專利名稱：2，3-二氫-1(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-5-苯基-1h-1，4-苯并二氮雜的制作方法
背景技術(shù)：
心律失常經(jīng)常作為諸如心肌梗塞形成和心力衰竭等心臟疾病的并發(fā)癥發(fā)生。在嚴(yán)重的情形，心律失常會造成心室纖維性顫動并且能引起突然死亡。
雖然現(xiàn)在市場上已有各種抗心律失常藥供應(yīng)，但是還沒有得到既有令人滿意的效果、又是高度安全的藥物。例如，根據(jù)Vaughan-Williams分類的第I類抗心律失常藥會造成動作電位上向沖程最大速度(Vmax)的選擇性抑制，不適合防止心室纖顫。另外，它們在安全性方面有問題，即，會引起心肌收縮力下降并且由于抑制了搏動傳導(dǎo)而有誘發(fā)心律失常的傾向。β-腎上腺素能受體阻斷劑和鈣拮抗劑分屬第II和第IV類，它們的缺點是其作用或是局限于一定類型的心律失常，或是因為它們的心抑制劑性能而不能用于患心血管疾病的某些病人。但是它們的安全性比第I類抗心律失常藥要高。
第III類抗心律失常藥是使動作電位的持續(xù)時間選擇性延長而又不顯著減少Vmax的藥物。屬于這一類的藥物有限。諸如索他洛爾和胺碘酮等實例已顯示出具有第III類性質(zhì)。索他洛爾還具有第II類的作用，它可能引起心的抑郁，因此不能用于某些敏感的患者。另外，胺碘酮由于副作用而受到嚴(yán)重限制。這類藥物預(yù)期在防止心室纖維性顫動方面有效。根據(jù)定義，純的第III類藥物不會象第I類抗心律失常藥那樣由于抑制動作電位傳導(dǎo)而引起心肌收縮力下降或誘發(fā)心律失常。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及作為抗心律失常藥的結(jié)構(gòu)式(I)表示的新化合物及其所有各種異構(gòu)形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體，以及它們的可藥用的鹽、水合物或結(jié)晶形式
其中X和Y各自獨立地是氫、氯、氟、溴、碘或三氟甲基，n是0、1或2；R是氫、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。本發(fā)明還涉及含有一種這類新化合物作為活性組分的藥物制劑。
本發(fā)明的化合物可以有不對稱中心并以包括在本發(fā)明中的所有各種異構(gòu)體形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體的形式存在。
本發(fā)明還涉及一種治療心律失常的方法，其作法是使需要這種治療的患者服用一種上述的新化合物或其制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明的新化合物是作為抗心律失常藥的用結(jié)構(gòu)式I表示的化合物和所有各種異構(gòu)體形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體，以及它們的可藥用鹽、水合物或結(jié)晶形式
其中X和Y各自獨立地代表氫、氯、氟、溴、碘，或是三氟甲基，n是0、1或2，R是氫、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。本發(fā)明的化合物可以有不對稱中心并以包括在本發(fā)明中的所有各種異構(gòu)體形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體的形式存在。
本發(fā)明還涉及一種治療心律失常的方法，其作法是使需要治療的患者服用一種這類新化合物或其制劑。
本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案是(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
本發(fā)明新化合物的另一實施方案是(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
本發(fā)明新化合物的又一實施方案是(-)-2-(3，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
本發(fā)明新化合物的另一實施方案是(-)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
本發(fā)明實施方案的其它實例是3-環(huán)己基-N-〔5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕丙酰胺
3，4-二氯-N-〔5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
(-)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(3-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(3-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(4-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4 〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(+)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-2-氧代-5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔2-氧代-5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(+)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2-氧代-5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2-氧代-5-(4-氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
在下面的方案I中示意舉例說明了一種制備本發(fā)明化合物的新方法，這些步驟在工藝上是眾所周知的，并且/或者在隨后的實施例中說明。
方案1
方案1續(xù)
本發(fā)明的新化合物具有第III類抗心律失常藥所要求的藥理性質(zhì)，即，它們顯示出QTc間期延長和與劑量有關(guān)的心室不應(yīng)期增大。同時對心率、平均動脈血壓以及PR和QPS間期無影響。觀察到LV+dp/dt(左心室的壓力隨時間變化)有適度的變化。另外，這些化合物抑制由PVS(程序化心室刺激)誘發(fā)的快速性心律失常的發(fā)生。
這些化合物在治療和預(yù)防所有各類心律失常方面有效，包括心室和動脈(室上)心律失常。本發(fā)明化合物特別適用于控制再發(fā)性心律失常和防止由于心室纖維性顫動導(dǎo)致的猝死。這些化合物在治療和預(yù)防受損的心泵功能方面也有效。
在本發(fā)明治療心律失常的新方法中，上述一種化合物或其可藥用鹽的服用量是每kg體重每天約0.0001至約10mg，優(yōu)選每kg體重每天約0.0001至約2mg，最好是每kg體重每天經(jīng)靜脈內(nèi)注入約0.0003至約0.3mg，或者在口服時每Kg體重每天約0.03至約1mg，一次服用或分成2-4次服用。
這些化合物或其可藥用的鹽按所述的劑量以口服、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、舌下或靜脈內(nèi)等方式用藥。它們最好是靜脈內(nèi)或口服用藥，例如以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、乳劑、糖漿、糯米紙囊劑、咀嚼膠劑或者經(jīng)工藝上認(rèn)可的步驟制備的其它類似形式。在這類適用于治療的組合物或制劑中，活性化合物應(yīng)該有能得到合適劑量的數(shù)量。
這些化合物可以作為唯一的活性組分服用，或是與其它的抗心律失常藥或其它的心血管藥物結(jié)合服用，例如第I、II或IV類抗心律失常藥、血管舒張藥、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張肽II拮抗劑、利尿藥或洋地黃。
可以與使用去纖維性顫動器(包括可植入的去纖維性顫動器)相配合服用這些化合物作為治療心律失常和受損的心泵功能的一種方法。這些化合物減小去纖維性顫動器起動的頻率。
第一類抗心律失常藥是指這些藥物對鈉通道提供阻斷作用，這包括具有膜穩(wěn)定作用的那些化合物。這類化合物的實例是奎尼丁、普魯卡因酰胺、雙異丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、氟卡尼和普羅帕酮。第二類抗心律失?；衔锸亲钄嘟桓猩窠?jīng)活性的藥物。這類化合物的實例是普萘洛爾和醋丁洛爾。第III類抗心律失常藥是延長有效不應(yīng)期而又不改變靜息膜電位或去極化速度的化合物。除了本發(fā)明的新化合物之外，諸如乙胺碘酮、溴芐銨和索他洛爾等化合物也被認(rèn)為屬于此類。第IV類抗心律失常藥在阻斷鈣通道方面有效。這類化合物的實例是地爾硫卓和維拉帕米。在藥物規(guī)劃(Pharma Project)C1B，1993年5月號中可以找到對這些類別的進(jìn)一步定義，該文獻(xiàn)在這里引用作為參考。
血管舒張藥的實例是例如罌粟堿和硝酸異山梨酯等化合物。血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑的實例包括依那普利、賴諾普利和卡托普利。利尿劑的實例包括氫氯噻嗪和乙酰唑胺。這里列出的藥劑只是實例，不代表本發(fā)明所考慮的許多這類化合物的完整名單。
這里提到的各種化合物作為抗心律失常藥的活性按照以下實驗方案通過測定它們阻斷IKs和IKr電流的能力來確定。
外向鉀電流是用在另文中詳述〔Sanguinetti和Jurkiewicz，1990，心臟延遲整流器K+電流的兩個組分對于第III類抗心律失常藥阻斷作用的微分靈敏度。普通生理雜志(J.Gen.Physiol)，96195-215〕的全細(xì)胞電壓箱技術(shù)在單個豚鼠心室肌細(xì)胞中測定。肌細(xì)胞是用酶(膠原酶和蛋白酶)切消化法由蘭根道爾夫法灌注的心臟分離。然后用充滿0.5M葡萄糖酸鉀、25mM KCl、5mM腺苷三磷酸二鉀鹽的1mm方孔移液吸管對單個細(xì)胞進(jìn)行電壓箱制。細(xì)胞浸泡在以下成分的溶液中132mN NaCl，4mN KCl，1.2mN MgCl2，10mN HEPES，10mN葡萄糖，pH為7.2，溫度35℃。
各細(xì)胞保持吸持電位-50mV。當(dāng)電壓由-85mV滑升到-50mV以及躍升到-10mV(0.5秒)和+50mV(1.0秒)時施加試驗去極化作用。IKI是作為電壓滑升期間的峰值外向電流測量。IKr是作為從-10mV到-50mV復(fù)極化時的尾電流測量。在調(diào)控期間測定電流，然后在暴露于兩種不同濃度的藥物之后再測定電流。
采用這種試驗方法，本文所述的化合物作為IKs阻斷劑的IC50小于100nM。本發(fā)明的化合物阻斷IKs的能力比阻斷IKr至少強(qiáng)10倍。
實施例實施例1(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜草-3-基〕苯甲酰胺
步驟A2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜的制備將5-苯基-1，4-苯并二氮雜-2-酮〔J.Org.Chen.(有機(jī)化學(xué)雜志)，1962，27，3788〕(50g，0.211mole)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液用碳酸銫(103.5g，0.317mole)和三氟乙基碘(109.7g，0.525mole)處理。將混合物在50℃攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入2L水中，用乙酸乙酯萃取(3×1L)。合并的乙酸乙酯級分用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。殘余物自乙醚中重結(jié)晶，得到45g(68％)產(chǎn)物。熔點130-131℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.65-7.60(m，2H)，7.60-7.45(m，5H)，7.40-7.20(m，2H)，5.25(dp，J＝14，8.6Hz，1H)，4.82(d，J＝10.5Hz，1H)，4.15(近似六重峰，J＝8.6Hz，1H)，3.81(d，J＝10.5Hz，1H)步驟B3-疊氮基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[e][1，4]二氮雜的制備在攪拌下于15分鐘內(nèi)向冷卻到-70℃的5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜(70g，0.22mol)在四氫呋喃(1500ml)中的溶液里逐滴加入叔丁醇鉀(1.1當(dāng)量，0.24mol，240ml在1N四氫呋喃中的溶液)。5分鐘內(nèi)加入2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮(74.8g，0.24mol)在四氫呋喃(250ml)中的溶液。攪拌10分鐘，加入乙酸(40ml，0.63mol)，使反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。將反應(yīng)物倒入飽和的NaHCO3(1500ml)和乙酸乙酯(11)中。分離出各相，水相用乙酸乙酯(500ml)萃取。合并的有機(jī)層依次用水(500ml)和鹽水(300ml)洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥，蒸發(fā)成褐色泡沫狀物。將它用乙醚研制，得到65g白色粉末。將濾液濃縮，在硅膠上層析，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到另外的8.9g。合并的產(chǎn)量為74g(93％)。熔點＝159-160℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70-7.26(m，9H)，5.28-5.12(m，1H)，4.63(s，1H)，4.35-4.10(m，1H)。步驟C消旋的3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜的制備在攪拌下向3-疊氮基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜(83.4mmol，30g)在300ml乙醇和150ml四氫呋喃中的溶液里加入10％Pd/C(10％重量，3.0g)。向溶液中鼓入氫氣8小時。將反應(yīng)物過濾，減壓蒸發(fā)。殘余物自乙醚中結(jié)晶，得到20.0g白色晶體。從濾液蒸發(fā)和重結(jié)晶中得到另外的4g?？偖a(chǎn)率為86.7％。熔點＝141-143℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70-7.26(m，9H)，5.28-5.12(m，1H)，4.57(s，1H)，4.35-4.10(m，1H)。步驟D2-氨基-N-〔2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕-3-苯基丙酰胺的制備在攪拌下向3-氨基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜(92.2mmol，30.74g)在二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液里加入N-芐氧基-D-苯基丙氨酸(92.2mmol，27.6g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.12mol，22.95g)和1-羥基苯并三唑水合物(46.1mmol，6.23g)。在室溫下攪拌2小時。然后用1L 10％KHSO4稀釋，用乙酸乙酯(2×600ml)萃取。將有機(jī)層合并，用飽和的碳酸氫鈉溶液(600ml)洗。將其用鹽水和硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。得到66.58g橙色泡沫狀物，根據(jù)NMR其中含有乙酸乙酯。NMR1H(CDCl3)δ7.75-7.18(m，20H)，5.62-5.55(m，1H)，5.48-5.00(m，4H)，4.72-4.60(m，1H)，4.25-4.05(m，1H)，3.32-3.05(m，2H)。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
在攪拌下向2-(N-芐氧基氨基)-N-〔2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜草-3-基〕-3-苯基丙酰胺1L乙醇中的溶液里加入10％Pd/C(15％重量)，向反應(yīng)物中鼓入氫氣2小時，然后在1個大氣壓的氫氣下攪拌過夜。次日上午再向反應(yīng)物中鼓入氫氣3小時。然后將反應(yīng)物過濾，催化劑用1L二氯甲烷洗，減壓蒸發(fā)。所得的固體真空干燥過夜，得到44.46g白色固體。將其在硅膠上層析，用1％MeOH∶EtOAc洗脫。收集較高Rf的純級分并減壓蒸發(fā)。收集混合級分，蒸發(fā)并再層析。收集純的級分，與上述的純級分合并，得到較高Rf非對映體的總產(chǎn)量為18.11g，產(chǎn)率83.5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65-7.10(m，9H)，5.64(d，J＝8.6Hz，1H)，5.28-5.12(m，1H)，4.57(s，1H)，4.35-4.10(m，1H)，3.71(dd，J＝9.8和3.9Hz，1H)，3.34(dd，J＝13.9和3.9Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.9和10.0Hz，1H)。用X-射線分析確定，在苯并二氮雜的C-3上絕對立體化學(xué)構(gòu)型為(R)。
相應(yīng)于C-3(S)的低Rf的物質(zhì)也同樣分離。步驟E3(R)-(+)-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜的制備在攪拌下向2-氨基-N-〔2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕-3-苯基丙酰胺(13.6g，28.3mmol)在二氯甲烷(136ml)中的溶液里加入異硫氰酸苯酯(3.87ml，34.0mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物在冰中冷卻；加入三氟乙酸(2.73ml，0.283mol)，令反應(yīng)物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。在環(huán)境溫度下攪拌2.5小時后，將反應(yīng)物減壓蒸發(fā)，用90∶10∶1∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水進(jìn)行層析。收集低Rf點，不加熱減壓蒸發(fā)。將殘余物溶在600ml二氯甲烷中，用300ml飽和NaHCO3溶液和300ml水洗。溶液用Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物自乙酸乙酯∶己烷中結(jié)晶，得到6.65g白色粉末。熔點162-164℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70-7.26(m，9H)，5.28-5.12(m，1H)，4.57(s，1H)，4.35-4.10(m，1H)。[α]D＝+72.9°(c＝0.7，MeOH)按同樣方式由步驟D的較低Rf的產(chǎn)物制備(-)-3S對映體。熔點156-158℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.70-7.26(m，9H)，5.28-5.12(m，1H)，4.57(s，1H)，4.35-4.10(m，1H)。[α]D＝-71.2°(c＝0.66，MeOH)步驟F(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜草-3-基〕苯甲酰胺的制備在攪拌下向(+)-3R-3-氨基-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜(5.6g，16.8mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液里加入1-(3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(4.44g，23.0mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(3.11g，23.0mmol)和3，5-二氯苯甲酸(3.21g，16.8mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時。將反應(yīng)物用500ml飽和NaHCO3溶液稀釋，用2×300ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)物用10％KHSO4(200ml)、鹽水(200ml)洗，在Na2SO4上干燥，蒸發(fā)成白色泡沫狀物。將其在75×200mm的硅膠柱上層析，用20％的乙酸乙酯∶己烷洗脫。收集純級分，減壓蒸發(fā)，得到8.5g白色泡沫狀物，將其自15％的乙酸乙酯∶己烷中結(jié)晶，得到5.3g白色粉末。熔點140-143℃[α]D＝+47.9°1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.85-7.75(m，2H)，7.70-7.20(m，9H)，5.78(d，J＝8.1Hz、1H)，5.30-5.15(m，1H)，4.30-4.15(m，1H)。C24H16Cl2F3N3O2分析計算值C，56.93；H，3.19；N，8.30；實驗值C，56.81；H，3.17；N，8.17。
利用與實施例1步驟F基本上相同的步驟制備以下實施例化合物。
實施例2(-)-2-(3，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
mp＝219-221℃；[α]D＝-10.8°；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.65-7.15(m，12H)，5.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.25-5.10(m，1H)，4.254.05(m，1H)，3.56(s，2H)；C25H18Cl2F3N3O2·0.85H2O分析計算值C，56.06；H，3.71；N，7.84；實驗值C，56.03；H，3.53；N，7.82。
實施例3(-)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
mp＝93-100℃，[α]D＝-5.7°；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.65-7.15(m，12H)，5.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.25-5.10(m，1H)，4.25-4.05(m，1H)，3.65(s，2H)；C25H18Cl2F3N3O2分析計算值C，57.71；H，3.49；N，8.08；實驗值C，57.41；H，3.48；N，8.12。
實施例4(-)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.成泡沫體，[α]D＝-9.7°(c＝0.59，MeOH)C27H18F9N3O2·0.75H2O分析計算值C，53.96；H，3.27；N，6.99；實驗值C，53.96；H，3.1；N，6.98％實施例5(-)-2-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.253-255℃[α]D＝-9.2°(c＝0.25，MeOH)C26H19F6N3O2·0.05乙醚0.55H2O分析計算值C，59.03；H，3.9；N，7.88.實驗值C，59.05；H，3.82；N，7.78％.
實施例62-(3-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
熔點172-173℃[α]D＝+5.9°(c＝0.56，CHCl3)C26H19F6N3O2·0.60H2O分析計算值C，58.89；H，3.84；N，7.92實驗值C，58.92；H，3.71；N，7.98％實施例7(+)-2-(2-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.170-171℃[α]D＝+9.0°(c＝0.48，CHCl3)C26H19F6N3O2·0.25H2O分析計算值C，59.6；H，3.75；N，8.02；實驗值C，59.64；H，3.68；N，7.97％實施例8(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.143-145℃[α]D＝-22.6°(c＝0.73，MeOH)C25H18N3O2Cl2F3分析計算值C，57.71；H，3.49；N，8.08；實驗值C，57.75；H，3.52；N，8.09％實施例9(-)-2-(3-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.188-189℃[α]D＝-5.4°(c＝1.03，MeOH)C25H19ClF3N3O2·0.10乙醚分析計算值C，61.84；H，4.09；N，8.52；實驗值C，61.84；H，4.05；N，8.5％實施例10(-)-2-(4-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1 H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.246-247℃，[α]D＝-10.1 °(c＝0.45，MeOH).C25H19ClF3N3O2·0.20H2O 0.15乙醚分析計算值C，61.42；H，4.21；N，8.39；實驗值C，61.46；H，4.15；N，8.39％實施例11(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
步驟A2，4-雙(三氟甲基)芐腈在攪拌下于30分鐘內(nèi)向加熱到60℃的100ml乙醇和250ml磷酸鹽緩沖液(每5ml水1g NaH2PO4·H2O，用50％NaOH調(diào)節(jié)到pH＝7.0)及NaCN(81.3mmol，4.0g)的兩相混合物中逐滴加入2，4-雙(三氟甲基)芐基溴(32.5mmol，10g)在50ml乙醇中的溶液。將反應(yīng)混合物在60℃加熱24小時。然后減壓蒸發(fā)。剩余的水相用2×150ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，用鹽水和Ba2SO4干燥。將有機(jī)相減壓蒸發(fā)，殘余物在硅膠上層析，用10％乙酸乙酯∶己烷洗脫。收集純級分，蒸發(fā)，得到7.0g淺黃色油狀物，產(chǎn)率85.1％，NMR1H(CDCl3)δ 8.0-7.85(m，3H)，4.03(s，2H)。步驟B2，4-雙(三氟甲基)苯乙酸將2，4-雙(三氟甲基)芐腈(41.5mmol，10.51g)溶在100ml乙酸、50ml濃硫酸和20ml水中。加熱至120℃保持3小時。然后用1L冰水沖稀反應(yīng)物，用2×300ml乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)物用2×200ml水洗，用鹽水和Na2SO4干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物溶在最少量的乙醚中，加入足量的己烷使產(chǎn)物結(jié)晶沉淀。收集固體，得到7.74g白色晶體狀的2，4-雙(三氟甲基)苯乙酸，產(chǎn)率68.5％NMR1H(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)3.94(s，2H)。步驟C(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺在攪拌下向3R-3-氨基-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氫-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜(28.4mmol，9.47g)在二甲基甲酰胺(100ml)中的溶液里加入2，4-雙(三氟甲基)苯乙酸(28.4mmol，7.74g)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(42.6mmol，8.16g)和1-羥基苯并三唑水合物(14.2mmol，1.92g)。在室溫下攪拌1小時。然后用750ml的10％KHSO4將反應(yīng)物稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。將有機(jī)層合并，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗(1×600ml)。然后用鹽水和硫酸鈉將有機(jī)物干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物在硅膠上層析，用20％的乙酸乙酯∶己烷洗脫。收集純級分并蒸發(fā)之。殘余物溶在100ml溫?zé)岬?5％異丙醇∶水中。令其緩慢冷卻，在室溫下攪拌過夜(16小時)。將此懸浮液短暫地冷卻到5℃并過濾。將白色固體在60℃干燥過夜，得到10.5g物質(zhì)，其熔點為132-134℃。X射線衍射證實其結(jié)晶性。NMR1H(CDCl3)δ7.95-7.25(m，13H)，5.60(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.25-4.06(m，1H)，3.96(s，2H)C27H18F9N3O2分析計算值C，55.20；H，3.09；N，7.15；實驗值C，55.03；H，3.14；N，7.10％
實施例12(±)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.219-220℃.外消旋C25H18N3O2Cl2F3分析計算值C，57.71；H，3.49；N，8.08；實驗值C，57.94；H，3.48；N，8.02％實施例132-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.100-104℃，[α]D＝-8.9°(c＝0.55，MeOH).C26H20Cl2F3N3O3分析計算值C，56.74；H，3.66；N，7.63；實驗值C，55.67；H，3.47；N，7.41％以下實施例是用與實施例1中所述基本上相同的步驟制備，但是在步驟A中用合適的氟代氨基苯酮代替。
實施例14(+)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.成泡沫體，[α]D＝+3.4°(c＝0.55，MeOH)C25H17N3O2Cl2F4分析計算值C，55.78；H，3.18；N，7.81；實驗值C，55.73；H，3.25；N，7.72％實施例15(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.成泡沫體，[α]D＝-1.1°(c＝0.68，MeOH)C25H17N3O2F4分析計算值C，55.78；H，3.18；N，7.81；實驗值C，55.82；H，3.41；N，7.42％實施例16(+)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
m.p.成泡沫體，[α]D＝+2.8°(c＝0.67，MeOH)C27H17N3O2F10分析計算值C，53.56；H，2.83；N，6.94；實驗值C，53.56；H，2.93；N，6.91％實施例17(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺 D＝-14°(c＝0.63；MeOH).C27H17N3O2F10分析計算值C，53.56；H，2.83；N，6.94；實驗值C，53.3；H，2.89；N，7.05％實施例183-環(huán)己基-N-〔2，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕丙酰胺
m.p.202-204℃1H NMRδ(CDCl3，)7.72(m，8H)，5.65(d，J＝8.3Hz，1H)，5.35-5.08(m，1H)，4.32-4.15(m，1H)2.37(t，J＝7.8Hz，2H)，1.80-1.55(m，7H)，1.45-C26H27F4N3O2分析計算值C，63.8；H，5.56；N，8.58；實驗值C，63.82；H，5.54；N，8.56％實施例193，4-二氯-N-〔2，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
m.p.168-170℃.1H NMRδ(CDCl3)8.03(d，J＝2.0，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.05(m，9H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.27-5.15(m，1H)，4.35-4.20(m，1H)C24H15Cl2F4N3O2分析計算值C，54.98；H，2.88；N，8.01，實驗值C，54.96；H，2.89；N，8.12％
權(quán)利要求
1.作為抗心律失常藥的結(jié)構(gòu)式I化合物和其所有各種異構(gòu)形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體，以及它們的可藥用鹽、水合物或結(jié)晶形式
其中X和Y各自獨立地是氫、氯、氟、溴、碘或三氟甲基，n是0、1或2，R是氫、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，選自(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
(-)-3，4-二氯苯基-1-基-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
3-環(huán)己基-N-〔2，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕丙酰胺
3，4-二氯-N-〔2，3-二氫-5-(2-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
(-)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(4-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(3-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2-三氟甲基苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-1-(2，2，2-三氟乙基)-2-氧代-5-苯基-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(3-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(4-氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(+)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-(2，4-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(+)-2-〔3，5-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔2，3-二氫-5-(4-氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
(±)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
2-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-N-〔2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
3.權(quán)利要求1的化合物(+)-3，5-二氯-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕苯甲酰胺
4.權(quán)利要求1的化合物(-)-2-(3，4-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
5.權(quán)利要求1的化合物(-)-2-(3，5-二氯苯基)-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
6.權(quán)利要求1的化合物(-)-2-〔2，4-雙(三氟甲基)苯基〕-N-〔3R-2，3-二氫-2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并〔e〕〔1，4〕二氮雜-3-基〕乙酰胺
7.一種藥物制劑，其中含有一種可藥用的載體和治療上有效數(shù)量的一種權(quán)利要求1的化合物或其可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物。
8.權(quán)利要求7的藥物制劑，其中還含有另一種抗心律失常藥或其它的心血管藥物。
9.一種預(yù)防或治療心律失常的方法，該方法包括使需要這種治療的患者服用對于抗心律失常是有效數(shù)量的權(quán)利要求1化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中包括同時服用另一種抗心律失常藥或其它的心血管藥物。
11.一種藥物制劑，其中含有一種可藥用的載體和治療上有效數(shù)量的權(quán)利要求6化合物或其可藥用的鹽、結(jié)晶形式或水合物。
12.權(quán)利要求11的藥物制劑，其中還含有另一種抗心律失常藥或其它的心血管藥物。
13.一種預(yù)防或治療心律失常的方法，該方法包括使需要這種治療的患者服用對于抗心律失常是有效數(shù)量的權(quán)利要求6的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中包括同時服用另一種抗心律失常藥或其它的心血管藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)表示的作為抗心律失常藥的新化合物和其所有各種異構(gòu)形式的消旋物、對映體混合物、個別非對映體或個別對映體，以及它們的可藥用鹽、水合物或結(jié)晶形式其中X和Y各自獨立地代表氫、氯、氟、溴、碘或三氟甲基，n是0、1或2，R是氫、氟、氯、溴、碘或三氟甲基、甲基或甲氧基。
文檔編號A61K31/55GK1158568SQ9519529
公開日1997年9月3日 申請日期1995年8月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月18日
發(fā)明者D·A·克拉爾蒙, N·利弗頓, H·G·謝爾尼克 申請人:麥克公司