專利名稱：：三唑并噠嗪，其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的三唑并噠嗪衍生物，它具有極好的抗過(guò)敏，抗炎，抗-PAF(血小管活化因子)，抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性和其它功能，還涉及它的制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)在合成了許多作物治療各種疾病的藥物的具有三唑并噠嗪骨架的化合物。例如，US專利3,915,968公開了下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽其中R和R3獨(dú)立地是氫原子或低級(jí)烷基，R和R3中至少一個(gè)是低級(jí)烷基；R1和R2與相鄰的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯烷，哌啶，哌嗪，和嗎啉。US專利4,136,182公開了下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽其中R是氫原子，苯基或低級(jí)烷羰氨基；R1是嗎啉基或哌啶子基；R2是氫原子或低級(jí)烷基，R和R2中至少一個(gè)不是氫原子；當(dāng)R是苯基，R1是嗎啉基且R2是低級(jí)烷基。EP248413公開了下式化合物和其鹽用作氣管擴(kuò)張劑緩解氣管痙攣。而且，EP562439公開了下式化合物或其鹽其中R1是氫原子，任意取代的低級(jí)烷基或鹵原子；R2和R3獨(dú)立地是氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或與相鄰的-C＝C-一起形成5-7元環(huán)；X是氧原子或S(O)p，其中p是0-2的整數(shù)；Y是下式基團(tuán)其中R4和R5獨(dú)立地是氫原子或任意取代的低級(jí)烷基或從任意取代的3-7元碳環(huán)或雜環(huán)衍生來(lái)的二價(jià)基團(tuán)；R6和R7獨(dú)立地是氫原子，任意取代的低級(jí)烷基，任意取代的環(huán)烷基，或任意取代的芳基，或與相鄰的氮原子一起形成任意取代的含氮雜環(huán)基；m是0-4的整數(shù)，且n是0-4的整數(shù)；和作為合成產(chǎn)物的例子，下式化合物它們被描述成具有抗哮喘，抗-PAF，抗炎和抗過(guò)敏作用。本發(fā)明詳述需要發(fā)展一種新的化合物在功效，耐受性，安全性等方面比傳統(tǒng)的抗哮喘，抗過(guò)敏劑更令人滿意。通過(guò)廣泛的研究，本發(fā)明人第一次制造出下式的新的[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪化合物或其鹽其中，R1是氫原子，鹵原子或任意取代的低級(jí)烷基；R2是任意取代的多碳烷基或任意取代的環(huán)烷基；X是氧原子或S(O)p，其中p是0-2的整數(shù)；Y是(i)下式基團(tuán)其中R3和R4獨(dú)立地是氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或(ii)任意取代的環(huán)烷撐或任意取代的環(huán)烷叉；R5和R6獨(dú)立地是氫原子，任意取代的低級(jí)烷基，或任意取代的環(huán)烷基，或與相鄰的氮原子一起形成含氮的雜環(huán)基；m和n獨(dú)立地0-4的整數(shù)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征在于[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪的8位無(wú)取代基且在其7位具有多碳烷基取代基，并發(fā)現(xiàn)，因?yàn)榫哂写霜?dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)，它顯示出意想不到好的抗過(guò)敏，抗炎，抗-PAF和抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性功能，而且具有很好的耐受性和安全性，由于它能抑制氣管痙攣和擴(kuò)張，它也可用于抗哮喘，基于它抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性功能，它還可用作過(guò)敏性鼻炎和特應(yīng)性皮炎的預(yù)防/治療劑。發(fā)明者基于這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，并完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及(1)化合物[I]或其鹽，(2)上述(1)中的化合物，其中R1氫原子或C1-6烷基，(3)上述(1)中的化合物，其中多碳烷基是具有2個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基，(4)上述(3)中的化合物，其中具有2個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基是C3-6支鏈烷基，(5)上述(1)中的化合物，其中Y是下式基團(tuán)其中R3a和R4a獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基，(6)上述(1)中的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基，(7)上述(1)中的化合物，其中R1是氫原子；R2是C2-6烷基；X是氧原子；Y是下式基團(tuán)其中R3a和R4a獨(dú)立地是C1-4烷基；R5和R6獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基；m和n獨(dú)立地是1或2，(8)上述(7)中的化合物，其中R2是C3-6支鏈烷基，(9)上述(8)中的化合物，其中R5和R6是氫原子；m和n是1，(10)上述(8)中的化合物，其中C3-6烷基是異丙基，(11)上述(8)中的化合物，其中C3-6烷基是叔丁基，(12)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(13)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-正丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(14)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(15)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(16)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(17)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(18)上述(1)中的化合物，它是6-(2，2，-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，(19)制備上述(1)中化合物的方法，包括使下式化合物或其鹽與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中Z1和Z2在相互反應(yīng)后是離去基團(tuán)；其它符號(hào)與上述(1)中相同，(20)下式化合物或其鹽其中W是離去基團(tuán)，其它符號(hào)與上述(1)中相同，(21)一種組合物，含有上述(1)中化合物，(22)一種藥物組合物，含有上述(1)中化合物，(23)一種抗-PAF組合物，含有上述(1)中化合物，(24)一種抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性的組合物，含有上述(1)中化合物，(25)一種抗哮喘組合物，含有上述(1)中化合物，(26)一種抗過(guò)敏組合物，含有上述(1)中化合物，(27)預(yù)防或治療過(guò)敏性鼻炎的組合物，含有上述(1)中化合物，以及(28)預(yù)防或治療特應(yīng)性皮炎的組合物，含有上述(1)中化合物。若化合物[I]或其鹽的結(jié)構(gòu)中含有不對(duì)稱碳原子，則光學(xué)異構(gòu)體和外消旋混合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明說(shuō)明書中的“低級(jí)烷基”是指，例如，C1-6直鏈或支鏈烷基。所述“C1-6烷基”的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基。本發(fā)明說(shuō)明書中的“環(huán)烷基”是指，例如，C3-6環(huán)烷基。所述“C3-6環(huán)烷基”的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。本發(fā)明說(shuō)明書中的“多碳烷基”是指，例如，具有2個(gè)或更多碳原子的烷基。多碳烷基優(yōu)選的例子包括直鏈或支鏈的C2-6烷基(例如，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基)，優(yōu)選支鏈烷基(例如，異丙基，異丁基，叔丁基)。所述“低級(jí)烷基”，“環(huán)烷基”和“多碳烷基”具有的取代基的例子包括羥基，氨基，羧基，硝基，單-或二-低級(jí)烷基氨基(例如，單-或二-C1-6烷基氨基如甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲基氨基和二乙基氨基)，低級(jí)烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基和己氧基)，低級(jí)烷羰氧基(例如，C1-6烷羰氧基如乙酰氧和乙基羰基氧)和鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，取代基的數(shù)目為1-4。本發(fā)明說(shuō)明書中的“鹵原子”是指，例如，氟，氯，溴，碘。本發(fā)明說(shuō)明書中的“環(huán)烷撐”是指，例如，從3-7元環(huán)烷中的不同碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)基團(tuán)。本發(fā)明說(shuō)明書中的“環(huán)烷叉”是指，例如，從3-7元環(huán)烷中的同一碳原子上除去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)基團(tuán)。具體地說(shuō)，環(huán)烷叉的例子包括下面所列的優(yōu)選下面所列的本發(fā)明說(shuō)明書中的“含氮雜環(huán)基”是指，例如，從3-13元除碳原子外含一個(gè)氮原子，并可含有1-3個(gè)選自氮，氧和硫雜原子的含氮雜環(huán)基的氮原子上除去氫原子獲得的基團(tuán)。具體地說(shuō)，含氮雜環(huán)基的例子包括3-9元下面的含氮雜環(huán)基所述“環(huán)烷撐”，“環(huán)烷叉”和“含氮雜環(huán)基”可任意具有的取代基的例子包括低級(jí)烷基(例如，C1-6烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基)，氨基，單-或二-低級(jí)烷基氨基(例如，單-或二-C1-6烷基氨基如甲氨基，乙氨基，二甲基氨基和二乙基氨基)，羥基，羧基，硝基，低級(jí)烷氧基(例如，C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基和丙氧基)和鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，取代基的數(shù)目為1-3。在上式中，R1代表氫原子，鹵原子或任意取代的低級(jí)烷基。這里作為R1的“鹵原子”，“任意取代的低級(jí)烷基”與上述“鹵原子”，“任意取代的低級(jí)烷基”相同。優(yōu)選的R1的例子包括氫原子，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基)，特別常用的是氫原子。在上式中，R2代表任意取代的多碳烷基或任意取代的環(huán)烷基。這里作為R2的“任意取代的多碳烷基”，“任意取代的環(huán)烷基”與上述“任意取代的多碳烷基”，“任意取代的環(huán)烷基”相同。優(yōu)選的R2的例子包括支鏈的C3-6烷基(例如，異丙基，異丁基，叔丁基)，特別常用的是異丙基，叔丁基，特別優(yōu)選異丙基。在上式中，X代表氧原子或S(O)p，其中p代表0-2的整數(shù)。優(yōu)選的X的例子包括氧原子，S，特別常用的是氧原子。在上式中，Y代表(i)下式基團(tuán)其中R3和R4獨(dú)立地代表氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或(ii)任意取代的環(huán)烷撐或任意取代的環(huán)烷叉。作為R3和R4的“任意取代的低級(jí)烷基”，或Y的“任意取代的環(huán)烷撐”或“任意取代的環(huán)烷叉”與上述“任意取代的低級(jí)烷基”，“任意取代的環(huán)烷撐”或“任意取代的環(huán)烷叉”相同。優(yōu)選的Y的例子包括下式基團(tuán)其中R3a和R4a獨(dú)立地代表氫原子或C1-6烷基如甲基，乙基，丙基或異丙基。更優(yōu)選下式基團(tuán)其中R3b和R4b分別代表C1-4烷基如常用甲基和乙基。也優(yōu)選Y為環(huán)烷撐或環(huán)烷叉；更優(yōu)選的環(huán)烷又的例子包括下式基團(tuán)特別優(yōu)選的環(huán)烷叉的例子包括下式基團(tuán)在上式中，R5和R6獨(dú)立地代表氫原子，任意取代的低級(jí)烷基，或任意取代的環(huán)烷基，或與相鄰的氮原子一起形成任意取代的含氮雜環(huán)。R5和R6所代表的“任意取代的低級(jí)烷基”，“任意取代的環(huán)烷基”，R5和R6可與相鄰的氮原子一起形成的“任意取代的含氮雜環(huán)”與上述“任意取代的低級(jí)烷基”，“任意取代的環(huán)烷基”，“任意取代的含氮雜環(huán)”相同。R5和R6優(yōu)選的例子包括氫原子和C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基)，特別常用氫原子。在上式中，m代表0-4的整數(shù)。優(yōu)選，m是1-4的整數(shù)，特別是1或2。在上式中，n代表0-4的整數(shù)。優(yōu)選，n是1-4的整數(shù)，特別是1或2。特別優(yōu)選m和n都是1。化合物[I]或其鹽優(yōu)選的例子如下化合物，其中R1是氫原子；R2是C2-6烷基；X是氧原子；Y是下式基團(tuán)其中R3b和R4b獨(dú)立地是C1-4烷基；R5和R6獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基；m和n獨(dú)立地是1或2，或其鹽。優(yōu)選的化合物[I]或其鹽的實(shí)例如下6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-正丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽，6-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。本發(fā)明化合物[I]的鹽可列舉的有與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸)成的鹽和與有機(jī)酸(例如，乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)成的鹽，優(yōu)選生理上可接受的酸加成鹽。如果本發(fā)明化合物[I]在取代基中含有酸性基團(tuán)，如-COOH，它可與無(wú)機(jī)堿(例如，堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂，或氨)或有機(jī)堿(例如，三-C1-3烷基胺如三乙胺)成鹽。下面描述制備本發(fā)明化合物[I]或其鹽的方法?？捎梅椒?A)合成本發(fā)明化合物[I]或其鹽，其中，下式化合物或其鹽與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中符號(hào)定義如上。離去基團(tuán)Z1的例子包括鹵原子(例如，氯，溴，碘)，C6-10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧，對(duì)甲苯磺酰氧基)和C1-4烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)。與Z1反應(yīng)后離開分子的Z2的例子有，當(dāng)X是氧原子或硫原子時(shí)是氫原子或堿金屬如鈉或鉀，當(dāng)X是-SO-或-SO2-時(shí)是堿金屬如鈉或鉀。在此反應(yīng)中，每摩爾化合物[II]或其鹽，一般使用1-5mol，優(yōu)選1-2mol化合物[III]。此縮合反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行?？闪信e的堿有堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。而且，此反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行，可列舉的例子有醇如甲醇和乙醇；醚如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；腈如乙腈；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和亞砜如二甲基亞砜。反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1-6小時(shí)。本發(fā)明化合物[I]或其鹽還可通過(guò)方法(B)合成，其中下式化合物或其鹽其中符號(hào)定義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中符號(hào)定義如上。在此反應(yīng)中，每摩爾化合物[IV]或其鹽，一般使用1-5mol，優(yōu)選1-2mol化合物[V]。此縮合反應(yīng)優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行?？闪信e的堿有堿金屬氫化物如氫化鈉和氫化鉀；堿金屬醇化物如甲醇鈉和乙醇鈉；堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。而且，此反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行，可列舉的例子有醇如甲醇和乙醇；醚如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；腈如乙腈；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和亞砜如二甲基亞砜。反應(yīng)溫度一般為10-200℃，優(yōu)選50-100℃。反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘到24小時(shí)，優(yōu)選1-10小時(shí)。本發(fā)明化合物[I]或其鹽也可通過(guò)方法(C)合成，其中下式化合物或其鹽其中W代表離去基團(tuán)；其它符號(hào)定義如上，與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中符號(hào)定義如上。離去基團(tuán)W的例子包括鹵原子(例如，氯，溴，碘)，C6-10烷基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧，對(duì)甲苯磺酰氧基)和C1-4烷磺酰氧基團(tuán)(例如，甲磺酰氧基)，優(yōu)選鹵原子(例如，氯，溴，碘)。在此反應(yīng)中，每摩爾化合物[VI]或其鹽，一般使用1-5mol化合物[VII]，優(yōu)選1-2mol。反應(yīng)可在惰性溶劑中進(jìn)行，可列舉的例子有醇如甲醇和乙醇；醚如二噁烷和四氫呋喃；芳香烴如苯，甲苯和二甲苯；腈如乙腈；酰胺如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；和亞砜如二甲基亞砜。反應(yīng)溫度一般為-20～100℃，優(yōu)選-10～50℃。反應(yīng)時(shí)間一般為30分鐘到5小時(shí)，優(yōu)選1-3小時(shí)。當(dāng)?shù)玫交衔颷I]的游離形式時(shí)，可按照已知方法將其轉(zhuǎn)化為鹽。當(dāng)?shù)玫交衔颷I]的鹽時(shí)，可將其轉(zhuǎn)化為游離形式或另一種鹽?？捎靡阎椒ǚ蛛x和純化得到的化合物[I]或其鹽，如溶劑萃取，調(diào)節(jié)pH，再分配，鹽析，結(jié)晶，重結(jié)晶和色譜法。當(dāng)?shù)玫交衔颷I]或其鹽的光學(xué)異構(gòu)體混合物，可用常用的光學(xué)拆分方法將其拆分為d-和l-構(gòu)型。下面描述用于制備化合物[I]或其鹽的起始化合物[II]，[III]，[IV]，[V]，[VI]和[VII]或其鹽的制備方法。這些化合物的鹽包括與無(wú)機(jī)酸(例如，鹽酸，磷酸，氫溴酸，硫酸)成的鹽和與有機(jī)酸(例如，乙酸，甲酸，丙酸，富馬酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，蘋果酸，草酸，苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸)成的鹽。如果化合物在其取代基中含有酸性基團(tuán)，如-COOH，它可與無(wú)機(jī)堿(例如，堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂，或氨)或有機(jī)堿(例如，三-C1-3烷基胺如三乙胺)成鹽。起始化合物[II]或其鹽可，例如，按照有機(jī)化學(xué)雜志，39卷，p.2134(1974)中描述的方法或其改進(jìn)方法合成。起始化合物[III]或其鹽和化合物[V]或其鹽可，例如，按照ChemischeBerichte，91卷，p.2130(1958)，有機(jī)化學(xué)雜志，52卷，p.2162(1987)，和EP381131/1990中描述的方法，或其改進(jìn)方法合成。起始化合物[IV]或其鹽可，例如，按照EP381131/1990中描述的方法，或其改進(jìn)方法合成。起始化合物[VI]或其鹽可，例如，通過(guò)方法(1)合成，其中使化合物[II]或其鹽與下式化合物反應(yīng)Z2X-(CH2)m-Y-(CH2)n-SO2W[VIII]其中符號(hào)定義如上，或按照方法(2)合成，其中使化合物[IV]或其鹽與下式化合物反應(yīng)Z1-(CH2)m-Y-(CH2)n-SO2W[IX]其中符號(hào)定義如上。在反應(yīng)(1)中，每摩爾化合物[II]或其鹽，一般使用1-5mo，優(yōu)選1-2moll化合物[VIII]。此反應(yīng)可按照上述與化合物[II]或其鹽與化合物[III]或其鹽的反應(yīng)的相同方式進(jìn)行。在反應(yīng)(2)中，每摩爾化合物[IV]或其鹽，一般使用1-5mol，優(yōu)選1-2mol化合物[IX]。此反應(yīng)可按照上述與化合物[IV]或其鹽與化合物[V]或其鹽的反應(yīng)的相同方式進(jìn)行。起始化合物[VII]或其鹽和起始化合物[VIII]和[IX]可按照常用的已知方法和其改進(jìn)方法合成。只要能完成本發(fā)明的目的，從上述起始化合物可形成的鹽無(wú)特別限制，這些鹽的例子包括與上述化合物[I]可形成的鹽相同的鹽。盡管如此獲得的起始化合物或其鹽可用已知方法如溶劑萃取，調(diào)節(jié)pH，再分配，鹽析，結(jié)晶，重結(jié)晶和色譜法分離純化，它們也可不純化以反應(yīng)混合物的形式作為起始物進(jìn)入下一步。當(dāng)起始化合物在每個(gè)反應(yīng)中用于合成上述化合物時(shí)，起始化合物可含有氨基，羧基和羥基作為取代基，這些取代基可含有常用于肽化學(xué)等領(lǐng)域中的保護(hù)基；在完成反應(yīng)后，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，除去保護(hù)基可得到目的化合物。氨基保護(hù)基包括，例如，甲?；珻1-6烷基羰基(例如，乙?；一驶?，苯基羰基，C1-6烷基氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基)，苯氧羰基，C7-10芳烷基羰基(例如，芐基羰基)，三苯甲基，鄰苯二甲酰基和N，N-二甲基氨基亞甲基，它們可任意被取代。這些基團(tuán)可任意具有的取代基的例子包括，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，C1-6烷基羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目可以是1-3。羧基保護(hù)基的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基)，苯基，三苯甲基和甲硅烷基，它們可以是任意被取代的。這些基團(tuán)可任意具有的取代基的例子包括，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，甲?；?，C1-6烷基羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丁基羰基)和硝基，取代基的數(shù)目可以是1-3。羥基保護(hù)基的例子包括C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基)，甲酰基，C1-6烷基羰基(例如，乙?；一驶?，苯氧羰基，苯甲?；?，C7-10芳烷基羰基(例如，芐基羰基)，吡喃基，呋喃基和甲硅烷基，它們可以是任意被取代的。這些基團(tuán)可任意具有的取代基的例子包括，鹵原子(例如，氟，氯，溴，碘)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基)，苯基，C7-10芳烷基(例如，芐基)和硝基，取代基的數(shù)目可以是1-4?？捎靡阎椒ɑ蚱涓倪M(jìn)方法除去保護(hù)基，包括用酸，堿，還原劑，紫外線，肼，苯肼，N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨，乙酸鈀等處理。本發(fā)明化合物[I]或其鹽可安全地用于哺乳動(dòng)物抗哮喘(例如，人，小鼠，狗，大鼠，牛)，因?yàn)樗@示出極好的抗過(guò)敏，抗炎，抗-PAF(血小板活化因子)和抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性功能，且具有低毒性(急性毒性LD50＞2g/kg)?；衔颷I]或其鹽顯示出抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性功能和在過(guò)敏和炎性反應(yīng)中時(shí)抑制局部嗜曙紅細(xì)胞滲透。因此，它可用作與嗜曙紅細(xì)胞滲透有關(guān)的疾病的有效治療劑。特別是，它可用于治療或預(yù)防在上述哺乳動(dòng)物中的嗜曙紅細(xì)胞疾病如蕁麻疹，特應(yīng)性皮炎，過(guò)敏性鼻炎和過(guò)敏性肺炎；皮膚病如濕疹，皰疹皮炎和牛皮癬；和呼吸疾病如嗜曙紅細(xì)胞肺炎(PIE綜合征)。給藥途徑可以是口服或非口服。本發(fā)明的藥物組合物除了含有[I]或其鹽還可含有其它藥物組分作為活性成分(例如，抗哮喘劑，抗過(guò)敏劑，抗炎劑，抗細(xì)菌劑，抗真菌劑)。這些藥物組分的例子包括抗哮喘劑(例如，茶堿，異丙喹喘寧，酮替芬，特非那定，azelastine，seratrodast)，抗過(guò)敏劑(例如，酮替芬，特非那定，azelatine，epinastine)，抗炎劑(例如，dichlofenacsodium，ibprofen，吲哚美辛)，抗細(xì)菌劑(例如，cefixime，cefdinir，ofloxacin，tosufloxacin)抗真菌劑(例如，fluconazole，itraconazole)。對(duì)這些組分無(wú)特別限制，只要能完成本發(fā)明的目的，可以合適的比例混合?？捎玫膭┝啃问桨ㄆ瑒?糖包衣片劑和薄膜包衣片劑)，藥丸，膠囊(包括，微膠囊)，小粒劑，finesubtilaes，粉末劑，糖漿，乳液，懸浮液，注射制劑，吸入劑和軟膏。這些制劑可用常規(guī)方法制備(例如，可按照日本藥典中描述的方法制備)。本發(fā)明的藥物制劑中化合物[I]或其鹽的含量根據(jù)制劑形式變化，一般相對(duì)于藥物制劑的總重量為0.01-100重量％，優(yōu)選0.1-50重量％，更優(yōu)選0.5-20重量％。具體地講，片劑可通過(guò)直接將藥物制成顆粒制備，或與賦形劑，粘合劑，分散劑和其它適當(dāng)?shù)奶砑觿?，使用適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ瞥删鶆虻幕旌衔铮缓蠹尤霛?rùn)滑劑等，并將混合物壓片成型，或直接壓片藥物本身，或與賦形劑，粘合劑，分散劑和其它適當(dāng)?shù)奶砑觿┑木鶆蚧旌衔?，或壓片預(yù)先制備的顆粒本身，或與合適添加劑的均勻混合物。這些片劑還可加入顏色劑，矯味劑等，如果需要，可用合適的包衣劑包衣?？赏ㄟ^(guò)溶解，懸浮或乳化一定量的藥物于含水溶劑如注射用水，生理鹽水或Ringer’s溶液，或不含水的溶劑如植物油中，并稀釋到一定量，或轉(zhuǎn)移一定量的藥物到安瓿中并封閉安瓿制備注射制劑。用于口服制劑的有用的載體包括藥物制劑中常用的物質(zhì)，如淀粉，甘露醇，結(jié)晶纖維素和羧甲基纖維素鈉。用于注射制劑的有用載體包括蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖溶液和輸液。如果合適，可加入其它藥物制劑常用的添加劑。根據(jù)患者的年齡，體重，癥狀，給藥途徑和頻率和其它因素，此制劑的日劑量一般為0.1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，更優(yōu)選1-10mg/kg，基于活性組分(化合物[I]或其鹽)，每個(gè)患哮喘的成人一次或一天分兩次的日劑量。實(shí)施本發(fā)明的最好方式下面用制備實(shí)施例，參考實(shí)施例，藥物制劑實(shí)施例和藥理試驗(yàn)實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，這些并非用于限制本發(fā)明。在下面制備實(shí)施例中，含有所需產(chǎn)物的部分是用TLC(薄層色譜)監(jiān)測(cè)的。TLC在Merck60F254板上進(jìn)行，使用紫外檢測(cè)儀。參考實(shí)施例13，6-二氯-4-乙基噠嗪的制備在50℃，向22.5g3，6-二氯噠嗪，12.7g硝酸銀，和16.3g丙酸在250ml水中的懸浮液中加入49.3g硫酸在250ml水中的溶液，然后在60℃用20分鐘加入93g過(guò)硫酸銨在200ml水中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱到70-75℃保持30分鐘。冷卻后，用25％氫氧化銨溶液調(diào)至pH7，并用乙醚萃取。萃取液用水洗滌，并干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化得到13.5g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.78(2H，q，J＝7Hz)，7.39(1H，s).參考實(shí)施例23，6-二氯-4-正丙基噠嗪的制備使用16.6g3，6-二氯噠嗪和14.4g正丁酸，按照參考實(shí)施例1相同的方法，得到標(biāo)題化合物12.7g。NMR(CDCl3)δ1.10(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.9(2H，m)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，7.37(1H，s).參考實(shí)施例33，6-二氯-4-異丁基噠嗪的制備使用22.3g3，6-二氯噠嗪和19.9g異戊酸，按照參考實(shí)施例1相同的方法，得到標(biāo)題化合物15.0g。NMR(CDCl3)δ1.06(6H，d，J＝7Hz)，1.8-2.2(1H，m)，2.60(2H，d，J＝7Hz)，7.38(1H，s).參考實(shí)施例43，6-二氯-4-正己基噠嗪的制備使用11.7g3，6-二氯噠嗪和23g庚酸，按照參考實(shí)施例1相同的方法，得到標(biāo)題化合物14.4g。NMR(CDCl3)δ0.84-0.97(3H，m)，1.22-1.48(8H，m)，1.57-1.76(2H，m)，7.37(1H，s).參考實(shí)施例54-環(huán)戊基-3，6-二氯噠嗪的制備使用22.4g3，6-二氯噠嗪和25.1g環(huán)戊烷羧酸，按照參考實(shí)施例1相同的方法，得到標(biāo)題化合物28.7g。NMR(CDCl3)δ1.4-2.3(8H，m)，3.30(1H，m)，7.38(1H，s).參考實(shí)施例63-氨基-6-氯-5-乙基噠嗪的制備將13.5g3，6-二氯-4-乙基噠嗪在150ml25％氫氧化銨中的溶液和10ml乙醇的混合物在密封管中加熱到130-140℃并保持22小時(shí)。冷卻后，蒸除溶劑。向剩余物中加入水，過(guò)濾收集所得結(jié)晶，并用水和乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物6.96g。NMR(d6-DMSO)δ1.16(3H，t，J＝7Hz)，2.54(2H，q，J＝7Hz)，6.48(2H，s)，6.73(1H，s).參考實(shí)施例73-氨基-6-氯-5-正丙基噠嗪的制備使用12.7g3，6-二氯-5-正丙基噠嗪，150ml25％氫氧化銨溶液和5ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物6.8g。NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7Hz)，1.57-1.76(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，4.80(2H，br.s)，6.60(1H，s).參考實(shí)施例83-氨基-6-氯-5-異丙基噠嗪的制備使用21.7g3，6-二氯-4-異丙基噠嗪，170ml25％氫氧化銨溶液和10ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物11.1g。熔點(diǎn)164-165℃。NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d，J＝7Hz)，3.16(1H，m)，4.89(2H，br.s)，6.65(1H，s).參考實(shí)施例93-氨基-6-氯-5-異丁基噠嗪的制備使用15.0g3，6-二氯-4-異丁基噠嗪，180ml25％氫氧化銨溶液和5ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物7.3g。熔點(diǎn)122-123℃。NMR(CDCl3)δ0.96(6H，d，J＝7Hz)，1.8-2.2(1H，m)，2.48(2H，d，J＝7Hz)，4.48(2H，br.s)，6.38(1H，s).參考實(shí)施例103-氨基-5-叔丁基-6-氯噠嗪的制備使用31.1g4-叔丁基-3，6-二氯-噠嗪，150ml25％氫氧化銨溶液和15ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物20.8g。m.p.185-188℃NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，4.88(2H，br.s)，6.74(1H，s).參考實(shí)施例113-氨基-6-氯-5-正己基噠嗪的制備使用14.4g3，6-二氯-4-正己基噠嗪，150ml25％氫氧化銨溶液和150ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物6.2g。m.p.97-98℃NMR(CDCl3)δ0.84-1.02(3H，m)，1.20-1.48(8H，m)，1.54-1.71(2H，m)，4.97(2H，br.s)，6.62(1H，s).參考實(shí)施例123-氨基-6-氯-5-環(huán)戊基噠嗪的制備使用28.7g4-環(huán)戊基-3，6-二氯噠嗪，210ml25％氫氧化銨溶液和70ml乙醇，按照參考實(shí)施例6相同的方法，得到標(biāo)題化合物15.5g。NMR(CDCl3)δ1.4-2.3(8H，m)，3.20(1H，m)，4.84(2H，br.s)，6.65(1H，s).參考實(shí)施例13N-(6-氯-5-乙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備向4.6g3-氨基-6-氯-5-乙基噠嗪在58ml甲苯的懸浮液中加入6.2ml二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，并將混合物回流2小時(shí)。減壓蒸除溶劑。用硅膠柱色譜純化殘留物，乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。收集含有目的化合物的部分并濃縮。將剩余物溶于甲醇(40ml)并向溶液中加入鹽酸羥胺1.8g，并將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集所得結(jié)晶并用少量甲醇洗滌，得到標(biāo)題化合物4.40g。m.p.175-178℃C7H9N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，41.91；H，4.52；N，27.93實(shí)測(cè)值(％)C，41.73；H，4.65；N，27.69參考實(shí)施例14N-(6-氯-5-正丙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用6.8g3-氨基-6-氯-5-乙基噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物4.7g。NMR(d6-DMSO)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.5-1.8(2H，m)，2.57(2H，t，J＝7Hz)，7.36(1H，s)，7.91(1H，d，J＝10Hz)，9.65(1H，d，J＝10Hz)，10.40(1H，s).參考實(shí)施例15N-(6-氯-5-異丙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用8.6g3-氨基-6-氯-5-異丙基噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物10.6g。m.p.170-171℃C8H11N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，44.76；H，5.17；N，26.10實(shí)測(cè)值(％)C，44.62；H，5.02；N，26.01參考實(shí)施例16N-(6-氯-5-異丁基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用7.0g3-氨基-6-氯-5-異丁基噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物4.9g。m.p.155-158℃C9H13N4OCl·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，43.82；H，6.13；N，22.71實(shí)測(cè)值(％)C，43.23；H，6.21；N，23.00參考實(shí)施例17N-(5-叔丁基-6-氯噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用11.3g3-氨基-5-叔丁基-6-氯噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物12.0g。m.p.221-224℃C9H13N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，47.27；H，5.73；N，24.50實(shí)測(cè)值(％)C，47.10；H，5.48；N，24.68參考實(shí)施例18N-(6-氯-5-正己基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用6.0g3-氨基-6-氯-5-正己基噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物5.7g。m.p.131-133℃C11H17N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，51.46；H，6.67；N，21.82實(shí)測(cè)值(％)C，51.15；H，6.87；N，21.59參考實(shí)施例19N-(6-氯-5-環(huán)戊基噠嗪-3-基)甲酰胺肟的制備使用8.9g3-氨基-6-氯-5-環(huán)戊基噠嗪，按照參考實(shí)施例13相同的方法得到標(biāo)題化合物8.05g。m.p.207-208℃C10H13N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，49.90；H，5.44；N，23.28實(shí)測(cè)值(％)C，49.85；H，5.60；N，23.31參考實(shí)施例206-氯-7-乙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備將4.02gN-(6-氯-5-乙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和25g多磷酸在油浴中110-115℃加熱1小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌，干燥(MgSO4)減壓蒸除溶劑。向剩余物中加入己烷并過(guò)濾收集所得結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物2.33g。m.p.84-85℃C7H7ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，46.04；H，3.86；N，30.68實(shí)測(cè)值(％)C，46.00；H，3.79；N，30.59參考實(shí)施例216-氯-7-正丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用4.7gN-(6-氯-5-正丙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和23g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物3.1g。m.p.61-62℃C8H9ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，48.87；H，4.61；N，28.49實(shí)測(cè)值(％)C，48.87；H，4.55；N，28.55參考實(shí)施例226-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用20.04gN-(6-氯-5-異丙基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和97g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物12.7g。m.p.53-54℃C8H9ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，48.87；H，4.61；N，28.49實(shí)測(cè)值(％)C，48.85；H，4.55；N，28.48參考實(shí)施例236-氯-7-異丁基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用4.6gN-(6-氯-5-異丁基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和22g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物2.2g。m.p.60-62℃C9H11ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，51.31；H，5.26；N，26.60實(shí)測(cè)值(％)C，51.33；H，5.05；N，26.71參考實(shí)施例247-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用8.0gN-(5-叔丁基-6-氯噠嗪-3-基)甲酰胺肟和38g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物5.13g。m.p.110-112℃C9H11ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，51.31；H，5.26；N，26.60實(shí)測(cè)值(％)C，51.15；H，5.15；N，26.66參考實(shí)施例256-氯-7-正己基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用5.5gN-(6-氯-5-正己基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和22g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物2.2g。m.p.52-53℃C9H11ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，55.35；H，6.33；N，23.47實(shí)測(cè)值(％)C，55.25；H，6.12；N，23.52參考實(shí)施例266-氯-7-環(huán)戊基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用7.76gN-(6-氯-5-環(huán)戊基噠嗪-3-基)甲酰胺肟和40g多磷酸，按照參考實(shí)施例20相同的方法，得到標(biāo)題化合物5.51g。m.p.57-59℃C10H11ClN4的元素分析計(jì)算值(％)C，53.94；H，4.98；N，25.16實(shí)測(cè)值(％)C，53.88；H，4.97；N，25.07參考實(shí)施例27N-(6-氯-5-異丙基噠嗪-3-基)乙酰胺肟的制備將3.44g3-氨基-6-氯-5-異丙基噠嗪懸浮于40ml甲苯中；加入4.44g二甲基乙酰胺二甲縮醛，然后回流2小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，所得剩余物用硅膠柱色譜純化并用乙酸乙酯洗脫收集所需部分并濃縮；所得剩余物溶于25ml甲醇；加入1.37g鹽酸羥胺，然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。過(guò)濾收集所得結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物3.42g。m.p.175-178℃C9H13N4OCl的元素分析計(jì)算值(％)C，47.27；H，5.73；N，24.50實(shí)測(cè)值(％)C，47.21；H，5.81；N，24.21參考實(shí)施例286-氯-7-異丙基-2-甲基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備將1.7gN-(6-氯-5-異丙基噠嗪-3-基)乙酰胺肟和10g多磷酸在室溫充分混合，然后在油浴110-115℃的溫度下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻后，加入冰水，然后用二氯甲烷萃取。萃取液用水洗滌并用硫酸鎂干燥。將萃取液在減壓下濃縮后，向剩余物中加入己烷；過(guò)濾收集結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.06g。m.p.58-60℃C9H11N4Cl的元素分析計(jì)算值(％)C，51.31；H，5.26；N，26.60實(shí)測(cè)值(％)C，51.24；H，5.11；N，26.53實(shí)施例16-(2，2-二-甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-乙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備向0.836g3-羥基-2，2，-二甲基丙烷-1-磺酰胺在25ml四氫呋喃的溶液中加入0.42g60％的油狀氫化鈉，并將混合物回流40分鐘。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入0.913g6-氯-7-乙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪并將混合物回流2小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH6，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。合并含有目的化合物的部分，且所得結(jié)晶用丙酮-水重結(jié)晶，得到0.787g標(biāo)題化合物。m.p.222-224℃C12H19N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，45.99；H，6.11；N，22.35實(shí)測(cè)值(％)C，45.87；H，6.14；N，20.33實(shí)施例26-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-正-丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用0.90g3-羥基-2，2，-二甲基-1-丙烷磺酰胺和1.0g6-氯-7-正丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物0.77g。m.p.196-197℃C13H21N5O3S·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，45.20；H，6.70；N，20.27實(shí)測(cè)值(％)C，45.68；H，6.39；N，20.55實(shí)施例36-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備向0.669g3-羥基-2，2，-二甲基-1-丙烷磺酰胺在30ml四氫呋喃的溶液中加入0.336g60％的油狀氫化鈉，并將混合物回流1小時(shí)。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入0.748g6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪并將混合物回流4小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入冰水中，用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH6，用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1)萃取。萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓蒸除溶劑。剩余物用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。合并含有目的化合物的部分，且所得結(jié)晶用丙酮-水重結(jié)晶，得到1.10g標(biāo)題化合物。m.p.197-198℃C13H21N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，47.69；H，6.46；N，21.39實(shí)測(cè)值(％)C，47.84；H，6.60；N，21.33實(shí)施例46-(2，2-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用0.586g3-羥基-2，2，-二乙基丙烷-1-磺酰胺和0.561g6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物0.967g。m.p.190-192℃C15H22N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，50.68；H，7.09；N，19.70實(shí)測(cè)值(％)C，50.59；H，7.30；N，19.42實(shí)施例56-(2，2-二-甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丁基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用0.84g3-羥基-2，2，-二甲基丙烷-1-磺酰胺和1.0g6-氯-7-異丁基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物0.63g。m.p.132-135℃C14H23N5O3S·H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，46.78；H，6.45；N，19.98實(shí)測(cè)值(％)C，46.91；H，6.40；N，19.79實(shí)施例66-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用1.0g3-羥基-2，2，-二甲基丙烷-1-磺酰胺和1.2g7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物1.13g。m.p.168-170℃C14H23N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，49.25；H，6.79；N，20.51實(shí)測(cè)值(％)C，49.12；H，6.69；N，20.81實(shí)施例76-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-正己基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用0.74g3-羥基-2，2，-二甲基丙烷-1-磺酰胺和1.0g6-氯-7-正己基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物1.5g。m.p.150-151℃C16H27N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，52.01；H，7.37；N，18.95實(shí)測(cè)值(％)C，52.00；H，7.32；N，19.15實(shí)施例86-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-環(huán)戊基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備使用1.01g3-羥基-2，2，-二甲基丙烷-1-磺酰胺和1.27g6-氯-7-環(huán)戊基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，按照實(shí)施例1的同樣方法，得到標(biāo)題化合物1.56g。m.p.170-172℃C15H23N5O3S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值(％)C，49.71；H，6.67；N，19.32實(shí)測(cè)值(％)C，49.65；H，6.69；N，19.48實(shí)施例97-異丙基-6-(3-氨磺酰-1-丙氧)[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備將168mg的60％油狀氫化鈉懸浮于25ml四氫呋喃中；加入279mg3-羥基丙烷-1-磺酰胺，然后回流40分鐘。混合物冷卻后，加入394mg6-氯-7-異丙基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。加入冰水后，加入5N鹽酸使混合物達(dá)到pH5。用氯化鈉飽和溶液，并用四氫呋喃萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。干燥的產(chǎn)物在減壓條件下濃縮后，所得結(jié)晶用乙醚洗滌并用95％乙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物414mg。m.p.190-191℃C11H17N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，44.14；H，5.72；N，23.39實(shí)測(cè)值(％)C，44.12；H，5.77；N，22.92實(shí)施例106-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基-2-甲基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備將252mg的60％油狀氫化鈉懸浮于30ml四氫呋喃中；加入527mg3-羥基-2，2-二甲基-丙烷-1-磺酰胺，然后回流1小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，加入632mg6-氯-7-異丙基-2-甲基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，然后加熱回流6小時(shí)。混合物冷卻后，加入冰水，加入5N鹽酸使混合物達(dá)到pH5。用氯化鈉飽和溶液，并用乙酸乙酯-四氫呋喃(2∶1)萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。萃取物在減壓條件下濃縮后，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇(10∶10∶1)洗脫。收集所需部分，所得結(jié)晶用95％乙醇重結(jié)晶，得到746mg標(biāo)題化合物。m.p.196-199℃C14H23N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，49.25；H，6.79；N，20.51實(shí)測(cè)值(％)C，49.18；H，6.76；N，20.44實(shí)施例116-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪的制備將380mg的60％油狀氫化鈉懸浮于30ml四氫呋喃中；加入980mg3-羥基-2，2-二乙基-丙烷-1-磺酰胺，然后回流1小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，加入1.0g7-叔丁基-6-氯[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪，然后回流3小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，加入冰水；加入5N鹽酸使混合物達(dá)到pH4。用氯化鈉飽和溶液，并用四氫呋喃萃??；萃取液用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。萃取物在減壓條件下濃縮后，所得剩余物用硅膠柱色譜純化，二氯甲烷-甲醇(30∶1)洗脫。收集所需部分，得到720mg標(biāo)題化合物。m.p.172-174℃C16H27N5O3S的元素分析計(jì)算值(％)C，52.01；H，7.37；N，18.95實(shí)測(cè)值(％)C，51.86；H，7.31；N，18.90藥理試驗(yàn)實(shí)施例1下面描述本發(fā)明的化合物[I]或其鹽的藥理試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)天竺鼠血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)的支氣管縮小的作用使用雄性天竺鼠(體重約500g)。按照Konzett-Roessler方法測(cè)定天竺鼠中PAF(1μg/kg靜脈注射)誘導(dǎo)的支氣管縮小。將天竺鼠背臥位固定，用烏拉坦麻醉(靜脈注射1.5g/kg)將氣管切開，并將氣管通過(guò)插管連接到呼吸器上。將氣管插管的副分支連接到氣管傳感器(7020型，Ugobasile)上。溢流空氣的體積通過(guò)氣管傳感器記錄在精密曲線圖上(Recte-Hori-8S，San-eiSokki)。天竺鼠用拉加明(gallamine)(靜脈注射1mg/kg)處理后用PAF(1μg/kg)處理。在PAF處理前1小時(shí)，口服藥物在5％阿拉伯膠溶液中的懸浮液，劑量為3mg/kg或1mg/kg。結(jié)果列于表1。表1對(duì)PAF-誘導(dǎo)的支氣管縮小的作用</tables>參考化合物EP562439中實(shí)施例3化合物6-(2，2-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-甲基[1，2，4]三唑[1，5-b]噠嗪從表1可看出本發(fā)明的化合物[I]或其鹽比三唑并噠嗪骨架的7-位具有甲基的化合物具有更大的抑制效果。藥理試驗(yàn)實(shí)施例21)天竺鼠嗜曙紅細(xì)胞懸浮液的制備向雄性Hartley天竺鼠(體重約300g)腹腔內(nèi)注射2ml馬血清(WhittakerBioproducts)，每周一次，連續(xù)8周。在最后一次注射后48小時(shí)后，將75ml生理鹽水注射入腹腔，并收集灌洗液在400G(1500rpm)離心5分鐘。將小丸懸浮于不連續(xù)密度梯度的Percoll(比重d＝1.07)5ml中，將Percoll懸浮液頂層(比重d＝1.112∶5ml，d＝1.095∶10ml，d＝1.090∶10ml，d＝1.085∶7ml)于18℃1000G(2200rpm)離心30分鐘。收集在d＝1.112和d＝1.095之間邊界帶形成的細(xì)胞層。將收集的細(xì)胞沉積物進(jìn)行低滲處理(懸浮于水中30秒)以除去污染物紅細(xì)胞。用含有10mMHepes(DojinKagaku)(Hanks-Hepe)的Hanks溶液洗滌沉積物3次，并懸浮于含有2％(w/v)人血清白蛋白(wakoPureChemical)(Hanks-Hepes-HSA)的Hanks-Hepes中，使?jié)舛葹?.56×106細(xì)胞/ml。嗜曙紅細(xì)胞的純度為92-96％，且嗜曙紅細(xì)胞的存活率不少于98％。2)趨藥性抑制分析向作為下層室的24孔陪替氏培養(yǎng)皿中移入600μl懸浮于Hanks-Hepes-HSA溶液中的LTB4(最后濃度為10-8M，CascadeBiochemicalLtd.)，然后在二氧化碳保溫箱中在37℃保溫30分鐘。另外，在上層室與24孔陪替氏培養(yǎng)皿接觸后，將預(yù)先在恒溫箱中37℃保溫15分鐘的200μl(5×106細(xì)胞/ml)嗜曙紅細(xì)胞懸浮液，加入Chemotaxicell(聚碳酸酯膜，孔徑3μm，厚度10μm)作為上層室。在二氧化碳保溫箱中反應(yīng)2小時(shí)后，除去Chemotaxicell；向下層室的液體中加入60μl2％(w/v)EDTA在生理鹽水中的溶液。冰冷卻混合物后，使用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器(CoulterCounter(商標(biāo)名))計(jì)算遷移到下層室液體中的細(xì)胞數(shù)。將試驗(yàn)藥物溶于二甲基甲酰胺(DMF)，加入上層和下層室，達(dá)到最后濃度為10-5M。方程1表2對(duì)天竺鼠嗜曙紅細(xì)胞LTB4-誘導(dǎo)的趨藥性的抑制作用</tables>參考化合物與藥理試驗(yàn)實(shí)施例1中相同從表2可看出，本發(fā)明的化合物[I]或其鹽比三唑并噠嗪骨架的7-位具有甲基的化合物對(duì)嗜曙紅細(xì)胞趨藥性具有更大的抑制活性。藥物制劑實(shí)施例1(1)實(shí)施例3化合物10.0mg(2)乳糖60.0mg(3)玉米淀粉35.0mg(4)明膠3.0mg(5)硬脂酸鎂2.0mg將10.0mg實(shí)施例3獲得的化合物，60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物，使用0.03ml10％的明膠水溶液(含3.0mg明膠)通過(guò)1mm篩目的篩子制成顆粒，在40℃干燥后再過(guò)篩。所得顆粒與2.0mg硬脂酸鎂混合，然后壓片。使用蔗糖，二氧化鈦，滑石粉和明膠的含水懸浮液對(duì)所得核心片進(jìn)行糖包衣。包衣的藥片用蜂蠟上光得到完成包衣的片劑。藥物制劑實(shí)施例2(1)實(shí)施例3化合物10.0mg(2)乳糖70.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)可溶性淀粉7.0mg(5)硬脂酸鎂3.0mg將10.0mg實(shí)施例3獲得的化合物與3.0mg硬脂酸鎂混合，使用0.07ml的可溶性淀粉水溶液(含7.0mg可溶性淀粉)制成顆粒。所得顆粒干燥并與70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合，然后壓片，制成片劑。藥物制劑實(shí)施例3(1)實(shí)施例3化合物5.0mg(2)氯化鈉20.0mg(3)加入蒸餾水達(dá)到總量2ml將5.0mg實(shí)施例3獲得的化合物和20.0mg氯化鈉溶于蒸餾水中，并用蒸餾水稀釋至2.0ml。所得溶液過(guò)濾，并無(wú)菌包裝于2ml安瓿中，然后滅菌封裝，制得注射液。工業(yè)應(yīng)用性由于具有很好的抗-PAF和嗜曙紅細(xì)胞趨藥性抑制活性，本發(fā)明的化合物[I]或其鹽可用作哮喘，過(guò)敏性鼻炎，特應(yīng)性皮炎的預(yù)防/治療藥物。權(quán)利要求1.下式化合物或其鹽其中，R1是氫原子，鹵原子或任意取代的低級(jí)烷基；R2是任意取代的多碳烷基或任意取代的環(huán)烷基；X是氧原子或S(O)p，其中p是0-2的整數(shù)；Y是(i)下式基團(tuán)其中R3和R4獨(dú)立地是氫原子或任意取代的低級(jí)烷基，或(ii)任意取代的環(huán)烷撐或任意取代的環(huán)烷叉；R5和R6獨(dú)立地是氫原子，任意取代的低級(jí)烷基或任意取代的環(huán)烷基，或與相鄰的氮原子一起形成任意取代的含氮的雜環(huán)基；m和n獨(dú)立地是0-4的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1氫原子或C1-6烷基。3.權(quán)利要求1的化合物，其中多碳烷基是具有2個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基。4.權(quán)利要求3的化合物，其中具有2個(gè)或更多碳原子的低級(jí)烷基是C3-6支鏈烷基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是下式基團(tuán)其中R3a和R4a獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫原子；R2是C2-6烷基；X是氧原子；Y是下式基團(tuán)其中R3a和R4a獨(dú)立地是C1-4烷基；R5和R6獨(dú)立地是氫原子或C1-6烷基；且m和n獨(dú)立地是1或2。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是C3-6支鏈烷基。9.權(quán)利要求8的化合物，其中R5和R6是氫原子；且m和n是1。10.權(quán)利要求8的化合物，其中C3-6烷基是異丙基。11.權(quán)利要求8的化合物，其中C3-6烷基是叔丁基。12.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-乙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。13.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-正丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。14.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。15.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丙基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。16.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-異丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。17.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二甲基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。18.權(quán)利要求1的化合物，它是6-(2，2，-二乙基-3-氨磺酰-1-丙氧)-7-叔丁基[1，2，4]三唑并[1，5-b]噠嗪或其鹽。19.制備權(quán)利要求1化合物的方法，包括使下式化合物或其鹽與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中Z1和Z2在相互反應(yīng)中是離去基團(tuán)；其它符號(hào)與權(quán)利要求1中相同。20.下式化合物或其鹽其中W是離去基團(tuán)，其它符號(hào)與權(quán)利要求1中相同。21.一種組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。22.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。23.一種抗-PAF組合物，含有權(quán)利要求1中化合物。24.一種抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性的組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。25.一種抗哮喘組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。26.一種抗過(guò)敏組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。27.預(yù)防或治療過(guò)敏性鼻炎的組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。28.預(yù)防或治療特應(yīng)性皮炎的組合物，含有權(quán)利要求1中的化合物。29.權(quán)利要求1的化合物在制備抗-PAF組合物中的用途。30.權(quán)利要求1的化合物在制備抑制嗜曙紅細(xì)胞趨藥性的藥物組合物中的用途。31.權(quán)利要求1的化合物在制備抗哮喘組合物中的用途。32.權(quán)利要求1的化合物在抑制抗過(guò)敏組合物中的用途。33.權(quán)利要求1的化合物在制備預(yù)防或治療過(guò)敏性鼻炎的組合物中的用途。34.權(quán)利要求1的化合物在制備預(yù)防或治療特應(yīng)性皮炎的組合物中的用途。35.用于治療哺乳動(dòng)物哮喘，過(guò)敏，過(guò)敏性鼻炎或特應(yīng)性皮炎的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用有效劑量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體或吸收劑。全文摘要下式[I]的三唑并噠嗪化合物或其鹽，其中，R文檔編號(hào)A61K31/5025GK1158130SQ9519510公開日1997年8月27日申請(qǐng)日期1995年9月11日優(yōu)先權(quán)日1994年9月16日發(fā)明者川野泰彥,三宅昭夫,蘆田康子申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社