專利名稱：包含酯基部分帶酯基基團的丙烯酸酯的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可光固化單體組合物，具體涉及到一種包含酯基部分帶酯基基團的丙烯酸酯的組合物，可用作制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指藥物從特殊設(shè)計的裝置釋放，通過完整的皮膚吸收，進入全身血液系統(tǒng)的控釋給藥劑型。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基本上可以分成兩大類，即膜控釋型與骨架擴散型。膜控釋型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是藥物或經(jīng)皮吸收促進劑被控釋膜或其他控釋材料包裹成貯庫，由控釋膜或控釋材料的性質(zhì)控制藥物的釋放速率。目前市售的貼劑中東莨菪堿(商品名Transderm-Scop)、可樂定(商品名Catapres TTS)是膜控型，控制膜是微孔聚丙烯膜；硝酸甘油(商品名Transderm-Nitro)、芬太尼(商品名Duragesic)、雌二醇(商品名Estraderm)、睪酮(商品名Androderm)是膜控型，控釋膜是聚乙烯-醋酸乙烯；尼古丁(商品名商品名NicoDerm CQ)是膜控型，控制膜是聚乙烯膜。
在歐洲專利No.46069，美國專利No.3,797,494中描述到利用微孔膜控制釋藥速率。膜的孔隙從0.1至0.85，膜的曲率從1至10，膜厚度從10至100微米，舉例用的膜有聚丙烯，聚四氟乙烯，聚碳酸酯，聚氯乙烯，醋酸纖維素，硝酸纖維素，聚丙烯腈等。它們的缺點是可供選用的微孔膜的種類少，滿足不了更多的藥物制成經(jīng)皮給藥的劑型。
在美國專利No.6,537,571B1中描述到的東莨菪堿貼劑，美國專利No.4,681,584中描述到的硝酸甘油貼劑，所用的控釋膜都是乙烯-醋酸乙烯的共聚物。缺點是乙烯-醋酸乙烯共聚物中有機溶劑的殘留問題，以及需要不斷調(diào)節(jié)醋酸乙烯的含量以調(diào)節(jié)藥物的通透性。
在歐洲專利No.1103260A2，美國專利No.2004/0028726A1中描述到的可樂定貼劑中，利用丙烯酸-(2-乙基)己酯，甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸與醋酸乙烯酯，發(fā)生自由基聚合反應(yīng)，得到的共聚物用作貼劑中的壓敏膠層和貯庫層，同時能夠控制藥物的釋放。缺點是自由基聚合反應(yīng)受很多因素影響，有反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、原料起始濃度、溶劑等因素，貼劑也存在有機溶劑的殘留問題。
在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中用到的薄膜，總的來說控釋膜種類缺乏，可選擇性小，這為經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)帶來很大阻礙。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有優(yōu)異固化性能，能生產(chǎn)出可用于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜的聚合物的單體組合物。
為了解決現(xiàn)有經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中控釋膜的種類缺乏的缺點，本發(fā)明在廣泛而深入的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，采用一種特殊的可光固化的單體組合物就可以得到種類豐富，性能優(yōu)異的控釋膜。該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團；(B)一種丙烯酸酯或丙烯酰胺單體；(C)一種光引發(fā)劑，占組合物質(zhì)量的0.1％～15％；組合物中單體A、B的比例可以任意調(diào)節(jié)。
本發(fā)明中用到的丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl，R4是酯基取代的基團，包括-(CH2)2OOCCH2CH3、-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2。本發(fā)明中用到的單體是乙二醇二甲基丙烯酸酯、1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯，但是不僅僅限于這三種單體，所有R4是酯基取代的的丙烯酸酯都可以作為這三種單體潛在的替換物。例子可以列舉如下乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯、1，9-壬二醇二(甲基)丙烯酸酯、二甘酯二(甲基)丙烯酸酯、三甘酯二(甲基)丙烯酸酯、四甘酯二(甲基)丙烯酸酯、二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯、羥基戊酸新戊二醇二丙烯酸酯、三羥甲甘油丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇(甲基)丙烯酸酯、季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯、二(三羥甲基丙烷)四(甲基)丙烯酸酯、二季戊四醇六(甲基)丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三氧乙基(甲基)丙烯酸酯、二羥甲基丙烷三氧丙基(甲基)丙烯酸酯、三(2-羥基乙基)異氰脲酸酯三(甲基)丙烯酸酯、三(2-羥基乙基)異氰脲酸酯二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、乙氧基化雙酚F二(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化雙酚A二(甲基)丙烯酸酯、丙氧基化雙酚F二(甲基)丙烯酸酯、三環(huán)癸烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯、雙酚A環(huán)氧基二(甲基)丙烯酸酯、雙酚F環(huán)氧基二(甲基)丙烯酸酯等等，但不限于以上所列的取代基。
本發(fā)明中用到的丙烯酸酯類單體可以用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3可以是任意取代基，比如-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl等等，但不限于以上所列的取代基。R4取代基可以是酯基取代的基團，例子同R4是酯基取代的丙烯酸酯單體相同。
所述丙烯酸酯類單體通式中的R4取代基也可以是烷烴基，本發(fā)明中用到的例子是丙烯酸正十二烷酯，但是不僅僅限于這個單體，所有R4取代基是烷烴基的丙烯酸酯都可以作為這個單體潛在的替換物。舉例如下-CH3、-C2H5、-C3H7、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類單體通式中的R4取代基可以是羥基取代的基團，本發(fā)明中用到的例子是2-羥基-3-苯氧基丙烯酸丙酯，但是不僅僅限于這個單體，所有R4取代基是羥基取代的基團的丙烯酸酯都可以作為這兩個單體潛在的替換物。舉例如下-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)C2H5、-CH2CH(OH)C3H7、-CH2CH(OH)CH2OC6H5、-C2H5CH(OH)CH3、-C2H5CH(OH)C2H5、-C3H6CH(OH)CH3、-C3H6CH(OH)C2H5、-C3H6(OH)CH2OC6H5等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類單體通式中的R4取代基可以是羧基取代的基團，本發(fā)明中用到的例子是2-羧基丙烯酸乙酯，但是不僅僅限于這個單體，所有R4取代基是羧基取代的基團的丙烯酸酯都可以作為這個單體潛在的替換物。舉例如下-CH2COOH、-(CH2)2COOH、-(CH2)3COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)5COOH、-(CH2)6COOH、-(CH2)8COOH、-(CH2)12COOH等等，但不限于以上所列的取代基。
所述丙烯酸酯類單體通式中的R4取代基還可以是烷氧基取代的基團，本發(fā)明中用到的例子是2-丁氧基丙烯酸乙酯，但是不僅僅限于這個單體，所有R4取代基是烷氧基的丙烯酸酯都可以作為這個單體潛在的替換物。舉例如下-CH2OCH2CH3、-CH2O(CH2)2CH3、-CH2O(CH2)3CH3、-CH2O(CH2)4CH3、-CH2O(CH2)6CH3、-CH2O(CH2)8CH3、-(CH2)2OCH2、-(CH2)2OCH2CH3、-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3等等，但不限于以上所列的取代基。
本發(fā)明所述丙烯酰胺單體可用通式CR2R1＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定義與丙烯酸酯單體相同。本發(fā)明中用到的丙烯酰胺類單體為N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺，但是不僅僅限于這個單體，所有丙烯酰胺類單體都可以作為這個單體潛在的替換物。丙烯酰胺類單體例子舉例如下(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-異丙基(甲基)丙烯酰胺、N-(丁氧基甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-(羥甲基)(甲基)丙烯酰胺、N-[(三羥甲基)甲基](甲基)丙烯酰胺、N-[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)丙烯酰胺等等，但不限于以上所列的單體。
本發(fā)明中可以用的光引發(fā)劑包括所有用于紫外光固化的引發(fā)劑，如過氧化二苯甲酮、1-羥基環(huán)己基苯基酮、苯偶姻丙基醚，但是不僅僅局限于這些光引發(fā)劑，所有對于紫外光敏感，能引發(fā)單體進行固化反應(yīng)的光引發(fā)劑都不受限制。
本發(fā)明中的組合物制備得到的聚合物薄膜可用作經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDs)中的控釋膜，通過調(diào)節(jié)組合物中單體A、B的種類和含量，可以微調(diào)薄膜物化性能，快速制備適用于不同藥物的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜。采用本發(fā)明的組合物制備控釋膜時可在混合溶液中加入增塑劑，包括檸檬酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、癸二酸鹽等，可以進一步改善控釋膜的物理性能。本發(fā)明拓寬了制備經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的控釋膜的材料種類，擴大了材料選擇范圍。


圖1是乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液50ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實驗與動物皮膚的體外透皮實驗的比較。
圖2是1，4-丁二醇二丙烯酸酯溶液30ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實驗與動物皮膚的體外透皮實驗的比較。
圖3是1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯溶液30ul，紫外光固化得到的固化膜的通透性實驗與動物皮膚的體外透皮實驗的比較。
具體實施例方式
本發(fā)明的下列實施例子是為了說明目的而提出的，而不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。
實施例1取含0.1％(w/w)的過氧化二苯甲酮的乙二醇二甲基丙烯酸酯溶液50ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜置于Valia-Chien擴散池，供給池中是水楊酸甲酯溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴散池，供給池中是水楊酸甲酯溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見圖1曲線1是水楊酸甲酯對固化膜動物皮膚的體外透皮實驗(相關(guān)系數(shù)r＝0.9104)，曲線2是水楊酸甲酯對動物皮膚的通透性實驗，從圖中可看出固化膜對藥物有線性控釋作用。
實施例2取含8％(w/w)的過氧化二苯甲酮的1，4-丁二醇二丙烯酸酯溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜，置于Valia-Chien擴散池，供給池中是90％(v/v)的水楊酸甲酯溶液的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴散池，供給池中是90％(v/v)的水楊酸甲酯溶液的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見圖2曲線1是水楊酸甲酯對固化膜的通透性實驗(相關(guān)系數(shù)r＝0.9507)，曲線2是水楊酸甲酯對動物皮膚的體外透皮實驗，從圖中可看出固化膜對藥物有線性控釋作用。
實施例3取含15％(w/w)的過氧化二苯甲酮的1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
得到的固化膜，置于Valia-Chien擴散池，供給池中是10mg/ml的水楊酸的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。
動物皮膚比較，取新鮮的昆明種小白鼠腹部皮膚置于Valia-Chien擴散池，供給池中是10mg/ml的水楊酸的異丙醇溶液，接受池中是生理鹽水。利用高效液相色譜分析水楊酸甲酯的釋放速率。見圖3曲線1是水楊酸甲酯對固化膜動物皮膚的體外透皮實驗(相關(guān)系數(shù)r＝0.9460)，曲線2是水楊酸甲酯對動物皮膚的通透性實驗，從圖中可看出固化膜對藥物有線性控釋作用。。
實施例4將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與丙烯酸正十二烷酯按質(zhì)量比5∶5混合，再加入5％(w/w)的過氧化二苯甲酮，溶解，過濾，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實施例5將乙二醇二甲基丙烯酸酯與2-羥基-3-苯氧基丙烯酸丙酯按質(zhì)量比9∶1混合，再加入5％(w/w)的過氧化二苯甲酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實施例6將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與2-羧基丙烯酸乙酯按質(zhì)量比8∶2混合，再加入5％(w/w)的1-羥基環(huán)己基苯基酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實施例7將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與2-丁氧基丙烯酸乙酯按質(zhì)量比6∶4混合，再加入5％(w/w)的過氧化二苯甲酮，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
實施例8將1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯與N-(1，1-二甲基-3-氧代丁基)-丙烯酰胺按質(zhì)量比7∶3混合，再加入5％(w/w)的苯偶姻丙基醚，取混合溶液30ul，放在載體基底上，涂布鋪平，置于紫外光固化儀中固化完全。
權(quán)利要求
1.一種包含酯基部分帶酯基基團的丙烯酸酯的組合物，其特征在于該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團；(B)一種丙烯酸酯或丙烯酰胺單體；(C)一種光引發(fā)劑，占組合物質(zhì)量的0.1％～15％；組合物中單體A、B的比例可以任意調(diào)節(jié)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述一種丙烯酸酯CR2R1＝CR3COOR4的R4是酯基取代的基團，其中R1、R2、R3可以是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl；R4是酯基取代的基團，包括-(CH2)2OOCCH2CH3、-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述丙烯酸酯單體用通式CR2R1＝CR3COOR4表示，其中R1、R2、R3是任意取代基，包括-H、-CH3、-C6H5、-CH＝CH2、-OH、-COOH、-OCH3、-SO3H、-NH2、-N(CH3)3Cl；R4取代基是酯基取代的基團，包括-(CH2)2OOCCH＝CH2、-(CH2)4OOCCH＝CH2、-(CH2)6OOCCH＝CH2，或是烷烴基，包括-(CH2)3CH3、-(CH2)11CH3、-CH2CH＝CH2，或是羥基取代的基團，包括-(CH2)2CH2OH、-(CH2)3CH2OH、-(CH2)4CH2OH，或是羧基取代的基團，包括-(CH2)2COOH、-(CH2)4COOH、-(CH2)6COOH，或是烷氧基取代的基團，包括-(CH2)2O(CH2)2CH3、-(CH2)3O(CH2)2CH3、-(CH2)2O(CH2)4CH3；所述丙烯酰胺單體用通式CR2R1＝CR3CONR4表示，其中R1、R2、R3、R4定義與丙烯酸酯單體相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于所述光引發(fā)劑是所有用于紫外光固化的引發(fā)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含酯基部分帶酯基基團的丙烯酸酯的組合物，該組合物包括(A)一種丙烯酸酯CR
文檔編號C08F220/00GK1687156SQ20051002459
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日
發(fā)明者毛振民, 詹曉平 申請人:上海交通大學(xué)