性在通常的麻醉和無菌條件下，將等長(zhǎng)張力傳感器植入體重7-17kg的雌性獵兔犬體內(nèi)。為研究結(jié)腸能動(dòng)性，傳感器縫合在距回盲瓣8、16、24和32cm處的結(jié)腸上。狗有至少兩周的恢復(fù)期。在禁食±20小時(shí)后開始實(shí)驗(yàn)，在此期間水的供應(yīng)不受限制。在實(shí)驗(yàn)期間，狗可在籠子里自由活動(dòng)，采用遙測(cè)(無線)系統(tǒng)。籠子建在一間裝有一個(gè)方向透光的玻璃的特殊房間里，即，觀察人員可以看到狗，而狗不能看到觀察者，通過這個(gè)系統(tǒng)可以觀察狗的行為變化和確定排糞情況。來自傳感器的信息以數(shù)字化的形式通過一個(gè)特別制造的發(fā)送器小盒傳送。此小盒放在狗穿戴的的外套中。信號(hào)由每只籠子上方的麥克風(fēng)接收并傳送到中心計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。這一試驗(yàn)中的參數(shù)之一是狗的排糞。在服用試驗(yàn)化合物之后的頭三小時(shí)內(nèi)，觀察狗以確定是否和何時(shí)排糞?；衔?、2、5、6、12和13在0.31mg/kg的劑量下在頭3個(gè)小時(shí)內(nèi)誘發(fā)至少50％的試驗(yàn)動(dòng)物排糞。D.組合物實(shí)施例以下制劑示例說明了適合根據(jù)本發(fā)明對(duì)溫血?jiǎng)游锶砘蚓植坑盟幍膭┝繂挝恍问降牡湫偷乃幬锝M合物。
在所有這些實(shí)施例中使用的“活性組分”(A.I.)是指一種式(I)化合物，它的N-氧化物形式，可藥用的酸加成鹽或是立體化學(xué)異構(gòu)形式。實(shí)施例10口服的溶液將9g 4-羥基苯甲酸甲酯和1g 4-羥基苯甲酸丙酯溶在4L沸騰的純化過的水中。在3L此溶液中先溶解10g 2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20g A.I.。將后一溶液與前一溶液的剩余部分合并，向其中加入12L的1，2，3-丙三醇和3L 70％山梨醇溶液。將40g糖精鈉溶在0.5L水中，加入2mL覆盆子香精和2ml醋栗香精。將此溶液與前一溶液合并，加入適量的水至體積為20L，得到每茶匙(5ml)含5mg A.I.的口服溶液。將所形成的溶液裝入適當(dāng)?shù)娜萜鳌?shí)施例11膠囊將20g A.I.6g十二烷基硫酸鈉、56g乳糖、0.8g膠體二氧化硅和1.2g硬脂酸鎂激烈地一起攪拌。隨后將形成的混合物裝入1000只合適的硬明膠膠囊中，每只含20mg A.I.。實(shí)施例12片劑包衣制備片劑心將100g A.I.、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液調(diào)濕。將濕粒混合物過篩、干燥、再過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其充分混合，壓制成片，得到10000只藥片，每片含10mg活性組分。
包衣向10g甲基纖維素在75ml變性酒精中的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化并溶在75ml二氯甲烷中。將后一溶液加入前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml色料濃懸浮液，將整個(gè)混合物均化。用這樣得到的混合物在包衣裝置中包覆片劑心。實(shí)施例13可注射的溶液將1.8g 4-羥基苯甲酸甲酯和0.2g 4-羥基苯甲酸丙酯溶在約0.5L注射用的沸水中。在冷卻到約50℃之后，在攪拌下加入4g乳酸、0.05g丙二醇和4g A.I.。將溶液冷卻到室溫，補(bǔ)加適量的注射用水至體積為1L，得到每ml含4mg A.I.的溶液。將溶液過濾滅菌(美國藥典XVIIp.811)，裝入滅菌的容器中。實(shí)施例14栓劑將3g A.I.溶在3g 2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液里。將12g表面活性劑和適量的甘油三酯(加至300g)一起熔化，然后與前一溶液充分混合。將這樣得到的混合物在37～38℃倒入模具中，形成100只栓劑，每只含30mg活性組分。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物，它的N-氧化物形式、可藥用的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式
其中R1是鹵素或C1-6烷基磺酰氨基；R2是氫，R3是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，或者R2和R3一起形成一個(gè)化學(xué)式如下的二價(jià)基團(tuán)-CH＝CH- (a)，-(CH2)2- (b)，或-(CH2)3- (c)；在式(a)、(b)或(c)的二價(jià)基團(tuán)中，一個(gè)或兩個(gè)氫原子可以被C1-6烷基代替；AlK是C1-6鏈烷二基；R4是氫或C1-6烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；或者R5與R6一起可以形成化學(xué)式如下的二價(jià)基團(tuán)
-O-(CH2)m-O- (f)；其中R8和R9各自獨(dú)立地是氫或C1-6烷基； R10是氫、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基；m是1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氯。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成一個(gè)式(b)的二價(jià)基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中AlK是1，3-丙二基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物是4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸順-3-甲氧基-1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-氧代-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基〕-4-哌啶酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃羧酸1-〔4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-氧丁基〕-4-哌啶酯；以及它們的立體異構(gòu)形式或可藥用的酸加成鹽。
6.一種藥物組合物，其中含有治療上有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物和一種可藥用的載體。
7.一種制備權(quán)利要求6的藥物組合物的方法，其中權(quán)利要求1化合物物與可藥用的載體充分混合。
8.權(quán)利要求1的化合物作為藥物使用。
9.使用權(quán)利要求1的化合物制造藥物，用于治療與結(jié)腸能動(dòng)性減弱的腸部病癥。
10.化學(xué)式如下的一種中間體，它的N-氧化物形式、可藥用的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式
其中R1至R4、R7和AlK的定義與權(quán)利要求1相同。
11.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中a)用式(III)的中間體將式(II)的哌啶N-烷基化
其中W1是一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，L是化學(xué)式如下的基團(tuán)
其中AlK和R5至R7的定義同權(quán)利要求1，D是化學(xué)式如下的基團(tuán)
其中R1至R4的定義同權(quán)利要求1；b)使式(IV)的醇與式(V)的羧酸或其官能衍生物(例如?；u、對(duì)稱或混合的酸酐或酯)反應(yīng)；
c)使式(VI)的中間體與1，1’-羰基雙-1H-咪唑或其官能衍生物反應(yīng)，從而制得式(I-d)化合物；
d)使式(VI-a)中間體與式(VII)中間體反應(yīng)，從而制得式(I-e)化合物；
以及任選地通過官能基轉(zhuǎn)化反應(yīng)使式(I)化合物彼此互相轉(zhuǎn)化；如果需要，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的酸加成鹽，或者反過來，將酸加成鹽用堿轉(zhuǎn)化成游離堿形式；和/或制備它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新的苯甲酸酯衍生物、它們的N-氧化物形式、可藥用的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R
文檔編號(hào)A61K31/4545GK1160401SQ95195301
公開日1997年9月24日 申請(qǐng)日期1995年9月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年9月27日
發(fā)明者G·H·P·范達(dá)埃勒, J·P·R·M·A·博斯曼斯, M·G·C·維當(dāng)尼克 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司