專(zhuān)利名稱(chēng)：二氫苯并呋喃的制作方法
發(fā)明的應(yīng)用范圍本發(fā)明涉及一些新的化合物，它們?cè)谥扑幑I(yè)中作為藥品生產(chǎn)。
已知的技術(shù)背景在國(guó)際專(zhuān)利登記號(hào)WO92/12961專(zhuān)利中，描述了具有PDE抑制性質(zhì)的苯甲酰胺類(lèi)。在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O93/25517專(zhuān)利中，又揭示了三取代苯的衍生物可作為選擇性PDE-IV抑制物。而在國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O94/02465專(zhuān)利中描述了c-AMP磷酸酯酶及TNF的抑制物。
本發(fā)明的說(shuō)明本項(xiàng)發(fā)明僅在于后面所要詳盡述及的苯甲酰胺類(lèi)。這種早已公開(kāi)了的化合物，經(jīng)過(guò)在苯甲酰胺的2-位和3-位上完全不同的取代而區(qū)別開(kāi)來(lái)，具有意想不到的并特別有益的性質(zhì)。
本發(fā)明的目的是為通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物，其中R1表示1-6碳烷氧基，3-7碳環(huán)烷氧基，3-7碳環(huán)烷甲氧基，芐氧基或全氟代及部分氟代的1-4碳烷氧基；R2為1-4碳烷基和R3表示氫或1-4碳烷基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成5-，6-，7-員環(huán)，期望的是，為氧原子間隔的烴環(huán)。
R4表示苯基，吡啶基，以R41，R42和R43取代的苯基或以R44，R45，R46和R47取代的吡啶基，這里，R41為羥基，鹵素，氰基，羧基、三氟甲基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基，1-4碳烷基羰基，1-4碳烷基羰氧基，氨基，單或二-1-4碳烷基氨基，或1-4碳烷基羰基氨基，R42為氫，羥基，鹵素，氨基，三氟甲基，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R43為氫，鹵素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R44羥基，鹵素，氰基，羧基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，
1-4碳烷氧羰基或氨基，R45氫，鹵素，氨基或1-4碳烷基，R46氫或鹵素和R47氫或鹵素。
這些化合物的鹽以及吡啶類(lèi)的N-氧化物和鹽。
1-6碳烷氧基表示一個(gè)殘基，與氧原子相鄰的是-個(gè)直鏈或支鏈的有1-6個(gè)碳原子的烷基。作為具有1-6個(gè)碳原子的烷基這里可以舉出，己基，異己基(2-甲基戊基)，新己基(2，2-二甲基丁基)，戊基，異戊基(3-甲基丁基)，新戊基(2，2-二甲基丙基)，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
3-7碳環(huán)烷氧基例如環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基，環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，最好是環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基。
3-7碳環(huán)烷基甲氧基例如環(huán)丙甲氧基，環(huán)丁甲氧基，環(huán)戊甲氧基，環(huán)己甲氧基和環(huán)庚甲氧基，最好是環(huán)丙甲氧基，環(huán)丁甲氧基和環(huán)戊甲氧基。
作為全部或部分氟取代的1-4碳烷氧基可給出的例子，1，2，2-三氟乙氧基，2，2，3，3，3-五氟丙氧基，全氟代乙氧基，以及特別是1，1，2，2，-四氟乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基和二氟甲氧基。
作為5、6或7員的最好是一個(gè)氧原子隔斷的碳?xì)洵h(huán)，可以舉出環(huán)戊、環(huán)己、環(huán)庚、四氫呋喃和四氫呋喃環(huán)。R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，連成一個(gè)5、6或7員環(huán)時(shí)，即存在一個(gè)螺環(huán)化合物。
1-4碳烷基表示一個(gè)含1個(gè)到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，丙基，異丙基，乙基和甲基。
本發(fā)明中的鹵素是溴、氯和氟。
1-4碳烷氧基表示一個(gè)殘基，與氧原子相鄰是上述一個(gè)1-4碳烷基，例如甲氧基和乙氧基。
1-4碳烷氧羰基中有一個(gè)羰基，在羰基上連結(jié)上述一個(gè)1-4碳烷氧基，例如甲氧羰基(CH3O-CO-)和乙氧羰基(CH3CH2O-CO-)。
1-4碳烷基羰基中有一個(gè)羰基，羰基上連結(jié)一個(gè)1-4碳烷基，例如乙酰基(CH3CO-)。
1-4碳烷基羰氧基有一個(gè)相鄰于氧原子的1-4碳的烷基羰基，例如乙酰氧基(CH3CO-O-)。
單取代或二-1-4碳烷基氨基例如甲胺基，二甲胺基和二乙胺基。
1-4碳烷酰胺基例如乙酰胺基(-NH-CO-CH3)。
作為R41，R42和R43那樣取代苯基的例子，可列出2-乙酰苯基，2-氨基苯基，2-溴苯基，2-氯苯基，2，3-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-二乙胺基-2-甲苯基，4-溴-2-三氟甲基苯基，2-羧基-5-氯苯基，3，5-二氯-2-羥基苯基，2-溴-4-羧基-5-羥基苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，4，6-三氯苯基，2，4，6-三氟苯基，2，6-二溴苯基，2-氰基苯基，4-氰基-2-氟苯基，2-氟苯基，2，4-二氟苯基，2，6-二氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-羥苯基，2-羥基-4-甲氧苯基，2，4-二羥苯基，2-甲氧苯基，2，3-二甲氧苯基，2，4-二甲氧苯基，2，6-二甲氧苯基，2-二甲胺基苯基，2-甲苯基，2-氯-6-甲苯基，2，4-二甲苯基，2，6-二甲苯基，2，3-二甲苯基，2-甲氧羰基苯基，2-三氟甲基苯基，2，6-二氯-4-甲氧苯基，2，6-二氯-4-氰基苯基，2，6-二氯-4-氨基苯基，2，6-二氯-4-甲氧羰基苯基，4-乙酰胺基-2，6-二氯苯基和2，6-二氯-4-乙氧羰基苯基。
作為R44，R45，R46和R47那樣取代吡啶基的例子，可有3，5-二氯-吡啶-4基，2，6-二氨基吡啶-3-基，4-氨基-吡啶-3基，3-甲基-吡啶-2基，4-甲基-吡啶2-基，5-羥基-吡啶2-基，4-氯-吡啶3-基，3-氯-吡啶-2基，3-氯-吡啶-4基，2-氯-吡啶-3基，2，3，5，6-四氟-吡啶-4基，3，5-二氯-2，6-二氟-吡啶-4基，3，5-二溴-吡啶-2基，3，5-二溴-吡啶4-基，3，5-二氯-吡啶-4基，2，6-二氯-吡啶-3基，3，5-二甲基-吡啶-4基，3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4基和2，3，5-三氟-吡啶-4基。
作為通式I的化合物所得鹽，據(jù)其取代之不同，包括所有與酸加成的鹽，特別考慮到與堿所成的鹽。尤其是涉及那些可藥用的，在蓋倫氏制藥中通常使用的無(wú)機(jī)的和有機(jī)酸、堿的鹽。其不可藥用的鹽，例如那些在本說(shuō)明相關(guān)化合物以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中作為附帶的技術(shù)產(chǎn)品而嚴(yán)生的，可由專(zhuān)業(yè)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。這樣一些與酸加合的水溶性或水不溶的鹽例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，醋酸鹽，檸檬酸鹽，D-葡糖酸鹽，苯甲酸鹽，2-(4-羥苯甲酰)苯甲酸鹽，乳酸鹽，磺基水楊酸鹽，馬來(lái)酸鹽，月桂酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，富馬酸鹽，琥珀酸鹽，草酸鹽，酒石酸鹽，肥酸(己二酸)鹽，硬脂酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，3-羥-2-萘甲酸鹽。這些成鹽的酸依據(jù)情況可以是一個(gè)一元酸或多元酸，所需要的鹽以等當(dāng)量或不同比例加入。
另一方面，注意到所有那些與堿所成的鹽。作為堿成鹽的例子，可提及如鋰鹽，鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鋁鹽，鎂鹽，鈦鹽，銨鹽，甲基葡胺鹽，或胍鹽。這些成鹽的堿也是以等當(dāng)量或不同的比例加入的。
通式I的化合物所需強(qiáng)調(diào)的是這樣一些，其中R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳環(huán)烷氧基，或全氟代及部分氟代的1-4碳烷氧基，R2表示1-4碳烷基和R3表示氫或1-4碳烷基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成一個(gè)環(huán)戊、環(huán)己、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)；R4表示苯基，吡啶基，以R41，R42和R43方式取代的苯基或以R44、R45、R46和R47方式取代的吡啶基，這里R41為鹵素，氰基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基或1-4碳烷氧羰基，R42為氫，鹵素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R43為氫，鹵素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R44為鹵素或1-4碳烷基，R45為氫或鹵素，R46為氫或鹵素和R47為氫或鹵素。
這些化合物的鹽以及吡啶的N-氧化物及其鹽。
通式I的化合物要特別強(qiáng)調(diào)的是這樣一些，其中，R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳環(huán)烷氧基，3-5碳環(huán)烷甲氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，R21-4碳烷基和
R3表示氫，或1-4碳烷基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成一個(gè)環(huán)戊、環(huán)己、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)；R4表示2-溴苯基，2，6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2，6-二甲氧苯基，4-氰基-2-氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2，6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯-吡啶-4基，3-甲基-吡啶-2基，2-氯-吡啶-3基，3，5-二溴-吡啶-2基，3，5-二氟-吡啶-4基，2-氯苯基，2，3，5，6-四氟-吡啶-4基，3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4基，3，5-二氯-2，6-二氟-吡啶-4基，或2，6-二氯-吡啶-3基。
這些化合物的鹽以及吡啶N-氧化物和其鹽。
通式I的化合物優(yōu)先的是這一些，其中R1表示甲氧基，乙氧基，環(huán)丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2，2-三氯乙氧基，R2為甲基或乙基和R3為氫或甲基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成一個(gè)環(huán)戊、環(huán)己、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)；R4表示2-溴苯基，2，6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2，6-二甲氧苯基，4-氰基-2-氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2，6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯-吡啶-4基，3-甲基-吡啶-2基，2-氯-吡啶-3基，3，5-二溴-吡啶-2基，3，5-二氟-吡啶-4基，2-氯苯基，2，3，5，6-四氟-吡啶-4基，3-氯-2，5，6-三氟-吡啶-4基，3，5-二氯-2，6-二氟-吡啶-4基或2，6-二氯-吡啶-3基。
這些化合物的鹽及吡啶N-氧化物和其鹽。
通式I的化合物中特別優(yōu)先的是這一些，其中R1表示甲氧基，乙氧基，環(huán)丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，R2為甲基或乙基和
R3為氫或甲基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成一個(gè)環(huán)戊、環(huán)己、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)；R4表示3，5-二氯-吡啶-4基，2，6-二氯苯基或2，6-二氟苯基。
這些化合物的鹽及其N(xiāo)-氧化物和其鹽。
本發(fā)明相關(guān)的化合物實(shí)例列于下表中。
表1具有R4為3，5-二氯-吡啶-4基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3H
表1R1 R2 R3OCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2
表1R1 R2R3OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表2具有R4為2，6-二氯苯基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2
表2R1 R2 R3OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF2CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表3具有R4為2，6-二氟苯基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3H
表3R1 R2 R3OCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-O
表3R1 R2 R3OCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表4具有R4為2-氯-吡啶-3基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2
表4R1 R2R3OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表5具有R4為2-氯-6-甲苯基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3H
表5R1R2R3OCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-O
表5R1 R2 R3OCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表6具有R4為2-氯-6-氟苯基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2
表6R1 R2R3OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表7具有R4為3，5-二氟-吡啶-4基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2 R3OCH3CH3HOC2H5CH3H
表7OCH2C3H5CH3HOCF2HCH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2HC2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2H CH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2
表7R1R2 R3OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2H CH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2表8具有R4為2-氯苯基和下列取代基的通式I(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物R1 R2R3OCH3CH3HOC2H5CH3HOCH2C3H5CH3HOCF2H CH3HOCF3CH3HOCH2CF3CH3HOCH3C2H5CH3OC2H5C2H5CH3OCH2C3H5C2H5CH3OCF2H C2H5CH3OCF3C2H5CH3OCH2CF3C2H5CH3OCH3CH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2OCH3CH2CH2CH2CH2OC2H5CH2CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2CH2OCF2H CH2CH2CH2CH2
表8R1 R2 R3OC2H5CH2CH2CH2OCH2C3H5CH2CH2CH2OCF2HCH2CH2CH2OCF3CH2CH2CH2CH2OCH2CF3CH2CH2CH2CH2OCH3CH2-O-CH2OC2H5CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2-O-CH2OCF2H CH2-O-CH2OCF3CH2-O-CH2OCH2CF3CH2-O-CH2OCH3CH2CH2-OOC2H5CH2CH2-OOCH2C3H5CH2CH2-OOCF2HCH2CH2-OOCF3CH2CH2-OOCH2CF3CH2CH2-OOCH3CH2CH2-O-CH2OC2H5CH2CH2-O-CH2OCH2C3H5CH2CH2-O-CH2OCF2HCH2CH2-O-CH2OCF3CH2CH2-O-CH2OCH2CF3CH2CH2-O-CH2以及表中所述化合物的鹽。
關(guān)于通式I的化合物，若取代基R2和CH2R3不同，則是為手性化合物。本發(fā)明不僅包括純的對(duì)映體，而且也包括以任何比例混合的對(duì)映體混合物以及外消旋體。
本發(fā)明的另一目的是通式I的化合物及其鹽和吡啶N-氧化物及鹽的制造方法。該方法特征在于在通式II(見(jiàn)附頁(yè)I)的化合物制備中，其中R1，R2和R3有如前述，X是為一個(gè)適當(dāng)?shù)碾x去基，替代其胺基R1-NH2，或者在所希望的情形，人們將通式I的相關(guān)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽及吡啶的N-氧化物和其鹽抑或在所希望的情況下將通式I的相關(guān)化合物變成游離化合物。
至于何種離去基X是為適當(dāng)，專(zhuān)家由其之專(zhuān)業(yè)知識(shí)當(dāng)是熟知的，諸如通式II的適當(dāng)酰鹵(X＝Cl或Br)。此外，反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)諸如隨后所述的實(shí)例，或是專(zhuān)門(mén)人員所熟知的方法(例如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO92/12961所述)產(chǎn)生N-氧化物為專(zhuān)家所熟知，例如借助于室溫下于二氯甲烷中用間氯代過(guò)苯甲酸，實(shí)施操作的每個(gè)反應(yīng)條件怎樣才是必要的，這對(duì)于專(zhuān)家亦可由其專(zhuān)業(yè)知識(shí)獲知。
本發(fā)明物質(zhì)的分離和純化也是以一種已知的方式進(jìn)行，例如真空蒸餾溶劑，由一種適當(dāng)溶劑中重結(jié)晶所得的殘余物，或用一種通常的純化方法，如用適當(dāng)?shù)妮d體作柱色譜。
通過(guò)溶解游離化合物在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲械玫禁}，例如溶在一種氯代烴中如二氯甲烷或氯仿，或是溶于一種低分子脂肪醇中(乙醇，異丙醇)，其中含有所希望的酸或堿，或是接著加入所希望的酸或堿。鹽經(jīng)過(guò)過(guò)濾，用一種對(duì)加和的鹽不溶解的溶劑再沉淀或蒸去溶劑而得。所得到的鹽能通過(guò)堿化或者酸化被轉(zhuǎn)化為游離化合物，反過(guò)來(lái)也能轉(zhuǎn)化鹽。以此種方式能由不可藥用鹽轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}。
通式II的化合物能依通式附頁(yè)II中的一般反應(yīng)程式制備，范例就是在后述起始化合物條目下所述的通式II的化合物制備。通式II的其它化合物制備能按類(lèi)似方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。
胺類(lèi)R4-NH2系已知的或能由已知方法制備。
下述實(shí)例較為詳細(xì)并不加限制地解釋了本項(xiàng)發(fā)明。
縮寫(xiě)RT表示室溫，h為小時(shí)，min為分鐘，F(xiàn)p.為熔點(diǎn)。
實(shí)例最終產(chǎn)物1. 2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺0.22克氫化鈉(80％于石蠟中)懸浮在20毫升無(wú)水THF(四氫呋喃)中，再在攪拌下滴加0.5克4-氨基-3，5-二氯吡啶5毫升無(wú)水THF中的溶液。攪拌30分鐘后，滴加2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-酰氯(見(jiàn)實(shí)例A1，由0.8克2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸制得)在10毫升無(wú)水THF中的溶液。10分鐘后倒入水中，以2N HCl調(diào)至pH4，用乙酸乙酯提取三次，合并的提取液在硫酸鈉上干燥并過(guò)濾。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)之后留下的油狀物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作色譜分離。色譜純的組分被合并，濃縮并用乙醚結(jié)晶，得熔點(diǎn)140-142℃的標(biāo)題化合物0.7克。
2. 2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基-酰胺類(lèi)似于實(shí)施例1，由0.55克氫化鈉(80％在石蠟中)在50ml(毫升)絕對(duì)THF中溶液，1.5克4-氨基-3，5-二氯吡啶在20ml無(wú)水THF中溶液和2.5克2，3-二氫-7-甲氧基苯駢呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-酰氯，得Fp.168-170℃的標(biāo)題化合物1.4克(由乙醚結(jié)晶)。
3. 7-二氟甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺類(lèi)似于實(shí)施例1，由0.15克氫化鈉(80％在石蠟中)在20ml無(wú)水THF中的溶液，0.41克4-氨基-3，5-二氯吡啶在10ml無(wú)水THF中的溶液和7-二氟甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸酰氯(由0.7克7-二氟甲氧基-2，3-二氫苯駢呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸制得，參見(jiàn)例C1)在10ml無(wú)水THF中的溶液，經(jīng)色譜分離后(硅膠，洗脫液乙酸乙酯/石油醚，4∶6)得Fp.152-153℃的標(biāo)題化合物0.15克(由異丙醚中結(jié)晶)。
4. 2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺類(lèi)似于實(shí)施例1，由0.46克氫化鈉(80％在石蠟中)在20ml無(wú)水THF中的溶液，1.24克4-氨基-3，5-二氯吡啶在20ml無(wú)水THF中的溶液和2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-酰氯(由2克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-1’-環(huán)己烷-4-羧酸制得，見(jiàn)例Dl)在20ml無(wú)水THF中的溶液，得具有Fp.169-170℃的標(biāo)題化合物2.9克。
5. 2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺類(lèi)似于實(shí)施例1，由0.22克氫化鈉在40ml無(wú)水THF中的溶液，0.62克4-氨基-3，5-二氯吡啶在20ml無(wú)水THF中的溶液和2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)-4-酰氯(由1克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷-4-羧酸制備，見(jiàn)例El)在10ml無(wú)水THF中的溶液制得0.3克Fp.208-210℃的標(biāo)題化合物。
6. 2，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸-N-3，5-二氯-4-吡啶基酰胺類(lèi)似于實(shí)施例1，由0.3克氫化鈉(80％在石蠟中)在20ml無(wú)水THF中的溶液，0.8克4-氨基-3，5-二氯吡啶在10ml THF中的溶液和2，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃酰氯(由1.2克2，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸制備，參見(jiàn)例F1)在20ml THF中的溶液制得，色譜分離后(硅膠，二氯甲烷、甲醇98∶2)得Fp.171-172℃的標(biāo)題化合物0.9克。
7. 2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸-2，6-二氯酰替苯胺0.65克2，6-二氯苯胺和0.7ml三乙胺在20ml二氧陸環(huán)中的被加熱到40-50℃，然后滴加2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-酰氯(由1克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸制得，見(jiàn)實(shí)例A1)在10ml二氧陸環(huán)中的溶液。于50℃左右攪拌1h后倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取液被硫酸鈉干燥、濃縮，殘?jiān)谝还枘z柱上用乙酸乙酯/石油醚4∶6作色譜分離。色譜純的組分合并，濃縮并以異丙醚結(jié)晶。得0.2克有Fp.172-174℃的標(biāo)題化合物。
8. 2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸-2，6-二氟酰替苯胺類(lèi)似于實(shí)施例7，由0.65ml 2，6-二氟苯胺，0.9ml三乙胺和2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-酰氯(由1.5克羧酸制備，見(jiàn)例Al)得1.2克具有Fp.142-145℃的標(biāo)題化合物(由異丙醚結(jié)晶)。
起始化合物A12，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-酰氯0.8克2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸在50ml無(wú)水甲苯和3ml亞硫酰氯的混合物中加熱至沸并回流1h。溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除，然后再加入甲苯(2次30ml)并濃縮。殘?jiān)诟哒婵障赂稍?，無(wú)須依例1純化。
A22，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸
5.5克2，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯在150ml乙醇和50ml 2N NaOH的混合物中于60℃攪拌2h。蒸去乙醇，殘?jiān)苡谒⒁?N HCl調(diào)節(jié)至pH4。沉積的產(chǎn)物經(jīng)酸化水洗并干燥。得到4.7克Fp.147-149℃的標(biāo)題化合物。
A32，3-二氫-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸甲酯15.6克3-羥基-4-甲氧基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯溶于250ml無(wú)水二氯甲烷，溶液中加入3ml濃硫酸。該混合物于室溫?cái)嚢?2h，然后加入水，并用加入2N NaOH調(diào)節(jié)水相的pH為5。分離有機(jī)相后，水相再用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機(jī)相被濃縮，油狀殘余物在硅膠柱上以乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。Rf值0.6的產(chǎn)物色譜純部分被合并，濃縮，得6.6克Fp.65-67℃的標(biāo)題化合物。
A43-羥基-4-甲氧基-2-(2-甲基-2-丙烯基)苯甲酸甲酯20克4-甲氧基-3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯甲酸甲酯溶于60ml喹啉，此混合物于180-190℃加熱2小時(shí)。冷卻后加入乙酸乙酯，喹啉用2N HCl提取。有機(jī)相再以水洗兩次并濃縮。殘余的油狀物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純的部分被合并、濃縮并在高真空下干燥，得15.6克淺黃油狀的標(biāo)題化合物。
A54-甲氧基-3-(2-甲基-2-丙烯氧基)苯甲酸甲酯22克3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200ml無(wú)水DMF中，然后加入41克研細(xì)的碳酸鉀和14.7ml 3-氯-2-甲基丙烯。該混合物于60℃攪拌5小時(shí)。冷卻后抽濾，濾液加入水并以乙酸乙酯提取3次。提取液混合后所得殘?jiān)檬兔阎亟Y(jié)晶，得到21克Fp.62-63℃的標(biāo)題化合物。
B12，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-酰氯此標(biāo)題化合物系起始化合物Al同類(lèi)物，由2，3-二氫-7-甲氧基苯駢呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸在50ml無(wú)水甲苯中的溶液和3ml亞硫酰氯制得，并不需進(jìn)-步純化。
B22，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸2.6克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸甲酯以類(lèi)似于例A2方法在50ml乙醇和10ml 2N NaOH中被皂化，得到2.3克Fp.166-168℃的標(biāo)題化合物。
B32，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸甲酯10.2克2-環(huán)戊烯-1-基-甲基-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于500ml無(wú)水正己烷，加入約5克的Amberlyst 15，此混合物于室溫下攪拌3天，過(guò)濾并濃縮。殘?jiān)诠枘z柱上以乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離，色譜純成分合并，濃縮并在高真空下干燥，得7.2克黃色油狀的標(biāo)題化合物。
B42-環(huán)戊烯-1-基-甲基-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯12.7克3-(2-次甲基環(huán)戊烯氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯加入50ml喹啉，此混合物于190℃攪拌1小時(shí)。冷卻后加水，用2N HCl調(diào)至pH3并用乙酸乙酯提取。蒸除溶劑后殘留物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純的成分被濃縮并在高真空干燥，得黃色油狀標(biāo)題化合物10.2克。
B53-(2-次甲基環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯28.5克甲基-三苯基鏻溴化物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下懸浮于300ml無(wú)水THF中，混合物冷卻到-40℃。然后攪拌下滴加50ml正丁基鋰的正己烷溶液(1.6M)。于-20℃到-10℃攪拌30分鐘后滴加20克4-甲氧基-3-(2-氧環(huán)戊氧基)苯甲酸甲酯在100ml無(wú)水THF中的溶液。待混合物熱到室溫后再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物倒入水中再以乙酸乙酯提取，有機(jī)相濃縮后所得的油狀物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純化成分合并、濃縮并在高真空干燥，得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物12.7克。
B64-甲氧基-3-(2-氧雜環(huán)戊氧基)苯甲酸甲酯23.8克3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶于200ml無(wú)水DMF，溶液中加入35克碳酸鉀(研細(xì)的)和13ml 2-氯代環(huán)戊酮。該混合物于60℃攪拌3小時(shí)。固體被抽濾后，濾液在真空下濃縮。殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純的部分被合并、濃縮并在高真空干燥，得淡黃油狀標(biāo)題化合物24.3克。
C17-二氟甲氧基-2，3-氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-酰氯類(lèi)似于實(shí)施例A1，以0.7克7-二氟甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸在20ml無(wú)水甲苯和2ml亞硫酰氯的混合物中轉(zhuǎn)化而得，不需進(jìn)一步純化。
C27-二氟甲氧基-2，3-氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸類(lèi)似于實(shí)施例A2，由2.4克7-二氟甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯得2克Fp.143-145℃的標(biāo)題化合物。
C37-二氟甲氧基-2，3-氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯2.7克2，3-二氫-7-羥基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯溶于70ml二氧六環(huán)，加入3ml 50％ NaOH溶液和0.1克氯化芐基三甲基銨，然后此混合物于70-75℃攪拌下通入二氟氯甲烷至反應(yīng)完成(約1小時(shí))。冷卻后倒入水中，并以100ml乙酸乙酯提取3次。提取液在硫酸鈉上干燥后濃縮，殘?jiān)诠枘z柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純的組分合并，濃縮并經(jīng)高真空干燥，得2.4克淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
C42，3-二氫-7-羥基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯4.1克7-芐氧基-2，3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯，0.5克Pd/C(10％)和20ml環(huán)己烷在100ml甲苯中加熱至沸回流4小時(shí)。冷卻后過(guò)濾，濾液濃縮至干，得2.7克淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
C57-芐氧基-2.3-二氫苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)戊烷-4-羧酸乙酯10克溴化甲基三苯鏻-氨基鈉混合物(Fluka 69500)在氮?dú)夥障聭腋∮?00ml無(wú)水THF中，室溫下攪拌0.5小時(shí)。然后在30分鐘內(nèi)滴加7克4-芐氧基-3-(2-氧雜環(huán)戊氧基)苯甲酸乙酯在20ml無(wú)水THF中的溶液。再于室溫?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，用100ml乙酸乙酯提取3次。提取液用硫酸納干燥后濃縮至干。為使重排所得油狀殘余物在190℃攪拌1小時(shí)，冷后加入100ml甲苯，10克Amberlyst(樹(shù)脂)15(無(wú)水)，此混合物再于80℃攪拌3小時(shí)。過(guò)濾濾物用甲醇洗滌，濾液濃縮至干。所得殘?jiān)诠枘z柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。主產(chǎn)物(Rf0.8)的組分被合并，濃縮并在高真空干燥，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物4.1克。
C64-芐氧基-3-(2-氧雜環(huán)戊氧基)苯甲酸乙酯類(lèi)似于實(shí)施例B6，由34克4-芐氧基-3-羥基苯甲酸乙酯，35克碳酸鉀和15ml 2-氯代環(huán)戊酮得到36克無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
D12，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-酰氯類(lèi)似于實(shí)施例A1，2克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-羧酸加到50ml甲苯和5ml亞硫酰氯中反應(yīng)。
D22，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-羧酸類(lèi)似于實(shí)施例A1，由10.3克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-羧酸甲酯可得9克Fp.171-173℃的標(biāo)題化合物。
D32，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-環(huán)己烷-4-羧酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例B3，由17克2-環(huán)己烯-1-基-甲基-3-羥基苯甲酸甲酯于500ml正己烷中和15克Amberlyst 15(60℃，4小時(shí))反應(yīng)得10.3克黃色油狀標(biāo)題化合物。
D42-環(huán)己烯-1-基-甲基-3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例B4，由21克3-(2-次甲基環(huán)己氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(190℃反應(yīng)2小時(shí))得到17克黃色油狀標(biāo)題化合物。
D53-(2-次甲基環(huán)己氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯43.8克溴化甲基三苯鏻于300ml無(wú)水二甲氧基乙烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下分次加入3.6克氫化鈉(80％于礦油中)。此混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再緩緩滴加30克4-甲氧基-3-(2-氧雜環(huán)己氧基)苯甲酸甲酯。該混合物室溫下攪拌過(guò)夜，再依實(shí)施例B5的方法處理，得21克無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
D64-甲氧基-3-(2-氧雜環(huán)己氧基)苯甲酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例B6，由25克3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，41克碳酸鉀和17.5ml 2-氯代環(huán)己酮于200ml DMF中制得淡黃色油狀標(biāo)題化合物32.9克。
E12，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)4-酰氯類(lèi)似于實(shí)施例A1，1克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)4-羧酸與50ml甲苯和5ml亞硫酰氯的混合物反應(yīng)，并不須純化。
E22，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)4-羧酸類(lèi)似于實(shí)施例A2，1.3克2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)4-羧酸甲酯在50ml甲醇與10ml 1NNaOH混合物中皂化，得1克Fp.194-196℃的標(biāo)題化合物。
E32，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-2-螺-1’-(4’-氧雜環(huán)己烷)4-羧酸甲酯3.6克4-甲氧基-3-(4-次甲基四氫吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯溶于50ml喹啉并于190-200℃攪拌1小時(shí)。冷卻后倒入水中，用2N鹽酸調(diào)至pH3并用乙酸乙酯提取3次。提取液在硫酸鈉上干燥后再真空濃縮至干，殘?jiān)?2.9克)溶于150ml正己烷中。溶液加入2.9克Amberlyst 15并在60℃劇烈攪拌4小時(shí)。然后過(guò)濾，濾液真空濃縮，油狀殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(4∶6)作色譜分離。色譜純的組分被合并，濃縮并在真空下干燥，得1.3克淡黃色油狀的標(biāo)題化合物。
E44-甲氧基-3-(4-次甲基四氫吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯18.2克溴化甲基三苯鏻在氮?dú)夥罩袘腋≡?00ml二甲氧基乙烷，分次加入1.5克氫化鈉(80％在礦油中)。于室溫下攪拌3小時(shí)后，在30分鐘內(nèi)向其中滴加13克4-甲氧基-3-(4-氧雜四氫吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯溶液。攪拌過(guò)夜后加入水中，用乙酸乙酯提取3次。在硫酸鈉上干燥后真空濃縮，殘余物在硅膠柱上以乙酸乙酯/石油醚4∶6作色譜分離。色譜純組分合并，濃縮并在高真空干燥，得淡黃色油狀標(biāo)題化合物3.6克。
E54-甲氧基-3-(4-氧雜四氫吡喃-3-基氧)苯甲酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例B6，由36.4克3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，50克碳酸鉀和27克3-氯代四氫吡喃-4-酮在200ml DMF中制得11.5克淡黃色油狀標(biāo)題化合物。
F12，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基并呋喃-4-酰氯類(lèi)似于實(shí)施例A1，以1.2克2，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基苯并呋喃-4-羧酸與10ml甲苯和2ml亞硫酰氯的混合物反應(yīng)。
F22，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸1.5克2，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸甲酯在20ml乙醇和5ml 2N NaOH的混合物中依例A2方法皂化和處理，得Fp.152-154℃的標(biāo)題化合物1.2克。
F32，2-二乙基-2，3-二氫-7-甲氧基并呋喃-4-羧酸甲酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于約10℃將10克溴化甲基三苯鏻氨基鈉混合物(Fluka 69500)加入100ml無(wú)水THF中，熱至室溫并攪拌約30分鐘。再滴加5.3克4-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧丁氧基)苯甲酸甲酯，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入水中，用每次約50ml乙酸乙酯提取三次。合并提取液以硫酸鈉干燥，濃縮，油狀殘余物高真空干燥。得到的油(3.8克)于190-200℃攪拌1小時(shí)，冷卻再溶于100ml甲苯。此溶液加入5克Amberlyst 15，于80℃劇烈攪拌過(guò)夜。過(guò)濾，濃縮后殘?jiān)诠枘z柱上用乙酸乙酯/石油醚4∶6作色譜分離。色譜純的部分合并，濃縮的殘?jiān)诟哒婵崭稍铮玫S色油狀標(biāo)題物1.5克。
F44-甲氧基-3-(1-甲基-2-氧丁氧基)苯甲酸甲酯類(lèi)似于實(shí)施例B6，由48.5克3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯，83克碳酸鉀和43.9克2-溴代戊酮-3在200ml DMF中制得68克標(biāo)題化合物，F(xiàn)p.63-65℃(以石油醚攪拌得)。
工業(yè)應(yīng)用性本發(fā)明的化合物具有可貴的藥理學(xué)性質(zhì)，使之有商業(yè)用途。作為環(huán)化核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制物(即IV型)，它不僅可作支氣管病治療(處理由于支氣管擴(kuò)張及呼吸急促引起的呼吸道阻塞，即增強(qiáng)呼吸動(dòng)力)，而且也能治療其它疾病，特別是炎癥，例如呼吸道(預(yù)防哮喘)，皮膚，腸道，眼睛和關(guān)節(jié)的炎癥，這些炎癥通過(guò)介質(zhì)如組胺，PAF(血小板活化因子)，花生酸衍生物如白三烯，前列腺素，細(xì)胞因子，白介素IL-1到IL-12，α-β-和γ干擾素，腫瘤壞死因子(TNF)或含氧自由基和蛋白酶來(lái)介導(dǎo)。本發(fā)明的化合物顯出微不足道的毒性，很好的腸道吸收(高生物利用度)，廣譜治療效果并且沒(méi)有什么副作用。
基于其PDE-抑制性，本發(fā)明化合物在人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)上用在治療劑，例如可用來(lái)治療和預(yù)防下列疾病急性和慢性的(特別是炎癥性的和變應(yīng)性的)多發(fā)性呼吸道疾病(支氣管炎，變應(yīng)性支氣管炎，支氣管哮喘)；皮膚病(特別是增生性的，炎性的，和變應(yīng)性的)如牛皮癬(尋常性的)，中毒性和變應(yīng)性接觸性濕疹，特應(yīng)性濕疹，脂溢性濕疹，單純性苔癬，日曬性皮炎，生殖器瘙癢、斑形脫發(fā)，瘢痕肥大，盤(pán)狀紅斑狼瘡，濾泡性及fl_chenhafte膿皮病內(nèi)源性及外源性痤瘡，酒渣鼻，及其它增生的、炎性的和變應(yīng)的皮膚??；由于TNF和白三烯過(guò)高釋出所致的疾病，例如關(guān)節(jié)炎類(lèi)疾病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎癥狀)；免疫系統(tǒng)疾病(AIDS)，休克〔敗血性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭氏陰性敗血癥，中毒性休克綜合癥和ARDS(成人呼吸窘迫綜合癥)〕以及普通的胃腸部炎癥(節(jié)段性回腸類(lèi)和潰瘍性結(jié)腸)；變應(yīng)性和/或慢性，免疫反應(yīng)缺陷引起的上呼吸道(咽室，鼻腔)和鄰近區(qū)域(鼻旁竇，眼)疾病，例如變應(yīng)性鼻類(lèi)，鼻竇炎，慢性鼻炎，鼻竇炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻息肉；還有能以PDE抑制劑治療的心臟疾病，例如心臟機(jī)能不全，或能用PDE抑制劑的組織放松作用治療的疾病，例如存在有腎結(jié)石的腎、輸尿管的絞痛，還有ZNS的疾病例如抑郁或動(dòng)脈硬化型癡呆。
本發(fā)明的另一方面是治療哺乳動(dòng)物包括人的上述那些疾病的方法。這種方法的特征在于，給生病的哺乳動(dòng)物施用一種或多種治療有效的、藥理上可耐受的量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的又一方面是用發(fā)明的化合物治療和/或預(yù)防所述疾病。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在用來(lái)治療和/或預(yù)防所述及的疾病的藥物的制備中的應(yīng)用。
此外，發(fā)明的目的是含有一種或多種本發(fā)明的化合物的用于治療和/或預(yù)防所述的疾病的藥物。
藥物是為已知，由專(zhuān)家熟知的方法制得。作為藥物，發(fā)明的化合物＝生物活性物質(zhì)或單獨(dú)地施用，或優(yōu)選地是與適當(dāng)?shù)乃幱弥鷦┖嫌?，例如作成片劑，糖衣片，膠囊、栓劑、膏藥，乳劑，懸浮劑，凝膠或者溶液，其中生物活性物質(zhì)含量在0.1到95％之間。
至于何種助劑適于所希望的劑型，專(zhuān)家們據(jù)其專(zhuān)業(yè)知識(shí)是熟知的。除溶劑之外，凝膠基，油膏基及其它生物活性物質(zhì)載體都可使用如抗氧化劑，分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑或滲透促進(jìn)劑。
本發(fā)明的化合物用于呼吸道疾病的治療時(shí)，優(yōu)選是吸入法施用。因此藥物或是以粉末(優(yōu)選是微粒狀)，或以含有本發(fā)明化合物的溶液，懸浮液形式噴霧給藥。關(guān)于其配制和賦形參見(jiàn)歐洲專(zhuān)利163965中的實(shí)例所述。
用本發(fā)明的化合物特別是藥物形式治療皮膚病，作為局部使用是適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明的化合物(生物活性物質(zhì))優(yōu)選地與適當(dāng)?shù)尼t(yī)用助劑混合，并給以適當(dāng)?shù)乃巹┵x形而加工成藥。作為適當(dāng)?shù)乃幬镔x形有如粉劑、乳劑、懸浮劑、噴霧劑、油劑、軟膏、油膏、乳膏、糊劑、凝膠劑或者溶液。
本發(fā)明的藥劑可按已知方法制造。有效活性物的劑量按PDE抑制劑的普通數(shù)量級(jí)實(shí)現(xiàn)。所以用來(lái)治療皮膚病的局部用藥劑型(例如油膏)所含生物活性物質(zhì)濃度為0.1-99％。吸入用藥的劑量一般在0.01到0.5mg/kg之間。系統(tǒng)治療的一般劑量是每天0.05到2mg/kg之間。
生物學(xué)研究由細(xì)胞水平上研究PDE IV-型抑制能獲知炎性細(xì)胞的活化及其意義。作為例子舉出的是中性粒性白細(xì)胞的FMLP(N-甲酰甲硫酰白氨酰苯丙氨酸)誘導(dǎo)的超氧化產(chǎn)生，可以用發(fā)光放大的化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。(Mc Phail，LC，等，‘中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)機(jī)理’，免疫叢書(shū)5747-76，1992，Coffey RG版(Marcel Decker，Inc.，New York-Basel-Hong Kong))。
抑制化學(xué)發(fā)光物質(zhì)以及細(xì)胞因子分泌物和炎細(xì)胞的炎性促進(jìn)介質(zhì)，特別是中性和嗜酸性粒細(xì)胞的物質(zhì)，亦抑制PDE IV。這些磷酸二脂酶類(lèi)的異構(gòu)酶尤其在嗜酸性粒細(xì)胞中出現(xiàn)。此種抑制引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)化AMP濃度提高并因之抑制細(xì)胞活化。由本發(fā)明的物質(zhì)引起的PDE IV型抑制就得以集中指示一個(gè)炎癥過(guò)程的抑制。(Giembycz，MA，‘在支氣管哮喘治療中異構(gòu)酶選擇性磷酸二酯酶抑制劑能否使支氣管擴(kuò)張過(guò)度？’Biochem.Pharmacol.，43，2041-2051，1992；Torphy TJ，等，‘磷酸二脂酶抑制物治療哮喘的新機(jī)遇’，Thorax 46，512-523，1991；Schudt C.等，Zardaverine一種環(huán)腺苷酸PDE III/IV抑制物，見(jiàn)‘哮喘治療新藥’，379-402，Birkhauser Verlag Basel，1991；Schudt C.等，‘選擇性磷酸二脂酶拮抗物對(duì)人中性粒細(xì)胞功能及cAMP和鈣水平的影響’，Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol.344，682-690，1991，Nielson CP等，‘選擇性磷酸二脂酶對(duì)多形核白細(xì)胞呼吸爆發(fā)力的影響’，J.Allerqy Clin.Immunol.86801-808，1990；Schade等，‘特種類(lèi)型III和IV磷酸二脂酶拮抗物Zardaverine抑制巨噬細(xì)胞的腫瘤壞死因子形成’，European Journalof Pharmacology，230，9-14，1993)。
1.PDE-IV活性的抑制方法活性試驗(yàn)按Bauer和Schwabe的方法進(jìn)行，即用經(jīng)改動(dòng)的微量滴定板法(Naunyn-Schmiedeberq’s Arch.Pharmacol.311，193-198，1980)。在這里第一步建立PDE反應(yīng)，第二步通過(guò)眼鏡蛇h(yuǎn)annah(眼鏡王蛇)蛇毒的5’-核苷酸酶切割未帶電荷的核苷而得到5’-核苷酸，第三步由離子交換柱上分離出核苷酸使之與滯留的帶電底物分開(kāi)。交換柱用2ml 30mM甲酸銨(pH6.0)直接洗脫于微量小瓶中，再向其中加2ml閃爍液以便于計(jì)數(shù)。
本發(fā)明的化合物所得出的抑制值如下表A中所給，其中化合物編號(hào)與實(shí)例中編號(hào)一致。
表APDE IV活性抑制化合物-10g IC5018，4729，4239，8749，0958，5768，6378，5788，42通式附頁(yè)I
通式附頁(yè)II
權(quán)利要求
1.通式I的化合物
其中R1表示1-6碳烷氧基，3-7碳環(huán)烷氧基，3-7碳環(huán)烷甲氧基，芐氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，R2表示1-4碳烷基和R3表示氫或1-4碳烷基。或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成5-，6-，7-員環(huán)，期望的是，為氧原子間隔的烴環(huán)。R4表示苯基，吡啶基，以R41、R42和R43方式取代的苯基或以R44、R45、R46和R47方式取代的吡啶基，其中，R41羥基，鹵素，氰基，羧基，三氟甲基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基，1-4碳烷基羰基，1-4碳烷基羰氧基，氨基，單-或二-1-4碳烷基胺基或1-4碳烷基胺基，R42氫，羥基、鹵素、氨基、三氟甲基，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R43氫、鹵素、1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R44羥基，鹵素、氰基、羰基、1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，1-4碳烷氧羰基或氨基，R45氫、鹵素、氨基或1-4碳烷基，R46氫或鹵素和R47氫或鹵素。這些化合物的鹽以及吡啶的N-氧化物和其鹽。
2.權(quán)利要求1所述之通式I的化合物，其中，R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳環(huán)烷氧基，3-5碳環(huán)烷甲氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，R2表示1-4碳烷基和R3表示氫或1-4碳烷基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成環(huán)戊烷、環(huán)己烷，四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R4表示苯基、吡啶基、以R41、R42和R43方式取代的苯基或R44、R45、R46和R47取代的吡啶基，這里，R41表示鹵素，氰基，羰基，1-4碳烷基，1-4碳烷氧基或1-4碳烷氧羰基，R42表示氫、鹵素、1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R43表示氫、鹵素，1-4碳烷基或1-4碳烷氧基，R44表示鹵素或1-4碳烷基，R45表示氫或鹵素，R46表示氫或鹵素和R47表示氫或鹵素。這些化合物的鹽以及吡啶的N-氧化物和其鹽。
3.權(quán)利要求1的通式I的化合物，其中，R1表示1-4碳烷氧基，3-5碳環(huán)烷氧基，3-5碳環(huán)烷甲氧基或全氟代和部分氟代的1-4碳烷氧基，R2表示1-4碳烷基和R3表示氫或1-4碳烷基，或者R2或R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成環(huán)戊烷，環(huán)己烷，四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)。R4表示2-溴苯基，2，6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2，6-二甲氧苯基，4-氰-2-氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2，6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯吡啶-4-基，3-甲吡啶-2-基，2-氯吡啶-3-基，3，5-二溴吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-4-基，2-氯苯基，2，3，5，6-四氟吡啶-4-基，3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基，3，5-二氯-2，6-二氟吡啶-4-基，或2，6-二氯吡啶-3-基，這些化合物的鹽和吡啶的N-氧化物及其鹽。
4.權(quán)利要求1之通式I的化合物，其中R1表示甲氧基、乙氧基，環(huán)丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，R2表示甲基或乙基和R3表示氫或者甲基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成環(huán)戊烷，環(huán)己烷，四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R4表示2-溴苯基，2，6-二氯-4-乙氧羰基苯基，2，6-二甲氧苯基，4-氰-2-氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2-氯-6-甲苯基，2，6-二甲苯基，2-氯-6-氟苯基，2，6-二氟苯基，2，6-二氯苯基，3，5-二氯吡啶-4-基，3-甲吡啶-2-基，2-氯吡啶-3-基，3，5-二溴吡啶-2-基，3，5-二氟吡啶-4-基，2-氯苯基，2，3，5，6-四氟吡啶-4-基，3-氯-2，5，6-三氟吡啶-4-基，3，5-二氯2，6-二氟吡啶-4-基，或2，6-二氯吡啶-3-基，這些化合物的鹽和吡啶的N-氧化物及其鹽。
5.權(quán)利要求1之通式I的化合物，其中R1表示甲氧基，乙氧基，環(huán)丙甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基，R2表示甲基或乙基，R3表示氫或甲基，或者R2和R3一起，包括它們所鍵合的兩個(gè)碳原子，形成環(huán)戊烷、環(huán)己烷、四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)，R4表示3，5-二氯吡啶-4-基，2，6-二氯苯基或者2，6-二氟苯基，這些化合物的鹽及其N(xiāo)-氧化物和其鹽。
6.權(quán)利要求1之通式I的化合物及其鹽，和吡啶的N-氧化物及其鹽的制備方法，其特征在于，通式II(見(jiàn)通式附頁(yè)1)的化合物，其中R1、R2和R3有如權(quán)項(xiàng)1中所述之意義，X則為一適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，代替其胺基R4-NH2，則在所希望的情形下隨即地得到通式I化合物的鹽和/或吡啶N-氧化物及在所希望的情形下，隨即得到其鹽，抑或在所希望的情形將通式I的化合物鹽轉(zhuǎn)變成其游離化合物。
7.含有一種或多種權(quán)利要求1所述之化合物與常規(guī)的藥用輔劑和/或載體的藥物。
8.權(quán)利要求1所述之化合物對(duì)于疾病治療的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述之化合物在制備治療呼吸道疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述之化合物在制備治療皮膚病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一些通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P1/00GK1159804SQ95195177
公開(kāi)日1997年9月17日 申請(qǐng)日期1995年7月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月22日
發(fā)明者H·阿姆斯徹勒, D·弗洛克治, B·吉特勒, A·哈茨曼, C·舒特, R·博伊默, D·哈夫納, H·P·克利 申請(qǐng)人:比克·古爾頓·勞姆貝爾格化學(xué)公司