專(zhuān)利名稱(chēng)：新的苯甲酰胍衍生物及其制備方法和在藥物組合物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是新的苯甲酰胍衍生物及其制備方法和它們?cè)谥苽渌幬锝M合物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物及其酸加成鹽 其中A代表下述基團(tuán)之一，該基團(tuán)是通過(guò)氮原子連接在苯甲酰胍系上的-CmH2m-NR4--CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′--NR4-CmH2m-NR4′ R1為F、Cl、CF3、R′-SO2-或R′-NH-SO2-(R′為C1-5烷基、鹵素-或苯基-取代的C1-5烷基；其中苯基基團(tuán)可以含有多達(dá)三個(gè)選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基)，R2為下式的基團(tuán) 其中R3、R4、和R4′可以是相同或不同的，且為氫、C1-4烷基，或者R4和R4′還可以是苯基、芐基和C3-7環(huán)烷基；R5和R6可以是相同或不同的，且為氫、甲基、甲氧基、羥基或鹵素；R7為氫、C1-4烷基、芐基或芐氧基；R8和R9可以是相同或不同的，且為氫、C1-4烷基、苯基或鹵素；R10為氫或C1-6烷基，該烷基還可以被苯基或者甲基-、甲氧基-或鹵素-取代的苯基取代；R11和R12可以是相同或不同的，且為氫、甲基、甲氧基、苯基、芐基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑烷基，1-哌啶基，1-哌嗪基或氨基甲酰基，并且R11也可以為稠合到這類(lèi)環(huán)系上的苯環(huán)，至多可以有三個(gè)選自甲基、甲氧基、鹵素CF3和CN的取代基；R13為氫、鹵素、C1-4烷基，該烷基還可以被苯基、苯氧基或芐氧基取代；和E和G可以是相同或不同的，且為N或CH，m為2、3、4、5或6，n為0或1，以及p為2、3或4。
上述定義的烷基、烯基、炔基、亞烷基可以是直鏈或支鏈的，低級(jí)基團(tuán)具有1-4個(gè)碳原子，特別優(yōu)選具有1-3個(gè)碳原子，尤其更優(yōu)選具有1或2個(gè)碳原子。在鹵素中，氟、氯和溴，特別是氟和氯是優(yōu)選的。優(yōu)選的不飽和烴基團(tuán)是烯丙基和炔丙基。字母m優(yōu)選2、3和4，而p優(yōu)選為2或3。
當(dāng)新的化合物可以以不同的立體異構(gòu)體或順/反異構(gòu)體形式存在時(shí)，上述式代表的是純的形式和它們的混合物。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體和順/反異構(gòu)體，無(wú)論是旋光純的或是它們的混合物。
基團(tuán)R2-A-通常具有如下代表的結(jié)構(gòu) 并且，如果A是通過(guò)氮原子連接到基團(tuán)R2上的話(huà)，通?；鶊F(tuán)A存在時(shí)，其中來(lái)自R2的鍵開(kāi)始于一個(gè)碳原子，如在(II′)、(III′)和(IV′)中一樣。
新的化合物可以通過(guò)各種方法獲得，這些方法包括了本發(fā)明的另一特征。所說(shuō)的這些方法包括本身是已知的各種方法。本發(fā)明方法的實(shí)例是a)使下式化合物 與下式胺反應(yīng)R2-A-H(XVII)其中R1和R2同前定義；b)為了制備式(I)中R2為式II、III或IV基團(tuán)的那些化合物，用基團(tuán)R2上的另一個(gè)氮原子也能構(gòu)成連接，例如通過(guò)使下列通式 的胺與前文所述的下列通式 的喹唑啉衍生物反應(yīng)能夠制備R2為II的化合物，其中A′為基團(tuán)A，通過(guò)氮原子連接到R2上，如在II′、III′或IV′中一樣，和R1如前文定義。
c，使下式化合物 與胍反應(yīng)，其中R為低級(jí)烷基或芐基，R1、R2和A的定義如前文。
在上述(a)的反應(yīng)中，該反應(yīng)通常是在高溫和下列溶劑條件下進(jìn)行的極性溶劑或溶劑混合物，如果可能為無(wú)水溶劑，特別是二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，并優(yōu)選有堿存在，如三乙基胺，N-甲基哌啶或吡啶。
在上述(C)的反應(yīng)中，該反應(yīng)不限于其中R的定義如前文的酯，本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員能方便地用易制備的酯，如甲酯或乙酯、或一種可制備醇的酯，只要當(dāng)醇形成時(shí)不會(huì)影響反應(yīng)或不產(chǎn)生問(wèn)題。
優(yōu)選在該酯基中也含有的醇作為反應(yīng)溶劑，例如通過(guò)式XX的甲酯在甲醇中在其沸點(diǎn)溫度下進(jìn)行反應(yīng)。此方法特別適宜制備本發(fā)明的化合物。
當(dāng)式(I)化合物能產(chǎn)生立體異構(gòu)體或其它異構(gòu)體時(shí)，使用相應(yīng)的起始原料。另外，制備過(guò)程中可能形成的任何混合物可以被分離成它們的組分。
那些不是已知的起始原料也能通過(guò)常規(guī)方法得到。例如，如果用相應(yīng)的酯代替式XVI或XVIII的N-脒基-甲酰胺，則得到式XX的起始原料。
式I化合物能用作藥物組合物的活性物質(zhì)，或可用作制備這些活性物質(zhì)的中間產(chǎn)品。其中，該新化合物抑制Na+/H+-和Na+/Li+-的交換。本發(fā)明活性物質(zhì)能用作抗高血壓藥、粘液溶解劑、利尿劑和癌抑制劑；它們也能用于治療與局部缺血(例如心、大腦、胃腸、肺和腎的局部缺血，肝的局部缺血，或骨骼肌系統(tǒng)的局部缺血)有關(guān)的疾病。相應(yīng)的疾病包括如冠心病，心絞痛，肺循環(huán)中的栓塞，急性或慢性腎衰竭，慢性腎機(jī)能不全，腦梗塞(例如，已經(jīng)疏通血管阻塞以后，血液連同t-PA、鏈球菌激酶、尿激酶等通過(guò)腦區(qū)再循環(huán)后)、在腦中急性和慢性血液流通障礙。在局部缺血的心臟再灌注中(例如心絞痛或腦梗塞發(fā)病后)對(duì)已受影響區(qū)域的心肌細(xì)胞可產(chǎn)生不可逆的損壞。本發(fā)明化合物尤其可以用于這類(lèi)病例以保護(hù)心臟。該新化合物的特征在于它們極小的副作用，特別值得注意的是實(shí)質(zhì)上不存在α1和/或α2效應(yīng)。
關(guān)于局部缺血的應(yīng)用領(lǐng)域還包括防止發(fā)生與移植術(shù)有關(guān)的移植損傷(例如在移植器官植入期間和植入以后對(duì)其進(jìn)行保護(hù))。
活性物質(zhì)可以常規(guī)劑型給藥，如普通片劑或包衣片、膠囊、顆粒、注射液或、可能的話(huà)，鼻腔給藥制品，活性物質(zhì)每單位劑量范圍通常為1至200mg，優(yōu)選20至100mg。含有本發(fā)明化合物藥物組合物連同生理上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑構(gòu)成本發(fā)明的另一個(gè)特征。
這些藥物形式可以用已知方法制備，并通過(guò)下列非限制性實(shí)例加以說(shuō)明。
藥物實(shí)例1、片劑(組合物)
實(shí)施例化合物 40.0mg谷物淀粉 144.0mg磷酸氫鈣 115.0mg硬脂酸鎂1.0mg300.0mg2、明膠膠囊膠囊的含量組成為50.0mg的本發(fā)明化合物和150.0mg的谷物淀粉。
下列合成的實(shí)施例解釋了本發(fā)明。
以下各表列出了衍生于下式(Ia) 的化合物。
實(shí)施例1N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[1-[4-(N-脒基-氨基甲酰基)-2-甲基磺?；鵠苯基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷-鹽酸化物 (a)在80℃，使11.65g N-[(4-氨基-6，7-二甲氧基)-2-喹唑啉基]-N，N′-二甲基-1，2-二氨基乙烷(40mmol)，99g4-氯-3-甲基磺?；?苯甲酸甲酯(40mmol)和6.1ml三乙基胺在55ml二甲基亞砜中反應(yīng)2小時(shí)。冷卻后，加入90ml水，沉淀出該反應(yīng)產(chǎn)物，并通過(guò)抽吸過(guò)濾收集該反應(yīng)產(chǎn)物，此產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化直接供下一步使用。得到14.7g固體物質(zhì)。
(b)將由(a)得到的14.7g酯懸浮于200ml二甲基甲酰胺中，使其與11.9g鹽酸胍的過(guò)濾胍溶液、90ml甲醇和2.9g鈉反應(yīng)，并攪拌30分鐘，同時(shí)回流(100℃的油浴)，此期間蒸餾掉甲醇。將反應(yīng)混合物濃縮至殘?jiān)?，在硅膠上用乙酸乙酯70/異丙醇30/二甲基甲酰胺10/氨5純化。將得到的產(chǎn)物溶解在丙酮/二甲基甲酰胺中，并使其轉(zhuǎn)化為二鹽酸化物，產(chǎn)量16.2g，MP(熔點(diǎn))＞250℃。
實(shí)施例2N-[2-(4-氨基-6，7-二甲氧基)喹唑啉基]-N′-[1-[4-(N-脒基-氨基甲酰基)-2-甲基-磺?；鵠苯基]-N，N′-哌嗪-二氫氯化物 a)使5.8g(19.44mmol)4-哌嗪基-3-甲基-磺?；?苯甲酸甲酯、4.65g(19.44mmol)1-氨基-3-氯-6，7-二甲氧喹唑啉和2.02g(20mmol)三乙基胺在115ml正戊醇中回流1.5hr(小時(shí))，使其冷卻至室溫后，產(chǎn)物結(jié)晶出來(lái)并通過(guò)抽吸過(guò)濾收集產(chǎn)物(6.37g)。
b)將2.06g經(jīng)步驟a得到的酯加到從20mmol氫化鈉40ml二甲基甲酰胺中的和1.91g(20mmol)鹽酸胍得到的胍溶液，在氮?dú)庀拢瑢⒌玫降幕旌衔锛訜岬?00-110℃至2hr。使其冷卻至室溫后，過(guò)濾掉不溶部分，該濾液在真空下濃縮至干，該殘?jiān)诠枘z柱中用乙酸乙酯70/異丙醇30/氨5的溶液作洗脫液色普純化。
從甲醇?xì)渎然锶芤褐械玫饺埸c(diǎn)為Mp＝240-243℃的1.2g標(biāo)題化合物。
根據(jù)上述實(shí)施例和/或本說(shuō)明書(shū)的數(shù)據(jù)能得到下表所示化合物。
表1式Ia化合物，其中R2-A-為式II′的基團(tuán)No. mR4′ R4Mp.[℃]12H H22CH3H32H CH342CH3CH352CH3C2H562C2H5CH372C2H5C2H582i-C3H7CH392CH3i-C3H7102i-C3H7i-C3H7113H CH3123CH3H133CH3CH3143C2H5CH3153CH3C3H5163C2H5C2H5173i-C3H7CH3183CH3i-C3H7193i-C3H7i-C3H7203n-C4H9n-C4H9
表2式Ia的化合物，其中R2-A為式III′的基團(tuán)No.R4′ R4′ 構(gòu)型 Mp.[℃]1 H H 順式2 CH3H 順式3 H CH3順式4 CH3CH3順式5 n-CH3H7n-CH3H7) 順式6 H H 反式7 CH3H 反式8 H CH3反式9 CH3CH3反式10 n-CH3H7n-CH3H7反式11 i-C4H9H 順式/反式12 H t-C4H9順式/反式表3式Ia的化合物，其中R2-A為式IV′基團(tuán)No. mn R4Mp.[℃]120 H220 CH3320 C2H5420 i-C3H7520 C6H5621 H721 CH3821 C2H5921 i-C3H71021 C6H51130 H1230 CH31330 C2H51430 i-C3H71530 C6H51631 H1731 CH31831 C2H51931 i-C3H72031 C6H5
表4式Ia的化合物，其中R2-A為V′基團(tuán)，R3為H和P為2No mR4′R4Mp.[℃]12HH22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363HH73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5
表5式Ia的化合物，其中R2-A是式VI′基團(tuán)No. mR4R3Mp.[℃]12HH22CH3CH332C2H5C2H542i-C3H7i-C3H752C6H5CH363HH73CH3CH383C2H5C2H593i-C3H7i-C3H7103C6H5CH3112n-C4H9CH3122C6H5C6H5-CH2
表6式Ia的化合物，其中R2-A是指式VII′基團(tuán) No. R8R9Mp.[℃]1H H2CH3C3Cl Cl4CH3CH3
表7式Ia的化合物，其中R2-A是指式VIII′基團(tuán) No. R9Mp.[℃]1H2Cl3CH3
表8式Ia的化合物，其中R2-A表示式IX′基團(tuán)(關(guān)于苯基的R11/R12的位置數(shù)據(jù))No. R10R11R12Mp[℃]1 H H H2 H 3-Cl H3 H 2-F 3-F4 H 4-NO2H5 H 4-CN H6 H 3-OCH34-OCH37 H CH3H8 H 4-F 3-C2H59 H 4-CH2-C6H5H10 H 4-OCH32-CH2-C6N511 CH3H H12 CH33-Cl H13 CH32-F 3-F14 CH34-NO2H15 CH34-CN H16 CH33-OCH34-OCH317 CH3CH3H18 CH34-F 3-C2H519 CH34-CH2-C6H5H20 CH34-OCH32-CH2-C6N521 C2H5H H22 C2H53-Cl H23 C2H52-F 3-F24 C2H54-NO2HNoR10R11R12Mp.[℃]25C2H54-CN H26C2H53-OCH34-OCH327C2H5CH3H28C2H54-F3-C2H529C2H54-CH2-C6H5H30C2H54-OCH32-CH2-C6N531i-C3H7H H32n-C6H134-FH334-F-C6H44-FH34CH2-C6H54-FH35C2H54-FH36n-C4H92-CH36-CH3
表9式Ia的化合物，其中R2-A為式X′基團(tuán) (R3和R9代表H)No. R8R13Mp.[℃]1HH2C2H5H3HCH34i-C3H7H5i-C3H7CH36HBr7Br H8CH3H
表9a式Ia的化合物，其中R2-A為式X′基團(tuán) (R3和R9代表H)No. R8R13Mp.[℃]1H H2C2H5H3H CH34i-C3H7H5i-C3H7CH36H Br7Br H8CH3H
表10式Ia的化合物，其中R2-A表示式XI′基團(tuán) No. R11R12Mp.[℃]1NH2H2CONH2H3ClH4ClCl5H H6H CH37CH3H8CH3CH3
表11式Ia的化合物，其中R2-A表示式XII′或XIII′基團(tuán) 其中R14和R15分別代表基團(tuán)R3和R4，但可一起另外代表-CH2-CH2-CH2-CH2-No. R14R15構(gòu)型Mp.[℃]1H CH32CH3H3CH3CH3順式4CH3CH3反式5C2H5CH3順式/反式6C2H5C2H5順式7C2H5C2H5反式8H H 240-39H i-C3H710 -CH2-CH2-CH2-CH2-順式11 -CH2-CH2-CH2-CH2-反式表12式Ia的化合物，其中R2-A表示式XIV′基團(tuán)和有關(guān)喹唑啉酮環(huán)系的R5和R6的位置數(shù)據(jù)No. R7R5R6Mp[℃]1 H HH2 H 6-OCH37-OCH33 H 8-OCH3H4 H 6-OH 7-OH5 H 7-OH H6 H 8-OH H7 H 6-Cl H8 H 6-CH37-CH39 CH3HH10CH36-OCH37-OCH311CH38-OCH3H12CH36-OH 7-OH13CH37-OH H14CH38-OH H15CH36-Cl H16CH36-CH37-CH3
表13式Ia的化合物，其中R2-A表示式XV′基團(tuán)No. mR3Mp.[℃]1 2H2 2CH33 2C2H54 2n-C3H75 2n-C4H96 2i-C3H77 3H8 3CH39 3C2H5103n-C3H7113n-C4H9123i-C3H7
表14含有式R2各種基團(tuán)和A的式Ia化合物，其中A表示1，4-哌嗪No. R2Mp.[℃]1苯基270-322-嘧啶基200-332-吡嗪基245-8
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其酸加成鹽和所有各自的立體異構(gòu)體或順/反-異構(gòu)體和/或這些異構(gòu)體的混合物， 其中A代表下述基團(tuán)之一-CmH2m-NR4--CmH2m-NR4-CpH2p-NR4′- -NR4-CmH2m-NR4′ R1為F、Cl、CF3、R′-SO2-或R′-NH-SO2-(R′為C1-5烷基、鹵素-或苯基-取代的C1-5烷基；其中苯基基團(tuán)可以含有多達(dá)三個(gè)選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基)。R2為下式基團(tuán) 其中R3、R4和R4′可以是相同或不同的，且為氫、C1-4烷基，或者R4和R4′還可以是苯基、芐基或C3-7環(huán)烷基；R5和R6可以是相同或不同的，且為氫、甲基、甲氧基、羥基或鹵素；R7為氫、C1-4烷基、芐基或芐氧基；R8和R9可以是相同或不同的，且為氫、C1-4烷基、苯基或鹵素；R10為氫或C1-6烷基，該烷基還可以被苯基或者甲基-、甲氧基-或鹵素-取代的苯基取代；R11和R12可以是相同或不同的，且為氫、甲基、甲氧基、苯基、芐基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、氨基、NR10R13、1-吡咯烷基、1-吡唑啉基、1-咪唑烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基或氨基甲?；⒉⑶襌11也可以為稠合到這類(lèi)環(huán)系上的苯環(huán)，至多可以有三個(gè)選自甲基、甲氧基、鹵素CF3和CN的取代基；R13為氫、鹵素、C1-4烷基，該烷基還可以被苯基、苯氧基或芐氧基取代；和E和G可以是相同或不同的，且為N或CH，m為2、3、4、5或6，n為0或1，以及p為2、3或4。
2.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其中R2-A代表式II′至XV′的基團(tuán)，R3、 R4和R4′可以是相同或不同的，代表氫或C1-3烷基。
3.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物，其中R2為式XI基團(tuán)，E或G代表氮原子。
4.式(Ia)化合物，其中A和R2具有上述的含義。
5.藥物組合物，它含有如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述化合物、與之混合的生理可接受的稀釋劑、賦形劑和/或載體。
6.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物在藥物組合物制備中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物用于下列用途抗高血壓藥、粘液溶解劑、利尿劑、癌抑制劑，治療在腦梗塞、急性和慢性大腦循環(huán)障礙中與局部缺血有關(guān)的疾病，心臟保護(hù)和預(yù)防移植損傷。
8.如權(quán)利要求1到4所定義的式(I)化合物的常規(guī)制備方法，包括(a)使式(XVI)化合物與式(XVII)的胺反應(yīng)， R2-A-H(XVII)式(XVI)中的R1如權(quán)利要求1所定義，式(XVII)中的A和R2如權(quán)利要求1所定義，或(b)使下列通式 的胺與下列通式 的喹唑啉衍生物反應(yīng)，其中A′為基團(tuán)A，通過(guò)氮原子連接到R2上，如在II′、III′或IV′中一樣，和R1的定義如前文；還包括或(C)使式(XX)化合物與胍反應(yīng)， 其中R為低級(jí)烷基或芐基，接著，如必要和/或需要將任何得到的產(chǎn)品分離成不同的立體構(gòu)型和/或?qū)⑺檬?I)不同構(gòu)型的任何堿和/或所得式(I)的任何堿轉(zhuǎn)化成酸的加成鹽、或?qū)⒌玫降娜魏嘻}轉(zhuǎn)化成游離堿。
全文摘要
本發(fā)明提供了通式(I)的新的化合物在說(shuō)明書(shū)中對(duì)其進(jìn)行了介紹，該化合物能夠通過(guò)許多方法進(jìn)行制備。該化合物可用于藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P13/02GK1134146SQ94194015
公開(kāi)日1996年10月23日 申請(qǐng)日期1994年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月4日
發(fā)明者奧托·魯斯, 喬格·斯佩克, 沃爾特·洛賽爾, 迪特里希·阿恩特斯, 沃爾夫-迪特里?！へ慅?zhí)貭?申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司