甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新型的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，及其制備方法。所述甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑包括：雙層片芯，其包括藥物層和推動(dòng)層；和水不溶性半透膜衣，在所述半透膜衣上在鄰近藥物層的一側(cè)有至少一個(gè)通道孔連接藥物層和外部使藥物能夠釋放，其中，在藥物層中使用選自海藻酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠或它們的組合作為助懸劑。所述制劑能使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，該制劑組成合理，用藥安全，具有和市售產(chǎn)品一致的效果，更適合國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，具有較低的生產(chǎn)成本。
【專利說明】甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，具體涉及一種口服甲磺酸多沙唑嗪雙層滲透泵控釋片制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]甲橫酸多沙唑嗪(Doxazosin Mesylate)是由美國(guó)輝瑞(Pfizer)公司開發(fā)的一種選擇性α受體阻滯劑，臨床主要用于治療原發(fā)性高血壓和良性前列腺增生。與同類藥物相t匕，其具有降壓作用強(qiáng)、毒性小、耐受性好等特點(diǎn)，因此為高血壓一線治療藥物，也是治療前列腺增生的一種臨床療效肯定、應(yīng)用較多的藥物。
[0003]良性前列腺增生是指前列腺體積的增大，是老年男性的常見病和多發(fā)病，可引起男性患者排尿困難等癥狀，這些癥狀包括尿頻(尤其是夜尿增多)，尿急，排尿鋳躇和尿線變細(xì)等。50歲以上的男子中，有超過30%的人受到良性前列腺增生(BPH)的困擾，60歲以上的老年男性約達(dá)到50%，后果是泌尿功能日甚一日地受到損害。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80歲左右的老年男性中，前列腺增生的發(fā)病率高達(dá)90%。近年來我國(guó)前列腺疾病的發(fā)病年齡不斷趨于年輕化。而心血管疾病是威脅人類健康的頭號(hào)殺手，而高血壓是其中最為多見的疾病之一，近年來我國(guó)高血壓患者逐年增多，目前患病率12%左右。因此無論是高血壓還是前列腺增生，都亟需確定有效的治療藥物。多沙唑嗪作為Q1腎上腺素能受體阻滯劑比以往的α阻滯劑具有較小的副作用，因此具有增加患者耐受性的潛力，不僅能通過阻滯α !受體而達(dá)到擴(kuò)張血管、減少阻力、降低血壓的作用，而且能通過選擇性阻斷前列腺基質(zhì)平滑肌、前列腺被膜和膀胱頸含有的α腎上腺素受體，引起該部位平滑肌松弛、阻力降低，進(jìn)而達(dá)到改善BPH的梗阻癥狀的作用。
[0004]輝瑞公司對(duì)原有的普通片劑進(jìn)行了改進(jìn)，采用Alza公司滲透泵控釋技術(shù)(亦稱胃腸道治療系統(tǒng)，GITS)，開發(fā)了該品種的長(zhǎng)效制劑“可多華”(Cardura XR)，并先后在歐洲，中國(guó)以及美國(guó)等地上市。其獨(dú)特 的控釋技術(shù)改善了“可多華”普通片的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，進(jìn)一步減少了普通片劑的副作用，兼顧療效與安全性理想地結(jié)合，為高血壓和良性前列腺增生的藥物治療提供了一個(gè)新的選擇。
[0005]目前，在國(guó)內(nèi)外上市的產(chǎn)品是輝瑞公司的“可多華”，是采用ALZA公司的雙層滲透泵技術(shù)制成的一種新型控釋片劑，為采用胃腸道治療系統(tǒng)技術(shù)制備的新型降壓和前列腺增生類藥物。其劑型特點(diǎn)表現(xiàn)為:由半透膜包裹，內(nèi)含甲磺酸多沙唑嗪及可吸收水分的無藥理活性成分；藥片在胃腸道吸收水分后膨脹，甲磺酸多沙唑嗪由激光打制的小孔中釋出；以恒定的速率將甲磺酸多沙唑嗪釋放到胃腸中，不受胃腸道PH值及運(yùn)動(dòng)的影響。該技術(shù)是目前難溶性藥物制成滲透泵型制劑最為成熟、最適宜工業(yè)化生產(chǎn)的辦法。
[0006]上市產(chǎn)品“Cardura XR(可多華)”采用聚氧乙烯(PEO)做為藥物載體。但是以PEO為主要輔料的滲透泵控釋片有固有的缺點(diǎn):(I)聚氧乙烯為輔料壓制的片劑，容易出現(xiàn)毛邊現(xiàn)象，因此在包衣的時(shí)候難以包衣，從而導(dǎo)致片劑突釋；(2)聚氧乙烯的典型玻璃化轉(zhuǎn)變溫度范圍為65°C _67°C，因此PEO不具 有理想的熱穩(wěn)定性，其在工業(yè)生產(chǎn)的制備和存貯過程中存在如下問題:制粒過程中溶劑干燥較為困難。由于干燥溫度通常不宜超過40°C，易造成有機(jī)溶劑殘留量較高；若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間；片劑的存貯溫度不宜過高，過高的放置溫度易使聚氧乙烯的理化性質(zhì)發(fā)生改變，從而對(duì)片劑的釋放行為產(chǎn)生影響；高速壓片過程中，如沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量導(dǎo)致溫度達(dá)到50°C左右時(shí)，就容易出現(xiàn)粘沖等不利現(xiàn)象，因此需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度。因此，迫切需要尋找一種更好的方法來解決這個(gè)問題。
[0007]中國(guó)專利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00910130966.6)公開了一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片，劑量為4mg，使用的是和市售產(chǎn)品相同的技術(shù)，同樣具有相同的問題。而另一中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?00710165689.3)也涉及一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片，劑量也為4mg，該專利申請(qǐng)使用的是初級(jí)滲透泵技術(shù)，而該技術(shù)對(duì)于水溶性不好的藥物使用受到一定的限制，就是必須使用使藥物增加溶解度的方法，如加入表面活性劑和成鹽等，但在增溶作用的同時(shí)也可能產(chǎn)生一些不相干的雜質(zhì)，工業(yè)化大生產(chǎn)也會(huì)有一定的難度；另外單層滲透泵技術(shù)生產(chǎn)的制劑藥芯中還可能含有一定量的藥物，藥物釋放不完全等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種含有活性藥物甲磺酸多沙唑嗪的滲透泵型控釋片制劑，所述制劑能使藥物以控制的速率進(jìn)入胃腸道，該制劑組成合理，用藥安全，具有和市售產(chǎn)品一致的效果，更適合國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)，具有較低的生產(chǎn)成本。
[0009]本發(fā)明的目的還在于提供了一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑的制備方法，該方法具有便于生產(chǎn)，生產(chǎn)的產(chǎn)品易于貯存的優(yōu)點(diǎn)。
[0010]本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其包括:雙層片芯，其包括藥物層和推動(dòng)層；和水不溶性半透膜衣 。其中，在所述水不溶性半透膜衣上在鄰近藥物層的一側(cè)有至少一個(gè)通道孔連接藥物層和外部使藥物能夠釋放出，孔的直徑一般為0.2-1.5mm，優(yōu)選0.4-1.1mm，更優(yōu)選0.5-0.9mm。其中，所述雙層片芯和水不溶性半透膜衣包含以下成分，以占重量百分比計(jì):
[0011]
藥物層推動(dòng)層半透膜衣
甲磺酸多沙唑嗪1-10 促滲透聚合物30-85 半透膜材料80-100 助懸劑40-95滲透劑10-50增塑劑0-10
阻滯劑0-20阻滯劑1-30致孔劑0-10
著色劑0-3著色劑0-3
填充劑0-30潤(rùn)滑劑0-3
潤(rùn)滑劑0-3___
[0012]藥物層與推動(dòng)層的重量比為1: 0.5-2.0。
[0013]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述助懸劑優(yōu)選選自海藻酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠或它們的組合；更進(jìn)一步優(yōu)選為海藻酸鈉。本發(fā)明所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑采用上述助懸劑作為含藥層主要輔料，所得到的產(chǎn)品能克服傳統(tǒng)以PEO為主要功能性輔料的滲透泵控釋制劑對(duì)溫度相對(duì)較為敏感的缺點(diǎn)。在本發(fā)明的雙層片芯中，所述助懸劑在所述藥物層中所占的重量百分比進(jìn)一步優(yōu)選為60-90%，更進(jìn)一步優(yōu)選為65-85%。
[0014]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮或它們的組合；更進(jìn)一步選為羥丙甲纖維素。所述阻滯劑在所述藥物層中所占的重量百分比優(yōu)選為5-20%，更進(jìn)一步優(yōu)選為10-15%。
[0015]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述填充劑選自淀粉、半乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素、蔗糖等一種或多種混合物，所述填充劑在所述藥物層中所占的重量百分比優(yōu)選為0-20%。
[0016]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述著色劑可以是一種著色劑或多種著色劑的混合物，包括無機(jī)氧化物，例如紅氧化鐵、黃氧化鐵、紫氧化鐵、黑氧化鐵；天然著色劑，例如葉綠素、焦糖等；合成著色劑，例如莧菜紅、檸檬黃、胭脂紅等。所述著色劑在所述藥物層中所占的重量百分比進(jìn)一步優(yōu)選為0-1%。
[0017]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鹽、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種混合物。所述硬脂酸鹽類可以為，例如硬脂酸鎂。所述聚乙二醇可以為聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000。所述潤(rùn)滑劑在所述藥物層中所占的重量百分比進(jìn)一步優(yōu)選為0-1%。
[0018]在本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，推動(dòng)層中的促滲透聚合物在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后體積迅速膨脹，從而對(duì)藥物的釋放產(chǎn)生推動(dòng)力，其選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆或其任意組合。更進(jìn)一步選為卡波姆?？ú泛土u丙甲基纖維素 及其組合效果最好，當(dāng)組合使用卡波姆和羥丙甲基纖維素時(shí)，卡波姆與羥丙甲基纖維素的重量比為20-1 ;優(yōu)選為5-1。所述促滲透聚合物在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比優(yōu)選為45-80%，更進(jìn)一步優(yōu)選為60-70%。
[0019]在推動(dòng)層中的滲透劑，也叫滲透壓活性物質(zhì)，其可以為鹽類、酸類和/或糖類，鹽類可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉和/或硫酸鎂，酸類可以是抗壞血酸和/或酒石酸，糖類可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。滲透劑優(yōu)選是鹽類，最優(yōu)選是氯化鈉。所述滲透劑在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比優(yōu)選為10-50 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為 15-40%。
[0020]所述阻滯劑在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比優(yōu)選為1_20%，更進(jìn)一步優(yōu)選是
2-10%ο
[0021]所述著色劑在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比優(yōu)選為0_1%。著色劑優(yōu)選為0_1%。
[0022]所述潤(rùn)滑劑在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比優(yōu)選為0_1%。
[0023]本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑的雙層片芯的外部包覆半透膜衣，該半透衣膜可通過胃腸道中的液體，從而使片芯中的輔料形成混懸液和形成推動(dòng)力，推動(dòng)藥物甲磺酸多沙唑嗪對(duì)外恒速釋放。
[0024]本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑中，所述水不溶性半透膜衣包含半透膜材料和/或增塑劑和/或致孔劑，其中，所述半透膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素和/或同類物，優(yōu)選醋酸纖維素和/或乙基纖維素；增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種；所述致孔劑選自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種；半透膜衣的包衣增重控制在控釋片制劑總重量的4-12%。
[0025]本發(fā)明所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，在其半透膜衣上在鄰近藥物層的一側(cè)有至少一個(gè)通道孔連接藥物層和外部使藥物能夠釋放出，該孔通常采用激光從外部打通到藥物層，孔的大小能夠影響藥物的釋放速率，孔的直徑一般為0.2-1.5mm,優(yōu)選0.4-1.1mm,更優(yōu)選 0.5-0.9mm。
[0026]為使本發(fā)明的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑能夠防潮，且外觀優(yōu)美，本發(fā)明進(jìn)一步的還可優(yōu)選選擇市售常規(guī)的薄膜衣材料，對(duì)打孔后的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑再包一層保護(hù)衣膜。
[0027]本發(fā)明的控釋片中無論藥物層還是推動(dòng)層均可還含有一種潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)和一種用來區(qū)分藥物層和推動(dòng)層的著色劑，例如無機(jī)著色劑；還可含有其它組分，例如起持續(xù)釋放作用的親水性物質(zhì)、填充劑和潤(rùn)濕劑。這類親水性物質(zhì)可以是丙烯酸類聚合物、丙烯酸類共聚物、羥丙甲纖維素和同類物中的一種或多種的混合物。藥物層還可能含有一種滲透劑或多種滲透劑的混合物，例如氯化鈉、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
[0028]根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其還提供了一種制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑的方法，其包括如下步驟:
[0029]制備藥物層顆粒:首先將甲磺酸多沙唑嗪、助懸劑、阻滯劑、著色劑和填充劑分別過100目篩，并使其混合均勻，再用濃度不低于50%的乙醇水溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C干燥4小時(shí)以上，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻得到藥物層顆粒；
[0030]制備推動(dòng)層顆粒:首先將促滲透聚合物、滲透劑、阻滯劑和著色劑分別過100目篩，并使其混合均勻，再用濃度不低于50%的乙醇溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C干燥4小時(shí)以上，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻推動(dòng)層顆粒；
[0031]上述乙醇的濃度(重量濃度)為優(yōu)選50-100%，更優(yōu)選70-90%。
[0032]制備雙層片芯:將所述藥物層和推動(dòng)層中的一層壓制成型，然后加入另外一層，壓制成雙層片芯；
[0033]制備水不溶性半透膜層:用半透膜包衣液涂布所述雙層片芯，干燥，優(yōu)選是在45°C下干燥24小時(shí)，所述半透膜包衣液是由半透膜材料、增塑劑和致孔劑溶解于溶劑中形成的，所述溶劑選自丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、異丙醇或其中的一種或多種與水的混合物；
[0034]形成釋藥小孔:在鄰近藥物層的一側(cè)用激光打一個(gè)孔徑為0.2-1.5mm的釋藥小孔。
[0035]上述的半透膜衣以溶液形式包覆，例如通過包衣機(jī)包衣。
[0036]進(jìn)一步地，所述方法優(yōu)選包括如下步驟:包覆保護(hù)衣膜，干燥，優(yōu)選在45°C下干燥24小時(shí)。包覆保護(hù)衣膜的目的可以改善制劑的外觀，增加制劑穩(wěn)定性，同時(shí)提供顏色標(biāo)識(shí)。
[0037]采用本發(fā)明的方法制備的甲磺酸多沙唑`嗪控釋片為雙層滲透泵控釋制劑，較之上市品種擁有以下優(yōu)點(diǎn):1)采用常規(guī)輔料的控釋片具有方法簡(jiǎn)單，便于工業(yè)化大生產(chǎn)，較現(xiàn)有的產(chǎn)品生產(chǎn)成本較低，且具有和市售產(chǎn)品相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?)采用本發(fā)明的工藝和輔料生產(chǎn)的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑較市售產(chǎn)品具有更好的熱穩(wěn)定性，且不起毛邊，便于包衣控制，因而不需要特殊的生產(chǎn)條件和貯存條件，制備的藥物穩(wěn)定性好，能夠達(dá)到更好的控釋目的；3)滲透泵制劑的固有的優(yōu)點(diǎn)是胃腸道蠕動(dòng)的個(gè)體差異很小，幾乎可以忽略，而使用本發(fā)明的工藝及輔料來代替PEO能進(jìn)一步增強(qiáng)滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0038]圖1:以每ImL水中含2mg氯化鈉的鹽酸溶液(7mL鹽酸一1000mL水)為介質(zhì)，在實(shí)施例1中制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑與市售品可多華的累積釋放曲線；
[0039]圖2:以pH=l.2的鹽酸溶液為介質(zhì)，在實(shí)施例1中制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑與市售品可多華的累積釋放曲線；
[0040]圖3:以pH=4.0醋酸鹽緩沖液為介質(zhì)，在實(shí)施例1中制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑與市售品可多華的累積釋放曲線；
[0041]圖4:以pH=6.8磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)，在實(shí)施例1中制備的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑與市售品可多華的累積釋放曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0042]以下結(jié)合附圖和實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是，下面所提供的實(shí)施例只是為了說明本發(fā)明的目的，并不是對(duì)本發(fā)明的限制。
[0043]實(shí)施例1
[0044]配方如下:
[0045](I)藥物層(每片):
[0046]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
海藻酸鈉IlOmg
經(jīng)丙甲纖維素(K4M)20mg
與7H化鐵0.05 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0047](2)推動(dòng)層(每片):
[0048]
卡波姆(971PNF)70mg
羥丙甲纖維素(ΚΙ 5M )I Omg
氯化鈉22mg
紅X化鐵0.1mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0049](3)半透膜包衣液組 成(每1000片用)
[0050]醋酸纖維素70g
[0051]鄰苯二甲酸二乙酯3.0g
[0052]丙酮:水(95:5)2000mL
[0053](4)保護(hù)衣膜包衣液組成:[0054]OPADRY II White (85668918)適量
[0055]制備工藝:
[0056]1、藥物層顆粒的制備:
[0057]將配方量的甲磺酸多沙唑嗪、黃氧化鐵、海藻酸鈉和HPMC (K4M)過100目篩，采用等量遞加法混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)混合，混合均勻后加入75%乙醇水溶液制備軟材，20目篩制粒，50°C干燥4小時(shí)以上，測(cè)定水分、藥物含量，然后加入硬脂酸鎂，混合均勻。
[0058]2、推動(dòng)層顆粒的制備:
[0059]過100目篩后，將卡波姆、羥丙甲纖維素(K15M)、氯化鈉、紅氧化鐵混合均勻，置于混合機(jī)內(nèi)混合，混合均勻后加入加75%乙醇水溶液制備軟材，20目篩制粒，50°C干燥4小時(shí)以上。測(cè)定水分，加入硬脂酸鎂，混合均勻。
[0060]3、壓片:
[0061]壓片:采用雙層壓片機(jī)壓制雙層片，片徑為8mm，壓制好的片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。
[0062]4、半透膜包衣:
[0063]包半透膜衣:將上述檢驗(yàn)合格的片芯，采用半透膜包衣液進(jìn)行包衣。包衣后的產(chǎn)品應(yīng)在40°C干燥24小時(shí)后，測(cè)定丙酮?dú)埩簟?br> [0064]5、將上述檢驗(yàn)合格的包衣片用激光打孔機(jī)在藥層表面打成0.9mm的小孔；測(cè)定釋放度。
[0065]6、保護(hù)衣膜包衣:
[0066]包保護(hù)衣膜，在45 °C下干燥3小時(shí)后，包裝。
[0067]實(shí)施例2
[0068]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0069](I)藥物層(每片):
[0070]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
聚維酮(K30)IBmg
黃原膠130mg
1?'? 化鐵0.08mg
硬脂酸鎂0.75mg
[0071](2)推動(dòng)層(每片):
[0072]
卡波姆(971 PNF)70mg
羥丙甲纖維素(K15M )IOmg`
[0073]氯化鈉22mg
紅氣化鐵0.1 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0074]半透膜包衣和保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1
[0075]實(shí)施例3
[0076]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0077](I)藥物層(每片):
[0078]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
海藻酸鈉I丨Omg
HPMC(KIOOM)20mg
黃氧化鐵0.1 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0079](2)推動(dòng)層(每片):
[0080]
羥丙甲纖維素(K15M )IOmg
卡波姆(971 PNF)70mg
氯化鈉22mg 紅7H化鐵 0.1 mg 硬脂酸鎂 0.25mg
[0081]半透膜包衣和保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1。
[0082]實(shí)施例4
[0083]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0084](I)藥物層(每片):
[0085]
甲磺酸多沙唑嗪5.1mg
甘露醇30mg
聚維酮(K30)ISmg
海藻酸IOOmg
黃氧化鐵0.06mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0086](2)推動(dòng)層(每片):[0087]
卡波姆(971 PNF)75mg
羥丙甲纖維素(K15M )IOmg
氯化鈉25mg
紅氧化鐵0.15mg
硬脂酸鎂0.48mg
[0088]半透膜包衣和保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1。
[0089]實(shí)施例5
[0090]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0091](I)藥物層(每片):
[0092]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg 海澡酸鈉IlOmg
羥丙甲纖維素(K4M)20mg
與'/;1< 化鐵0.05mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0093](2)推動(dòng)層(每片):
[0094]
羥丙甲纖維素(K15M)IOmg
卡波姆(971PNF)70mg
氯化鈉22mg
紅7成化鐵0.1 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0095](3)半透膜包衣液組成(每1000片用)
[0096]乙基纖維素50g
[0097]聚乙二醇4003.0g
[0098]95% 乙醇1000mL
[0099]保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1。
[0100]實(shí)施例6
[0101]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0102](I)藥物層(每片):
[0103]甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
[0104]
海藻酸鈉IlOmg
羥丙甲纖維素(K4M)20mg
黃氧化鐵0.05mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0105](2)推動(dòng)層(每片):
[0106]
卡波姆(971PNF)70mg
輕丙甲纖維素(ΚΙ 5M)IOmg
氯化鈉22mg
紅K化鐵0.1 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0107](3)半透膜包衣液組成(每1000片用)
[0108]醋酸纖維素70g
[0109]聚乙二醇40003.0g
[0110]丙酮:水(95:5)2000mL
[0111]保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1。
[0112]實(shí)施例7
[0113]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0114](I)藥物層(每片):
[0115]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
海藻酸鈉11 Omg
羥丙甲纖維素(K4M )20mg
黃氧化鐵0.05mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0116](2)推動(dòng)層(每片):
[0117]卡波姆(971 PNF)70mg
羥丙甲纖維素(Kl SM)1 Omg
氯化鈉22mg
紅氧化鐵0.1 mg
硬脂酸鎂0.25mg
[0118](3)半透膜包衣液組成(每1000片用)
[0119]
醋酸纖維素40g
聚乙二醇4000l.0g
丙酮:水(95:5)2000mL
[0120]保護(hù)衣膜包衣及制備工藝同實(shí)施例1。
[0121]實(shí)施例8
[0122]除了使用如下的配方之外，以與實(shí)施例1相同的工藝制備甲磺酸多沙唑嗪控釋片。
[0123](I)藥物層(每片):
[0124]
甲磺酸多沙唑嗪4.86mg
果膠126mg
HPMC (K4M)20mg
氣化鐵0.03mg
硬脂酸鎂0.25nig
[0125](2)推動(dòng)層(每片):
[0126]
羥丙甲纖維素(ΚΙ 00M)I Omg
卡波姆(971 PNF)65mg
果糖25mg
紅X化鐵0.lmg
硬脂酸鎂0.25mg
[0127]半透膜包衣和保護(hù)衣膜包衣同實(shí)施例1。
[0128]實(shí)施例1的釋放度的測(cè)定實(shí)驗(yàn)
[0129]1、本發(fā)明甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，在不同pH的溶出介質(zhì)條件下，對(duì)本發(fā)明的片劑和市售品“可多華”進(jìn)行釋放度測(cè)試。
[0130](I)每1ml中含2mg氯化鈉的鹽酸溶液(7mL鹽酸一1000mL水);
[0131](2) ρΗ=1.2 鹽酸溶液；[0132](3) ρΗ=4.0醋酸鹽緩沖液；
[0133](4)ρΗ=6.8磷酸鹽緩沖液。
[0134]測(cè)試方法:照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄X C第二法)的裝置，分別以上述四種溶出介質(zhì)900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，測(cè)定甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑的累積釋放量，并將本發(fā)明制劑與上市的“可多華”(美國(guó)輝瑞生產(chǎn)，大連輝瑞分裝)的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。并考查不同介質(zhì)對(duì)藥物釋放的影響，測(cè)定結(jié)果如圖1~圖4所示。
[0135]2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0136]參見圖1~圖4可知，本發(fā)明實(shí)施例1甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑和市售產(chǎn)品“可多華”的釋放基本大致相當(dāng)。`
【權(quán)利要求】
1.一種甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其包括:雙層片芯，其包括藥物層和推動(dòng)層；和水不溶性半透膜衣， 其中，在所述水不溶性半透膜衣上在鄰近藥物層的一側(cè)有至少一個(gè)通道孔連接藥物層和外部使藥物能夠釋放出，所述通道孔的直徑為0.2-1.5mm，所述雙層片芯和水不溶性半透膜衣包含以下成分，以占重量百分比計(jì):藥物層推動(dòng)層半透膜衣 甲磺酸多沙唑嗪1-10 促滲透聚合物30-85 半透膜材料80-100 助懸劑40-95滲透劑10-50增塑劑0-10 阻滯劑0-20阻滯劑1-30致孔劑0-10 著色劑0-3著色劑0-3 填充劑0-30潤(rùn)滑劑0-3 潤(rùn)滑劑0-3 所述藥物層與推動(dòng)層的重量比為1: 0.5-2.0， 所述助懸劑選自海藻酸鈉、海藻酸、阿拉伯膠、黃原膠或它們的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其中，所述阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮、共聚維酮或它們的組合； 所述促滲透聚合物選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉、卡波姆或其任意組合； 所述填充劑選自淀粉、半乳糖、硫酸鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素和蔗糖中的一種或多種混合物； 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鹽、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一種或多種混合物； 所述滲透劑為鹽類、酸類和/或糖類； 所述半透膜衣的包衣增重為控釋片制劑總重量的4-12%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其中，所述半透膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、二乙酸纖維素和/或三乙酸纖維素； 所述增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯和鄰苯二甲酸二丁酯中的一種或幾種； 所述致孔劑選自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其中，所述助懸劑在所述藥物層中所占的重量百分比進(jìn)一步為60-90%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其中，所述促滲透聚合物在所述推動(dòng)層中所占的重量百分比為45-80 %。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑，其中，所述甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑進(jìn)一步在所述半透膜衣上包覆一層保護(hù)衣膜。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的甲磺酸多沙唑嗪控釋片制劑的方法，其包括如下步驟:制備藥物層顆粒:首先將甲磺酸多沙唑嗪、助懸劑、阻滯劑、著色劑和填充劑分別過100目篩，并使其混合均勻，再用重量濃度不低于50%的乙醇水溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C干燥4小時(shí)以上，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻得到藥物層顆粒； 制備推動(dòng)層顆粒:首先將促滲透聚合物、滲透劑、阻滯劑和著色劑分別過100目篩，并使其混合均勻，再用重量濃度不低于50%的乙醇溶液制軟材，20目篩制濕顆粒，40-60°C干燥4小時(shí)以上，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混合均勻得到推動(dòng)層顆粒； 制備雙層片芯:將所述藥物層和推動(dòng)層中的一層壓制成型，然后加入另外一層，壓制成雙層片芯； 制備水不溶性半透膜層:用半透膜包衣液涂布所述雙層片芯，干燥，所述半透膜包衣液為所述半透膜材料、增塑劑和致孔劑溶解于溶劑中形成的，所述溶劑選自丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、異丙醇或其中的一種或多種與水的混合物； 形成釋藥小孔:在鄰近藥物層的一側(cè)用激光打一個(gè)孔徑為0.2-1.5mm的釋藥小孔。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述乙醇重量濃度優(yōu)選為50-100%，更優(yōu)選70-90%ο
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，在制備水不溶性半透膜層的步驟中，所述干燥是在45°C下進(jìn)行干燥24小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述方法進(jìn)一步包括如下步驟:包覆保護(hù)衣膜，并在45°C下干燥24小時(shí)。`
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK103877061SQ201410101511
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】吳宗好, 汪貽華, 何勇, 王德海 申請(qǐng)人:合肥華方醫(yī)藥科技有限公司