專利名稱：新的二烷氧基-吡啶基-苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高旋光純的新化合物及其藥物用途、制備方法和在制備藥物制劑中的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物制備中的新的中間體。
背景技術(shù)：
化合物5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑及其可藥用鹽描述于申請?zhí)枮镋P91911618.6中。該化合物及其鹽是有效的胃酸分泌抑制劑，用作抗?jié)儎?。亞砜類化合物，具有硫原子不對稱中心，即存在兩個(gè)旋光異構(gòu)體(對映體)。人們期望得到具有改良的藥物動力學(xué)和代謝性質(zhì)的化合物，所述性質(zhì)會改善治療效果。本發(fā)明提供了這樣的化合物，它們是5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的單一對映體的新的鹽及所述化合物中性形式的新的單一對映體。
治療活性的亞砜類的對映體的分析規(guī)模分離，例如取代的苯并咪唑類，如奧美拉唑(即5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑)描述于例如J.Chromatography，532(1990)，305-19中。亞砜藥R018-5364單一對映體的分離描述于Euro.J.Biochem.166(1987)453459中。此外，奧美拉唑?qū)τ丑w的制備規(guī)模分離描述于DE 4035455中。后者是通過使用非對映體醚進(jìn)行的，先分離該醚，然后于酸性容液中水解。在水解掉該連接基團(tuán)所需的酸性條件下，活性化合物奧美拉唑是十分敏感的，且該酸必須很快用堿中和，以避免所述酸性敏感化合物分解。在上述的應(yīng)用中是通過將含有濃硫酸的反應(yīng)混合物加入濃的NaOH溶液中進(jìn)行的。這是有缺點(diǎn)的，因?yàn)榇嬖谥鴺O大的危險(xiǎn)，即局部達(dá)到pH1-6，它會使物質(zhì)破壞。再則，即刻的中和作用將產(chǎn)生在大規(guī)模生產(chǎn)中難以控制的熱。
另一方面本發(fā)明提供了大規(guī)模制備本發(fā)明新化合物的新方法。因此，該新方法可用于大規(guī)模生產(chǎn)以得到中性形式和可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物的單一對映體。
本發(fā)明的亞砜類新化合物預(yù)期在中性和堿性pH條件下會經(jīng)歷外消旋化作用，例如參見Brandstrom et al，Acta Chemica Scandinavica43(1989)P.536-547。本發(fā)明者令人驚奇地發(fā)現(xiàn)5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑及其可藥用鹽的新的單一對映體對外消旋化作用是穩(wěn)定的。
在先有技術(shù)中沒有任何分離或特征化本發(fā)明化合物的單一對映體的實(shí)例。另外，在科學(xué)文獻(xiàn)中本發(fā)明者也不知道任何關(guān)于所要求類型的單一對映體的任何分離鹽的描述。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及化合物Ia和Ib的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的新的單一對映體及其可藥用的鹽
Ia(+)-對映體Ib(-)-對映體所述鹽的實(shí)例是所述化合物的單一對映體的Na+、Mg2+、Ca2+、Li+、K+和N+(R)4鹽，其中R是有1至4個(gè)碳原子的烷基。即本發(fā)明化合物是(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑及它們的Na+、Mg2+、Ca2+、Ll+、K+和N+(R)4鹽，其中R是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明化合物的特別優(yōu)選的鹽是5-甲酯基6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的單一對映體的Na+、Mg2+和Ca2+鹽。
本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是上述式Ia和Ib的旋光純的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑。更為優(yōu)選的化合物是化合物IIa和IIb的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的旋光純的Na+鹽 IIa(+)-對映體IIb(-)-對映體以及具有式IIIa和IIIb結(jié)構(gòu)的所述化合物的旋光純的鎂鹽 IIIa(+)-對映體IIIb(-)-對映體“本發(fā)明旋光純的化合物”意指基本不含相應(yīng)的(-)-對映體的所述化合物的(+)-對映體和基本不含相應(yīng)的(+)-對映體的所述化合物的(-)-對映體。因此，本發(fā)明的每個(gè)單一化合物均以高旋光純度獲得。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，通過單一對映體的新的特異方法，很容易獲得本發(fā)明化合物。另外，如上所述，本發(fā)明的新的旋光純化合物對在中性pH和堿性pH條件下的外消旋化作用是穩(wěn)定的。前者是令人驚奇的，因?yàn)樵谥行詐H條件下這類亞砜奧美拉唑類似物)的分解反應(yīng)機(jī)制包含通過手性中間體的可逆反應(yīng)[見例如Brandstrom et al.Acta Chemica Scandinavica 43(1989)，P.536-547)，尤其是P.538]。很明顯，由手性中間體回到亞砜這樣的可逆反應(yīng)會產(chǎn)生外消旋產(chǎn)物。另外，本發(fā)明新的旋光純化合物對堿性pH條件的外消旋化作用是穩(wěn)定的，這也是令人驚奇的，因?yàn)樵谶拎きh(huán)和手性硫原子之間的碳原子上的已知的去質(zhì)子化作用在堿性條件下預(yù)期會引起外消旋化作用。這種對在中性pH和堿性pH條件下外消旋化作用的高度穩(wěn)定性使得本發(fā)明的單一對映體化合物以中性形式和其鹽的形式應(yīng)用于治療中成為可能。
如上所述，制備本發(fā)明化合物的單一對映體的具體方法也是本發(fā)明的一個(gè)方面，它可用于獲得中性形式的單一對映體化合物及其鹽形式。
本發(fā)明的單一對映體化合物及外消旋體顯示出很高的生物有效性；且所述化合物是十分有效的胃酸分泌抑制劑，并在中性pH溶液中呈現(xiàn)出高的化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明化合物可用于抑制哺乳動物和人類的胃酸分泌。更普通的意義是，本發(fā)明的單一對映體化合物可用于哺乳動物及人類的胃酸有關(guān)疾病和胃腸道炎性疾病的治療，例如胃潰湯、十二指腸潰瘍、回流性食道炎和胃炎。另外，本發(fā)明化合物還可用于需要抗胃分泌作用的胃腸紊亂，例如用于NSAID治療的病人、胃腫瘤病人和急性上消化道出血病人。它們也可用于加強(qiáng)護(hù)理的病人及術(shù)前和術(shù)后防止酸吸入和應(yīng)激性潰瘍的病人。本發(fā)明化合進(jìn)一步還可用于哺乳動物(包括人)的炎癥，特別是涉及溶菌酵素酶的炎癥的治療或預(yù)防?？商貏e提及的炎癥是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)。本發(fā)明化合物還可用于牛皮癬的治療和螺桿菌感染的治療。
本發(fā)明的再一方面是式IV的區(qū)域異構(gòu)混合物的非對映體混合物，它是本發(fā)明具體制備方法中所用的中間體，其中苯并咪唑部分的甲酯基和甲基取代基分別處于5或6位。 制備本發(fā)明的旋光純化合物，即單一對映體，可如下制備分離下式V的5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-[(1R)-酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(1R)-酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的區(qū)域異構(gòu)混合物的非對映體混合物立體異構(gòu)體， 其中苯并咪唑部分的甲酯基和甲基取代基分別位于5或6位，和?；缦滤x；然后在堿性溶液中溶劑解每一個(gè)分離的非對映體。接著，通過用中和劑中和所述化合物的鹽的水溶液，分離出形成的中性形式的本發(fā)明的單一對映體化合物，所述中和劑可以是酸或酯，如甲酸甲酯。
非對映異構(gòu)體酯中的?；糠挚梢允鞘中怎；绫馓阴；?，且該手性酰基的不對稱中心可具有R或S構(gòu)型。
可通過色譜法或分級結(jié)晶法分離非對映異構(gòu)體酯。
溶劑解通常用堿在質(zhì)子傳遞溶劑(如醇類或水)中，或用堿在質(zhì)子傳遞和非質(zhì)子傳遞混合溶劑如乙腈和水的混合物中進(jìn)行，但通過在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中用堿也可水解掉?；?。反應(yīng)的堿可以是OH-或R1O-，其中R1是任何烷基或芳基。
為了獲得本發(fā)明旋光純的鈉鹽，即本發(fā)明的單一對映體化合物的鈉鹽，于水或非水介質(zhì)中，用一種堿如NaOH，或用NaOR2，其中R2是含1至4個(gè)碳原子的烷基，或用NaNH2，處理得到的中性形式的化合物。用上述堿的鋰或鉀鹽，也可制得其中陽離子是Li+或K+的堿性鹽。為了得到鈉鹽的單一對映體的結(jié)晶形式，將2-丁酮和甲苯的混合物加入旋光純的鈉鹽漿料中。通過加NaOH到本發(fā)明中性形式的單一對映體化合物和非水介質(zhì)(如2-丁酮和甲苯的混合物)的混合物中，也可制得鈉鹽的單一對映體的結(jié)晶形式。
為了獲得本發(fā)明的旋光純Mg2+鹽，用無機(jī)鎂鹽(如MgCl2)的水溶液處理本發(fā)明旋光純的鈉鹽，此時(shí)鎂鹽沉淀出。用一種堿如Mg(OR3)2，其中R3是含有1至4個(gè)碳原子的烷基，于非水溶劑[如醇類(僅對醇鹽)，例如ROH；醚類，例如四氫呋喃]中，處理本發(fā)明單一對映體化合物，也可制得旋光純的Mg2+鹽。以類似的方法，使用無機(jī)鈣鹽(如CaCl2)的水溶液，也可制備其中陽離子是Ca2+的堿性鹽。
如上所述，除了鈉鹽(化合物IIa和IIb)及鎂鹽(化合物IIIa和IIIb)外，本發(fā)明的單一對映體的堿性鹽的實(shí)例還有L1+、K+、Ca2+和N+(R)4鹽，其中R是含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
就臨床應(yīng)用而言，將本發(fā)明的單一對映體，即旋光純化合物配制成供口服、直腸、非腸道或其它給藥形式的藥物制劑。本發(fā)明的藥物制劑含有本發(fā)明的單一對映體，通常還有藥用載體。該載體是固體、半固體、液體稀釋劑或膠囊形式。這些藥物制劑也是本發(fā)明的一個(gè)目的?；钚猿煞值牧客ǔＪ钦贾苿┲亓康?.1～95％；供非腸道應(yīng)用時(shí)，占制劑重量的0.2-20％；口服給藥時(shí)，占制劑重量的1～50％。供非腸道應(yīng)用的制劑，要求活性化合物是在水中有高溶解度的形式；供口服的制劑，活性化合物以低溶解度形式是適合的。
在制備供口服給藥的劑量單元形式的藥物制劑時(shí)，將本發(fā)明純的對映體化合物與下述物質(zhì)混合固體或粉狀載體，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或其它適宜的載體；穩(wěn)定劑，如堿性化合物，例如鈉、鉀、鈣、鎂的碳酸鹽、氫氧化物和氧化物等；和潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚乙二醇蠟。然后將該混合物加工成顆?；驂褐瞥善瑒?。顆粒和片劑可以用腸溶衣包衣，制劑在胃期間該腸溶衣保護(hù)活性化合物免受酸催化的分解。腸溶衣選自可藥用的腸溶衣物質(zhì)，如蜂蠟、紫膠或陰離子成膜聚合物等，優(yōu)選加入增塑劑。各種染料可加入包衣中以區(qū)分具有不同量活性成分的片劑或顆粒。
用含有活性化合物、植物油、脂肪或其它適合軟明膠膠囊的載體的混合物，可制備軟明膠膠囊。如上所述，軟明膠膠囊也可以是腸溶衣包衣的。
硬明膠膠囊可含有本發(fā)明活性化合物的顆?；蚰c溶衣包衣的顆粒。硬明膠膠囊也可含有活性化合物及固態(tài)粉狀載體，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、土豆淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠。如上所述，膠囊可以是腸溶衣包衣的。
直腸給藥的劑量單元可以制備成栓劑形式，該栓劑含有活性物質(zhì)及中性脂肪基質(zhì)；或者也可制備成明膠直腸膠囊形式，其中含有活性物質(zhì)并混合有植物油、石蠟油或適宜于明膠直腸膠囊的其它載體；或者也可制備成干的微粒灌腸制劑，在給藥前用適宜溶劑重新配制。
口服給藥的液體制劑可制備成糖漿或混懸液形式，例如溶液或混懸液，其中含有0.2％至20％(重量)的活性成分，其余物質(zhì)由糖或糖醇及乙醇、水、甘油、丙二醇和/或聚乙二醇的混合物組成。必要時(shí)，這類液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑?？诜o藥的液體制劑也可制備成使用前用適應(yīng)溶劑再配制的干粉形式。
非腸道給藥的溶液可制備成本發(fā)明旋光純化合物在可藥用溶劑中的溶液，濃度優(yōu)選為0.1％至10％(重量)。這些溶液可以含有穩(wěn)定劑和/或緩沖劑，并且可以制造成不同單元?jiǎng)┝康陌碴郴蛐∑?。非腸道給藥的溶液也可制備成使用前用適宜溶劑臨時(shí)配制的干粉制劑。
本發(fā)明活性化合物的通常日劑量取決于各種因素，如病人的個(gè)體需要、給藥途經(jīng)及病情。通常，口服和非腸道的劑量是每天5～500mg活性物質(zhì)。
下述實(shí)施例解釋本發(fā)明。
實(shí)施例1(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑的制備將兩種區(qū)域異構(gòu)的扁桃酸酯混合物的非對映體粗產(chǎn)物，即5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-[(R-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑(1.8g，3.3mmol)，分成3份，每份在反相柱(HPLC，Kromasil C8)上進(jìn)行色譜分離，以分離非對映異構(gòu)體。通過用0.1M乙酸銨水溶液和乙腈的混合物(70/30)洗脫，很容易分離所述立體異構(gòu)體。然而，每一分離的非對映體由兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體的混合物組成。這些中間體在水解步驟以其溶液直接應(yīng)用。向乙腈/更親脂的非對映體水溶液中加入1M NaOH水溶液，直至pH達(dá)12-13。5分鐘后用3.0M NH4Cl水溶液中和該溶液。合并每一制備的溶液，用二氯甲烷提取，用Na2SO4干燥有機(jī)相。除去溶劑，殘余物閃式色譜法分離(硅膠，甲醇/二氯甲烷，1～8％梯度)，得250mg黃色油。加入3ml乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后得210mg(32％)標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶，m.p.171°-173℃。[α]D20＝+153.1°(c＝0.5％，氯仿)。NMR數(shù)據(jù)見后。
實(shí)施例2(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑的制備向乙腈/較不親脂的非對映體5-甲酯基-6-甲基-2-[[3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑(得自實(shí)施例1描述的非常相同的反相色譜制備)的水溶液中加入1.0M NaOH，直至pH為12-13。5分鐘后用3.0M NH4Cl水溶液中和該溶液。合并每次制備的溶液并用二氯甲烷提取，用Na2SO4干燥有機(jī)相，除去溶劑，殘余物閃式色譜法分離(硅膠，甲醇/二氯甲烷，1～8％梯度)，得270mg黃色油。加入3ml乙腈使產(chǎn)物結(jié)晶，過濾后得210mg(32％)標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶，m.p.173°-174℃。[α]D20＝-150.0°(c＝0.5％，氯仿)。NMR數(shù)據(jù)見后。
實(shí)施例3(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備向(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(200mg，0.51mmol)和乙醇(10ml)的混合物中加入2.0M NaOH水溶液(0.26ml，0.51mmol)。薄膜蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于2-丁酮(1ml)中，攪拌下滴入甲苯(5ml)。離心分離出生成的沉淀并用乙醚洗，得170mg(81％)標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶，m.p.170-173℃(分解)。[α]D20＝+93.6°(c＝1.0％，甲醇)。NMR數(shù)據(jù)見后。
實(shí)施例4(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽的制備向(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑(200mg，0.51mmol)和乙醇(10ml)的混合物中加入2.0M NaOH水溶液(0.26ml，0.51mmol)。薄膜蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于2-丁酮(1ml)中，攪拌下滴入甲苯(5ml)。過濾分離出生成的沉淀并用乙醚洗，得200mg(96％)標(biāo)題化合物，白色結(jié)晶，m.p.172-175℃(分解)。[α]D20＝-93.8°(c＝1.0％，甲醇)。NMR數(shù)據(jù)見后。
實(shí)施例5(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將實(shí)施例3得到的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽(100mg，0.24mmol)溶于水(2ml)中，滴入MgCl2.6H2O(25mg，0.12mmol)在1ml水中的溶液。離心分離形成的沉淀，用水洗。產(chǎn)品于干燥器中干燥，得84mg(87％)白色粉末。[α]D20＝+170°(c＝0.5％，DMSO)。
實(shí)施例6(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽的制備將實(shí)施例3得到的(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鈉鹽(100mg，0.24mmol)溶于水(2ml)中，滴入MgCl2·6H2O(25mg，0.12mmol)在1ml水中的溶液。離心分離形成的沉淀，用水洗。產(chǎn)品于干燥器中干燥，得84mg(87％)白色粉末。[α]D20＝-178.8°(c＝0.5％，DMSO)。
表1實(shí)施例溶劑 NMR數(shù)據(jù)δ(ppm)1. DMSO-d62.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，300MHz4.68(s，2H)，7.09(d，1H)，7.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.12(d，1H)，13.75(b，1H).2. DMSO-d62.62(s，3H)，3.75(s，3H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，300MHz4.68(s，2H)，7.09(d，1H)，7.53(s，1H)，8.11(s，1H)，8.12(d，1H)，13.75(b，1H).3. DMSO-d62.58(s，3H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，300MHz4.36(d，1H)，4.74(d，1H)，7.07(d，1H)，7.31(s，1H)，8.10(s，1H)，8.21(d，1H).4. DMSO-d62.58(s，3H)，3.77(s，3H)，3.79(s，3H)，3.89(s，3H)，300MHz4.34(d，1H)，4.74(d，1H)，7.07(d，1H)，7.29(s，1H)，8.11(s，1H)，8.22(d，1H).
以下實(shí)施例描述本發(fā)明的合成中間體的制備。
實(shí)施例75-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺?；鵠-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]-(R/S)-亞磺酰基]-1-[(R)-扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑的制備將0.33g(8.2mmol)NaOH在1.6ml水中的溶液加入1.4g(4.1mmol)硫酸氫四丁基銨鹽和0.62g(4.1mmol)(R)-(-)-扁桃酸的混合物中。加入氯仿(50ml)及5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-毗車)甲基]-亞磺?；鵠-1-(氯甲基)-1H-苯并咪唑]和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶)甲基]-亞磺酰基]-1-(氯甲基)-1H-苯并咪唑的混合物(外消旋體)，該混合物回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，并分配于乙酸乙酯和水中，分層并用水洗有機(jī)相，用Na2SO4干燥。除去溶劑后得兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)的扁桃酸酯的非對映體混合物。粗產(chǎn)物直接用于色譜分離步驟，分離非對映體(實(shí)施例1和2)。得2.4g產(chǎn)物，62％。NMR數(shù)據(jù)如下。
表2實(shí)施例溶劑 NMR數(shù)據(jù)δ(ppm)7.CDCl32.6-2.8(m，3H)，3.8-4.1(m，9H)，4.75-4.95(m，1H)，500MHz 5.00-5.15(m，1H)，5.3-5.4(m，1H)，6.45-6.70(m，2H)，6.70-6.80(m，1H)，7.1-8.4(m，8H).
目前已知的實(shí)施本發(fā)明的最佳方式是使用本發(fā)明旋光純化合物的鎂鹽，于是，這些化合物描述于實(shí)施例5和6中。
下述制劑解釋含有本發(fā)明化合物作為活性成分的藥物制劑。
糖漿由下列成分制備含1％(w/v)活性物質(zhì)的糖漿實(shí)施例1化合物1.0g糖，粉末30.0g糖精 0.6g甘油 5.0g調(diào)味劑 0.05g乙醇96％ 5.0g蒸餾水加至終體積100ml
將糖和糖精溶于60ml溫水中，冷卻后向糖溶液中加入活性化合物，并加入甘油和溶于乙醇中的調(diào)味劑?；旌衔镉盟♂屩磷罱K體積為100ml。
腸溶衣包衣的片劑由下列成分制備含50mg活性化合物的腸溶衣包衣片劑I實(shí)施例2化合物 500g乳糖 700g甲基纖維素 6g交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮 50g硬脂酸鎂 15g碳酸鈉 6g蒸餾水適量II酸鄰苯二甲酸纖維素 200g十六烷醇 15g異丙醇 2000g二氯甲烷 2000g將實(shí)施例7化合物粉末與乳糖混合，并用甲基纖維素和碳酸鈉的水溶液制粒。濕的固體物強(qiáng)迫通過一篩網(wǎng)，并在烘箱中干燥得到的顆粒。干燥后將顆粒與聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂混合。將干混合物于壓片機(jī)中用7mm直徑的沖頭壓成片蕊(1000片)，每片含50mg活性物質(zhì)。
在Accela CotaR，Manesty包衣設(shè)備中，將乙酸鄰苯二甲酸纖維素和十六烷醇在異丙醇/二氯甲烷中的溶液噴涂在上述的片蕊上，得到最終片重110mg的片劑。
靜脈給藥的溶液由下列成分制得含4mg/ml活性化合物的供靜脈用的非腸道制劑實(shí)施例3化合物4g無菌水 加至最終體積為1000ml將活性化合物溶于水，至最終體積為1000ml。該溶液通過0.22μm濾器過濾，并立即分裝入10ml滅菌安瓿中，密封安瓿。
膠囊由下列成分制備含30mg活性化合物的膠囊劑實(shí)施例6化合物 300g乳糖700g微晶纖維素 40g低取代的羥丙基纖維素 62g磷酸氫二鈉2g純化水 適量將活性化合物與干成分混合，并用磷酸氫二鈉溶液制粒，濕固體物被擠壓通過擠出機(jī)，球化，并于流化床干燥器中干燥。
上述的500g小丸先用羥丙基甲基纖維素(30g)在750g水中的溶液使用流化床包衣設(shè)備包衣。干燥后小丸用下述涂料包第二層衣。
涂料溶液鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素70g十六烷醇 4g丙酮 200g乙醇 600g最后將包衣的小丸填入膠囊中。
栓劑用一結(jié)合方法由下列成分制得栓劑。每栓含40mg活性化合物。實(shí)施例2化合物 4gWitepsol H-15180g將活性化合物于41℃與Witepsol H-15混合。將熔化的混合物填充入預(yù)先制備的栓劑袋中，使凈重1.84g，冷卻后，加熱密封栓劑袋。每栓含40mg活性化合物。
在不同pH下對外消旋化作用的穩(wěn)定性在37℃于pH7和pH11的水緩沖液中，以低濃度(10-5M)測定了本發(fā)明旋光純化合物對外消旋化作用的穩(wěn)定性。通過比較(-)-對映體5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑在緩沖溶液中溶解的即刻和溶解后數(shù)小時(shí)的旋光度來測定其立體化學(xué)穩(wěn)定性。試驗(yàn)化合物在pH[7、和pH11甚至24小時(shí)后，均未發(fā)現(xiàn)有外消旋化作用，這一事實(shí)作為實(shí)例說明本發(fā)明化合物在中性和堿性條件具有驚人的高立體化學(xué)穩(wěn)定性。然而，在28小時(shí)后在pH7條件下本發(fā)明化合物的化學(xué)分解是明顯的。
權(quán)利要求
1.具有下式Ia和Ib的單一對映體化合物及其可藥用的鹽 I(a)對映體Ib(-)-對映體2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物是基本不含其(-)-對映體的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或其可藥用的鹽。
3.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于該化合物是基本不含其(+)-對映體的(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其可藥用的鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其特征在于可藥用鹽是Na+、Mg2+、Ca2+、Li、K+和N+(R)4鹽，其中R是含有1-4個(gè)碳原子的烷基。
5.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物是(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉鹽、(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑鎂鹽和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑鎂鹽。
6.權(quán)利要求1-3中任一權(quán)項(xiàng)的化合物，其特征在于所述化合物是以其結(jié)晶形式的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鎂鹽和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或其鎂鹽。
7.權(quán)利要求1和2的化合物，其特征在于所述化合物分別是基本不含其(-)-對映體的結(jié)晶形式的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鎂鹽。
8.權(quán)利要求1和3的化合物，其特征在于所述化合物分別是基本不含其(+)-對映體的結(jié)晶形式的(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鎂鹽。
9.制備權(quán)利要求1化合物的方法，其特征在于分離具有R或S構(gòu)型的式V的非對映體酯， 式中苯并咪唑環(huán)上的甲酯基和甲基取代基分別位于5或6位，且?；硎中怎；绫馓阴；?；并且用堿性溶液使每一個(gè)分離的非對映體經(jīng)受溶劑解，其中酰氧甲基被水解掉，在用中和劑中和后，得到中性形式的對映體化合物；及任意地將該中性形式的對映體化合物轉(zhuǎn)變成可藥用鹽。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述非對映體通過色譜法或分級結(jié)晶法分離。
11.權(quán)利要求9的方法，其特征在于所述溶劑解在堿性容液中進(jìn)行，該堿性溶液是堿在質(zhì)子傳遞溶劑如醇類或水中的溶液，或者是堿在非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中的溶液，或者是堿在質(zhì)子傳遞溶劑和非質(zhì)子傳遞溶劑的混合物如水和乙腈中的溶液。
12.制備權(quán)利要求1-4中任一權(quán)項(xiàng)的結(jié)晶形式的化合物的方法，其特征在于用非水溶劑處理權(quán)利要求9得到的中性形式或可藥用鹽形式的產(chǎn)物，沉淀出結(jié)晶產(chǎn)物。
13.制備結(jié)晶形式的(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鈉鹽和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑或其鈉鹽的方法，其特征在于用非水介質(zhì)，如2-丁酮和甲苯，分別處理(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鈉鹽和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-)吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑或其鈉鹽粗產(chǎn)物。
14.含有權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的單一對映體化合物作為活性成分的藥物制劑。
15.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的單一對映體化合物在治療中的應(yīng)用。
16.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的單一對映體化合物在制備抑制胃酸分泌藥制劑中的用途。
17.權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的單一對映體化合物在制備治療胃腸炎癥疾病的藥物制劑中的用途。
18.抑制胃酸分泌的方法，包括給予需要這種冶療的哺乳動物(包括人)有效量的權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的對映體化合物。
19.治療胃腸道炎癥疾病的方法，包括給予需要這種治療的哺乳動物(包括人)有效量的權(quán)利要求1-8中任一權(quán)項(xiàng)的對映體化合物。
20.化合物5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1-[扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑和6-甲酯基-5-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1-[扁桃酰氧基甲基]-1H-苯并咪唑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的旋光純化合物，即單一對映體化合物(Ia，Ib)，(+)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑和(-)-5-甲酯基-6-甲基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑，及其可藥用鹽，如Na
文檔編號A61K31/4427GK1128997SQ9519048
公開日1996年8月14日 申請日期1995年5月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月27日
發(fā)明者P·林堡, G·E·森登, P·O·S·馮昂格 申請人:阿斯特拉公司