專利名稱：吲哚嗪sPLA的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放的疾病如膿毒性休克的新吲哚嗪化合物。
背景技術(shù)：
人非胰腺分泌磷酯酶A2(下文稱為“sPLA2”)的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)已經(jīng)全部描述在兩篇論文中，即“存在于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑液中的磷酯酶A2的克隆和重組”Seilhamer，Jeffrey J.；Pruzanski，Waldemar；Vadas Peter；Plant，Shelley；Miller，Juay A；Kloss，Jean；& Johnson，Lorin K.；TheJournal of Biological Chemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5335-5338，1989；和“人非胰腺分泌磷酯酶A2的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)”Kramer，RuthM.；Hession，Catherine；Johansen，Berit；Hayes，Gretchen；McGray，Paula；Chow，E.Pingchang；Tizard，Richard；&Pepinsky，R.Blake；The Journal of BiologicalChemistry，Vol.264，No.10，4月5日出版，pp.5768-5775，1989。上述論文的內(nèi)容在此引入作為參考。
據(jù)信sPLA2是一種在花生四烯酸級(jí)聯(lián)中的速度限制酶，它水解膜磷脂。因此，開發(fā)出能抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸(例如花生四烯酸)釋放的化合物，這些化合物可用于一般治療sPLA2過量產(chǎn)生誘導(dǎo)和/或維持的疾病如膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、腎小球性腎炎等。
美國(guó)專利2,825,734描述了用3-吲哚乙醛酰胺中間體如1-苯乙基-2-乙基-6-羧基-N-丙基-3-吲哚乙醛酰胺(參見實(shí)施例30)制備3-(2-氨基-1-羥基乙基)吲哚類化合物。
美國(guó)專利2,890,233描述了幾種3-吲哚乙酸的酰胺衍生物。
美國(guó)專利3,196,162；3,242,162；3,242,163和3,242,193(參見第3欄，第55-60行)描述了吲哚基脂肪酸以及它們的有關(guān)的酯和酰胺。
美國(guó)專利3,271,416描述了用作防曬劑和中間體的吲哚基脂肪酸。這些酸可以是-NH2取代的。
美國(guó)專利3,351,630描述了α-取代的3-吲哚基乙酸化合物及其制備方法，包括乙醛酰胺中間體在內(nèi)。
美國(guó)專利3,449,363描述了在吲哚環(huán)的3位上具有乙醛酰胺基的三氟甲基吲哚。這些化合物據(jù)稱為止痛劑。
美國(guó)專利5,132,319描述了一些1-(羥基氨基烷基)吲哚衍生物，它們作為白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑。
論文“產(chǎn)生WAY-121,520即一種三芳基型消炎痛基磷酯酶A2(PLA2)白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系”，A Kreft等人，藥劑和作用，特別會(huì)議會(huì)議論文集，第39卷(1993)，pp.C33-C35，ISSN 0065-4299，Birkhauser Verlag出版，Basel Switzerland；(第6屆炎癥研究協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議，1992年9月20-24日，White Haven，PA/USA，Guest Editors，D.W.Morgan&A.K.Welton)描述了通過消炎痛類似物抑制磷酯酶A2，并且描述了具有芐基和酸性的取代基的吲哚化合物。
題為“具有生物活性VI的吲哚嗪衍生物，1-(2-氨基乙基)-3-芐基-7-甲氧基-2-甲基吲哚嗪，鹽酸芐甲甲氧色胺結(jié)構(gòu)類似物”GM Cingolani，F(xiàn).Claudi，M.Massi&F.Venturi，Eur.J.Med.Chem.(1990)25，PP.709-712，Elsevier，Paris出版的論文(短通訊)描述了所選擇的吲哚嗪以及它們的平滑肌的活性。
論文“消炎痛的吲哚嗪類似物”C.Casagrande，A.Invernizzi，R.Ferrini，&G.Miragoli，Il Farmaco-Ed.Sc.-Vol.26-fasc.12.pp.1059-1073，描述對(duì)所選擇的消炎痛類似物的藥物試驗(yàn)。
歐洲專利申請(qǐng)0519353(申請(qǐng)?zhí)?2109968.5)描述具有藥理活性如對(duì)睪酮還原酶的抑制活性的吲哚嗪衍生物。
歐洲專利申請(qǐng)0620214(申請(qǐng)?zhí)?4302646.8)描述具有sPLA2抑制活性的吲哚的酰肼衍生物。
人們希望開發(fā)出用于sPLA2誘導(dǎo)的疾病的新化合物和治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明為具有下式所示的環(huán)和取代數(shù)目位置的吲哚嗪化合物的新用途
另外，本發(fā)明為具有在下列結(jié)構(gòu)式“A”和“B”所示的兩個(gè)一般構(gòu)型的一類新的吲哚嗪化合物
在構(gòu)型“A”中乙酰胺、乙酰肼或乙醛酰胺部分存在于1位，較大(C7-C30)有機(jī)的(例如碳環(huán))基團(tuán)存在于3位，酸性基團(tuán)存在于7或8位。
在構(gòu)型“B”中乙酰胺、乙酰肼或乙醛酰胺部分存在于3位，較大(C7-C30)有機(jī)(例如碳環(huán))基團(tuán)存在于1位，酸性基團(tuán)存在于5或6位。
這些吲哚嗪-1-官能團(tuán)和吲哚嗪-3-官能團(tuán)的本發(fā)明化合物能有效地抑制人的sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，它含有選自通式“A”和“B”表示的新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能團(tuán)或吲哚嗪-3-官能團(tuán)的化合物及其混合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、腎小球性腎炎和有關(guān)疾病，該方法包括與治療有效量的選自通式“A”和“B”表示的新吲哚嗪化合物的吲哚嗪-1-官能團(tuán)或吲哚嗪-3-官能團(tuán)的化合物及其混合物接觸。
本發(fā)明的詳細(xì)描述定義本發(fā)明的吲哚嗪乙酰胺、乙酰肼(下文稱為“肼”)和乙醛酰胺使用一些定義術(shù)語如下除非另有說明，術(shù)語“烷基”本身或作為其他取代基的一部分是指直鏈或支鏈一價(jià)烴基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
單獨(dú)或與其他術(shù)語結(jié)合使用的術(shù)語“鏈烯基”是指具有指定碳原子數(shù)目范圍的直鏈或支鏈一價(jià)烴基，典型的基團(tuán)為乙烯基、丙烯基、丁烯基、異戊烯基和各種丁烯基異構(gòu)形式。
術(shù)語“烴基”是指僅含有碳和氫的有機(jī)基團(tuán)。
術(shù)語“碳環(huán)基”是指由飽和或不飽和的取代或不取代的5-14元有機(jī)環(huán)衍生的基團(tuán)，形成環(huán)的原子(除了氫以外)僅為碳原子。
術(shù)語“鹵代”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“雜環(huán)基”是指由具有5-14個(gè)環(huán)原子并且含有1-3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的單環(huán)或多環(huán)的飽和或不飽和的取代或不取代的雜環(huán)衍生的基團(tuán)，典型的雜環(huán)基團(tuán)為吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯基咪唑基、三唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、咔唑基、降哈爾滿基、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、硫茚基、二苯并噻吩基、吲唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、苯并三唑基、苯鄰甲內(nèi)酰胺基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、芐基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基和喹喔啉基。
典型的碳環(huán)基為環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8。
術(shù)語“不干擾的取代基”是指不阻礙或顯著降低對(duì)sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放的抑制。不干擾的取代基適合于在吲哚嗪環(huán)(如下文式IA所示)的5，6，7和/或8位上取代，適合于在雜環(huán)基團(tuán)和碳環(huán)基團(tuán)上的取代基的基團(tuán)定義如上。不干擾基團(tuán)的實(shí)例為C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷 基磺酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
術(shù)語“酸性基團(tuán)”是指通過合適的連接原子(下文稱為“酸鍵體”)與吲哚嗪環(huán)連接的有機(jī)基團(tuán)，它作為能夠與氫鍵合的質(zhì)子給予體。酸性基團(tuán)的實(shí)例如下-5-四唑基，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，以及R99為氫或C1-C10烷基。
詞“酸鍵體”是指兩價(jià)鍵基團(tuán)，它用符號(hào)-(La)-表示，該基團(tuán)的作用是按下列一般關(guān)系使吲哚嗪環(huán)與酸性基團(tuán)連接
詞“酸鍵體長(zhǎng)度”是指使吲哚嗪環(huán)與酸性基團(tuán)連接的鍵基團(tuán)-(La)-的最短鏈中的原子(除氫之外)的數(shù)目。在-(La)-中存在碳環(huán)時(shí)按近似等于碳環(huán)的計(jì)算直徑計(jì)算原子數(shù)目。因此，在酸鍵體中的苯或環(huán)己烷環(huán)在計(jì)算-(La)-的長(zhǎng)度時(shí)按2個(gè)原子計(jì)算。典型的酸鍵體基團(tuán)為；
其中，基團(tuán)(a)、(b)和(c)的酸鍵體長(zhǎng)度分別為5，7和2。
術(shù)語“胺”包括伯、仲和叔胺。本發(fā)明的“A”型構(gòu)型的吲哚嗪化合物有三類“A”型構(gòu)型的本發(fā)明的吲哚嗪化合物，它們用如下的結(jié)構(gòu)式(IA)、(IIA)和(IIIA)表示用下式(IA)表示的吲哚嗪-1-乙酰胺
其中X為氧或硫，R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，所有其他的基團(tuán)如下所定義。
用下式(IIA)表示的吲哚嗪-1-酰肼
其中X為氧或硫，R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，所有其他的基團(tuán)如下所定義。
用下式(IIIA)表示的吲哚嗪-1-乙醛酰胺
其中X獨(dú)立地為氧或硫，所有其他的基團(tuán)如下所定義。
對(duì)于上述的式(IA)、(IIA)和(IIIA)，剩余的基團(tuán)定義如下R13選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R12為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；(也就是說，R12基團(tuán)可含有氫原子，但剩余的原子包括總計(jì)1-3個(gè)非氫原子)；R17和R18獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必需是被結(jié)合的基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的一小類本發(fā)明的“A”型吲哚嗪化合物優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為其中所有的X為氧的化合物。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為其中R12選自鹵代、環(huán)丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中對(duì)于R13來說，-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)2——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
和其中s為0或1。另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中對(duì)于R13來說，基團(tuán)R80為碳環(huán)基并且選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8。特別優(yōu)選的是R13選自如下基團(tuán)的化合物
和
其中R10為獨(dú)立地選自鹵代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基、q為0-4，t為0-5。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R18為具有酸鍵體長(zhǎng)度為2或3的酸鍵體的取代基。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R18包括酸性基團(tuán)，酸性基團(tuán)的酸鍵體具有的酸健體長(zhǎng)度為2或3，R18的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列通式表示的基團(tuán)；
其中Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。最優(yōu)選的是如下定義的化合物，其中R18的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列具體的基團(tuán)；
其中R為H或C1-C4烷基。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R17包括酸性基團(tuán)，R17的酸性基團(tuán)的酸鍵體具有的酸健體長(zhǎng)度為3-10原子，R18的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自；
其中r為1-7，s為0或1，Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。最優(yōu)選的是如下定義的化合物，其中R17的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列具體的基團(tuán)；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物(或其鹽和前藥衍生物)，其中R17和/或R18上的酸性基團(tuán)選自-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基。特別優(yōu)選的化合物為其中R17和/或R18的酸性基團(tuán)選自；——CO2H——SO3H——P(O)(OH)2，的化合物或其鹽和前藥(例如酯)衍生物。羧基為最優(yōu)選的酸性基團(tuán)，最優(yōu)選的是R17或R18僅有一個(gè)含有酸性基團(tuán)。
另一優(yōu)選的一小類式(IA)、(IIA)和(IIIA)化合物為如下定義的化合物，其中R15和R16各自獨(dú)立地選自氫和不干擾取代基，不干擾取代基選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷 基磺酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。B)具有通式(IB)的本發(fā)明的“B”型吲哚嗪-3-乙酰胺化合物A)用下式(IB)表示的吲哚嗪-1-乙酰胺
其中R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代；X選自氧或硫，所有其他的基團(tuán)如下所定義。B)用下式(IIB)表示的吲哚嗪-1-酰肼
其中R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代；X選自氧或硫，所有其他的基團(tuán)如下所定義。C)用下式(IIIB)表示的吲哚嗪-1-乙醛酰胺
其中X獨(dú)立地為氧或硫，所有其他的基團(tuán)如下所定義。
對(duì)于上述的式(IB)、(IIB)和(IIIB)，剩余的基團(tuán)定義如下R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R2為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；(也就是說，R2基團(tuán)可含有氫原子，但剩余的原子包括總計(jì)1-3個(gè)非氫原子)；R5和R6獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必需是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。優(yōu)選的一小類本發(fā)明的“B”型吲哚嗪化合物優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為其中所有的X為氧的化合物。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為其中R2選自鹵代、環(huán)丙基、甲基、乙基、丙基、-O-甲基和-S-甲基的化合物。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中對(duì)于R1來說，-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)s——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
其中s為0或1。另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中對(duì)于R1來說，基團(tuán)R80為碳環(huán)基并且選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8。特別優(yōu)選的是R1選自如下基團(tuán)的化合物
和
其中R10為獨(dú)立地選自鹵代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基、q為0-4，t為0-5。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R5為具有酸鍵體長(zhǎng)度為2或3的酸鍵體的取代基。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R5包括酸性基團(tuán)，酸性基團(tuán)的酸鍵體具有的酸健體長(zhǎng)度為2或3，R5的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列通式表示的基團(tuán)；
其中Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。最優(yōu)選的是如下定義的化合物，其中R5的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列具體的基團(tuán)；
其中R為H或C1-C4烷基。另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R6包括酸性基團(tuán)，R6的酸性基團(tuán)的酸鍵體具有的酸健體長(zhǎng)度為3-10原子，R6的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自；
其中r為1-7，s為0或1，Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。最優(yōu)選的是如下定義的化合物，其中R6的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列具體的基團(tuán)；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物(或其鹽和前藥衍生物)，其中R5和/或R6上的酸性基團(tuán)選自-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基。特別優(yōu)選的化合物為其中R5和/或R6的酸性基團(tuán)選自；——CO2H——SO3H——P(O)(OH)2，的化合物或其鹽和前藥(例如酯)衍生物。羧基為最優(yōu)選的酸性基團(tuán)，最優(yōu)選的是R5或R6僅有一個(gè)含有酸性基團(tuán)。
另一優(yōu)選的一小類式(IB)、(IIB)和(IIIB)化合物為如下定義的化合物，其中R7和R8各自獨(dú)立地選自氫和不干擾取代基，不干擾取代基選自C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲?；?、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦?；?、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
本發(fā)明的具體的優(yōu)選化合物(包括其所有的可藥用鹽、溶劑化物和前藥衍生物)由下面的(AA)、(AB)和(AC)部分中所示的通式表示。(AA)具有乙酰胺官能團(tuán)的“A”型的吲哚嗪化合物
以及上述化合物的混合物。(AB)具有乙醛酰胺官能團(tuán)的“A”型的吲哚嗪化合物
以及上述化合物的混合物。(AC)具有乙醛酰胺官能團(tuán)的“B”型的吲哚嗪化合物吲哚嗪-3-乙酰胺官能團(tuán)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自如下通式所表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
上述(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)、(IIIB)以及(AA)、(AB)和(AC)部分的具體通式所表示的吲哚嗪-1-官能團(tuán)和吲哚嗪-3-官能團(tuán)化合物的鹽為本發(fā)明的又一方面。在這種情況下，當(dāng)本發(fā)明的化合物具有酸性或堿性官能團(tuán)時(shí)，它們可以形成各種鹽，其水溶性和生理適應(yīng)性優(yōu)于母體化合物。代表性的可藥用鹽包括但不局限于堿金屬和堿土金屬如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等。由游離酸通過用堿處理酸溶液或?qū)⑺嶂糜陔x子交換樹脂中可方便地制得鹽。
包括在可藥用鹽的定義之內(nèi)的還有本發(fā)明的相對(duì)無毒的無機(jī)和有機(jī)堿加成鹽，例如銨、季銨和能與本發(fā)明的化合物形成鹽的足夠堿性的含氮堿衍生的胺陽離子(參見例如S.M.Berge，等人“Pharmaceutical Salts，”J.Phar.Sci.，66pp.1-19(1977))。另外，本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)可以與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)生成鹽如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氫氯酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、氫氯酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、氫氟酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇?；⑸⑺猁}、己基間苯二酚酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、malseate、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基氫溴酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲基磺酸鹽和戊酸鹽。
本發(fā)明的一些化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此存在旋光形式。同樣，當(dāng)化合物含有鏈烯基或亞鏈烯基時(shí)，有存在化合物的順式和反式異構(gòu)體的可能性。R-和S-異構(gòu)體及其混合物包括外消旋混合物以及順式和反式異構(gòu)體的混合物在本發(fā)明的預(yù)期范圍內(nèi)。其他的不對(duì)稱碳原子也可存在于取代基如烷基中，所有這些異構(gòu)體及其混合物包括在本發(fā)明的范圍之中。如果需要具體立體異構(gòu)體，可用本領(lǐng)域公知的方法使用與含有不對(duì)稱中心并且容易拆分的起始原料的立體有擇反應(yīng)或另外用產(chǎn)生立體異構(gòu)體的混合物的方法接著用公知的方法拆分來制備。
前藥為本發(fā)明化合物的衍生物，它具有化學(xué)或代謝裂解基團(tuán)并且通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下成為在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明化合物。前藥衍生物形式常常能提供優(yōu)越的溶解性、組織相容性或延期在哺乳動(dòng)物生物體中的釋放(參見Bundgard，H，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前藥包括本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的酸衍生物，例如，通過使母體酸性化合物與合適的醇反應(yīng)制備酯，或通過使母體酸性化合物與合適的胺反應(yīng)制備酰胺。懸掛在本發(fā)明的化合物上的酸性基團(tuán)衍生的簡(jiǎn)單的脂肪或芳香的酯為優(yōu)選的前藥，在某些情況下，希望制備雙酯型前藥如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧基)烷基酯。
合成方法下列縮寫用于整個(gè)合成路線和實(shí)施例中Bn 芐基THF四氫呋喃LAH氫化鋁鋰LDA二異丙基氨基鋰DBU1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烯路線1-第一部分
使用二異丙基氨基鋰在THF中生成2-甲基-5-甲氧基吡啶的陰離子并且與芐腈反應(yīng)制得2。通過1-溴-2-丁酮烷基化2的氮，接著堿催化環(huán)化生成3，通過LAH還原為4。接著用草酰氯和氨處理得到8。另一方法，用乙基草酰氯?；?得到5，接著用氫氧化鋰轉(zhuǎn)化為6，接著用氯甲酸乙酯和氫氧化銨處理得到8，用BBr3使8脫甲基化得到9，用堿和4-溴丁酸乙酯進(jìn)行O-烷基化生成10，通過含水堿水解10得到11。
路線2-第一部分
17 R1R2R318 R1R2R3R4aOEt Et Bn aOEtEt Bn o-Ph-PhbNH2Et Bn bNH2Et Bn o-Ph-PhcNH2Et CH2COEt cNH2Et Bn m-Cl-PhdNH2cyclo-Pr Bn dNH2Et CH2COEt m-Cl-PheNH2cyclo-Pr Bn o-Ph-PhfNH2Et Bn PhgNH2Et Bn 1-Naphthyl在Pd/C存在下用氫氣還原化合物12(N.Desidiri，A.Galli，I.Sestili，和M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29，(1992))得到14，然后使用氫氧化銨進(jìn)行氨解得到15。使用芐基氯和堿使15進(jìn)行O-烷基化得到16，使用1-溴-2-酮使13或16的氮原子進(jìn)行烷基化，接著進(jìn)行堿催化環(huán)化得到吲哚嗪17，通過芳?；u進(jìn)行?；?8。
路線2-第二部分
19 R1R2R3R4aCH2OH Et Bno-Ph-PhbCONH2Et Bno-Ph-PhcCONH2Et CH2CH(OH)Et m-Cl-PhdCONH2Et Bnm-Cl-PheCONH2cyclo-Pr Bno-Ph-PhfCONH2Et BnPhgCONH2Et Bn1-Naphthyl20-22R2R3R4v Et EtPhw Et Me1-Naphthylx Et Bno-Ph-Phy Et Bnm-Cl-Phz cyclo-Pr Meo-Ph-Ph用叔丁基胺-氫硼化物和氯化鋁還原18得到19，然后在Pd/C存在下通過氫氣還原得到20。通過溴乙酸芐基酯和堿使20進(jìn)行O-烷基化生成21，在Pd/C存在下使用氫氣進(jìn)行脫芐基化將21轉(zhuǎn)化為酸22。
路線3-第一部分
26-28 R1R2aEtPhbEto-Ph-PhcEtm-Cl-PhdEtm-CF3-PheEt1-Naphthylfcyclo-Pr o-Ph-Ph
使用氫化鈉和芐基氯使化合物23(N.Desideri F.Manna，M.L.Stein，G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.18，295，(1983))進(jìn)行O-烷基化得到24，用1-溴-2-丁酮或氯甲基環(huán)丙基酮使24進(jìn)行N-烷基化，接著進(jìn)行堿催化環(huán)化得到25，通過芳?；u進(jìn)行酰基化生成26。水解26的酯官能團(tuán)，接著酸解生成酸，然后熱脫羧基化得到27，用LAH還原27的酮官能團(tuán)得到吲哚嗪28。
路線3-第二部分
在堿存在下，加熱3-溴-4-苯基丁-2-酮或3-溴-4-環(huán)己基丁-2-酮和吡啶-2-乙酸乙酯或取代的衍生物的混合物得到吲哚嗪31。在高溫下用堿的DMSO水溶液處理，接著酸化得到32，然后熱脫羧基化得到33。
路線4-第一部分
35-40 R1R2R3R4aH HEt PhbH Me Et PhcMe Me Et PhdH HEt o-Ph-PheH Me Et o-Ph-PhtMe Me Et o-Ph-PhgH HMe PhhH HEt m-Cl-PhiH HEt m-CF3-PhjH HEt 1-NaphthylkH Hcyclo-Pr o-Ph-PhlH HMe cyclo-Hex用草酰氯和氫氧化銨依次處理28或33生成35，在Pd/C存在下使用氫氣進(jìn)行脫芐基化得到36，使用氫化鈉和溴乙酸酯使吲哚嗪36進(jìn)行O-烷基化生成37，38或39，通過用堿水溶液水解接著進(jìn)行酸化將它們轉(zhuǎn)化為吲哚嗪40。
路線4-第二部分
36h的O-烷基化制得腈41，通過與三烷基疊氮化錫反應(yīng)轉(zhuǎn)化為42。
路線5
47-52 R3＝
將羥基吡啶進(jìn)行O-烷基化得到44，與2-鹵代酮加熱得到45，用堿處理45進(jìn)行環(huán)化得到46，與酰氯加熱得到?；胚徉?7，用氫化鋁還原得到相應(yīng)的烷基吲哚嗪48，用草酰氯和氨依次處理得到49，裂解49的醚官能團(tuán)得到50，通過O-烷基化50生成氧乙酸酯衍生物51，然后水解得到氧乙酸52。
路線6-第一部分
54，55 R1R2a Meo-biphenylb Eto-biphenylc iPro o-biphenyld cyclo-Pro cyclohexyle tBu o-biphenylfcyclopenty o-biphenyll
56-58 R1R2R1R2aMe o-biphenylfcyciopentyl o-biphenylbEt o-biphenylgEt m-biphenylciPr o-biphenylhEt cinnamyldcycloPro o-biphenyliEt phenethyletBu o-biphenylicyclopropyl 1-naphthylkcyclopropyl cyclohexyl
59a-k R＝a-ONa b-OCH(Me)OCOOMec-OCH(Me)OCOOiPr d-OCH2OCOtBu
將吡啶43進(jìn)行O-烷基化制得53，然后將53與2-鹵代酮一起加熱得到中間體N-烷基化吡啶鎓化合物，用堿處理環(huán)化得到54，將54與酰氯一起加熱得到?；胚徉?5，通過硼氫化鈉-氯化鋁還原得到烷基吲哚嗪56。另一方法，使用烷基鹵進(jìn)行54的C-烷基化制得56，用草酰氯然后用氨依次處理得到56得到57，然后水解得到氧乙酸58。將化合物58b轉(zhuǎn)化為其鈉鹽59a，再通過與合適的烷基鹵反應(yīng)，從而得到59b-k。
路線6-第二部分
59l-p R＝
將化合物36b進(jìn)行O-烷基化得到591-p。
路線7
62-67 R1R2aEtPhbcyclo Pro o-Ph-PhcEto-Ph-PhdEtcyclonexyl
用2-鹵酮將吡啶60進(jìn)行N-烷基化制得中間體吡啶化合物，用堿環(huán)化得到61，將61與?；确磻?yīng)制得62，然后用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原得到63，用草酰氯然后用氨依次處理得到63得到64，然后用BBr3進(jìn)行O-脫甲基化得到65，將65的鈉鹽與4-溴丁酸酯反應(yīng)得到66，然后水解得到酸67。
路線8
用γ-溴羧酸酯將化合物36d和65c進(jìn)行O-烷基化得到68，將其水解得到酸69，化合物36d和65c用丙醇酸內(nèi)酯和堿處理制得70。
路線9
用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原化合物66得到71。
路線10
吡啶44b與溴乙酸乙酯反應(yīng)得到72，然后用CS2和堿處理，然后用丙烯酸乙酯處理生成73，73與堿和溴乙酸乙酯反應(yīng)得到區(qū)域異構(gòu)體74a+b，6-和8-芐氧基的混合物。堿處理74a+b消除丙烯酸乙酯生成75，將其從6-芐氧基衍生物分離出來并且堿性S-烷基化得到76，水解76生成77，進(jìn)行熱脫羧基化得到78，將化合物78進(jìn)行C-烷基化生成79，用草酰氯然后用氨依次處理生成80，醚裂解80得到81，用溴乙酸甲酯烷基化其鈉鹽生成82，然后水解得到酸83。
路線11-第一部分
將氨基甲基吡啶84轉(zhuǎn)化為其N-CBZ衍生物85，用溴乙酸甲酯烷基化其陰離子制得86，在堿存在下使86與甲基α-溴烷基酮反應(yīng)得到87，用草酰氯然后用氨依次處理生成87得到88，通過氫解N-CBZ官能團(tuán)將其轉(zhuǎn)化為89，水解89得到酸90。
路線11-第二部分
用叔丁基胺-甲硼烷和氯化鋁還原化合物88得到91，然后水解得到酸92。
路線12
用溴乙酸甲酯將吡啶24進(jìn)行N-烷基化，用堿環(huán)化，用硫酸二甲酯進(jìn)行o-甲基化得到94，水解94的酯官能團(tuán)，接著進(jìn)行熱脫羧基化得到2-甲氧基-8-芐氧基吲哚嗪，在3位上進(jìn)行C-烷基化，然后依次與草酰氯和氨反應(yīng)制得95，氫解8-芐氧基接著O-烷基化得到96，然后水解得到97。
實(shí)施例在下列實(shí)施例中的有關(guān)數(shù)字是指在上面的路線中所示的化合物。
實(shí)施例1步驟A5-甲氧基-2-苯甲酰甲基吡啶2的制備在-60--70℃氮?dú)夥障聦⒄』嚨募和槿芤?1.6M，11.4ml，18.2mmol)滴加入二異丙胺(1.81g，17.9mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中，將混合物攪拌10分鐘，滴加入5-甲氧基-2-甲基吡啶(1，L.Marion和W.F.Cockburn，J.Am.Chem.Soc.，71，3402(1949))(2.20g，17.9mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液。將混合物攪拌10分鐘，在-70℃下滴加入芐腈(1.84g，17.9mmol)的四氫呋喃(8ml)溶液，混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)，并且倒入冰冷卻的氯化銨水溶液中，分離出有機(jī)相，用乙醚萃取水相，合并的有機(jī)相用稀鹽酸萃取，萃取液用乙醚洗滌，用10％氫氧化鈉水溶液堿化，用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(3∶2)洗脫，用苯∶己烷結(jié)晶得到2.32g(57.0％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
NMR表明為酮和烯醇互變異構(gòu)體的混合物。
IRνmax(液體石蠟)1685，1630cm-1。1H NMR(CDCl3)δ3.84-3.88(3H，m)，4.45(2H，m)，7.0-7.3(3H，m)，7.82(1H，m)，8.07(2H，m)，8.27(1H，m).分析C14H13NO2計(jì)算值C，73.99；H，5.77；N，6.16實(shí)測(cè)值C，74.08；H，5.85；N，6.20。步驟B1-苯甲?；?2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪3的制備將吡啶衍生物(2，2.146g，9.44mmol)1-溴-2-丁酮(2.14g，14.2mmol)和碳酸氫鈉(1.60g，19mmol)在丙酮(50ml)中的混合物加熱回流20小時(shí)，過濾除去不溶物質(zhì)，在減壓下濃縮濾液，殘余物用苯己烷重結(jié)晶得到2.39g(90.7％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，mp，138-139℃。IRνmax(液體石蠟)1600，1592，1505cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.10(1H，s)，7.26(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35-7.55(4H，m)，7.67(2H，m).分析C14H14NO2計(jì)算值C，77.40；H，6.13；N，5.01.
實(shí)測(cè)值C，77.53；H，6.27；N，5.06.步驟C1-芐基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪4的制備在冰冷卻氮?dú)夥障聦⒈郊柞；苌?3，1.37g，4.90mmol)少批量地加入到氫化鋁鋰(1.03g，27.1mmol)在乙醚(100ml)中的漿狀液中，然后將混合物加熱回流4.5小時(shí)，冷卻后，將混合物倒入冰冷卻的5％氫氧化鈉水溶液中，用乙醚萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。減壓下除去溶劑得到1.23g(94.5％產(chǎn)率)。由于不穩(wěn)定，油狀殘余物無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。IRνmax(薄膜)1642，1550，1218cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.6Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.75(3H，s)，4.06(2H，s)，6.38(1H，dd，J＝9.6，2.2Hz)，7.0-7.3(7H，m)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz).步驟D(1-芐基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸乙酯5的制備在冰冷卻氮?dú)夥障聦⒁一蒗；?0.67g，4.91mmol)的苯(10ml)溶液滴加入吲哚嗪化合物(4，1.23g，4.64mmol)的苯(20ml)溶液，將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑，殘余物用氧化鋁(II級(jí))色譜純化，用己烷∶AcOEt(10∶1)洗脫，得到1.66g(98.5％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。IRνmax(薄膜)1732，1582，1530，1224cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.12(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，3.87(3H，s)，4.07(2H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.4Hz)，7.05-7.3(6H，m)，9.77(1H，d，J＝1.8Hz).步驟E(1-芐基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酸鋰6和羧酸7的制備將LiOH1H2O(1.0g)的水(10ml)溶液加入到酯(1.46g)的甲醇(10ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，過濾收集固體，用少量水和乙醚洗滌，干燥得到鹽(670mg)，mp＞300℃。IRνmax(液體石蠟)1608，1579，1530，1372cm-1。用稀鹽酸將濾液酸化至pH4，用乙醚干燥，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題的羧酸，在室溫下放置不穩(wěn)定。
1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.86(3H，s)，4.07(2H，s)，7.0-7.3(7H，m)，9.72(1H，d，J＝1.6Hz).步驟F(1-芐基-2-乙基-6-甲氧基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺8的制備1)在冰冷卻下將氯碳酸乙酯(220mg，2.03mmol)的丙酮(3ml)溶液滴加到上述鹽(7，569mg，1.66mmol)水(2ml)和丙酮(5ml)的混合物中，混合物在0℃下攪拌30分鐘，并且倒入28％氫氧化銨中，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，mp159-160℃。
IRνmax(液體石蠟)3342，3166，1664，1571cm-1。
2)在冰冷卻下將吲哚嗪化合物(4，1.288g，4.85mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液滴加到草酰氯(3.18g，25mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，在冰冷卻下滴加到28％氫氧化銨(50ml)中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯∶苯結(jié)晶得到1.27g(73.6％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。步驟G(1-芐基-2-乙基-6-羥基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺9的制備在-20℃下將三溴化硼(976mg，3.89mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到甲氧基化合物(8，437mg，1.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后倒入冰水中，加入少量甲醇，分離有機(jī)相，并且用水洗滌，在減壓下除去溶劑后，殘余物用二氯甲烷結(jié)晶，mp，219-220℃(分解)。
IRνmax(液體石蠟)3388，3261，3193，1530cm-1。步驟H(1-芐基-6-(3-乙酯基丙氧基)-3-乙基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺10的制備在冰冷卻氮?dú)夥障聦?0％氫化鈉(52mg，1.32mmol)加入到醇(9，213mg，0.661mmol)和4-溴-2-丁酸乙酯(283mg，1.45mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，混合物在室溫下攪拌8.5小時(shí)，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，用苯重結(jié)晶得到162mg(56.2％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，mp143-144℃。步驟I(1-芐基-6-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-3-基)乙醛酰胺11的制備將上述酯(10，125mg，0.286mmol)的甲醇(1.2ml)和10％氫氧化鋰(1.2ml)的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用稀鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到58.4mg(49.9％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，mp176-178℃。
實(shí)施例2步驟A3-(3-芐氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯13的制備將(E)-3-(3-芐氧基-2-吡啶基)丙酸乙酯(12，N.Desideri，A.Galli，I.Sestili，和M.L.Stein，Arch.Pharm.(Weinheim)325，29(1992))(12.2g，43.0mmol)和10％鈀-炭(0.5g)的乙酸乙酯(250ml)混合物在氫氣氛下攪拌直至沒有剩下多余的起始原料，過濾催化劑，在減壓下濃縮濾液，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(2∶1)和(1∶2)洗脫，較大的Rf值的組分(6.0g(48.8％產(chǎn)率))為標(biāo)題化合物。步驟B3-(3-羥基-2-吡啶基)丙酰胺15的制備將上述酯(14，7.47g)的28％氫氧化銨(50ml)溶液在室溫下放置過夜，在減壓下蒸餾除去揮發(fā)物，殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶得到6.49g(94.7％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，mp130-134℃。步驟C3-(3-芐氧基-2-吡啶基)丙酰胺16的制備將羥基化合物(15，4.85g，29.2mmol)，芐基氯(4.06g，32.1mmol)和碳酸鉀(8.07g，58.4mmol)在甲基乙基酮(100ml)中的混合物加熱回流9小時(shí)，過濾除去不溶物，在減壓下濃縮濾液，將殘余物溶于二氯甲烷，溶液用水洗滌，用Na2SO4干燥。除去溶劑后，殘余物用苯結(jié)晶得到5.10g(68.2％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，mp126-127℃。步驟D-12-(8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酸乙酯17a的制備將上述酯(13，1.0g，3.51mmol)、1-溴-2-丁酮(0.79g，5.23mmol)和碳酸氫鈉(0.70g，8.23mmol)在甲基乙基酮(10ml)中的混合物加熱回流20小時(shí)，濾出固體，在減壓下除去濾液的溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脫，得到283mg(23.9％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.61(2H，q，J＝7.6Hz)，3.97(2H，s)，4.04(2H，q，J＝7.2Hz)，5.11(2H，s)，5.93(1H，d，J＝7.4Hz)，6.23(1h，t，J＝7.0Hz)，7.08(1H，s)，7.3-7.5(6H，m)。步驟D-22-(8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺17b和2-(2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺17c的制備將吡啶衍生物(16，4.00g，15.6mmol)、1-溴-2-丁酮(3.53g，23.4mmol)和碳酸氫鈉(6.55g，78mmol)在甲基乙基酮(30ml)中的混合物加熱回流60小時(shí)，濾出固體，在減壓下蒸餾除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶2)洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到2.32g(48.2％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物17b，mp117-119℃。
用AcOEt∶己烷結(jié)晶第二組份得到0.208g(4.6％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物17c，mp156-157℃。步驟D-32-(8-芐氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺17d的制備按上述方法處理氯乙?；h(huán)丙烷并且用苯∶己烷結(jié)晶(30.8％產(chǎn)率)，mp，128-131℃。步驟E制備3-(取代的苯甲?；?吲哚嗪18的一般方法將吲哚嗪衍生物(17，1eq)和取代的苯甲酰氯(1.5eq)的苯溶液加熱回流4小時(shí)，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，并且用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物通過重結(jié)晶或柱色譜純化。其他制備2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)乙酸乙酯18a通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(5∶1)洗脫，得到上述化合物73.2％產(chǎn)率，非晶狀固體。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺18b通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脫，得到上述化合物71.3％產(chǎn)率，非晶狀固體。2-(8-芐氧基-3-(間氯苯甲酰基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙酰胺18c Mp，239-240℃(分解)(苯)，96.2％產(chǎn)率。2-(3-(間氯苯甲?；?-2-乙基-8-(2-氧代丁氧基)-吲哚嗪-1-基)乙酰胺18d Mp，191-192℃(乙酸乙酯-苯)，68.4％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基苯甲?；?-吲哚嗪-1-基)乙酰胺18e通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶2)洗脫，得到上述化合物56.6％產(chǎn)率，非晶狀固體。步驟F制備3-(取代的芐基)吲哚嗪19的一般方法在冰冷卻下，將叔丁基胺-氫硼化物(6eq)分少批量加入到粉末狀三氯化鋁(3eq)與二氯甲烷的化合物中，攪拌10分鐘，混合物變?yōu)槌吻?，?18，1eq)的二氯甲烷溶液逐滴加入該溶液。這種紅橙色溶液攪拌5小時(shí)，逐滴加入稀鹽酸。分離有機(jī)相，依次用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，以Na2SO4干燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物用色譜或重結(jié)晶純化。其他制備2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪-3-基)乙醇19a通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶AcOEt(1∶1)洗脫，得到上述化合物，粘性油，產(chǎn)率45.1％1H NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(2H，q，J＝6.3Hz)，4.10(2H，s)，5.11(2H，s)，5.94(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，6.66(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，d，J＝7.2Hz)，7.1-7.6(13H，m).2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)-吲哚嗪-1-基)乙酰胺19bMp，134-136℃(苯-己烷)，產(chǎn)率59.7％。2-(3-(間氯芐基)-2-乙基-8-(2-羥基丁氧基)-吲哚嗪-1-基)乙酰胺19cMp，131℃(苯-己烷)，73.0％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-(間氯芐基)-2-乙基-吲哚嗪-1-基)乙酰胺19dMp，167-168℃(苯-己烷)，69.7％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺19eMp，208-210℃(苯)，37.9％產(chǎn)率。2-(3-芐基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺19fMp，174-176℃(醚-己烷)，77.3％產(chǎn)率。2-(3-萘基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺19gMp，166-169℃(分解)(醚-己烷)，43.5％產(chǎn)率。步驟G制備8-羥基吲哚嗪化合物20的一般方法在氫氣氣氛中將8-芐氧基吲哚嗪的衍生物(19)和10％鈀-炭在乙酸乙酯中的混和物攪拌9小時(shí)至3天。其他制備2-(3-芐基-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺20vMp，138-141℃(醚-己烷)，45％產(chǎn)率。2-(3-萘基-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺20wMp，138-142℃(醚-己烷-乙酸乙酯)，32％產(chǎn)率。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺20x59.6％產(chǎn)率。2-(3-(間氯芐基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙酰胺20y58.3％產(chǎn)率。2-(2-環(huán)丙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺20z55.8％產(chǎn)率。步驟H制備吲哚嗪-8-氧基乙酸酯化合物21的一般方法將60％氫化鈉(1.5eq)分少批量加入到8-羥基吲哚嗪化合物(20，1.0eq)和溴乙酸芐基、乙基或甲基酯(3.0eq)在二甲基甲酰胺中的混合物，混合物在室溫下攪拌4-10小時(shí)，加入稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物通過色譜法純化。其他制備(3-芐基-1-氨基甲?；谆?2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯21vMp，159-163℃(乙醚-己烷)，42.2％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3402，3166，1731，1678，1649cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.6Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，3.83(3H，s)，3.99(2H，s)，4.23(2H，s)，4.72(2H，s)，5.35(1H，br.s)，5.82(1H，d，J＝7.0Hz)，6.20(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H，br.s)，7.00-7.29(6H，m).分析C22H24N2O40.2H2O計(jì)算值C，68.80；H，6.40；N，7.29.
實(shí)測(cè)值C，68.67；H，6.40；N，7.18.(3-萘基-1-氨基甲?；谆?2-乙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯21w泡沫狀物38％產(chǎn)率。IRνmax(CHCl3)3498，3384，1754，1671，1596cm-1。2-(8-(芐氧羰基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺21x，45.4％產(chǎn)率。2-(8-(芐氧羰基甲氧基)-3-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺21y，Mp，157-158℃(苯)，38.8％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺21z，43.8％產(chǎn)率。步驟I吲哚嗪-8-氧基乙酸化合物22的制備將芐基酯(21)和10％鈀-炭在乙酸乙酯中的混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，過濾出催化劑，用乙酸乙酯充分洗滌，在減壓下除去濾液的溶劑，殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶。其他制備2-(3-芐基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺22vMp，213-218℃(分解)(乙醚-己烷)，79％產(chǎn)率。
IRνmax(液體石蠟)3418，1735，1718，1638，1618cm-1。1HNMR(CDCl3+CD3OD＝7∶1)δ1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，2.77(2H，q，J＝7.7Hz)，3.99(2H，s)，4.24(2H，s)，4.69(2H，s)，5.89(1H，d，J＝7.0Hz)，6.23(1H，t，J＝7.0Hz)，7.01-7.25(6H，m).分析C21H22N2O40.2H2O計(jì)算值C，68.17；H，6.10；N，7.57.
實(shí)測(cè)值C，67.99；H，6.07；N，7.65.2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺22wMp，129-133℃(己烷-AcOEt)，65％產(chǎn)率。制備2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺22x Mp，164-165℃(AcOEt)，61.1％產(chǎn)率。2-(8-(羧基甲氧基)-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙酰胺22y Mp，216-219℃(分解)(AcOEt)，57.5％產(chǎn)率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(間苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺22z 65.5％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.51(2H，m)，0.89(2H，m)，1.76(1H，m)，4.06(2H，s)，4.22(2H，s)，4.63(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，6.56(1H，d，J＝7.5Hz)，6.88(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.5，1.5Hz)，7.26(2H，m)，7.3-7.5(5H，m).
實(shí)施例3步驟A3-羥基-2-吡啶乙酸乙酯24的制備在0℃下將60％氫化鈉(2.69g，66.2mmol)分少批量加入到3-羥基-2-吡啶乙酸乙酯(23，12.0g，66.2mmol)(N.Desideri，F(xiàn).Manna，M.L.Stein，G.Bile，W.Filippeelli，和E.Marmo.Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，18，295(1983))的二甲基甲酰胺(220ml)溶液中。混合物在0℃下攪拌50分鐘，向混合物中滴加入芐基氯(8.4ml，72.8mmol)，然后攪拌過夜，加入乙酸乙酯，混合物用5％碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用AcOEt∶甲苯(1∶19至1∶1)洗脫，得到16.17g(90.0％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物。
IRνmax(薄膜)1736，1446，1728cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，3.93(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，7.13-7.22(2H，m)，7.32-7.43(5H，m)，8.16(1H，dd，J＝4.0，3.0Hz).分析C16H17NO3計(jì)算值C，70.83；H，6.32；N，5.16.
實(shí)測(cè)值C，70.65；H，6.37；N，5.20.步驟B(8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25a的制備將吡啶衍生物(24，15.15g，55.8mmol)、碳酸氫鈉(23.45g，279mmol)和1-溴-2-丁酮(11.4ml，113mmol)在甲基乙基酮(250ml)中的混合物加熱回流24小時(shí)，用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用AcOEt∶己烷(1∶19至1∶9)洗脫，得到16.66g(92.0％產(chǎn)率)油狀標(biāo)題化合物。
IRνmax(薄膜)1690，1227，1092cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.82(2H，q，J＝7.5Hz)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，5.16(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.6Hz)，6.44(1H，t，J＝7.1Hz)，7.07(1H，s)，7.27-7.57(6H，m).分析C20H21NO30.1H2O計(jì)算值C，73.87；H，6.57；N，4.31.
實(shí)測(cè)值C，73.75；H，6.66；N，4.30.制備(8-芐氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯25b，78％產(chǎn)率。步驟C制備(8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲?；?吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26的一般方法將吲哚嗪(25，1eq)、取代的苯甲酰氯(2.0eq)和三乙胺(5.0eq)的混合物在90℃(浴溫)下加熱2-8小時(shí)，加入乙酸乙酯，混合物用稀鹽酸和水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用硅膠色譜純化，用AcOEt∶己烷(1∶2)洗脫并且重結(jié)晶。其他制備(3-苯甲酰基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26aMp，124-125℃(AcOEt-己烷)，79％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26bMp，110-112℃(乙醚-己烷)，46.0％產(chǎn)率。(8-芐氧基-3-(間氯苯甲?；?-2-乙基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26cMp，115.0-116.5℃(乙醚-己烷)，92％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苯甲?；?吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26dMp，129.0-129.5℃(乙醚-己烷)，82％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(1-萘甲酰基)吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26eMp，169-170℃(苯-己烷)，59.3％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基苯甲?；?吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯26fMp，143-145℃(AcOEt-己烷)，52％產(chǎn)率。步驟D制備(8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲?；?吲哚嗪-1-基)羧酸和8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的苯甲酰基)吲哚嗪27的一般方法向上述酯(26，1.0mmol)的二甲亞砜(10ml)溶液中加入50％氫氧化鉀水溶液(3ml)，混合物在140℃下加熱2-24小時(shí)，冷卻后，混合物用稀鹽酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物通過重結(jié)晶純化，得到羧酸，將該酸的甲苯溶液加熱回流1小時(shí)，在減壓下蒸餾除去溶劑，殘余物通過重結(jié)晶純化得到27。其他制備3-苯甲?；?8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪27aMp，92-93℃(乙酸乙酯-己烷)。IRνmax(Kbr)2965，1593，1571，1552，1326，1275，1045cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.4Hz)，2.42(2H，q，J＝7.4Hz)，5.21(2H，s)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，6.62-6.71(2H，m)，7.25-7.52(8H，m)，7.61-7.65(2H，m)，9.23(1H，d，J＝7.2Hz).[EIMS]m/z 355[M+].分析C24H21NO20.1H2O計(jì)算值C，80.69；H，5.98；N，3.92.
實(shí)測(cè)值C，80.67；H，5.98；N，3.92.8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲?；?吲哚嗪27b定量產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)1735，1597，742cm-1。8-芐氧基-3-(間氯苯甲?；?-2-乙基吲哚嗪27cMp，95.5-96.5℃(乙醚-己烷)，87％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基苯甲酰基)吲哚嗪27dMp，97-98℃(乙醚-己烷)，84％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(1-萘甲酰基)吲哚嗪27e66.1％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪27f82％產(chǎn)率。步驟E制備8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的芐基)吲哚嗪28的一般方法按制備4所述方法處理化合物27。其他制備3-芐基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪28a。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，4.22(2H，s)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.4Hz)，6.24(1H，dd，J＝7.4，7.4Hz)，6.61(1H，s)，7.02-7.51(11H，m).8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪28b定量產(chǎn)率。IRνmax(CHCl3)1525，1259cm-1。8-芐氧基-3-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪28c定量產(chǎn)率。IRνmax(CHCl3)1551，1258cm-1。8-芐氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪28dMp，73-75℃(己烷)，定量產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)1332，1163，1114cm-1。(8-芐氧基-2-乙基-3-(1-萘甲基)吲哚嗪-1-基)羧酸酯28eMp，119-120℃(己烷)，89.0％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪28f91％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)1527，1448，1259cm-1。步驟F制備(3-芐基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31a、(3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31b和(3-芐基-8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31c的一般方法將3-溴-4-苯基丁-2-酮(29，F(xiàn).Bellesia，F(xiàn).Ghelfi，K.Grandi和M.Ugo，J.Chem.Res.(S)，S 428(1986))(1.3eq)和吡啶-2-乙酸乙酯或其3-取代的化合物(1.0eq)以及碳酸氫鈉(10eq)的混合物在165℃下加熱1-4小時(shí)，用硅膠色譜純化，用己烷∶AcOEt(5-2∶1)洗脫。其他制備(3-芐基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31aMp，75℃(己烷)，37.1％產(chǎn)率。(3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31bMp，117-118℃(己烷)，47.4％產(chǎn)率。(3-芐基-8-甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸乙酯31cMp，105℃(己烷)，23.4％產(chǎn)率。步驟G制備(3-芐基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32a和(3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32b的一般方法將上述酯31(2mmol)溶于KOH(0.5g)的水(5ml)和二甲亞砜(5ml)溶液中，溶液在140℃(浴溫)下加熱5小時(shí)，加入冰水，混合物用乙醚洗滌，用稀鹽酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗再用Na2SO4干燥。在減壓下除去溶劑后，殘余物用AcOEt結(jié)晶。其他制備(3-芐基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32aMp，182-183℃(分解)，60.3％產(chǎn)率。(3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)羧酸32bMp，132℃(分解)，68.4％產(chǎn)率。步驟H制備3-芐基-2-甲基吲哚嗪33a和3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪羧酸33b的一般方法將羧酸在二甲苯中的混合物加熱回流2小時(shí)，在減壓下除去溶劑后，將殘余物結(jié)晶，或用于下一步制備。3-芐基-2-甲基吲哚嗪33a的制備Mp，96-97℃，定量產(chǎn)率。3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪33b的制備定量產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，4.22(2H，s)，5.17(2H，s)6.00(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25(1H，t，J＝7.1Hz)，6.56(1H，s)，7.0-7.5(11H，m).步驟J制備(吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺34和35a-k的一般方法按照從化合物4合成化合物8所述的方法，制備這些化合物。(3-芐基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺34的制備Mp，198-199℃(苯)，49.3％產(chǎn)率。(3-芐基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35aMp，188-189℃，63％產(chǎn)率。其他制備(3-芐基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基酰胺35b，Mp，190-191℃，80％產(chǎn)率。(3-芐基-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基酰胺35cMp，199-200℃(AcOEt)，43％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基酰胺35dMp，183-185℃(乙醚-己烷)，79.0％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基酰胺35eMp，200-201℃(乙醚-己烷)，71％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基酰胺35fMp，201-202℃(乙醚-己烷)，88％產(chǎn)率。(3-芐基-8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35gMp，212-214℃，96.2％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3472，3197，1678，1627cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，4.21(2H，s)，4.75(1H，br.s)，5.13(2H，s)，6.14(1H，br.s)6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.51(1H，t，J＝7.3Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20-7.5(9H，m).分析C25H22N2O3計(jì)算值C，75.36；H，5.57；N，7.03.
實(shí)測(cè)值C，75.12；H，5.66；N，7.06.(8-芐氧基-3-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35hMp，145-148℃(乙醚-己烷)，80％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35iMp，182-185℃(二氯甲烷-己烷)，76％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-乙基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35jMp，189-190℃(苯)，76.0％產(chǎn)率。(8-芐氧基-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺35kMp，185-186℃(CH2Cl2-己烷)，定量產(chǎn)率。步驟K制備(8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36a，d-k的一般方法按照從化合物19合成化合物20所述的方法，制備這些化合物。其他制備(3-芐基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36aMp，194-195℃(AcOEt)。其他制備(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36dMp，195-196℃(分解)(乙醚-己烷)，95.0％產(chǎn)率。(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36eMp，186-189℃(乙醚-己烷)，89％產(chǎn)率。(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基酰胺36fMp，177-180℃(乙醚-己烷)，95％產(chǎn)率。(3-芐基-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛基酰胺36gMp，189-192℃，94.9％產(chǎn)率。(3-(間氯芐基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36hMp，144-146℃(AcOEt-己烷)，88％產(chǎn)率。(2-乙基-8-羥基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36iMp，142-146℃(AcOEt-己烷)，96％產(chǎn)率。(2-乙基-8-羥基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36jMp，176-178℃(苯)，84.5％產(chǎn)率。(2-環(huán)丙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36kMp，189-191℃(AcOEt-己烷)，95％產(chǎn)率。步驟L制備(8-(烷氧羰基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37a-d，f，g-j，38a和39d、i、k的一般方法按照從化合物20合成化合物21所述的方法，制備這些化合物。其他制備(3-芐基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37aMp，191-192℃(AcOEt-己烷)，23％產(chǎn)率。(3-芐基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N-甲基酰胺37bMp，197-198℃(AcOEt-己烷)，72％產(chǎn)率。(3-芐基-8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基酰胺37cMp，140-141℃(AcOEt-己烷)，39％產(chǎn)率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基酰胺37dMp，127-129℃(乙醚-己烷)，86.0％產(chǎn)率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛基-N，N-二甲基酰胺37fMp，109.5-110.0℃(乙醚-己烷)，79％產(chǎn)率。(3-芐基-8-(乙酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37gMp，193-195℃，41.4％產(chǎn)率。(8-(乙酯基甲氧基)-3-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37hMp，172-175℃(AcOEt-己烷)，73％產(chǎn)率。(8-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺37j37.8％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3513，3400，1761，1698，1638，1497cm-1。(3-芐基-8-(叔丁氧羰基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺38aMp，161-162℃。(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺39dMp，73-75℃(分解)(乙醚-己烷)，84％產(chǎn)率。(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺39iMp，136-137℃(AcOEt-己烷)，59％產(chǎn)率。(8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺39kMp，178-139℃(AcOEt-己烷)，69％產(chǎn)率。步驟M制備(8-(羧基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40a-d，f，g-k的一般方法將1N氫氧化鉀水溶液(4ml)加入到上述酯(37-39，2mmol)的甲醇(21ml)溶液中，溶液在室溫下攪拌40分鐘，用乙醚洗滌，用2N-HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑后，將殘余物結(jié)晶。其他制備(3-芐基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40aMp，244-245℃(AcOEt-乙醚)，42％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3855，2974，2931，1703，1660，1625，1312，1092cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，4.27(2H，s)，4.73(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.06-7.43(6H，m).[EIMS]m/z 380[M+].分析C21H20N2O50.7H2O計(jì)算值C，64.18；H，5.49；N，7.13.
實(shí)測(cè)值C，64.26；H，5.27；N，7.05.(3-芐基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛?；?N-甲基酰胺40bMp，212-213℃(AcOEt)，47％產(chǎn)率。(3-芐基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰基-N，N-二甲基酰胺40cMp，166-167℃(AcOEt)，49％產(chǎn)率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40dMp，209-212℃(分解)(乙醚-己烷)，93％產(chǎn)率。
IRνmax(液體石蠟)3316，1704，1601，1493cm-1，1HNMR(d6-DMSO)δ1.01(3H，t，J＝7.5Hz)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，4.18(2H，s)，4.71(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57-6.59(2H，m)，7.14-7.57(10H，m)，7.34(1H，s)，13.09(1H，br.s).分析C27H24N2O50.3H2O計(jì)算值C，70.21；H，5.37；N，6.06.
實(shí)測(cè)值 C，70.17；H，5.35；N，5.98.(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛?；?N，N-二甲基酰胺40fMp，208-209℃(乙醚-己烷)，93％產(chǎn)率(3-芐基-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40gMp，245-246℃(分解)，86.7％產(chǎn)率。
IRνmax(液體石蠟)3417，1736，1650，1629，1495cm-1，1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.47(3H，s)，4.24(2H，s)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.5Hz)，6.59(1H，t，J＝7.2Hz)，7.10(2H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.44(1H，d，J＝6.9Hz).分析C20H18N2O50.2H2O計(jì)算值C，64.93；H，5.01；N，7.57.
實(shí)測(cè)值 C，64.87；H，5.02；N，7.56.(8-(羧基甲氧基)-3-(間氯芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40hMp，230-233℃(分解)(乙醚-己烷)，79％產(chǎn)率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(間三氟甲基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40iMp，235-237℃(分解)(CH2Cl2-己烷)，97％產(chǎn)率。(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40j68.4％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3429，3338，1730，1649，1612，1588，1493cm-1。(8-(羧基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺40kMp，205-207℃(分解)(AcOEt-己烷)，93％產(chǎn)率。
實(shí)施例4步驟A(8-(氰基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺41用上述從化合物36合成37的方法，用溴乙腈處理羥基化合物(36h)，Mp，212-215℃(乙醚)，45％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3484，3226，1659，1629，1497，1305，755cm-1。1H NMR(d6-DMSO)δ1.08(3H，t，J＝7.1Hz)，2.80(2H，q，J＝7.2Hz)，4.36(2H，s)，5.18(2H，s)，6.74-6.85(2H，m)，7.01(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.21(1H，s)，7.23-7.39(3H，m)，7.78(1H，s)，7.83(1H，d，J＝6.3Hz).分析C21H18N3O3Cl計(jì)算值C，63.72；H，4.58；N，10.62；Cl，8.96.
實(shí)測(cè)值 C，63.54；H，4.69；N，10.79；Cl，8.69.步驟B(8-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-乙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺42的制備將腈衍生物(41，100mg，0.253mmol)和三甲基疊氮化錫(68mg，0.329mmol)在甲苯(2.5ml)中的混合物加熱回流23小時(shí)，過濾收集沉淀，并且懸浮于甲苯(2ml)中，通入氯化氫氣體，混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后在減壓下濃縮，加入乙酸乙酯，混合物用1N氫氧化鉀萃取，水相用二氯甲烷洗滌，用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，在減壓下除去溶劑后，將殘余物溶于乙醚中，過濾除去不溶物，將己烷加入到濾液中，得到25mg(23％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，mp，140-143℃(分解)(乙醚-己烷)。IRνmax(液體石蠟)3468，3222，3153，1718，1651，1612，1594，1489cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，4.22(2H，s)，5.65(2H，s)，6.04(1H，s)，6.29(1H，d，J＝7.8Hz)，6.50(1H，t，J＝7.2Hz)，6.92(1H，br.s)，7.06-7.37(5H，m).
實(shí)施例5步驟A3-芐氧基-2-甲基吡啶44a的制備將2-甲基-3-吡啶醇(43，16.4g，0.15mol)，粉狀氫氧化鉀(12.72g，0.195mol)，四丁基溴化銨(2.42g，7.5mmol)和芐基溴(18.7ml，0.158mol)在四氫呋喃(380ml)中的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，加入水(38ml)，混合物在減壓下濃縮，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并且干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，得到28.3g(90％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，5.11(2H，s)，7.04-7.16(2H，m)，7.35-7.45(5H，m)，8.08(1H，dd，J＝4.5，1.5Hz).步驟B3-甲氧基-2-甲基-1-(2-氧代丁基)溴化吡啶45b的制備將3-甲氧基甲基吡啶(J.Yorgensen，H.C.Nielsen，N.Malhotra和J.Becher，J.Heterocyclic Chem.，29，1841(1992)(343mg，2.78mmol)和1-溴-2-丁酮(504mg，3.34mmol)的混合物在70℃下加熱10分鐘，用乙酸乙酯洗滌固體，得到收濕的固體711mg(93.8％)，Mp，157-158℃。步驟C-18-芐氧基-2-乙基吲哚嗪46a的制備3-芐氧基-2-甲基吡啶(44a，29.7g，0.149mol)乙酸乙酯(17ml)溶液與1-溴-2-丁酮(22.5g，0.149mol)的混合物在70℃下攪拌半小時(shí)，將乙酸乙酯(23ml)加入反應(yīng)混合物，該固體從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到47.04g(90.1％)的45a。季鹽45a(47.04g，0.134mol)的苯(150ml)溶液和DBU(44.2ml，0.295mol)回流0.75小時(shí)，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗，再干燥(Na2SO4)。在減壓下蒸餾除去溶劑，得到標(biāo)題化合物46a，26.62g(79％產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.70(2H，q，J＝7.6Hz)，5.16(2H，s)，5.99(1H，d，J＝7.5Hz)，6.29(1H，t，J＝7.1Hz)，6.48(1H，s)，7.10-7.52(7H，m).
化合物46b-e用上述步驟制備。
步驟C-22-乙基-8-甲氧基吲哚嗪46b的制備將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)(341mg，2.24mmol)的苯(1ml)溶液加入到上述鹽(45b，277mg，1.02mmol)在苯(4ml)中的混合物中，將混合物在氮?dú)夥障录訜峄亓?小時(shí)，冷卻后，過濾混合物，用苯洗滌，在減壓下濃縮濾液，得到178mg(定量產(chǎn)率)油狀物。1HNMR(CDCl3)d 1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.5Hz)，3.91(3H，s)，5.93(1H，d，J＝7.2Hz)，6.32(1H，t，J＝7.0Hz)，6.40(1H，s)，7.10(1H，s)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz).
其他制備8-芐氧基-2-甲基吲哚嗪46c92％產(chǎn)率Oil.1H NMR(CDCl3)δ2.31(3H，s)，5.16(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.28(1H，t，J＝7.0Hz)，6.44(1H，s)，7.08(1H，s)，7.34-7.55(6H，m).2-環(huán)丙基-8-甲氧基吲哚嗪46d72％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.68(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.83-1.97(1H，m)，3.89(3H，s)，5.92(1H，d，J＝7.4Hz)，6.25-6.34(1H+1H，m)，7.11(1H，d，J＝1.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.0Hz).8-芐氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪46e69％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.61-0.69(2H，m)，0.86-0.96(2H，m)，1.84-1.97(1H，m)，5.15(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.25-6.32(1H+1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35-7.49(6H，m).步驟D制備8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的羰基)吲哚嗪47的一般方法按照從化合物17制備18所述的方法，由46制備這些化合物。其他制備8-芐氧基-2-乙基-3-(對(duì)苯基苯甲?；?吲哚嗪47aMp，114-115℃，80％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-環(huán)己基羰基-2-乙基吲哚嗪47bMp，88-89℃，(己烷-EtOAc)，77％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-環(huán)戊基羰基-2-乙基吲哚嗪47cMp，63-64℃，(己烷)，68％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-環(huán)庚基羰基-2-乙基吲哚嗪47dMp，85-86℃，(己烷)，74％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(2-氧代戊基)吲哚嗪47eMp，84℃，(己烷-EtOAc)，89％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-丙基戊基)吲哚嗪47fMp，137-138℃，(己烷-EtOAc)，25％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(萘-2-基羰基)吲哚嗪47g70％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-(3，5-二叔丁基)苯甲?；?2-乙基吲哚嗪47hMp，131℃，(己烷∶EtOAc) 82％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-苯基乙基)吲哚嗪47iMp，139-140℃，(己烷∶EtOAc)，58％產(chǎn)率。3-(鄰芐基苯甲酰基)-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪47j黃色油狀物，58％產(chǎn)率。IRνmax(純樣)2964，1590，1548，1438，1302cm-1。8-芐氧基-2-乙基-3-(噻吩基-2-基)吲哚嗪47kMp，141-142℃，(己烷/EtOAc)，82％產(chǎn)率。其他制備8-芐氧基-2-乙基-3-(3-(噻吩-2-基)噻吩-2-基)吲哚嗪471通過水解甲基酯(Y.Hamanaka，S，F(xiàn)ukushima和T.Hiyama，Heterocycles，30，303(1990))制備3-(噻吩-2-基)噻吩-2-羧酸，Mp，137-138℃(己烷∶EtOAc)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(1H，dd，J＝3.6，5.0Hz)，7.26(1H，d，J＝5.0Hz)，7.39(1H，dd，J＝1.0，5.0 Hz)，7.55-7.60(2H，m).IRνmax(KBr)2845，2606，1671，1273，1245cm-1分析C9H6O2S的計(jì)算值C，51.41；H，2.88；N，30.50。
實(shí)測(cè)值C，51.39；H，3.06；N，30.24。
按上述方法處理酰氯，但產(chǎn)物不必純化，并且不必進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。8-芐氧基-2-乙基-3-(間甲氧基苯甲?；?吲哚嗪47mMp，64-67℃，77％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(1-氧代-2-(4-正戊基環(huán)己基)乙基)吲哚嗪47oMp，64-65℃(己烷)，41％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-甲基-3-(鄰苯基苯甲酰基)吲哚嗪47qMp，114-116℃，66.9％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-苯甲?；?2-環(huán)丙基吲哚嗪47rMp，144-146℃，81.4％產(chǎn)率。3-(對(duì)正丁基苯甲酰基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪47sMp，90-91℃，(己烷)，72.8％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-甲基-3-(1-氧代-2-環(huán)己基乙基)吲哚嗪47tMp，105-106℃，(己烷∶EtOAc)，61％產(chǎn)率。3-環(huán)己基羰基-2-環(huán)丙基-8-甲氧基吲哚嗪47u
Mp，122-123℃，38.9％產(chǎn)率。8-芐氧基-3-環(huán)戊基羰基-2-甲基吲哚嗪47wMp，93.5-94.5℃，24％產(chǎn)率。步驟E8-芐氧基-3-(取代的甲基)-2-乙基吲哚嗪48的制備一般方法1)按照從化合物27制備28所述的方法，由47制備這些化合物。一般方法2)將47、硼氫化鈉(5eq.mol)、粉狀三氯化鋁(3eq.mol)在四氫呋喃中的混合物加熱回流45分鐘，加入冰水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并且干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物通過重結(jié)晶或柱色譜純化。其他制備8-芐氧基-2-乙基-3-(對(duì)苯基芐基)吲哚嗪48a定量產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74(2H，q，J＝7.8Hz)，4.28(2H，s)，5.18(2H，s)，6.02(1H，d，J＝7.2Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23-7.71(14H，m).8-芐氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-乙基吲哚嗪48c1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.34(5H，m)，1.41-1.74(6H，m)，2.18(1H，quint，J＝7.8Hz)，2.65(2H，q，J＝7.4Hz)，2.82(2H，d，J＝7.2Hz)，5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.0Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.3-7.5(6H，m).8-芐氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪48eIRνmax(KBr)2950，2920，1550，1520，1365，1250cm-1。8-芐氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪48f25％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-(萘基-2-甲基)吲哚嗪48g8-芐氧基-3-(鄰芐基芐基)-2-乙基吲哚嗪48j91％產(chǎn)率，IRνmax(純樣)2922，1523，1371，1312cm-1。8-芐氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪4811H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，2.63(2H，q，J＝7.4Hz)，4.41(2H，s)，5.06(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，6.17(1H，dd，J＝7.0，7.2Hz)，6.51(1H，s)，6.91-7.42(11H，m).8-芐氧基-2-乙基-3-(間甲氧基芐基)吲哚嗪48m定量產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，3.72(3H，s)，4.21(2H，s)，5.17(2H，s)，6.01(1H，d，J＝7.2Hz)，6.26(1H，t，J＝7.2Hz)，6.58-6.75(4H，m)，7.11-7.44(5H，m)，7.46-7.63(2H，m).8-芐氧基-2-乙基-3-(4-正戊基環(huán)己基)甲基吲哚嗪48o1H NMR(CDCl3)δ0.70-1.80(24H，m)，2.57-2.71(4H，m)，5.17(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，6.53(1H，s)，7.26-7.51(6H，m).8-芐氧基-3-(聯(lián)苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪48qMp，98-99℃，定量產(chǎn)率。3-芐基-8-芐氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪48r94％產(chǎn)率。3-(對(duì)正丁基芐基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪48s方法2)，油狀物，67.9％產(chǎn)率。8-芐氧基-2-乙基-3-環(huán)己基甲基吲哚嗪48t1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(5H，m)，1.55-2.25(6H，m)，2.25(3H，s)，2.68(2H，d，J＝6.9Hz)，5.16(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝6.9，7.2Hz)，6.47(1H，s)，7.30-7.49(6H，m).步驟F2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49的制備按照從34合成35所述的方法，由48制備這些化合物。其他制備2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(對(duì)苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49aMp，196-199℃，61％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49b
Mp，176，(己烷-EtOAc)，85％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49cMp，161-162℃，(己烷-AcOEt)，77％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49dMp，144-145℃，(己烷)，76％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49eMp，141-142℃，(己烷-EtOAc)，77％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49fMp，159-160℃，(己烷-EtOAc)，82％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(萘基-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49gMp，209-210℃，(EtOAc)，77％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-(3，5-二叔丁基芐基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49hMp，230-231℃，(EtOAc)，59％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49iMp，188-189℃，(EtOAc)，79％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-(鄰芐基芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49jMp，178-179℃，(己烷-EtOAc)，93％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49kMp，191-192℃，(EtOAc)，73％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺491Mp，208-209℃，(EtOAc)，10％產(chǎn)率(兩步)。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(間甲氧基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49m
Mp，180-182℃，61％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-(鄰硝基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49nMp，205-208℃，8％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-2-乙基-3-((4-正戊基環(huán)己基)甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49oMp，169-170℃(EtOAc)，80％產(chǎn)率。2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-芐氧基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49pMp，225-226℃(EtOAc)，21％產(chǎn)率(3步)。2-(8-芐氧基-3-(聯(lián)苯基-2-基甲基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49qMp，198-200℃，82.7％產(chǎn)率。2-(3-芐基-8-芐氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49rMp，206-207℃，30％產(chǎn)率。2-(3-(對(duì)正丁基芐基)-2-乙基-8-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49sMp，195-196℃，(苯)，96.8％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49tMp，222-223℃，(EtOAc)，88％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49v8-芐氧基-3-環(huán)戊基羰基-2-環(huán)丙基吲哚嗪47v8-芐氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪48v這些化合物可按上述方法制備，無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備，Mp，186-187℃，28％產(chǎn)率。2-(8-芐氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺49w化合物48w可按上述一般方法2)制備，無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備，Mp，174-175℃，66％產(chǎn)率。步驟G制備2-(3-(取代的甲基)-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50的一般方法一般方法1)按照從35合成36所述的方法，由49制備這些化合物。一般方法2)將1M三溴化硼的二氯甲烷(3.3eq，mol)溶液加入到49的二氯甲烷溶液，混合物攪拌3小時(shí)-1天，加入冰水，用水洗滌有機(jī)相并且干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物通過重結(jié)晶或柱色譜純化。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50a的制備定量產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5 Hz)，4.25(2H，s)，5.76(1H，br.s)，6.39(1H，br.s)，6.70(1H，d，J＝7.2 Hz)，6.79(1H，t，J＝7.1Hz)，7.08-7.78(10H，m)，12.90(1H，s).其他制備2-(3-環(huán)戊基甲基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50c。2-(3-環(huán)庚基甲基-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50d。2-(2-乙基-8-羥基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50e。2-(2，5-二叔丁基芐基)-8-羥基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50h。2-(2-乙基-8-羥基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50k，Mp，163-164℃(己烷∶EtOAc)，40％產(chǎn)率。2-(2-乙基-8-羥基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺501。2-(2-乙基-8-羥基-3-(間甲氧基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50m，Mp，140-143℃，86％產(chǎn)率。2-(2-乙基-8-羥基-3-(鄰硝基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50n，Mp，174-178℃(分解)，85％產(chǎn)率。8-羥基-2-乙基-3-(4-正戊基環(huán)己基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50o，Mp，99-100℃(己烷∶EtOAc)。2-(3-(聯(lián)苯基-2-基甲基)-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50q，Mp，129-130℃，77.6％產(chǎn)率。2-(3-芐基-2-環(huán)丙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50r，Mp，188-190℃，96.7％產(chǎn)率。2-(3-(對(duì)正丁基芐基)-2-乙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50s，Mp，145-148℃，(苯)59.3％產(chǎn)率。2-(3-環(huán)己基甲基-8-羥基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50t。步驟H制備2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺5 1的一般方法將化合物50(1mmol)、溴乙酸甲酯(1.1mmol)、K2CO3(3mmol)、KI(0.2mmol)、DMF(3ml)攪拌5小時(shí)，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并且干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物通過重結(jié)晶或柱色譜純化。其他制備2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51aMp，221-222℃，54％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51bMp，149-150℃，(己烷-EtOAc)，19％產(chǎn)率(從49b計(jì)算)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51cMp，158-159℃，(AcOEt)，定量產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51dMp，147-148℃，(AcOEt)，79％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-氧代戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51eMp，140-141℃，(己烷-EtOAc)，36％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51fMp，114-115℃，(己烷-EtOAc)，84％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(萘-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51gMp，195-196℃，(EtOAc)，定量產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基)芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51hMp，186-187℃，(EtOAc)，83％產(chǎn)率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51iMp，175-176℃，(EtOAc)，47％產(chǎn)率(2步)。2-(3-鄰芐基芐基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51jMp，190-191℃，(EtOAc)，65％產(chǎn)率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51kMp，182℃，(己烷∶EtOAc)，75％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51lMp，176-177℃。2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(間甲氧基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51mMp，155-157℃，85％產(chǎn)率。2-(2-乙基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(間硝基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51nMp，156-157℃，96％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-((4-正戊基環(huán)己基)甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51oMp，175-176℃，(己烷∶EtOAc)，92％產(chǎn)率(2步)。2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51pMp，191-192℃，(EtOAc)，38％產(chǎn)率(2步)。2-(3-芐基-8-甲酯基甲氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51rMp，186-188℃，74.5％產(chǎn)率。2-(3-(對(duì)正丁基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51sMp，174-176℃，(EtOAc∶苯)，70.9％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基-3-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51tMp，177-178℃，(己烷∶EtOAc)，68％產(chǎn)率(2步)。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)戊基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51v2-(3-環(huán)戊基甲基-2-環(huán)丙基-8-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺50v(它是用上述一般方法2)制備的，并且無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備)Mp，175-176℃，70.4％產(chǎn)率。2-(8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺51w其他制備化合物50w是用上述一般方法2)制備的，并且無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。Mp，149-150℃，63％產(chǎn)率。步驟I制備2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52的一般方法用制備22所述的方法，用氫氧化鋰水解51。其他制備2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(對(duì)苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52aMp.229-234℃(分解)。84％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3417，1734，1653，1629，1496，1237cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J＝7.5Hz)，2.83(2H，q，J＝7.5Hz)，4.36(2H，s)，4.72(2H，s)，6.44(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.70(1H，t，J＝7.2Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30-7.36(2H，m)，7.43(2H，t，J＝7.5Hz)，7.55-7.64(4H，m)，7.67(1H，br.s)，7.73(1H，d，J＝6.6Hz)，12.80-13.60(1H，br.).分析C27H24N2O5·0.1H2O的計(jì)算值C，70.76；H，5.32；N，6.11。
實(shí)測(cè)值C，70.53；H，5.40，N，6.19。2-(8-羧基甲氧基-3-環(huán)己基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52bMp，224-225℃(AcOEt).
Na 鹽1H NMR(d6-DMSO)1.0-1.15(8H，m)，1.5-1.66(6H，m)，2.6-2.7(4H，m)，4.1(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.6，7.5Hz)，7.8(1H，d，J＝6.6Hz).2-(8-羧基甲氧基-3-環(huán)戊基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52c43％產(chǎn)率IRνmax(KBr)3461，2952，1703，1636，1583，1536，1306 1262cm-1.分析C20H24N2O5·0.4H2O的計(jì)算值C，63.28；H，6.58；N，7.38。
實(shí)測(cè)值C，63.25；H，6.40，N，7.28。
Na鹽IRνmax(KBr)3450，1664，1618，1489cm-1。2-(8-羧基甲氧基-3-環(huán)庚基甲基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52d76％產(chǎn)率IRνmax(KBr)3474，2924，1724，1623cm-1。
Na鹽IRνmax(KBr)3474，2924，1675，1618，1493cm-1。分析C22H27N2NaO5·1.5H2O的計(jì)算值C，58.79；H，6.73；N，6.23，Na，5.11。實(shí)測(cè)值C，58.86；H，6.70，N，6.34，Na，5.13。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-戊基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52eMp，232-233℃(acetoneAcOEt).37％產(chǎn)率IRνmax(KBr)3476，2931，1709，1638，1613cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.87-0.95(3H，m)，1.19(3H，t，J＝7.6Hz)，1.32-1.62(6H，m)，2.7 3-2.86(4H，m)，4.74(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.70(1H，dd，J＝6.6，7.6Hz)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz).[MS] m/z 360[M]+.2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(2-丙基戊基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52fMp176-177℃(己烷∶乙酸乙酯)。81％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3388，2931，2871，1736，1644，1619，1237cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.85-0.90(6H，m)，1.15-1.5(11H，m)，1.70(1H，m)，2.72-2.83(4H，m)，4.72(2H，s)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.8Hz)，7.58(1H，d，J＝6.9Hz).[MS]m/z 402[M]+.C22H30N2O5.1.1H2O的計(jì)算值C，62.57；H，7.69；N，6.63。
實(shí)測(cè)值C，62.57；H，7.28，N，6.59。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(萘-2-基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52gMp236-237℃(乙酸乙酯)。33％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3441，1730，1643，1619，1500，1243cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.94(2H，q，J＝7.4Hz)，3.80(3H，s)，4.42(2H，s)，4.73(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.4Hz)，6.52(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.25-7.82(13H，m).[MS]m/z 430[M]+.C25H22N2O5·0.6H2O的計(jì)算值C，68.05；H，5.30；N，6.35。
實(shí)測(cè)值C，67.94；H，5.18，N，6.33。2-(8-(羧基甲氧基)-3-(3，5-二叔丁基芐基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52hMp，144-145℃，(己烷∶EtOAc)，43％產(chǎn)率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(2-苯基乙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52iMp233-234℃(乙酸乙酯)。48％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3477，1707，1637，1491cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，2.71(2H，q，J＝7.4Hz)，2.84-2.92(2H，m)，3.10-3.18(2H，m)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝6.8，7.4Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.60(1H，d，J＝6.8Hz).[MS]m/z 394[M]+.分析C22H22N2O5的計(jì)算值C，66.99；H，5.62；N，7.1。
實(shí)測(cè)值C，66.85；H，5.73，N，7.01。2-(8-(羧基甲氧基)-3-鄰芐基芐基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52jMp220-221℃(乙酸乙酯)。42％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3438，1731，1620，1494，1217cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.72(2H，q，J＝7.4Hz)，4.07(2H，s)，4.19(2H，s)，4.69(2H，s)，6.30(1H，d，J＝6.8Hz)，6.38(1H，dd，J＝6.8，7.8Hz)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.71(1H，d，J＝5.8Hz)，7.00-7.36(8H，m).[MS]m/z 470[M]+.分析C28H26N2O5的計(jì)算值C，71.48；H，5.57；N，5.95。
實(shí)測(cè)值C，71.27；H，5.64，N，5.92。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52kMp251-252℃(EtOAc)。32％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3422，1702，1659，1625，1535，1494cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.14(3H，t，J＝6.8Hz)，2.80(2H，q，J＝6.8Hz)，4.50(2H，s)，4.71(2H，s)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，6.72(1H，dd，J＝6.8，8.0Hz)，6.90-6.94(2H，m)，7.29-7.32(2H，m)，7.67(1H，br.s)，7.82(1H，d，J＝6.8Hz).[MS]m/z 386[M]+.分析C19H18N2O5S·0.6H2O的計(jì)算值C，57.45；H，4.87；N，7.05，S，8.07.
實(shí)測(cè)值C，57.50；H，4.71；N，6.89；S，8.11.2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-((3-噻吩-2-基)噻吩-2-基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52lMp209-210℃。54.5％產(chǎn)率。1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.4Hz)，2.75(2H，q，J＝7.4Hz)，4.60(2H，s)，4.71(2H，s)，6.45(1H，d，J＝7.4Hz)，6.69(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.20-7.34(4H，m)，7.46-7.65(4H，m).IRνmax(KBr)3400，1645，1591cm-1.分析C23H20N2O5S2的計(jì)算值C，58.96；H，4.30；N，5.98；S，13.69。
實(shí)測(cè)值C，58.59；H，4.31，N，5.92；S，1345。2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(間甲氧基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52mMp219-221℃(分解)。80％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3310，3 173，1703，1596，1492cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，3.70(3H，s)，4.28(2H，s)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60-6.81(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.32(1H，br.s)，7.63-7.72(2H，m)，12.70-13.30(1H.br.).分析C22H22N2O6·0.8H2O的計(jì)算值C，62.20；H，5.60；N，6.59。
實(shí)測(cè)值C，62.00；H，5.37，N，6.54。2-(2-乙基-8-(羧基甲氧基)-3-(鄰硝基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52nMp208-210℃(分解)。69％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3350，1750，1600，1493，1344，1308，1235cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.72(2H，q，J＝7.5Hz)，4.64(2H，s)，4.73(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5 Hz)，6.56-6.61(1H，m)，6.68(1H，t，J＝7.5 Hz)，7.36(1H，br.s)，7.45-7.59(2H，m)，7.64-7.75(2H，m)，8.10-8.16(1H，m)，12.80-13.40(1H，br.).分析C21H19N3O7·0.3H2O的計(jì)算值C，58.55；H，4.59；N，9.75。
實(shí)測(cè)值C，58.57；H，4.77，N，9.47。2-(8-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(4-正戊基環(huán)己基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52oMp224-225℃(EtOAc)。59％產(chǎn)率。(from Na鹽)。IRνmax(KBr)3472，2922，1706，1636，1489cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.70-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.70(2H，s)，6.41(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.74(1H，dd，J＝6.6，7.8 Hz)，7.29(1H，br.s)，7.62(1H，br.s)，7.89(1H，d ，J＝6.6 Hz).[MS]m/z479[M+H]+，501[M+Na]+.分析C26H36N2O5·0.7H2O的計(jì)算值C，66.56；H，8.03；N，5.97。
實(shí)測(cè)值C，66.42；H，7.65，N，5.93。
Na鹽89％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3469，2921，1619，1490，cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.80-1.80(24H，m)，2.60-2.80(4H，m)，4.14(2H，s)，6.21(1H，d，J＝7.8Hz)，6.67(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.16(1H，br.s)，7.75(1H，d，J＝6.6Hz)，7.90(1H，br.s).2-(3-(金剛烷-1-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52pMp，237-238℃，(EtOAc)，60％產(chǎn)率。2-(3-芐基-8-羧基甲氧基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52rMp，235-237℃，74.6％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3414，3304，2722，2600，2530，1727，1647(sh)，1623，1605(sh)cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.55(2H，m)，0.90-1.00(2H，m)，2.05-2.18(1H，m)，4.43(2H，s)，4.75(2H，s)，6.27(1H，br.s)，6.41(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，t，J＝7.1Hz)，7.02-7.06(2H+1H，m+br.s)，7.25-7.36(4H，m).分析C22H20N2O5·0.2H2O的計(jì)算值C，66.73；H，5.19；N，7.07。
實(shí)測(cè)值C，66.77；H，5.20，N，7.13。2-(3-(對(duì)正丁基芐基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52sMp，217-220℃，(EtOAc)，92.4％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3422，1735，1653，1630，1497cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(2H，m)，1.56(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7.8Hz)，2.88(2H，q，J＝7.5Hz)，4.21(2H，s)，4.72(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.8Hz)，6.56(1H，t，J＝6.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.8Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝6.9Hz).分析C23H26N2O3·0.1H2O的計(jì)算值C，72.65；H，6.94；N，7.37。
實(shí)測(cè)值C，72.57；H，6.93，N，7.39。2-(8-(羧基甲氧基)-3-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52tMp235-236℃(己烷∶乙酸乙酯)。IRνmax(KBr)3475，2924，1703，1637，1602，1488，1301cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ1.00-1.80(11H，m).2.25(3H，s)，2.75(2H，d，J＝6.2 Hz)，4.7(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝7.0，7.4Hz)，7.29(1H，br.s)，7.60(1H，br.s)，7.90(1H，d，J＝7.0Hz).[MS]m/z 372[M]+.分析C20H24N2O5·0.8H2O的計(jì)算值C，62.10；H，6.67；N，7.24。
實(shí)測(cè)值C，62.02；H，6.40，N，6.98。
Na鹽76％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3447，2923，1665，1619，1489，1409cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95-1.75(11H，m)，2.22(3H，s)，2.72(2H，d，J＝6.3Hz)，4.15(2H，s)，6.22(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝6.9，7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝6.9Hz).[MS]m/z 395[M+H]+，417[M+Na]+.2-(8-(羧基甲氧基)-3-環(huán)戊基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52v Mp237-238℃。20％產(chǎn)率。IRνmaxmax(KBr)3430，2951，1730，1647，1623，1499，1240cm-1.1H NMR(CDCl3)d 0.38-0.44(2H，m)，0.78-0.90(2H，m)，1.16-1.90(9H，m)，2.16(1H，m)，2.96(2H，d，J＝7.4Hz)，4.69(2H，s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.69(1H，dd，J＝6.6，7.8Hz)，7.33(1H，br.s)，7.67(1H，br.s)，7.88(1H，d，J＝6.6Hz).分析C21H24N2O5的計(jì)算值C，65.61；H，6.29；N，7.29。
實(shí)測(cè)值C，65.33；H，6.20，N，7.28。2-(8-(羧基甲氧基)-3-環(huán)戊基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺52w Mp249-251℃。(分解)。85％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3470，3254，1704，1636，1598，1537，1488，1302cm-1.1H NMR(CDCl3)d 1.16-1.31(2H，m)，1.42-1.73(6H，m)，2.03-2.20(1H，m)，2.28(3H，s)，2.87(2H，d，J＝7.5Hz)，4.71(2H，s)，6.43(1H，d，J＝7.2Hz)，6.75(1H，t，J＝7.2Hz)，7.29(1H，br.s)，7.61(1H，br.s)，7.95(1H，d，J＝6.9Hz，)，12.70-13.38(1H，br.s).分析C19H22N2O5的計(jì)算值C，63.68；H，6.19；N，7.82。
實(shí)測(cè)值C，63.42；H，6.18，N，7.69。
Na鹽Mp.＞250℃。IRνmax(液體石蠟)3221，1677，1653，1499，1415cm-1。分析C19H21N2O5Na的計(jì)算值C，60.00；H，5.57；N，7.36；Na，6.04。
實(shí)測(cè)值C，60.28；H，5.70，N，7.30；Na，6.06。
實(shí)施例6步驟A3-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吡啶53的制備在冰冷卻下將溴乙酸甲酯(1.31g，8.56mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液滴加到3-羥基-2-甲基吡啶(0.793g，7.27mol)，粉狀氫氧化鉀(0.768g，11.8mol)，四丁基溴化銨(30mg，0.09mmol)在四氫呋喃(10ml)中的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入冰水，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌并且干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(25g)色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫得到油狀物，791mg(60.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.81(3H，s)，4.67(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝1.4，4.6Hz).(8-甲酯基甲氧基)-2-吲哚嗪54a的制備將(2-甲基吡啶-3-基氧基)乙酸甲酯(53，1.75g，9.66mmol)和氯丙酮(0.77ml，9.66mmol)在氮?dú)夥?5℃下加熱2小時(shí)，然后將DBU(3.2ml，21.3mmol)的苯(11ml)溶液加入到鹽中，接著將混合物在氮?dú)夥障禄亓?小時(shí)，倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌并且干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物用乙醚-己烷重結(jié)晶得到804mg(40％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
Mp，59-62℃.1H NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，3.80(3H，s)，4.72(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.5Hz)，6.26(1H，t，J＝6.9Hz)，6.46(1H，s)，7.08(1H，s)，7.51(1H，d，J＝6.6Hz).步驟B8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪54b的制備將1-溴-2-丁酮(470mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(3ml)溶液加入到53)565mg，3.12mmol)的乙酸乙酯(5ml)溶液中，溶液加熱回流1小時(shí)，在減壓下蒸餾除去揮發(fā)性物質(zhì)得到油狀物。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，2.87(2H，q，J＝7.2 Hz)，3.84(3H，s)，5.01(2H，s)，6.16(2H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.6，6.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，8.78(1H，dd，J＝6.4，1.0Hz).
將鹽和DBU(1.20g)在苯(5ml)中的混合物加熱回流1小時(shí)，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(40g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫得到油狀物，601mg(82.6％由53計(jì)算)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，2.70(2H，q，J＝7.8Hz)，3.81(3H，s)，4.74(2H，s)，5.86(1H，d，J＝6.9Hz)，6.30(1H，t，J＝7.1Hz)，6.51(1H，s)，7.11(1H，s)，7.56(1H，d，J＝4.2Hz).其他制備(2-異丙基吲哚嗪-8-基氧基)乙酸甲酯54c
用上述方法制備該化合物，59％產(chǎn)率，油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.6Hz)，3.02(1H，sept，J＝6.6Hz)，3.81(3H，s)，4.73(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.27(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.12(1H，s)，7.53(1H，d，J＝7.0Hz).8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)丙基吲哚嗪54d用上述方法制備該化合物，油狀物，76％產(chǎn)率。
1H NMR(CDCl3)δ0.65(2H，m)，0.92(2H，m)，1.90(1H，m)，3.81(3H，s)，4.71(2H，s)，5.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，d，J＝7.4Hz)，6.28(1H，t，J＝7.2Hz)，6.34(1H，s)，7.13(1H，d，J＝1.4Hz)，7.50(1H，d，J＝6.8Hz).2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)吲哚嗪54e用上述方法制備該化合物，油狀物，48.0％產(chǎn)率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)戊基吲哚嗪54f用上述方法制備該化合物，油狀物，14.3％產(chǎn)率。
1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.2(8H，m)，3.11(1H，m)，3.83(3H，s)，4.74(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.4Hz)，6.29(1H，t，J＝7.0Hz)，6.53(1H，s)，7.14(1H，s)，7.34(1H，d，J＝7.2 Hz).步驟C8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基苯甲?；?吲哚嗪55b的制備按照由46制備47所述的方法，由54b制備該化合物，83％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，2.07(2H，q，J＝7.5Hz)，3.82(3H，s)，4.74(2H，s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.49(1H，d，J＝0.6Hz)，6.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.42-7.58(5H，m)，9.40(1H，d，J＝7.4Hz).8-(甲酯基甲氧基)-3-環(huán)己基羰基-2-環(huán)丙基吲哚嗪55d的制備按照從46制備47所述的方法，由54d制備該化合物，Mp，110-111.5℃，74％產(chǎn)率。步驟D制備2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪56的一般方法將54(1.30mmol)和烷基碘(1.56mmol)的苯(5ml)溶液在室溫下放置2天，加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氫鈉洗滌，然后用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷∶苯(1∶2)洗脫。其他制備8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪56b56％產(chǎn)率，油狀物。1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，3.81(3H，s)，4.11(2H，s)，4.72(2H，s)，5.80(1H，d，J＝7.2Hz)，6.17(1H，t，J＝7.2 Hz)，6.59(1H，s)，6.68(1H，d，J＝7.8 Hz)，6.95(1H，d，J＝6.9 Hz)，7.1-7.55(7H，m).(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-異丙基吲哚嗪56cMp，115-117℃，37％產(chǎn)率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪56dMp，130-131℃(己烷)，33％產(chǎn)率。2-叔丁基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪56eMp，155-157℃(己烷)，22.5％產(chǎn)率。8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)戊基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪56fMp，145-148℃(己烷)，26.2％產(chǎn)率。8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(間苯基芐基)吲哚嗪56g產(chǎn)物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。8-(甲酯基甲氧基)-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪56h產(chǎn)物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪56j產(chǎn)物不能與1，3-二取代的吲哚嗪分離，無需進(jìn)一步純化則可用于下一步制備。8-(甲酯基甲氧基)-2-環(huán)己基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪56k42.8％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.64-0.69(2H，m)，0.88-0.94(2H，m)，1.04-1.17(5H，m)，1.62-1.74(6H，m)，1.80-1.89(1H，m)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz).3.81(3H，s)，4.72(2H，s)，5.81(1H，d，J＝6.9Hz)，6.22(1H，s).6.33(1H，t，J＝7.1Hz)，7.40(1H，d，J＝7.2Hz).步驟E制備2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57的一般方法按照合成34所述的方法，由56制備這些化合物。2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57aMp，150-152℃。91％產(chǎn)率。IRνmax(CHCl3)3502，3390，1759，1695，1630cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.77(3H，s)，4.12(2H，s)，4.71(2H，s)，5.65(1H，br.s)，6.23(1H，d，J＝7.4Hz)，6.44(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，br.s)，6.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.14-7.25(1H，m)，7.26-7.50(7H，m).分析C27H24N2O5·0.2H2O的計(jì)算值C，70.48；H，5.35；N，6.09。
實(shí)測(cè)值C，70.55；H，5.37，N，6.10。其他制備2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-異丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57cMp，124-130℃，48.6％產(chǎn)率。2-(2-叔丁基-8-甲酯基甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺56eMp，206-207℃(EtOAc)，77.6％產(chǎn)率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-環(huán)戊基-3-(間苯基芐基)吲哚嗪-1-基(乙醛酰胺57f。
Mp，119-121℃(苯)，77.6％產(chǎn)率。8-(甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(間苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57gMp，204-205℃(EtOAc)，11.5％產(chǎn)率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57hMp，260-262℃(EtOAc)，73.7％產(chǎn)率。2-(8-甲酯基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57i將烯烴(180mg，0.428mmol)和10％鈀-炭(13mg)在乙酸乙酯(15ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌4小時(shí)，過濾除去催化劑，用乙酸乙酯洗滌，在減壓下濃縮濾液，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶。Mp，167℃，103mg(56.9％)。2-(8-甲酯基甲氧基-2-環(huán)丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57j非晶體，44.3％產(chǎn)率。2-(8-甲酯基甲氧基-3-環(huán)己基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺57kMp，153-157℃，53.7％產(chǎn)率。步驟F制備2-(2-烷基-8-(甲酯基甲氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58的一般方法按上述用氫氧化鋰水解57制備這些化合物。其他制備2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58aMp，221-224℃。62.1％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3448，3344，1735，1635(sh)，1615cm-1.1H NMR(CDCl3)δ2.40(3H，s)，4.14(2H，s)，4.74(2H，s)，6.38(1H，d，J＝8.1Hz)，6.54(1H，t，J＝6.9Hz)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.05-7.53(8H，m)。分析C26H22N2O5·0.5H2O的計(jì)算值C，69.17；H，5.13；N，6.20。
實(shí)測(cè)值C，69.07；H，5.06，N，6.17。2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-甲酯基甲氧基-2-異丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58c。
Mp，139-141℃，59％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3462，3382，3292，1737，1686，1639cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝7.0 Hz)，3.42(1H，sept，J＝7.0Hz)，4.19(2H，s)，4.59(2H，s)，6.23(1H，d，J＝7.4Hz)，6.45(1H，t，J＝7.0Hz)，6.69(1H，d，J＝7.8Hz)，6.91(1H，br.s)，7.03-7.58(11H，m).分析C28H26N2O5·1.3H2O的計(jì)算值C，68.09；H，5.84；N，5.67。
實(shí)測(cè)值C，68.02；H，5.74，N，5.65。2-(2-叔丁基-8-羧基甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58eMp，221-222℃(EtOAc)，定量產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3417，3378，1732，1679，1650，1542，1305，1238cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.39(9H，s)，4.30(2H，s)，4.65(2H，s)，6.09(1H，d，J＝7.5Hz)，6.38(1H，t，J＝7.2Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5 Hz)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.17(2H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.35-7.5(4H，m).分析C29H28N2O5·0.6C6H6的計(jì)算值C，73.68；H，5.99；N，5.27。
實(shí)測(cè)值C，73.53；H，6.28，N，5.04。2-(8-羧基甲氧基-2-環(huán)戊基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58fMp，147-148℃(EtOAc)，73.4％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3428，1739，1655cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.65(2H，m)，1.79(4H，m)，1.97(2H，m)，3.42(1H，m)，4.16(2H，s)，4.69(2H，s)，6.29(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝6.6 Hz)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，br.s)，7.07(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.18(1H，br.s)，7.29(2H，m)，7.4-7.55(5H，m)，2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(間苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58gMp，24 1-244℃(EtOAc)，73.5％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3314，3180，1702，1600，1492cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.93(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(2H，s)，4.72(2H，s)，6.37(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，t，J＝7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，7.3-7.6(9H，m).2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙烯基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58hMp，222-224℃(EtOAc)，71.3％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3429，3334，1728，1644，1619，1501cm-1.1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，3.79(2H，d，J＝5.4Hz)，4.74(2H，s)，6.23(1H，dt，J＝15.9，5.4Hz)，6.30-6.42(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.5Hz)，7.2-7.35(5H，m)，7.65(1H，d，J＝7.2Hz).分析C23H22N2O5的計(jì)算值C，67.97；H，5.46；N，6.89。
實(shí)測(cè)值C，67.84；H，5.50，N，6.82。2-(8-羧基甲氧基-2-乙基-3-(3-苯基-2-丙基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58iMp，215-217℃，93.1％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)34693252，1703，1637，1596，1535，1487cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J＝7.8Hz)，1.91(2H，m)，2.7-2.9(6H，m)，4.71(2H，s)，6.35(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，t，J＝6.6Hz)，7.2-7.45(6H，m).分析C23H24N2O5·0.4H2O的計(jì)算值C，66.46；H，6.01；N，6.74。
實(shí)測(cè)值C，66.32；H，5.88，N，6.72。2-(8-羧基甲氧基-2-環(huán)丙基-3-(1-萘基甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58jMp，205-207℃(EtOAc)，70.7％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3439，3341，1737，1648，1621，1597，1495cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.48(2H，m)，0.88(2H，m)，2.13(1H，m)，4.76(2H，s)，4.81(2H，s)，6.42(1H，d，J＝7.2Hz)，6.55(1H，t，J＝7.2Hz)，6.30(1H，br.s)，7.07(1H，br.s)，7.2-7.3(2H，m)，7.55-7.7(2H，m)，7.76(1H，d，J＝7.8Hz)，7.94(1H，d，J＝6.9Hz)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz).分析C26H22N2O5·0.4H2O的計(jì)算值C，69.45；H，5.11；N，6.23。
實(shí)測(cè)值C，69.33；H，5.14，N，6.21。2-(8-羧基甲氧基-3-環(huán)己基甲基-2-環(huán)丙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺58kMp，229-234℃，79％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3434，3334，1731，1650(sh)，1620，1593cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.41-0.46(2H，m)，0.91-1.01(2H，m)，1.08-1.79(11H，m)，1.89-2.05(1H，m)，2.85(2H，d，J＝6.6Hz)，4.73(2H，s)，6.38(1H，d，J＝7.4Hz)，6.59(1H，br.s)，6.71(1H，t，J＝7.2Hz)，7.00(1H，br.s)，7.59(1H，d，J＝7.0Hz).步驟G-12-(3-(聯(lián)苯-2-基-甲基-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺鈉鹽59aMp＞250℃，86％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3240，1644，1496，1409，1277cm-1。其他制備2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基-8-(1-甲氧羰氧基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59b20％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1764，1731，1697，1630cm-1.2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-異丙氧羰氧基乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59c44％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390，1755，1693，1631cm-1.2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基-(叔丁氧羰基甲酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59dMp，102-104℃。36％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3408，3306，3169，1771，1692，1672，1630，1603cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-8-(1-環(huán)己基氧羰基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59eMp，80-82℃(分解)。57％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3471，3356，1753，1693，1630，1496，1261，1077cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-8-(1-環(huán)戊基氧羰氧基甲氧基-carbamoane羰基-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59fMp，80-85℃。35％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3666，3498，3390，1754，1694，1629cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-8-(1-環(huán)戊基氧羰氧基乙酯基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59gMp，74-80℃。25％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3674，3500，3390，1760(sh)，1745，1695，1628cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-2-乙基-8-(1-甲基環(huán)戊基氧羰基乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59h15.7％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)3500，3390，1772，1737，1694，1631cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-嗎啉代乙酯基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59iMp，113-120℃(分解)。75％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)，3367，1754，1679，1628，1535，1494，1309，1197cm-1。2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-8-(羧基甲氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺二甘醇酸鹽59jMp，185-188℃。59％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3441，3228，1762，1724，1685，1643，1501，1200cm-1。2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(2-氧代丙氧羰基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59kMp，159-162℃。77％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3417，3302，3169，1727，1691，1672，1630，1601，1306cm-1。步驟G-2制備2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(取代的甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59l-p的一般方法用從50制備51的同樣方法處理2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(羥基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺36d。其他制備2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1-三苯甲基四唑(-5-基)甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59lMp，119-121℃，66％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3439，3363，3166，1734，1685，1607，1495，1249cm-1。2-(3-(聯(lián)苯-2-基甲基)-2-乙基-8-(1H-tetracol-5-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59mMp，206-209℃(分解)，60％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3488，3437，3322，1681，1631，1530，1496，1309cm-1。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-2-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59nMp，196-197℃，(己烷-AcOEt)，4.2％產(chǎn)率。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-2-甲基-8-(吡啶-4-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59oMp，195-197℃，(己烷-AcOEt)，3.4％產(chǎn)率。2-(3-聯(lián)苯-2-基甲基-2-甲基-8-(喹啉-2-基甲氧基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺59pMp，165-167℃，(己烷-AcOEt)，3.4％產(chǎn)率。
實(shí)施例7步驟A2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪61a和2-環(huán)丙基-7-甲氧基吲哚嗪61b的制備用從44制備45的同樣方法處理4-甲氧基甲基吡啶。
61a29.4％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)2962，1648cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(2H，q，J＝7.4Hz)，3.77(3H，s)，6.06(1H，s)，6.14(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，6.52(1H，d，J＝2.4Hz)，6.94(1H，s)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz).m/z 175.09 82[M]+.
61bMp，101-102℃(己烷)。27.3％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3073，3059，2994，2963，2939，2829，1649cm-1.1H NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，5.12(1H，s)，6.13(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.49(1H，d，J＝2.7Hz)，6.95(1H，d，J＝1.2Hz)，7.64(1H，d，J＝7.2Hz).分析C12H13NO的計(jì)算值C，76.98；H，7.00；N，7.48。
實(shí)測(cè)值C，76.81；H，7.09，N，7.47。步驟B2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的羰基)吲哚嗪62的制備用從17制備18所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物61轉(zhuǎn)化為62。
3-苯甲?；?2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62a，Mp，105-106℃(己烷)。70.5％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3057，2966，2926，2868，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，q，J＝7.5Hz)，3.88(3H，s)，6.23(1H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.72(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40-7.49.(3H，m)，7.56-7.60(2H，m)，9.67(1H，d，J＝7.5Hz).分析C18H17NO2·0.5H2O的計(jì)算值C，74.98；H，6.29；N，4.86。
實(shí)測(cè)值C，74.77；H，6.10，N，5.02。其他制備2-環(huán)丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苯甲?；?吲哚嗪62b黃色油狀物，定量產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.48-0.69(2H，m)，1.11(1H，m)，3.82(3H，s)，5.71(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.8，7.6Hz)，6.57(1H，d，J＝2.6Hz)，7.15-7.54(9H，m)，9.76(1H，d，J＝7.6Hz).2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基苯甲?；?吲哚嗪62cMp，140-141℃(乙醚)，90.2％產(chǎn)率。3-環(huán)己基羰基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪62dMp，112-113℃(己烷)，41.1％產(chǎn)率。步驟C2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪63的制備用制備47-48所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物62轉(zhuǎn)化為63。其他制備3-芐基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63a非晶狀的固體，22.0％產(chǎn)率，IRνmax(KBr)3002，2956，2926，1646cm-1。2-環(huán)丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪63bMp，109-110℃(己烷)，44.3％產(chǎn)率。2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪63cMp，100-101℃(己烷)，39.2％產(chǎn)率，IRνmax(KBr)2964，2927，1645cm-1。3-環(huán)己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪63d非晶狀的黃色固體，48.2％產(chǎn)率，IRνmax(CHCl3)2988，2956，2920，2846，1645cm-1。步驟D(2-烷基-7-甲氧基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64的制備用從48制備49所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物63轉(zhuǎn)化為64。其他制備2-(3-芐基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64a非晶狀的固體，78.9％產(chǎn)率，IRνmax(KBr)3500，3386，3004，2962，1689，1644，1601cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，2.98(2H，q，J＝7.8Hz)，3.87(3H.s).4.21(2H，s)，5.57(1H，br.s)，6.42(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.79(1H，br.s)，7.08(1H，d，J＝6.9Hz)，7.21(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz).2-(2-環(huán)丙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64bMp，194-195℃(苯-己烷)，50.1％產(chǎn)率。2-(2-乙基-7-甲氧基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64cMp，101-106℃(苯-己烷)，75.9％產(chǎn)率。2-(3-環(huán)己基甲基-2-乙基-7-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺64dMp，178-180℃(THF-己烷)，50.4％產(chǎn)率。步驟E(2-烷基-7-羥基-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65的制備用從49制備50所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物64轉(zhuǎn)化為65。其他制備2-(3-芐基-2-乙基-7-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65aBBr3方法，非晶狀的固體，49％產(chǎn)率，1H NMR(CDCl3)δ1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，2.86(2H，t，J＝7.2Hz)，4.24(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.1，7.5Hz)，7.08-7.30(6H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(1H，s)，7.92(1H，d，J＝6.9Hz)，7.98(1H，s).2-(2-環(huán)丙基-7-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65b非晶狀的固體，12.6％產(chǎn)率，1H NMR(CDCl3)δ0.50-0.54(2H，m)，0.86-0.91(2H，m)，2.26(1H，m)4.21(2H，s)，6.40(1H，dd，J＝2.4，7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08-7.51(9H，m)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz).2-(2-乙基-7-羥基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65cMp，125-129℃(苯-己烷)，36.9％產(chǎn)率。2-(3-環(huán)己基甲基-2-乙基-7-羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺65d
非晶狀的固體，28.0％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ1.00-1.20(5H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.76(6H，m)，2.64(2H，d，J＝7.2Hz)，2.83(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.1，6.9Hz)，7.49(1H，br.s)，7.77(1H，d，J＝7.2Hz).步驟F2-(2-烷基-7-(3-乙酯基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺66的制備用從50制備51所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物65轉(zhuǎn)化為66。其他制備2-(3-芐基-7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺66aMp，146-149℃。54.％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3430，3170，2958，2928，1731，1674，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，m)，2.49(2H，q，J＝7.2Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，5.56(1H，br.s)，6.40(1H，dd，J＝2.7，7.2Hz)，6.78(1H，br.s)，7.08(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.29(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.2Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz).分析C25H28N2O3·0.2H2O的計(jì)算值C，68.23；H，6.50；N，6.37.FoundC，68.30；H，6.52；N，6.52.分析C25H28N2O3·0.2H2O的計(jì)算值C，68.23；H，6.50；N，6.37。
實(shí)測(cè)值C，68.30；H，6.52，N，5.52。2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺66b非晶狀的固體，84.2％產(chǎn)率，1H NMR(CDCl3)δ0.47-0.52(2H，m)，0.85-0.91(2H，m)，1.25(3H，t，J＝6.9Hz)，2.08-2.17(3H，m)，2.48(2H，td，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.14(2H，q，J＝6.9Hz)，4.23(2H，s)，5.52(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.58(1H，br.s)，6.67(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11-7.54(9H，m)，7.72(1H，d，J＝2.1Hz).2-(7-(3-乙酯基丙氧基)2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺66cMp，131-133℃(苯-己烷)，70.9％產(chǎn)率。2-(7-(3-乙酯基丙氧基)-3-環(huán)己基甲基-2-乙基羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺66dMp，150-151℃(THF-己烷)，87.0％產(chǎn)率。步驟G2-(2-烷基-7-(3-羧基丙氧基)-3-(取代的甲基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺67的制備用從51制備52所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物66轉(zhuǎn)化為67。其他制備2-(3-芐基-7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺67aMp，178-183℃(分解)。77.0％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3700-2400，3085，2925，1710，1644 cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，2.14(2H，t，J＝6.9Hz)，2.97(2H，q，J＝7.5Hz)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，4.20(2H，s)，6.38(1H，br.s)，6.41(1H，dd，J＝7.2，2.4Hz)，6.96(2H，br.s)，7.08(2H，d，J＝6.9Hz)，7.23-7.26(3H，m)，7.51(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝2.7Hz).分析C23H24N2O3·0.3H2O的計(jì)算值C，66.75；H，5.99；N，6.77。
實(shí)測(cè)值C，66.71；H，5.91，N，6.77。2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-環(huán)丙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺67bMp，112-121℃(分解)。69.6％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3700-2400，3081，3019，2927，1710，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.50(2H，m)，0.88(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，m)，4.23(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.9Hz)，6.67(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11-7.54(9H，m)，7.74(1H，s).分析C30H28N2O5·1.2H2O的計(jì)算值C，69.54；H，5.91；N，5.41。
實(shí)測(cè)值C，69.43；H，5.93，N，5.35。2-(7-(3-羧基丙氧基)2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺67cMp，112-116℃(分解)。67.0％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3700-2400，2967，2931，1709，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，br.t)，2.53(2H，br.t)，2.92(2H，q，J＝7.2Hz)，4.07(2H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝1.8，7.5Hz)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(1H，br.s)，7.12-7.31(4H，m)，7.42-7.53(5H，m)，7.70(1H，br.s).分析C29H28N2O5·0.9H2O的計(jì)算值C，69.56；H，6.00；N，5.59。
實(shí)測(cè)值C，69.57；H，5.87，N，5.44。2-(7-(3-羧基丙氧基)-3-環(huán)己基甲基-2-乙基羥基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺67dMp，201-202.5℃。92.4％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3700-2400，2923，2849，1716，1646cm-1.1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.19(5H，m)，1.17(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43-1.75(6H，m)，2.14(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65(2H，d，J＝6.9Hz)，2.86(2H，q，J＝7.5Hz)，4.12(2H，t，J＝6.3Hz)，6.57(2H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，d，J＝7.5Hz).分析C23H30N2O5·0.3H2O的計(jì)算值C，65.79；H，7.34；N，6.67。
實(shí)測(cè)值C，65.83；H，7.36，N，6.78。步驟H-12-(7-(羧基亞甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺69，70，71的制備1)用從50制備51所述的同樣方法，將吲哚嗪化合物50a或65c轉(zhuǎn)化為68。其他制備2-(8-(3-甲酯基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺68aMp，126-127℃。42％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3396，3221，1737，1725，1698，1639，1310，1188cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.34(6H，m)，2.17(2H，quint.，J＝6.9Hz)，2.54(2H，t，J＝7.4Hz)，2.79(2H，q，J＝7.6Hz)，4.03-4.20(6H，m)，5.66(1H，br.s)，6.31(1H，d，J＝7.4Hz)，6.46(1H，t，J＝7.2Hz)，6.70-6.84(2H，m)，7.02(1H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.20(1H，m)，7.21-7.35(2H，m)，7.37-7.58(5H，m).分析C31H32N2O5·0.5H2O的計(jì)算值C，71.38；H，6.38；N，5.37。
實(shí)測(cè)值C，71.12；H，6.57，N，5.00。2-(7-(乙酯基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺68bMp，119-121℃(THF-己烷)。86.6％產(chǎn)率。IRνmax(KBr)3434，3356，3180，3060，2969，2929，1765，1682，1643，1627cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.66(2H，s)，5.50(1H，br.s)，6.48(1H，dd，J＝2.4，7.5Hz)，6.77(1H，br.s)6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計(jì)算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實(shí)測(cè)值C，71.11；H，6.02，N，5.86。2-(7-(5-乙酯基戊氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺68cMp，122-123℃(MeOH-Et2O-己烷)。81.0％產(chǎn)率，IRνmax(KBr)3406，3351，3207，2967，2931，2871，1724，1684，1645cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77-1.85(4H，m)，2.37(2H，t，J＝6.9Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.5Hz)，5.57(1H，br.s)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.5Hz)，6.76(1H，br.s)，6.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.12-7.32(4H，m)，7.40-7.54(5H，m).分析C32H34N2O5·0.3H2O的計(jì)算值C，72.24；H，6.55；N，5.27。
實(shí)測(cè)值C，72.16；H，6.55，N，5.40。2-(3-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-8-(羧基丙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺69aMp，185-187℃，71％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3475，17291666，1628，1497，1308cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.19(2H，quint.，J＝7.3Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04-4.16(4H，m)，6.34(1H，d，J＝7.5Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.94-7.06(2H，m)，7.10-7.19(1H，m)，7.22-7.34(2H，m)，7.38-7.55(6H，m).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計(jì)算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實(shí)測(cè)值C，70.87；H，5.83，N，5.75。2-(7-(羧基甲氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺69bMp，226℃(分解)，81.0％產(chǎn)率，2-(7-(5-羧基戊氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺69cMp，84-94℃(分解)，72.0％產(chǎn)率。2-(3-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-8-(羧基乙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺70a Mp，185-187℃，11％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3388，3215，1730，1644，1600，1585，1498cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.99(3H，t，J＝7.5Hz)，2.63(2H，q，J＝7.2Hz)，2.81(2H，t，J＝6.9Hz)，4.16(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.9Hz)，6.56-6.63(2H，m)，6.67(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13-7.22(1H，m)，7.2 4-7.34(3H，m)，7.35-7.49(2H，m)，7.50-7.59(4H，m)，7.63(1H，br.s).其他制備2-(7-(2-乙酯基乙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺70b在氮?dú)夥障聦⒈妓醿?nèi)酯(25mg，0.336mmol)滴加到65c(133.7mg，0.336mmol)和叔丁醇鉀(37.6mg，0.336mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中，將混合物攪拌21小時(shí)，加入水，混合物用乙酸乙酯洗滌，水相用鹽酸酸化，過濾收集沉淀，得到70b，96.2mg(60.9％)。
Mp，99-108℃(分解)。IR nmax(KBr)3700-2400，3182，2968，2931，1719，1677，1644cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝6.3Hz)，2.92(2H，q，J＝7.5Hz)，4.08(2H，s)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)，6.35(1H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，6.84(1H，d J＝7.8Hz)，7.12-7.53(9H，m)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz).分析C28H26N2O5·1.2H2O的計(jì)算值C，68.34；H，5.82；N，5.69。
實(shí)測(cè)值C，68.40；H，5.76，N，5.43。2-(3-(聯(lián)苯-2-基-甲基)-8-(2-甲酯基乙氧基)-2-乙基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺70cMp，159-162℃。6％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3434，33231739，1709，1621，1497cm-1.1H NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，q，J＝7.5Hz)，2.89(2H，t，J＝6.3Hz)，3.73(3H，s)，4.11(2H，s)，4.36(2H，t，J＝6.3Hz)，5.45(1H，br.s)，6.36(1H，d，J＝7.8Hz)，6.48(1H，t，J＝7.2Hz)，6.70(1H，br.s)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝6.9Hz)，7.11-7.19(1H，m)，7.22-7.33(2H，m)，7.39-7.55(5H，m).分析C29H28N2O5·0.3H2O的計(jì)算值C，71.09；H，5.88；N，5.72。
實(shí)測(cè)值C，70.93；H，6.05，N，5.50。步驟H-22-(7-(3-乙酯基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺71a的制備在冰冷卻下，將甲硼烷-叔丁基胺配合物(125mg，1.44mmol)加入到三氯化鋁(13mg，0.097mmol)在甲苯(10ml)中的混合物中，混合物在0℃下攪拌10分鐘，向溶液中加入乙醛酰胺(66c，246mg，0.48mmol)的甲苯(5ml)溶液，溶液在60℃下加熱2小時(shí)，冷卻后，將溶液倒入冰冷卻的稀鹽酸中，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(4∶1)洗脫，用己烷重結(jié)晶，190mg(79.4％)，Mp，128-130℃。
IRνmax(KBr)3458，3132，2964，2932，1730，1682，1648cm-1.1H NMR(CDCl3)δ 1.11(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.10(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.2Hz)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.64(2H，s)，3.94(2H，t，J＝6.3Hz)，4.10(2H，s)，4.14(1H，q，J＝7.2Hz)，5.42(1H，br.s)，5.63(1H，br.s)，6.06(1H，dd，J＝7.5，2.4Hz)，6.44(1H，d，J＝2.4Hz)，6.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07-7.51(9H，m).分析C31H34N2O4·0.6H2O的計(jì)算值C，73.09；H，6.96；N，5.50。
實(shí)測(cè)值C，73.05；H，7.00，N，5.49。2-(7-(3-羧基丙氧基)-2-乙基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙酰胺71b的制備Mp，105-120℃(分解)，62.0％產(chǎn)率。
實(shí)施例8步驟A2-(3-芐氧基吡啶鎓)-3-硫嗡庚-4-硫雜-2-烯酸二乙酯73的制備在65℃下將芐氧基吡啶(21.73g，0.1117mol)和溴乙酸乙酯(19.6g，0.117mol)的苯(85ml)溶液攪拌2小時(shí)，并且在減壓下濃縮，殘余物用乙酸乙酯洗滌，向殘余物、二硫化碳(10.8g，0.142mol)、水(24ml)和乙醇(120ml)的溶液中滴加入氫氧化鈉水溶液(11.80g，0.295mol)，混合物攪拌30分鐘后，滴加入丙烯酸乙酯(11.8g，0.118mol)，混合物攪拌1小時(shí)，加入冰水，過濾收集固體，用水洗滌，干燥(10.9g，20.8％)，用氯仿-乙醚重結(jié)晶，Mp，162-164℃。
IRνmax(液體石蠟)1719，1644cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.58(2H，t，J＝7.5Hz)，4.13(2H，q，J＝6.9Hz)，4.15(2H，q，J＝7.2Hz)，5.21(2H，s)，7.42(5H，s)，7.73(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.7，2.4，1.2Hz)，812(1H，dt，J＝6.0，1.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.1，0.9Hz).分析C22H25NO5S2·0.05CHCl3·0.3H2O的計(jì)算值C，57.51；H，5.63；N，3.05；S，13.97；Cl，1.16。實(shí)測(cè)值C，57.59；H，5.52，N，3.18；S，14.08；Cl，1.14。步驟B8-和6-芐氧基-1，3-二乙酯基-2-(2-乙酯基乙硫基)吲哚嗪74a+74b的制備將溴乙酸乙酯(2.70g，16.2mmol)和上述鹽(73，6.03g，13.5mmol)的氯仿(40ml)溶液放置3天，并且在冰中冷卻，加入DBU(2.47g，16.2mmol)和氯醌(3.32g，13.5mmol)，混合物在0℃下攪拌6小時(shí)，用處于氯仿中的硅膠(120g)色譜純化得到大約62a和62b的10∶1的混合物(6.0g，89.1％)，為油狀物。步驟C8-和6-芐氧基-1，3-二乙酯基-2-巰基吲哚嗪75a+75b的制備在冰冷卻下分少批量將叔丁醇鉀(2.73g，24.3mmol)加入到上述酯(74a+b，9.88g，19.8mmol)的DMF(25ml)溶液中，將混合物在50℃下攪拌5小時(shí)，加入冰水，然后加入稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(200g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脫，將較高的和較低的Rf值的餾份用苯-己烷結(jié)晶。75a的制備較高的Rf值的餾份Mp，125-127℃。1.12g(16.7％)。IRνmax(液體石蠟)1661，1508cm-1。1H NMR(CDCl3)δ1.46(3H，t，J＝6.9Hz)，1.48(3H，t，J＝7.5Hz)，4.42(2H，q，J＝6.9Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，5.09(2H，s)，7.04(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝9.9，2.4Hz)，7.3-7.55(5H，m)，8.09(1H，dd，J＝9.6，0.6Hz)，9.41(1H，s).分析C21H21NO5S的計(jì)算值C，63.14；H，5.30；N，3.51；S，8.03。
實(shí)測(cè)值C，62.98；H，5.42，N，3.50；S，7.97。75b的制備較高的Rf值的餾份Mp，81-82℃。4.59g(58.1％)。IRνmax(液體石蠟)1686，1655，1543，1493cm-1。步驟D8-芐氧基-1，3-二乙酯基-2-甲硫基吲哚嗪76的制備76在冰冷卻氮?dú)夥障聦?0％氫化鈉(76mg)加入到硫醇(75a，690mg，1.73mmol)的DMF(4ml)溶液中，在冰冷卻下滴加入碘甲烷(295mg，2.08mmol)的DMF(1ml)溶液，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1至3∶2)洗脫，得到油狀物732mg(定量產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.13(3H，t，J＝6.9Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.70(1H，tJ＝7.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，9.06(1H，dd，J＝6.9，0.6Hz).步驟E8-和6-芐氧基-2-甲硫基吲哚嗪78的制備將10％氫氧化鉀水溶液(5ml)加入到二酯(76，337mg，0.815mmol)的DMSO(5ml)溶液中，將混合物加熱回流8小時(shí)，冷卻后，在冰冷卻下，用稀鹽酸酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，得到77和78的混合物。
將處于甲苯(5ml)中的固體加熱回流1小時(shí)，并且在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(5∶1)洗脫，用己烷結(jié)晶，得到191mg(87.0％)，Mp，94℃。
IRνmax(液體石蠟)1541，750cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，5.17(3H，s)，6.03(1H，d，J＝7.4Hz)，6.34(1H，t，J＝7.2Hz)，6.61(1H，dd，J＝1.8，1.0Hz)，7.22(1H，d，J＝1.6Hz)，7.3-7.5(6H，m).分析C16H15NOS·0.05C6H6的計(jì)算值C，71.80；H，5.43；N，5.14；S，11.76。
實(shí)測(cè)值C，71.83；H，5.83，N，5.08；S，11.78。步驟F2-(8-和6-芐氧基-2-甲硫基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺80的制備80將2-碘甲基聯(lián)苯(197mg，0.676mmol)和吲哚嗪(78，191mg，0.644mmol)的苯(2ml)溶液在室溫下放置3天，加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到8-芐氧基-2-甲硫基-3-(鄰苯基芐氧基)吲哚嗪79和起始原料265mg。在冰冷卻下將殘余物的四氫呋喃(3ml)溶液滴加入草酰氯(0.5ml)的四氫呋喃(1ml)溶液中，將混合物攪拌30分鐘，滴加入濃氫氧化銨(10ml)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，加入乙酸乙酯，過濾除去不溶物，過濾分離有機(jī)相，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(25g)色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗脫，用苯∶己烷結(jié)晶，得到96mg(28.5％由78計(jì)算)，Mp，199-201℃。
IRνmax(液體石蠟)3419，3160，1703，1640，1489cm-1。1HNMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，4.40(2H，s)，4.77(1H，br.s)，5.10(2H，s)，6.28(1H，br.s)，6.33(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，t，J＝6.6Hz)，6.79(1H，d，J＝7.8Hz)，6.96(1H，d，J＝6.0Hz)，7.15(1H，dt，J＝7.2，1.8Hz)，7.2-7.55(12H，m).分析C31H26N2O3S的計(jì)算值C，73.50；H，5.17；N，5.53；S，6.33。
實(shí)測(cè)值；C，73.65；H，5.21；N，5.45；S，6.18。步驟G2-(8-(甲酯基甲氧基)-2-甲硫基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺82的制備81在冰冷卻下將1N三溴化硼的二氯甲烷(0.7ml，0.7mmol)溶液加入到芐基酯(80，85mg，0.168mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，加入水，混合物用二氯甲烷∶甲醇萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，mp，138-142℃。
1H NMR(CDCl3+CD3OD)δ2.31(3H，s)，4.41(2H，s)，6.65-6.80(3H，m)，7.01(1H，dd，J＝6.2，1.2Hz)，7.17(1H，m)，7.3-7.6(7H，m).
82將晶體81，溴乙酸甲酯(33mg，0.216mmol)，碳酸鉀(90mg，0.65mmol)和少量碘化鉀在DMF(1.2ml)中的混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并且在減壓下濃縮，殘余物通過硅膠(10g)色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，用苯∶己烷結(jié)晶，得到35mg(41.3％)，Mp，88-91℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(3H，s)，3.77(3H，s)，4.41(2H，s)，4.70(2H，s)，5.69(1H，br.s)，6.20(1H，d，J＝7.8Hz)，6.44(1H，t，J＝6.9Hz)，6.79(1H，br.s)，6.79(1H，d，J＝7.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.16(1H，dt，J＝7.5，1.8Hz)，7.1-7.55(7H，m).81b的制備Mp，271-273℃(分解)，86.5％產(chǎn)率。2-(8-(羧基甲氧基)-2-甲硫基-3-(鄰苯基芐基)吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺83的制備83Mp，200-205℃。65.4％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3392，3220，1745，1620，1305cm-1。3-(N-芐氧基羰基)-2-甲基吡啶85的制備將3-氨基甲基吡啶(84，0.60g，5.5mmol)，(N-芐氧基羰基)琥珀酰亞胺(2.1g，8.3mmol)和DMF(2ml)的混合物放置2天，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到85(0.92g，68％)，Mp，76-78℃。IRνmax(液體石蠟)1725，1551，1227，1061cm-1。1H NMR(CDCl3)δ2.49(3H，s)，5.22(3H，s)，7.16(1H，m)，J＝8.7Hz)，7.36-7.45(5H，m)，8.15-8.27(2H，m).分析C14H14N2O2的計(jì)算值C，69.41；H，5.82；N，11.56。
實(shí)測(cè)值C，69.62；H，5.89，N，11.31。
實(shí)施例9步驟A3-(N-芐氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吡啶86的制備在0℃氮?dú)夥諗嚢柘孪驓浠c(60％在油中的分散液，0.17g，4.2mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液中加入85(0.92g，3.8mmol)的DMF(5ml)溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，同時(shí)加入溴乙酸甲酯(0.40ml，4.2mmol)，混合物在室溫下再攪拌2.5小時(shí)，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空除去溶劑，產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到86(1.07g，90％)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ2.43(3/4H，s)，2.51(1/4H，m)，3.68(1/4H，m)，3.76(3/4H，s)，3.85(1H，d，J＝18Hz)，4.69(1H，d，J＝18Hz)，5.06-5.21(3/2H，m)，5.22(1/2H，s)，7.13-7.37(6H，m)，7.73(1H，m)，8.45(1H，m).步驟B3-芐基-8-(N-芐氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吲哚嗪87a的制備用從24和29制備31所述的同樣方法，將化合物86轉(zhuǎn)化為87a。42％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.67-3.77(3H，m)，4.21-4.46(4H，m)，5.15(2/3H，s)，5.25(1/3H，s)，6.2 8-6.37(2H，m)，6.77(1H，m)，7.04-7.50(11H，m).8-(N-芐氧基羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪87b的制備31％產(chǎn)率。1H NMR(CDCl3)δ0.82-1.80(11H，m)，2.25(3H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)，3.66(3/4H，s)，3.74(9/4H，s)，4.10-4.55(2H，m)，5.15(3/2H，s)，5.23(1/2H，s)，6.19(3/4H，s)，6.23(1/4H，s)，6.43(1H，m)，6.73(3/4H，d，J＝7Hz)，6.79(1/4H，d，J＝7Hz)，7.12-7.42(5H，m)，7.64(1H，d，J＝7Hz).步驟C2-(3-芐基-8-(N-芐氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺88a的制備用制備28-34所述的同樣方法，將化合物87a轉(zhuǎn)化為88a，66％產(chǎn)率，1H NMR(CDCl3)δ2.44(1H，s)，2.45(2H，s)，3.67(1H，s)，3.73(2H，s)，3.80(1H，d，J＝18Hz)，4.24(2H，s)，4.71(1H，d，J＝18Hz)，5.00-5.31(2H，m)，6.64(1H，m)，7.04-7.42(11H，m)，7.62(1H，m).2-(8-(N-芐氧羰基-N-甲氧羰基甲基)氨基-3-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺88b的制備72％ 產(chǎn)率.1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.26(4H，m)，1.50-1.78(7H，m)，2.32(1H，s)，2.33(2H，s)，2.70(2H，d，J＝7Hz)，3.67(1H，s)，3.73(2H，s)，3.78(2/3H，d，J＝18Hz)，3.79(1/3H，d，J＝18Hz)，4.60(1/3H，d，J＝18Hz)，4.69(2/3H，d，J＝18Hz)，5.03(2/3H，d，J＝13Hz)，5.19(1/3H，d，J＝13Hz)，5.23(2/3H，d，J＝13Hz)，5.25(1/3H，d，J＝13Hz)，6.73(2/3H，t，J＝7Hz)，6.79(1/3H，t，J＝7Hz)，7.14-7.43(6H，m)，7.79(1H，m).步驟D2-(3-芐基-8-甲氧羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺89a的制備將吲哚嗪(88a，88mg，0.17mmol)和10％鈀-炭(0.02g)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，過濾除去催化劑，在減壓下濃縮濾液，殘余物用四氫呋喃結(jié)晶得到89a(51mg，78％)，Mp 186-188℃，IRνmax(液體石蠟)3410，3149，1750，1689，1566，1221cm-1。2-(8-甲氧羰基甲基氨基-2-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺89b的制備Mp，173-177℃，(甲醇∶乙醚∶己烷)，90％產(chǎn)率。步驟E2-(3-芐基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺90a的制備用從51制備52所述的同樣方法，將化合物89a轉(zhuǎn)化為90a，Mp，293℃，(分解)(甲醇∶乙醚)，61％產(chǎn)率。
IRνmax(液體石蠟)1722，1670，1621，1535，1219cm-1。1HNMR(d6-DMSO)δ2.56(3H，s)，4.43(2H，s)，4.87(2H，s)，7.10-7.36(7H，m)，8.23(1H，d，J＝7Hz).2-(8-羧基甲基氨基-2-環(huán)己基甲基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺90b的制備Mp，＞300℃，(甲醇∶乙醚)，47％產(chǎn)率，IRνmax(液體石蠟)3450，1656，1623，1604，1524cm-1.1H NMR(d6-DMSO)δ0.95-1.35(5H，m)，1.51-1.80(6H，m)，2.43(3H，s)，2.85(2H，d，J＝7Hz)，4.42(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝7Hz).IRνmax(KBr)1722，1670，1621，1535，1219cm-1.步驟F2-(3-芐基-8-甲氧基羰基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺91的制備用從66c制備71a所述的同樣方法，將化合物88a轉(zhuǎn)化為91，Mp，147-150℃(分解)(甲醇∶乙醚∶己烷)，55％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3450，3151，1747，1691，1221cm-1。步驟G2-(3-芐基-8-羧基甲基氨基-2-甲基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺92的制備用從51制備52所述的同樣方法，將化合物91轉(zhuǎn)化為92，60％產(chǎn)率。IRνmax(液體石蠟)3431，3303，1714，1670，1545，1141cm-1。
1H NMR(d6-DMSO)δ2.31(3H，s)，3.79-3.90(2H，m)，4.19(2H，s)，5.36(1H，s)，5.49(1H，d，J＝7Hz)，6.29(1H，t，J＝7Hz)，7.00-7.27(7H，m)步驟H8-芐氧基-1-乙酯基-2-甲氧基吲哚嗪94的制備在氮?dú)夥?0℃下將(1)(1g，3.69mmol)和溴乙酸甲酯(10ml)的混合物攪拌18小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入乙醚，用乙醚洗滌不溶物，并且在減壓下干燥，在室溫下將吡啶 鹽和碳酸鉀(4.2g，36.85mmol)在2-丁酮(17ml)中的混合物攪拌4小時(shí)，加入硫酸二甲酯(2.5ml，26.38mmol)的2-丁酮(3ml)溶液，然后將混合物加熱至60℃，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯＝5/1洗脫，得到382(32％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。IRνmax(純?cè)嚇?2970，1693，15551527，1452，1370，1304cm-1.1H NMR(CDCl3)d1.11(3H，t，J＝7.0Hz)，3.86(3H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，5.15(2H，s)，6.30(1H，d，J＝7.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝6.6，J＝7.8Hz)，7.26-7.54(5H，m).步驟I2-(8-芐氧基-3-(聯(lián)苯-2-基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺95的制備將94(915mg，2.81mmol)和50％氫氧化鈉(5ml)在二甲亞砜(40ml)中的混合物在140℃下加熱4小時(shí)，在0℃下冷卻后，混合物小心用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，得到羧酸，將羧酸在甲苯(3ml)中的混合物在80℃下攪拌2.5小時(shí)，冷卻后，在室溫氮?dú)夥障录尤豚彽饧谆?lián)苯(909mg，3.09mmol)的甲苯(4ml)溶液，并且將混合物攪拌4天，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化，用己烷/乙酸乙酯＝20/1洗脫。
在0℃氮?dú)夥障聦⒓兓挠蜖钗锏乃臍溥秽?4ml)溶液滴加入草酰氯(3ml)的四氫呋喃(6ml)溶液，然后加熱至室溫，并且攪拌2小時(shí)，在0℃下將反應(yīng)混合物加入到28％氫氧化銨水溶液(40ml)中，用水稀釋后，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑，殘余物通過硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯洗脫，得到316mg(23％產(chǎn)率，5步)標(biāo)題化合物，Mp，183-184℃(己烷/乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3395，1692，1605，1535，1494，1304，1017cm-1.1H NMR(CDCl3)d3.89(3H，s)，4.14(2H，s)，5.10(3H，m)，6.23(1H，brs)，6.35-6.48(2H，m)，6.91-6.98(2H，m)，7.12-7.52(13H，m).分析C31H26N2O4·0.2H2O的計(jì)算值C，75.35；H，5.38；N，5.67。
實(shí)測(cè)值C，75.31；H，5.48，N，5.82。步驟J2-(3-(聯(lián)苯-2-基)-8-(甲酯基甲氧基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺96的制備將95(290mg，0.59mmol)和10％鈀-炭(210mg)在甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物在氫氣氛下攪拌10小時(shí)，過濾出催化劑，用甲醇洗滌，在減壓下濃縮濾液，將化合物、溴乙酸甲酯(0.28ml，2.96mmol)、碳酸鉀(247mg，1.77mmol)和碘化鉀(110.8mg，0.66mmol)在DMF(4ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，在0℃下用1N鹽酸驟冷反應(yīng)混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物通過硅膠色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯＝1∶1洗脫，得到156mg(56％產(chǎn)率，2步)標(biāo)題化合物，Mp，188-189℃(己烷/乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3395，3175，1761，1685，1589，1490，1310，1208cm-1.1H NMR(CDCl3)d 3.78(3H，s)，3.93 3H，s)，4.15(2H，s)，4.70(2H，s)，5.56(1H，br s)，6.27(1H，d，J＝7.8Hz)，6.47(1H，dd，J＝6.6Hz，7.8Hz)，6.63(1H，brs)，6.97(2H，d，J＝6.6Hz)，7.14-7.49(8H，m).分析C27H24N2O6·0.2H2O的計(jì)算值C，68.12；H，5.17；N，5.88。
實(shí)測(cè)值C，68.23；H，5.26，N，5.97。步驟K2-(3-(聯(lián)苯-2-基)-8-(羧基甲氧基)-2-甲氧基吲哚嗪-1-基)乙醛酰胺97的制備將96(86.6mg，0.183mmol)和30％氫氧化鈉(2ml)的甲醇(40ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物在室溫下攪拌17小時(shí)，用1N鹽酸驟冷反應(yīng)混合物，混合物用乙酸乙酯萃取，將萃取液干燥(Na2SO4)，在減壓下除去溶劑后，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到26.5mg(32％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，Mp，197-198℃(乙酸乙酯)。
IR nmax(KBr)3461，3351，1731，1639，1618，1496，1238cm-1。1HNMR(DMSO)d 3.74(3H，s)，4.15(2H，s)，4.71(2H，s)，6.49(1H，d，J＝7.6Hz)，6.67-6.77(2H，m)，7.23-7.72(11H，m).分析C26H22N2O6的計(jì)算值C，68.12；H，4.84；N，6.11。
實(shí)測(cè)值C，67.89；H，4.96，N，6.12。吲哚嗪化合物的治療用途本發(fā)明的吲哚嗪-1-官能團(tuán)的和吲哚嗪-3-官能團(tuán)的化合物據(jù)信能夠達(dá)到有利的治療作用，它是通過直接抑制人sPLA2，而不是通過作為花生四烯酸的拮抗劑，也不是作為降低花生四烯酸級(jí)聯(lián)如5-脂肪氧合酶、環(huán)氧合酶等的其他活性劑。
本發(fā)明的抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放的方法，包括使患有或?qū)PLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動(dòng)物包括人施用治療有效量的對(duì)應(yīng)于式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)的化合物或其鹽或前藥衍生物。
本發(fā)明的化合物用于治療哺乳動(dòng)物(例如人)減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)表示的化合物或其任意組合。治療有效量是指能足夠抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放并且能夠抑制或防止花生四烯酸級(jí)聯(lián)及其有害的產(chǎn)物的量，抑制sPLA2需要的本發(fā)明化合物的治療量可容易通過采取體液試樣并且用常規(guī)方法分析其sPLA2的含量來測(cè)定。
本發(fā)明的藥物制劑如上所述，本發(fā)明的化合物可用于sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸如花生四烯酸的釋放。術(shù)語“抑制”是指本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療地顯著減少sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸的釋放?！翱伤幱谩笔侵篙d體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其他成分相容并且對(duì)受體無害。
當(dāng)然為了得到治療或預(yù)防效果而施用的化合物的具體劑量可根據(jù)所處的具體情況決定，包括所施用的化合物，給藥途徑和治療的病況。典型的日劑量含有無毒的劑量為大約0.01mg/kg-大約50mg/kg(本發(fā)明的活性化合物/體重)。
藥物制劑優(yōu)選為單位劑型，單位制劑本身為膠囊或片劑或者合適數(shù)量的膠囊或片劑。在單位劑量的組合物中的活性成分的量根據(jù)具體治療而變化或在大約0.1至大約1000毫克或更大量之間調(diào)節(jié)。當(dāng)然根據(jù)患者的年齡和狀況，必須對(duì)劑量做出常規(guī)變化。劑量還取決于給藥途徑。
本發(fā)明的化合物通過各種途徑包括口服、氣霧劑、直腸、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可通過將治療有效量的吲哚嗪-1-官能團(tuán)的和吲哚嗪-3-官能團(tuán)的本發(fā)明的化合物(用式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)表示)與可藥用載體或稀釋劑結(jié)合(例如混合)，用公知的和容易得到的成分按公知的方法制備本發(fā)明的藥物制劑。
在制備本發(fā)明的組合物中，通常將活性成分與載體混合或通過載體稀釋或包裹在載體中，它們可采用膠囊、sachet、紙或其他容器。當(dāng)載體作為稀釋劑時(shí)，它可以是固體，半固體或液體，它作為載體或采用片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑(作為固體或液體介質(zhì))或軟膏，并且含有例如至多10％重量的活性化合物。
本發(fā)明化合物優(yōu)選地在給藥之前配制。
對(duì)于藥物制劑，可使用本領(lǐng)域公知的任何合適的載體，在這些制劑中，載體可以是固體、液體、或固體和液體的混合物。固體制劑包括粉劑、片劑和膠囊劑，固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、加溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和膠囊化物質(zhì)。
口服給藥的片劑可含有合適的賦形劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣，以及崩解劑如玉米、淀粉或藻酸和/或粘合劑如明膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
在粉劑中載體為細(xì)粉的固體，它可與細(xì)粉的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必需的粘合性質(zhì)的載體以合適的比例混合并且壓制成所需的形狀和大小。粉劑或片劑優(yōu)選地含有大約1-大約99％重量的活性成分(本發(fā)明的新化合物)。合適的固體載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的石蠟和可可脂。
無菌的液體制劑包括懸浮劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。
可將活性成分溶于或懸浮于可藥用載體如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，活性成分也常常溶于合適的有機(jī)溶劑如丙二醇水溶液中，其他的組合物通過將細(xì)粉的活性成分分散在淀粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或在合適的油中來制備。
下列藥物制劑1-8僅用于說明但不是對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制，“活性成分”是指式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IB)、(IIB)或(IIIB)化合物或可藥用鹽、溶劑化物或其前藥。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊劑重量(mg/膠囊劑)活性成分 250干燥的淀粉200硬脂酸鎂 10總計(jì) 460mg制劑2用下列成分制備片劑重量(mg/片劑)活性成分 250微晶纖維素 200煙熏的二氧化硅 10硬脂酸 5總計(jì) 665mg
將各成分混合并且壓制形成片劑，各片重為665mg。
制劑3用下列成分制備氣霧劑溶液。
重量活性成分 0.25乙醇 25.75推進(jìn)劑22(氯二氟甲烷) 74.00總計(jì)100.00將活性化合物與乙醇混合，然后將混合物加入到一部分推進(jìn)劑22中，冷卻至-30℃，并且轉(zhuǎn)移到裝填裝置中，然后將所需的量裝入到不銹鋼容器中，用剩余的推進(jìn)劑稀釋，然后將閥裝置安裝在容器上。
制劑4用下列成分制備片劑，各片劑含有60mg活性成分活性成分 60mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石1mg總計(jì) 150mg將活性成分、淀粉和纖維素通過45目美國(guó)篩，并且充分混合。將含有聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得到的粉狀物混合，然后將混合物通過14目美國(guó)篩，將制得的顆粒狀物在50℃下干燥，并且通過18目美國(guó)篩，將預(yù)先通過60目美國(guó)篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石加入到顆粒狀物中，混合后，在成片機(jī)上壓制得到片劑，各片劑重為150mg。
制劑5用下列成分制備膠囊劑，各膠囊劑含有80mg活性成分活性成分 80mg淀粉 59mg硬脂酸鎂2mg總計(jì) 200mg
將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45目美國(guó)篩，然后裝入硬明膠膠囊中，重量200mg。
制劑6用下列成分制備栓劑，各栓劑含有225mg活性成分活性成分 225mg飽和的脂肪酸甘油酯 2,000mg總計(jì) 2,225mg將活性成分通過60目美國(guó)篩，然后將其懸浮于預(yù)先用最低的必需的熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，然后將混合物倒入標(biāo)定為2g容積的栓劑模中，然后冷卻。
制劑7用下列成分制備懸浮劑，每5ml劑量含有50mg活性成分活性成分 50mg羧基甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml調(diào)味劑 q.v.
著色劑 q.v.
純水至總計(jì) 5ml將活性成分通過45目美國(guó)篩，然后與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻的糊狀物，在攪拌下用一部分水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑并且加入水，然后將足夠的水加入到產(chǎn)品中至所需的體積。
制劑8用下列成分制備靜脈內(nèi)給藥制劑活性成分100mg等滲的鹽水 1,000ml通常將上述成分的溶液以1ml/分鐘的速度靜脈內(nèi)給藥于受體。
試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)1使用下列色原試驗(yàn)方法確定和評(píng)估重組的人分泌的磷酯酶A2的抑制劑。本文所述的試驗(yàn)方法使用96并微型滴定板進(jìn)行高量篩選，這種試驗(yàn)方法的一般描述參見于論文“對(duì)短鏈磷脂酰膽堿-混合的膠粒的人滑液磷酯酶A2的分析適合于微型滴定板讀數(shù)器的分光光度試驗(yàn)法的進(jìn)展”，Laure J.Reynolds，Lori L.Hughes，和Edward A Dennis，AnalyticalBiochemistry，204，pp.190-197，1992(該論文的內(nèi)容在此引入作為參考)試劑反應(yīng)緩沖劑-CaCl2·2H2O (1.47g/L)KCl(7.455g/L)牛血清白蛋白(無脂肪酸) (1g/L)(Sigma A-7030，Sigma Chemical Co.的產(chǎn)品，St.LouisMO，USA)TRIS Hcl (3.94g/L)pH 7.5(用NaOH調(diào)節(jié))酶緩沖劑-0.05 NaOAc·3H2O，pH 4.50.2 NaCl用乙酸調(diào)節(jié)pH為4.5DTNB-5，5-二硫基雙-2-硝基苯甲酸外消旋的二庚酰基硫基-PC外消旋的1，2-雙(庚酰硫基)-1，2-二脫氧-sn-甘油-3-磷酰膽堿TRITON X-100TM以6.249mg/ml在反應(yīng)緩沖液中配制得到10uM。
反應(yīng)混合物-將以濃度100mg/ml載于氯仿中的經(jīng)計(jì)量的外消旋的二庚?；蚧?PC進(jìn)行干燥，并且再溶于10毫升TRITON X-100TM非離子去污的水溶液中，向溶液中加入反應(yīng)緩沖劑，然后加入DTNB得到反應(yīng)混合物。
所得到反應(yīng)混合物含有1mM二庚?；蚧?PC底物，0.29mmTRITON X-100TM去污劑，和0.12mmDTMB的緩沖水溶液，pH7.5。試驗(yàn)方法1.將0.2ml反應(yīng)混合物加入到所有的井中；2.將10μl試驗(yàn)化合物(或空白溶劑)加入到合適的井中，混合20秒；
3.將50毫微克sPLA2(10微升)加入到合適的井；4.在40℃下培養(yǎng)30分鐘；5.用自動(dòng)板讀數(shù)器在405毫微米下對(duì)各井的吸收進(jìn)行讀數(shù)。
將所有的化合物以一式三份進(jìn)行試驗(yàn)，一般地，化合物試驗(yàn)的最終濃度為5ug/ml。當(dāng)在405毫微米下測(cè)定時(shí)，如果與無抑制的對(duì)照的反應(yīng)比較化合物表現(xiàn)出40％或更高的抑制率，那么該化合物被認(rèn)為具有活性。在405毫微米下無顏色發(fā)展則證明具有抑制，將開始發(fā)現(xiàn)具有活性的化合物再試驗(yàn)證明其活性，如果具有足夠的活性，則測(cè)定IC50值，一般地，IC50值(參見下表I)是通過無菌地將試驗(yàn)化合物稀釋至兩倍，在反應(yīng)中的最終濃度范圍為45ug/mL至0.35ug/ml，更有效的抑制劑需要更大的稀釋。在所有的情況下，測(cè)定在405毫微米下相對(duì)于無抑制對(duì)照反應(yīng)的含抑制劑的酶反應(yīng)產(chǎn)生的％抑制。各試樣以一式三份進(jìn)行滴定，為了做曲線和計(jì)算IC50值將所得的值進(jìn)行平均，通過將對(duì)數(shù)濃度對(duì)抑制值(范圍為10-90％抑制)做曲線，確定IC50值。
人分泌的磷酯酶A2抑制試驗(yàn)的結(jié)果列于下表中
表sPLA2顯色試驗(yàn)數(shù)據(jù)化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)11 1.151t 0.13 58k0.04320x0.84 52a 0.018 59a0.00721x0.14 52b 0.021 59b0.01121y0.35 52c 0.019 59c0.04622x0.014 52d 0.023 59c0.08322y0.015 52e 0.062 59e0.05534 0.89 52f 0.017 59f0.0735a0.452g 0.017 59g0.03935g0.047 52i 0.051 59h0.06137a0.044 52j 0.006 59i0.02237d0.013 52k 0.011 59j0.05337g0.023 52l 0.010 59k0.11338a0.052 52m 0.021 59l0.1139d0.017 52n 0.036 59m0.00740a0.008 52o 0.025 59n0.640b ＞50*52r 0.046 59o0.4940c ＞50*52s 0.011 59p0.240d0.006 52t 0.01 67a0.240f ＞50*52v 0.029 67c0.1440g0.008 52w 0.014 69a0.0849k0.79 57a 0.033 70a0.04449s0.36 57g 0.08 70b0.2451a0.81 57j 0.79 70c0.1351b0.31 58a 0.008 71a0.651c0.43 58c 0.035 82 0.1251d0.55 58e 0.1 83 0.01651f0.59 58f 0.28 97 0.01551g0.17 58g 0.00951j0.02 58h 0.03851k0.22 58i 0.05151l0.096 58j 0.02351m0.3151s0.15*＝比較樣品試驗(yàn)2吲哚嗪類化合物對(duì)PLA2誘導(dǎo)的鼠的胰腺炎的作用試驗(yàn)原始記錄將重220-270g的雄性Wistar鼠禁食過夜，在戊巴比妥麻醉(40mg/kg腹膜內(nèi)給藥)下，行施剖腹術(shù)，通過將豬胰腺PLA2(300U/鼠)和?；悄懰徕c(10mg/鼠)逆行灌注到膽總管中，體積為0.2ml，在誘導(dǎo)胰腺炎后12小時(shí)，檢查存活率。
將化合物39d懸浮于0.6％作為載體的阿拉伯膠溶液中，在各試驗(yàn)組中使用11至12只動(dòng)物。結(jié)果化合物39d(1，3，10mg/kg)明顯改善了動(dòng)物12小時(shí)的存活率，對(duì)于(載體)、(1)、(3)和(10)mg/kg的化合物39d來說，鼠存活率分別為33.3，81.8*，91.7**和91.7**(*P＜0.05，**P＜0.01，Chi-square試驗(yàn))。
盡管用一些具體的實(shí)施方案說明了本發(fā)明，但這些具體實(shí)施例并不對(duì)在所附的權(quán)利要求中描述的本發(fā)明的范圍產(chǎn)生限制。
權(quán)利要求
1.吲哚嗪-1-乙酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IA)表示
其中X為氧或硫；R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，R13選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R12為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R17和R18獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是被結(jié)合的基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)兩個(gè)X都為氧；(2)R12選自鹵代、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基，(3)R13含有作為鍵基團(tuán)-L-的含1或2個(gè)碳原子的亞烷基，R80選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8；(iv)R17或R18在基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))上具有選自如下基團(tuán)的酸性基團(tuán)-5-四唑基，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，且R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R15和R16各自獨(dú)立地選自氫和不干擾取代基，不干擾取代基選自C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中(A)對(duì)于(iii)來說，基團(tuán)R13選自
和
這里R10為獨(dú)立地選自鹵代，C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基，q為0-4，t為0-5；且(B)對(duì)于(iii)來說，R13的鍵基團(tuán)-(L)-選自——C≡C————CH＝CH——，——CH2————(CH2)2——，——(CH2)s——S——，——(CH2)s——O——，
其中S＝0或1；(c)對(duì)于(iv)來說，R17和R18的酸性基團(tuán)選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2.
4.吲哚嗪-1-乙酰肼化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIA)表示
其中X為氧或硫；R11各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，R13選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基、C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R12為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R17和R18獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
5.吲哚嗪-1-乙醛酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIIA)表示
其中X為氧或硫；R13選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基、C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R12為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)，或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R17和R18獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R17和R18之一必須是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R15和R16各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中(i)X為氧；(ii)R12選自鹵代、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基，(iii)R13含有作為鍵基團(tuán)-L-的含1或2個(gè)碳原子的亞烷基，R80選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8；(iv)R17或R18在基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))上含有選自如下的酸性基團(tuán)-5-四唑基，-SO3H
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R15和R16各自獨(dú)立地選自氫和不干擾取代基，不干擾取代基選自C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺?；1-C6烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；?、C1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦酰基、-SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中(A)對(duì)于(iii)來說，基團(tuán)R13選自
這里R10為獨(dú)立地選自鹵代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基，q為0-4，t為0-5；且(B)對(duì)于(iii)來說，R13的鍵基團(tuán)-(L)-選自——C≡C——.——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)——，——(CH2)s——S—.——(CH2)s——O——，
其中s＝0或1；(c)對(duì)于(iv)來說，R17和R18的酸性基團(tuán)選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2.
8.權(quán)利要求5的化合物，其中R18包括酸性基團(tuán)并且具有酸鍵體長(zhǎng)度為2或3的酸鍵體，R18的酸鍵體基團(tuán)-(La)-由如下通式代表
其中Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中的R18包括酸性基團(tuán)和酸鍵體基團(tuán)，對(duì)于R18來說-(La)-選自下列基團(tuán)；
其中R為H或C1-C4烷基。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R17包括酸性基團(tuán)，具有酸健體長(zhǎng)度為3-10原子的酸鍵體，對(duì)于R17來說，酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列通式表示的基團(tuán)
這里r為1-7的整數(shù)，s為0或1，Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中對(duì)于R17來說，酸鍵體-(La)-選自；
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
12.吲哚嗪-3-乙酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IB)表示
其中X選自氧或硫；R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R2為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R5和R6獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
13.吲哚嗪-3-酰肼化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIB)表示
其中X選自氧或硫；R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R2為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R5和R6獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
14.吲哚嗪-3-乙醛酰胺化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物用式(IIIB)表示
其中X各自獨(dú)立選自氧或硫；R3各自獨(dú)立地為氫、C1-C3烷基或鹵代，R1選自基團(tuán)(a)、(b)和(c)，這里(a)為C7-C20烷基，C7-C20鏈烯基、C7-C20炔基、碳環(huán)基或雜環(huán)基，或(b)為用一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自不干擾的取代基所取代的(a)基團(tuán)之一；或(c)為基團(tuán)-(L)-R80；其中，-(L)-為1-12個(gè)原子的二價(jià)鍵基團(tuán)，R80選自(a)或(b)；R2為氫、鹵代、C1-C3烷基、C3-C4環(huán)烷基、C3-C4環(huán)烯基、-O-(C1-C2烷基)、-S-(C1-C2烷基)、或具有總計(jì)1-3個(gè)除氫之外的原子的不干擾取代基；R5和R6獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基或基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；其中-(La)-為具有1-10個(gè)酸鍵體長(zhǎng)度的酸鍵體；其條件是至少R5和R6之一必須是基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))；以及R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、不干擾取代基、碳環(huán)基、被不干擾的取代基取代的碳環(huán)基、雜環(huán)基、以及被不干擾的取代基取代的雜環(huán)基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中(i)X為氧；(ii)R2選自鹵代、環(huán)丙基、甲基、乙基和丙基，(iii)R1含有作為鍵基團(tuán)-(L)-的含1或2個(gè)碳原子的亞烷基，R80選自環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基、降冰片基、二環(huán)庚二烯基、甲苯基、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯基乙烯基、苯基環(huán)己烯基、苊基、蒽基、聯(lián)苯基、聯(lián)芐基和由式(bb)表示的有關(guān)的聯(lián)芐基同系基團(tuán)，
其中n為1-8；(iv)R5或R6在基團(tuán)-(La)-(酸性基團(tuán))上含有選自如下的酸性基團(tuán)-5-四唑基，-SO3H，
其中n為1-8，R89為金屬或C1-C10烷基，R99為氫或C1-C10烷基；且(v)R7和R8各自獨(dú)立地選自氫和不干擾取代基，不干擾取代基選自C1-C6烷基，C1-C6鏈烯基，C1-C6炔基、C7-C12芳烷基、C7-C12烷芳基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、苯基、甲苯基、二甲苯基、聯(lián)苯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鏈烯氧基、C1-C6炔氧基、C2-C12烷氧基烷基、C2-C12烷氧基烷氧基、C2-C12烷基羰基、C2-C12烷基羰基氨基、C2-C12烷氧基氨基、C2-C12烷氧基氨基羰基、C1-C12烷基氨基、C1-C6烷硫基、C2-C12烷硫基羰基、C1-C6烷基亞磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6鹵代烷氧基、C1-C6鹵代烷基磺?；1-C6鹵代烷基、C1-C6羥基烷基、-C(O)O(C1-C6烷基)、-(CH2)n-O-(C1-C6烷基)、芐氧基、苯氧基、苯硫基、-(CONHSO2R)、-CHO、氨基、脒基、溴代、氨基甲酰基、羧基、烷氧羰基、-(CH2)n-CO2H，氯代、氰基、氰基胍基、氟代、胍基、酰肼、肼基、酰肼基、羥基、羥基氨基、碘代、硝基、膦?；?SO3H、硫縮醛、硫代羰基和C1-C6羰基；其中n為1-8。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中(A)對(duì)于(iii)來說，基團(tuán)R1選自
和
這里R10為獨(dú)立地選自鹵代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基、q為0-4，t為0-5；這里R10為獨(dú)立地選自鹵代、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、-S-(C1-C10烷基)和C1-C10鹵代烷基，t為0-5，且(B)對(duì)于(iii)來說，R1的鍵基團(tuán)-(L)-選自——C≡C——，——CH＝CH——，——CH2——，——(CH2)s——，——(CH2)s—S——，——(CH2)s——O——，
其中s＝0或1；(c)對(duì)于(iv)來說，R5和R6的酸性基團(tuán)選自——CO2H，——SO3H，——P(O)(OH)2，
17.權(quán)利要求14的化合物，其中R5包括酸性基團(tuán)并且具有酸鍵體長(zhǎng)度為2或3的酸鍵體，R5的酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列通式表示的基團(tuán)
其中Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R5的包括酸性基團(tuán)和酸鍵體基團(tuán)，對(duì)于R5來說-(La)-選自下列具體的基團(tuán)；
其中R為H或C1-C4烷基。
19.權(quán)利要求14的化合物，其中R6包括酸性基團(tuán)，具有酸健體長(zhǎng)度為3-10原子的酸鍵體，對(duì)于R6來說，酸鍵體基團(tuán)-(La)-選自下列通式表示的基團(tuán)；
這里r為1-7的數(shù)，s為0或1，Q選自基團(tuán)-(CH2)-、-O-、-NH-和-S-，以及R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中對(duì)于R6來說，酸鍵體-(La)-選自
其中R為氫或C1-C4烷基，R84和R85各自獨(dú)立地選自氫、C1-C10烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C1-C10芳基烷基、羧基、烷氧羰基和鹵代。
21.吲哚嗪-1-乙酰胺官能團(tuán)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
22.吲哚嗪-1-乙醛酰胺官能團(tuán)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
以及上述化合物的混合物。
23.吲哚嗪-3-乙酰胺官能團(tuán)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前藥衍生物；其中所述化合物選自用下列通式表示的化合物
24.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1的吲哚嗪-1-乙酰胺與可藥用載體或稀釋劑。
25.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求4的吲哚嗪-1-酰肼與可藥用載體或稀釋劑。
26.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求5的吲哚嗪-1-乙醛酰胺與可藥用載體或稀釋劑。
27.治療哺乳動(dòng)物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動(dòng)物施用至少一種權(quán)利要求1的吲哚嗪-1-乙酰胺，其用量應(yīng)足夠抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級(jí)聯(lián)及其有害的產(chǎn)物。
28.治療哺乳動(dòng)物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動(dòng)物施用至少一種權(quán)利要求4的吲哚嗪-1-乙酰胺，其用量應(yīng)足夠抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級(jí)聯(lián)及其有害的產(chǎn)物。
29.治療哺乳動(dòng)物減輕膿毒性休克、成人呼吸窘迫征、胰腺炎、創(chuàng)傷、支氣管哮喘、變應(yīng)性鼻炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理作用的方法，其中該方法包括給哺乳動(dòng)物施用至少一種權(quán)利要求5的吲哚嗪-1-乙酰胺，其用量應(yīng)足夠抑制sPLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放從而能夠抑制或防止花生四烯酸級(jí)聯(lián)及其有害的產(chǎn)物。
30.治療患有或?qū)PLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動(dòng)物包括人的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
31.治療患有或?qū)PLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動(dòng)物包括人的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
32.治療患有或?qū)PLA2介導(dǎo)的脂肪酸釋放敏感的疾病的哺乳動(dòng)物包括人的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求5的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類新型的吲哚嗪-1-官能團(tuán)的化合物和吲哚嗪-3-官能團(tuán)的化合物以及這些吲哚嗪化合物用于抑制sPLA
文檔編號(hào)A61K31/435GK1158121SQ95195129
公開日1997年8月27日 申請(qǐng)日期1995年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月21日
發(fā)明者R·D·迪拉德, 萩下三次, 大谷光明 申請(qǐng)人:伊萊利利公司, 鹽野義制藥株式會(huì)社