專利名稱：氮取代的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的N-取代咪唑衍生物，更詳細(xì)地說(shuō)涉及具有降血糖作用、降血脂作用及抗高血壓作用的N-取代咪唑衍生物。
高血壓是循環(huán)系統(tǒng)疾病中重要的危險(xiǎn)疾病，通過(guò)現(xiàn)在開發(fā)的各種降壓劑可以很容易地把高血壓患者的血壓降下來(lái)?？墒蔷湍壳盃顩r而言，即使服用降壓劑也不能很大程度地降低心肌梗塞和猝死的死亡率。因此，期待著開發(fā)出上有降低心肌梗塞和猝死死亡率的作用的降壓劑。
本發(fā)明者以提供能改善心肌梗塞和猝死死亡率的新的循環(huán)系統(tǒng)藥劑為目的進(jìn)行了不斷銳意的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的N-取代咪唑衍生物具有降血糖作用、降脂質(zhì)作用和抗高血壓作用，從而完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的要點(diǎn)在于提供用下述通式(Ⅰ)表示的N-取代咪唑衍生物或其鹽，或它們的水合物以及用這些化合物制成的藥物組合物。

X表示-O-、-NHCO-或-NH-，1表示2～6的整數(shù)，m表示0或1，n表示1或2，環(huán)α、β、γ分別是獨(dú)立的，可以帶有選自鹵原子、C1～C3烷基、C1～C3烷氧基及氰基的一個(gè)以上的取代基。
下面詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
在上述通式(Ⅰ)表示的化合物中，環(huán)α、β、γ上的取代基C1～C3烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基等，優(yōu)選甲基，其取代基位置優(yōu)選在用環(huán)β表示的咪唑環(huán)的2位上。
環(huán)α、β、γ上的取代基C1～C3烷氧基有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等，優(yōu)選甲氧基，其取代基位置優(yōu)選在用環(huán)α表示的苯環(huán)的3位或6位上。環(huán)α、β、γ上的取代基鹵原子可以舉出氟原子、氯原子、溴原子，優(yōu)選氯原子。環(huán)α、β、γ上氰基取代基的位置優(yōu)選在用環(huán)β表示的咪唑環(huán)的4位及5位上。
更優(yōu)選的是環(huán)α、β、γ上都沒(méi)有取代基。
A優(yōu)選為 。X優(yōu)選-O-或-NHCO-，更優(yōu)選-O-。另外，本發(fā)明化合物優(yōu)選在上述通式(Ⅰ)中l(wèi)表示3～5的整數(shù)，m表示0，n表示1的化合物。
本發(fā)明化合物中特別優(yōu)選的化合物舉例如下4-[3-(4，5-二氰基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、4-[3-(4，5-二氯-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、4-[3-(1-苯并咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、4-[4-(1-咪唑基)丁氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、4-[5-(1-咪唑基)戊氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、4-[3-(1-咪唑基)丙基]-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-羧酰胺或它們的鹽。
另外，用上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的N-取代咪唑衍生物的鹽是醫(yī)藥上可允許的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、灑石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽等。
另外，用上述通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明的N-取代咪唑衍生物或其鹽也可以形成水合物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)可用以下的1～3的方法制造。
第一種方法 上式中，A、α、l、m如上述通式(Ⅰ)所定義。Y、Z獨(dú)立地表示鹵原子或磺酸酯等酯基，例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙酰氧基等。
本方法通過(guò)在可帶有取代基的酚衍生物或可帶有取代基的芐醇衍生物的羥基上結(jié)合一個(gè)在末端用離去基團(tuán)取代了的直鏈烷基，最后用可帶有取代基的咪唑或可帶有取代基的苯并咪唑取代此離去基團(tuán)，而得到標(biāo)題化合物(Ⅴ)。
第一階段中，在可帶有取代基的酚衍生物或可帶有取代基的芐醇衍生物的羥基上結(jié)合一個(gè)在末端用離去基團(tuán)取代了的烷基的反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中、堿存在下進(jìn)行。
所使用的堿舉例如下氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、烷醇鈉、三乙胺等。
另外，所用的有機(jī)溶劑舉例如下乙腈、四氫呋喃、乙醚、丙酮、二甲亞砜、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等。作為烷基化試劑，舉例如下ω-氯烷基氯化物、ω-氯烷基溴化物、ω-氯烷基碘化物、ω-氯烷基甲苯磺酸酯、ω-氯烷基甲磺酸酯等。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特殊的限制，但通常是在從冰冷至回流的任意溫度下反應(yīng)15分鐘～72小時(shí)。
這里得到的化合物可用通常的處理手段，如溶劑萃取、色譜分離、結(jié)晶等處理后，用于下一步反應(yīng)。
接著將得到的化合物(Ⅳ)，在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或者凈相中，通常在堿存在下與可帶有取代基的咪唑環(huán)或與可帶有取代基的苯并咪唑環(huán)結(jié)合，得到化合物(Ⅴ)。
上述反應(yīng)所使用的堿舉例如下氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、烷醇鈉、三乙胺等。
另外，所用的有機(jī)溶劑舉例如下乙腈、四氫呋喃、乙醚、丙酮、二甲亞砜、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇等。
在凈相中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，如果使用相轉(zhuǎn)移催化劑可得到好結(jié)果。相轉(zhuǎn)移催化劑舉例如下阿里科歐特(ァリクオツト)336、溴化四正丁基銨、溴化四正辛基銨等。反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特殊限制，但通常是在冰冷至回流的任意溫度下反應(yīng)15分鐘～72小時(shí)。
得到的化合物可用通常的處理手段，如用溶劑萃取、色譜分離、結(jié)晶等方法提純。
第二種方法 上式中，A、α、l、m、n如上述通式(Ⅰ)所定義。
在本方法中，通過(guò)使可帶有取代基的苯甲酸衍生物或可帶有取代基的苯乙酸衍生物的羧基與末端含有可帶有取代基的咪唑環(huán)或者可帶有取代基的苯并咪唑環(huán)的直鏈烷基胺進(jìn)行縮合而得到目的化合物(Ⅷ)。
在從羧酸(Ⅵ)和胺(Ⅶ)合成酰胺(Ⅷ)的反應(yīng)中，可以先將羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯、酸酐、酯、酰胺等羧酸衍生物后，再與胺進(jìn)行反應(yīng)，或者也可通過(guò)羧酸(Ⅵ)直接與胺(Ⅶ)進(jìn)行脫水反應(yīng)而得到目的化合物酰胺(Ⅷ)。
這里得到的目的化合物(Ⅷ)的分離、提純，可采用溶劑萃取、色譜分離、結(jié)晶等方法。
第三種方法 上式中，A、α、l、m、n如上述通式(Ⅰ)所定義，Y如上述化合物(Ⅲ)或(Ⅳ)所定義。
在本方法中，通過(guò)使帶有適當(dāng)離去基團(tuán)的化合物(Ⅸ)與末端含有可帶有取代基的咪唑環(huán)或者可帶有取代基的苯并咪唑環(huán)的直鏈烷基胺(Ⅹ)縮合而得到目的化合物(Ⅺ)。
此反應(yīng)在水或有機(jī)溶劑、或凈相中，通常在堿存在下進(jìn)行。
這里所使用的堿舉例如下氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、烷醇鈉、三乙胺等。
另外，所用的有機(jī)溶劑舉例如下乙腈、四氫呋喃、乙醚、丙酮、甲苯、苯、二甲亞砜、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇等。
在凈相中進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，使用相轉(zhuǎn)移催化劑可以得到好的效果。所用的相轉(zhuǎn)移催化劑舉例如下阿里科歐特(ァリクオツト)336、溴化四正丁基銨、溴化四正辛基銨等。
對(duì)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間沒(méi)有特殊限制，但通常是在冰冷至回流的任意溫度下反應(yīng)15分鐘～72小時(shí)。
并且在此反應(yīng)中，更優(yōu)選的是m表示1。
得到的化合物可用通常的處理手段，如溶劑萃取、色譜分離、結(jié)晶等方法提純。
本發(fā)明的新的N-取代咪唑衍生物，通過(guò)后述的藥理作用可以看出具有優(yōu)良的抗高血壓作用、降血脂作用及降血糖作用，可以期待其作為新的循環(huán)系統(tǒng)的藥劑而使用。
本發(fā)明化合物，當(dāng)作為藥物使用時(shí)，可以與通常的制劑載體根據(jù)給藥方式制成制劑。例如，經(jīng)口給藥時(shí)，可以調(diào)制成片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等形式。當(dāng)配制成經(jīng)口給藥的固形制劑時(shí)，可以使用通常的賦形劑、粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑以及著色劑、崩解劑等。作為賦形劑，可以舉出如乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、甘油、褐藻酸鈉、阿拉伯樹膠等。作為粘結(jié)劑，可舉出聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、蟲膠、白糖等。作為潤(rùn)滑劑，可舉出硬脂酸鎂、滑石等。其他，著色劑、崩解劑可以使用通常公知的試劑。此外，片劑可按公知的方法制成包衣劑。液體制劑可以是水性或油性的懸浮液、溶液、糖漿、酏劑等，并按通常的方法調(diào)制。配制成注射劑時(shí)，可向本發(fā)明的化合物中添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等，按常規(guī)方法制成皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)用注射劑。作為制作栓劑所使用的基劑，可以使用可可脂、聚乙二醇、羊毛脂、脂肪酸甘油三酯、維特布滋露(ウィテブゾ-ル)(注冊(cè)商標(biāo)ダィナマィト-ベル社)等油脂性基劑。
這樣配制出的制劑，其給藥量因患者的癥狀、體重、年齡等而異，不能同樣地服用，但是成人每日服用的本發(fā)明化合物的量在約10～2000mg范圍內(nèi)，最好一日分成1～4次給藥。
以下舉出實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明化合物N-取代咪唑衍生物的制備方法，但是只要不超出其保護(hù)范圍，本發(fā)明不受以下實(shí)施例的限制。
合成例14-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備將460mg金屬鈉加入到20ml無(wú)水乙醇中使之溶解，向其中加入2.5g4-羥基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，在室溫下攪拌10分鐘。再向其中加入3.56g1-溴-3-氯丙烷，加熱回流12小時(shí)。冷卻后濾去析出的鹽，蒸出溶劑，將殘?jiān)釉谝哉和?乙酸乙酯混合液(19∶1體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行純化，得到標(biāo)題的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯3.35g(收率86%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.22(2H，tt)，3.73(2H，t)，4.22(2H，t)，5.93(2H，s)，6.52(2H，d)，6.75(1H，t)實(shí)施例14-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物1)的制備在含有224mg咪唑的10mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入60%油性氫化鈉132mg，在110℃下攪拌1小時(shí)后，加入738mg合成例1合成的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，在110℃下攪拌5小時(shí)。蒸出溶劑后，將殘?jiān)釉谝约状?氯仿混合液(1∶49體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，從乙醚中結(jié)晶后，得到標(biāo)題的4-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物1)700mg(收率95%)。
mp.63-65℃NMR δ(CDCl3)2.15(2H，tt)，3.96(2H，t)，4.13(2H，t)，5.89(2H，s)，6.42(1H，d)，6.49(1H，d)，6.70(1H，dd)，6.88(1H，s)，7.00(1H，s)，7.44(1H，s)實(shí)施例26-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物2)的制備將1.0g實(shí)施例1得到的化合物溶解在DMF中，在冰冷下、氮?dú)饬髦屑尤牖酋Ｂ?.39ml后，使溫度上升到110℃，并攪拌3小時(shí)。蒸出溶劑后，將殘?jiān)釉谝约状?氯仿混合液(1∶49體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，得到標(biāo)題的6-氯-4-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物2)280mg(收率25%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.04(2H，tt)，4.04(2H，t)，4.15(2H，t)，5.83(2H，s)，6.38(1H，d)，6.72(1H，d)，6.87(1H，s)，6.94(1H，s)，7.47(1H，s)實(shí)施例34-[3-(2-甲基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物3)的制備由288mg2-甲基咪唑和500mg合成例1合成的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法制得標(biāo)題的4-[3-(2-甲基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物3)400mg(收率66%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.07(2H，tt)，2.28(3H，s)，3.93(2H，t)，3.99(2H，t)，5.85(2H，s)，6.39(1H，dd)，6.45(1H，dd)，6.67(1H，dd)，6.75(1H，d)，6.81(1H，d)實(shí)施例44-[3-(4，5-二氰基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物4)的制備由325mg4，5-二氰基咪唑和500mg合成例1合成的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的4-[3-(4，5-二氰基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物4)600mg(收率87%)。
mp.178-181℃NMR δ(DMSO-d6)2.21(2H，tt)，4.07(2H，t)，4.34(2H，t)，5.91(2H，s)，6.54(2H，d)，6.72(1H，t)，8.32(1H，s)實(shí)施例54-[3-(4，5-二氯-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物5)的制備由351mg4，5-二氯咪唑和500mg合成例1合成的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的4-[3-(4，5-二氯-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物5)460mg(收率63%)。
mp.89-90℃NMR δ(CDCl3)2.12(2H，tt)，3.96(2H，t)，4.09(2H，t)，5.87(2H，s)，6.41(1H，dd)，6.46(1H，dd)，6.68(1H，dd)，7.33(1H，s)實(shí)施例64-[3-(1-苯并咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物6)的制備由302mg苯并咪唑和500mg合成例1合成的4-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的4-[3-(1-苯并咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物6)530mg(收率77%)。
mp.59-61℃NMR δ(CDCl3)2.23(2H，tt)，3.93(2H，t)，4.34(2H，t)，5.89(2H，s)，6.40(1H，d)，6.50(1H，d)，6.70(1H，dd)，7.24(2H，m)，7.36(1H，m)，7.77(1H，m)，7.86(1H，s)合成例24-(4-氯丁氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備將127mg金屬鈉加入到10ml無(wú)水乙醇中使之溶解，并向其中加入690mg4-羥基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，在室溫下攪拌10分鐘。再向其中加入1.55g對(duì)甲苯磺酸4-氯丁酯并加熱回流12小時(shí)。按與合成例1相同的方法進(jìn)行后處理，得到標(biāo)題的4-(4-氯丁氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯1.08mg(收率95%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)1.95(4H，m)，3.60(2H，t)，4.10(2H，t)，5.93(2H，s)，6.50(1H，d)，6.51(1H，d)，6.75(1H，dd)實(shí)施例74-[4-(1-咪唑基)丁氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物7)的制備由500mg合成例2合成的4-(4-氯丁氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，制得標(biāo)題的4-[4-(1-咪唑基)丁氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物7)490mg(收率86%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)1.73(2H，tt)，1.94(2H，tt)，3.98(2H，t)，4.04(2H，t)，5.89(2H，s)，6.43(1H，dd)，6.48(1H，dd)，6.71(1H，dd)，6.89(1H，d)，7.00(1H，d)，7.45(1H，s)合成例34-(5-氯戊氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備使用1.64g對(duì)甲苯磺酸5-氯戊酯進(jìn)行與合成例2相同的反應(yīng)、后處理，得到標(biāo)題的4-(5-氯戊氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯730mg(收率80%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)1.59(2H，tt)，1.79(4H，m)，3.51(2H，t)，4.03(2H，t)，5.89(2H，s)，6.47(2H，d)，6.71(1H，t)實(shí)施例84-[5-(1-咪唑基)戊氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物8)的制備由730mg合成例3合成的4-(5-氯戊氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的4-[5-(1-咪唑基)戊氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物8)700mg(收率85%)。
mp.51-53℃NMR δ(CDCl3)1.45(2H，tt)，1.80(4H，m)，3.91(2H，t)，4.02(2H，t)，5.90(2H，s)，6.45(1H，d)，6.48(1H，d)，6.72(1H，t)，6.87(1H，s)，7.01(1H，s)，7.43(1H，s)合成例45-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備使用2.07g芝麻酚進(jìn)行與合成例1相同的反應(yīng)、后處理，得到標(biāo)題的5-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯2.00g(收率62%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.18(2H，tt)，3.71(2H，t)，4.02(2H，t)，5.90(2H，s)，6.31(1H，dd)，6.47(1H，d)，6.68(1H，d)實(shí)施例95-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物9)的制備由2.00g合成例4合成的5-(3-氯丙氧基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的5-[3-(1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物9)2.04g(收率89%)。
mp.56-58℃NMR δ(CDCl3)2.14(2H，tt)，3.78(2H，t)，4.13(2H，t)，5.88(2H，s)，6.24(1H，dd)，6.43(1H，d)，6.66(1H，d)，6.87(1H，d)，7.02(1H，d)，7.43(1H，s)合成例54-(3-氯丙氧基甲基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯的制備向500mg4-羥甲基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯和145mg60%油性氫化鈉的DMF溶液中加入647mg1-溴-3-氯丙烷，在110℃下攪拌6小時(shí)。蒸出溶劑后，將殘?jiān)釉谝砸宜嵋阴?正己烷混合液(1∶9體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，得到標(biāo)題的4-(3-氯丙氧基甲基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯220mg(收率29%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.03(2H，tt)，3.61(2H，t)，3.64(2H，t)，4.50(2H，s)，5.96(2H，s)，6.80(3H，m)實(shí)施例104-[3-(1-咪唑基)丙氧基甲基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物10)的制備由220mg合成例5合成的4-(3-氯丙氧基甲基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯，按與實(shí)施例1相同的方法，制得標(biāo)題的4-[3-(1-咪唑基)丙氧基甲基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物10)180mg(收率72%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.00(2H，tt)，3.40(2H，t)，4.05(2H，t)，4.56(2H，s)，5.95(2H，s)，6.81(3H，m)，6.88(1H，s)，7.02(1H，s)，7.44(1H，s)實(shí)施例11N-[3-(1-咪唑基)丙基]-2，3-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物11)的制備向1.22g含2，3-亞甲二氧基苯甲酸的5ml 1，2-二氯乙烷溶液中，加入0.8ml亞硫酰氯和0.02ml DMF，在氮?dú)饬飨录訜峄亓?小時(shí)后，減壓蒸出溶劑。將其溶解在10ml二氯甲烷中，在冰冷下將其滴加在1.02ml三乙胺和0.63gN-(3-氨基丙基)咪唑的二氯甲烷溶液10ml中，在氮?dú)饬飨聰嚢?小時(shí)。而后置于水中，用飽和碳酸氫鈉水洗滌有機(jī)層，再用鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸出溶劑后，將殘?jiān)釉谝月确?甲醇混合液(19∶1體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，得到標(biāo)題的N-[3-(1-咪唑基)丙基-2，3-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物11)1.3g(收率65%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)2.06(2H，tt)，3.41(2H，dt)，3.99(2H，t)，6.03(2H，s)，6.91(3H，m)，7.00(2H，s)，7.47(2H，m)實(shí)施例12N-[2-(2-咪唑基)乙基]-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物12)的制備從1.94g3，4-亞甲二氧基苯甲酸和1.30gN-(2-氨基乙基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[2-(1-咪唑基)乙基]-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物12)1.36g(收率45%)。
mp.178-179℃NMR δ(CDCl3)3.70(2H，dt)，4.20(2H，t)，6.01(2H，s)，6.40(1H，t)，6.79(1H，d)，6.91(1H，s)，7.05(1H，s)，7.22(2H，m)，7.44(1H，s)實(shí)施例13N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物18)的制備從4.15g3，4-亞甲二氧基苯甲酸和3.13gN-(3-氨基丙基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[3-(1-咪唑基)丙基]-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物13)5.90g(收率86%)。
mp.131-133℃NMR δ(CDCl3)2.10(2H，tt)，3.44(2H，dt)，4.04(2H，t)，6.01(2H，s)，6.15(1H，t)，6.80(1H，d)，6.96(1H，s)，7.06(1H，s)，7.23(2H，m)，7.54(1H，s)實(shí)施例14N-[4-(1-咪唑基)丁基]-2，3-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物14)的制備從1.33g3，4-亞甲二氧基苯甲酸和1.11gN-(4-氨基丁基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[4-(1-咪唑基)丁基)-2，3-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物14)1.57g(收率68%)。
mp.84-85℃NMR δ(CDCl3)1.56(2H，tt)，1.82(2H，tt)，3.42(2H，dt)，3.97(2H，t)，6.00(2H，s)，6.16(1H，t)，6.79(1H，d)，6.89(1H，s)，7.03(1H，s)，7.24(2H，m)，7.44(1H，s)實(shí)施例15N-[3-(1-咪唑基)丙基]-5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物15)的制備從710mg5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯甲酸和0.45gN-(3-氨基丙基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[3-(1-咪唑基)丙基]-5-甲氧基-3，4-亞甲二氧基苯甲酰胺(化合物15)770mg(收率70%)。
mp.121-122℃NMR δ(CDCl3)2.09(2H，tt)，3.42(2H，dt)，3.89(3H，s)，4.02(2H，t)，6.00(2H，s)，6.72(1H，t)，6.88(1H，s)，6.95(1H，s)，7.03(1H，s)，7.08(1H，s)，7.46(1H，s)實(shí)施例16N-[3-(1-咪唑基)丙基]-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-羧酰胺(化合物16)的制備從1.24g1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-羧酸和0.86gN-(3-氨基丙基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[3-(1-咪唑基)丙基]-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-羧酰胺(化合物16)1.84g(收率93%)。
mp.117-119℃NMR δ(CDCl3)2.05(2H，tt)，3.38(2H，dt)，3.99(2H，t)，4.23(4H，m)，6.82(1H，d)，6.92(1H，s)，7.01(2H，s)，7.26(1H，dd)，7.33(1H，d)，7.44(1H，s)實(shí)施例17N-[2-(1-咪唑基)乙基]-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺(化合物17)的制備從919mg3，4-亞甲二氧基苯乙酸和566mgN-(2-氨基乙基)咪唑，按與實(shí)施例11相同的方法，并從乙醚中結(jié)晶得到標(biāo)題的N-[2-(1-咪唑基)乙基]-3，4-亞甲二氧基苯乙酰胺(化合物17)360mg(收率26%)。
mp.63-66℃NMR δ(CDCl3)3.34(2H，s)，3.40(2H，dt)，3.95(2H，t)，5.82(2H，s)，6.56(1H，dd)，6.62(1H，d)，6.65(1H，d)，6.70(1H，s)，6.83(1H，s)，7.11(1H，s)，7.45(1H，t)實(shí)施例185-[3-(1-咪唑基)丙基氨甲基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物18)的制備將1.88gN-(3-氨基丙基)咪唑、3.4g5-(氯甲基)-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯、1.4ml三乙胺的甲苯溶液10ml加熱回流1小時(shí)后，冷卻，減壓下蒸出溶劑，殘?jiān)寐确?飽和碳酸氫鈉水溶液分液，氯仿層用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后蒸餾。將殘?jiān)釉谝约状?氯仿混合液(1∶9體積比)為洗脫液的硅膠柱色譜上進(jìn)行分離，得到標(biāo)題的5-[3-(1-咪唑基)丙基氨甲基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯(化合物18)350mg(收率9%)，為油狀物。
NMR δ(CDCl3)1.85(2H，tt)，2.21(2H，t)，3.19(2H，s)，3.52(1H，brs)，3.99(2H，t)，5.68(2H，s)，6.50(2H，m)，6.64(1H，s)，6.71(1H，s)，6.77(1H，s)，7.26(1H，s)試驗(yàn)例1抗高血壓作用試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)前一天，在乙醚麻醉下，將患自發(fā)性高血壓病的大鼠(SHR)從其尾動(dòng)脈向腹部大動(dòng)脈內(nèi)插入測(cè)定血壓用的聚乙烯導(dǎo)管，并放入單獨(dú)籠中，固定尾部。在無(wú)麻醉、半約束狀態(tài)下使用壓力傳感器(TP-400T，日本光電)測(cè)定血壓。使用心率計(jì)(AT-601G，日本光電)從血壓的脈動(dòng)求出心博率。實(shí)驗(yàn)當(dāng)日，確認(rèn)血壓、心博率處于穩(wěn)定狀態(tài)，而后施與試驗(yàn)藥物。
將試驗(yàn)藥物懸浮在Tween80的1.0%溶液中，以10ml/kg的容器對(duì)SHR經(jīng)口給藥。
結(jié)果示于表-1中。
隨著試驗(yàn)化合物的用量增加，SHR的血壓下降。而對(duì)于心博率沒(méi)有影響。
表-1對(duì)SHR的降壓作用 試驗(yàn)例2抗高血脂癥作用使用一組4～5只的6周齡的金毛倉(cāng)鼠。
無(wú)處置的對(duì)照組使用正常的固形飼料(MF，東方酵母工業(yè))，對(duì)照組及給藥組施與含有1%膽固醇、0.5%膽酸的飼料(東方酵母工業(yè))，使其誘發(fā)高血脂癥。
將試驗(yàn)化合物懸浮在1.0%的Tween80中。
用溶劑或試驗(yàn)化合物代替含有膽固醇的飼料，同時(shí)開始給藥，以1日1次10ml/kg的容量經(jīng)口給藥5天。
最終給藥后2小時(shí)，用戊巴比妥麻醉并從腹部下行大靜脈采血、采血清，使用測(cè)試盒(協(xié)和Medex(メデツクス)用酶法測(cè)定血清中的總膽固醇(TC)。
用下式計(jì)算出對(duì)TC上升的抑制率。
TC上升抑制率＝100- (試驗(yàn)化合物給藥組的TC-無(wú)處置對(duì)照組的TC)/(對(duì)照組TC-無(wú)處置對(duì)照組TC) ×100結(jié)果表示在表2中。隨著試驗(yàn)化合物的用量增加，TC上升抑制率也增大。
表-2抗高血脂癥作用 試驗(yàn)例3降血糖作用使用1組4～6只的10周齡的KK-Ay小鼠。
將溶劑(1%Tween80溶液)或試驗(yàn)化合物物的懸浮液1日1次以10ml/kg的容量經(jīng)口給藥11天。
給藥前及最終給藥后從尾靜脈采血，取出血清后測(cè)定血清中的血糖值。
其結(jié)果表示在表3中。對(duì)照組在給藥前后未看到血糖值發(fā)生變化，可是試驗(yàn)化合物使KK-Ay小鼠的血糖值與給藥前相比有有益的降低。試驗(yàn)化合物的給藥組小鼠在經(jīng)口給藥期間的體重與對(duì)照組相比沒(méi)有什么變化。
表-3降血糖作用 ＊P<0.05vs給藥前值本發(fā)明的N-取代咪唑衍生物具有優(yōu)良的抗高血壓作用、降血脂作用以及降血糖作用，所以作為優(yōu)良的抗高血壓藥以及心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭、動(dòng)脈硬化等的缺血性心臟疾病的預(yù)防或治療藥，或者作為糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥是非常有用的。
權(quán)利要求
1.用下述通式(Ⅰ)表示的N-取代的咪唑衍生物或其鹽或它們的水合物， X表示-O-、-NHCO-或-NH-，1表示2～6的整數(shù)，m表示0或1，n表示1或2，環(huán)α、β、γ分別是獨(dú)立的，可以帶有選自鹵原子、C1-C3烷基、C1～C3烷氧基和氰基的一個(gè)以上的取代基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)α、β、γ是分別獨(dú)立的，可帶有選自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的一個(gè)以上的取代基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)α可被氯原子或甲氧基取代，環(huán)β可被氯原子、甲基或氰基取代，環(huán)γ上無(wú)取代基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中環(huán)α上無(wú)取代基，環(huán)β可被氯原子或氰基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-O-或-NHCO-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是-O-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中1是3～5的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中n是1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是 。
11.4-[3-(4，5-二氰基-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯或其鹽。
12.4-[3-(4，5-二氯-1-咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯或其鹽。
13.4-[3-(1-苯并咪唑基)丙氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯或其鹽。
14.4-[4-(1-咪唑基)丁氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯或其鹽。
15.4-[5-(1-咪唑基)戊氧基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯或其鹽。
16.N-[3-(1-咪唑基)丙基]-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷-6-羧酰胺或其鹽。
17.藥物組合物，其特征在于它由權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體組成。
18.抗高血壓劑，其特征在于它以權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)所述的化合物為有效成分。
19.降血糖劑，其特征在于它以權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)所述的化合物為有效成分。
20.降脂質(zhì)劑，其特征在于它以權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)所述的化合物為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及下述通式(I)的N-取代咪唑衍生物或其鹽，該化合物具有抗高血壓作用、降脂質(zhì)作用及降血糖作用，可作為這方面的藥物。環(huán)α、β、γ上可帶有選自鹵原子，C
文檔編號(hào)A61P3/10GK1107154SQ9411811
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1993年11月8日
發(fā)明者高純子, 內(nèi)田晶子 申請(qǐng)人:三菱化學(xué)株式會(huì)社