專利名稱：降血糖藥噻唑烷二酮及中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降血糖和降膽固醇藥劑用途的、描述于下面的分子式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ的某些化合物;涉及它們的應(yīng)用方法以及包含它們的藥用組合物。
雖然早期發(fā)現(xiàn)胰島素并相繼廣泛應(yīng)用于治療糖尿病，和以后發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用磺酰脲(如氯磺丙脲，甲苯磺丁脲，乙酰苯磺酰環(huán)己脲，甲磺氮卓脲)以及雙胍(如苯乙雙胍)作為口服降血糖藥，糖尿病的治療仍不能令人滿意。在必須采用胰島素的約占10%的糖尿病人中，合成的降血糖藥并不有效(類型Ⅰ糧尿病，依靠胰島素糖尿病mellitus)，需要每日多次劑量，通常自己注射。確定恰當(dāng)?shù)囊葝u素劑量需要注常估計(jì)尿或血中的糖。過(guò)量地服用胰島素會(huì)引起低血糖而產(chǎn)生血葡萄糖的輕度異?；蚧杳?，或甚至死亡。治療非胰島素依靠的糖尿病mellitus(類型Ⅱ糖尿病)常?？s合飲食、鍛煉、口服藥如磺酰脲，和在較嚴(yán)重的情況下用胰島素。然而，臨床用的降血糖藥不幸地充滿其他的毒性表現(xiàn)而限制了它們的用途。這些藥劑中可能某個(gè)在個(gè)別情況下失敗，而另一個(gè)可能成功。顯然，繼續(xù)需要較低毒性和較其它藥物成功的降血糖藥。
此外，動(dòng)脈粥樣硬化，一種動(dòng)脈的疾病，被認(rèn)識(shí)到是在美國(guó)和西歐的死亡的主要因素。Ross和Glomset在New England Journal of Medicine295，369-377(1976)中詳盡地?cái)⑹隽藢?dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和閉塞的心臟病的病理順序。這個(gè)順序的最早階段是在頸動(dòng)脈，冠狀動(dòng)脈和大腦動(dòng)脈中，以及主動(dòng)脈中形成“脂肪的條紋”。這些損害由于脂質(zhì)的沉積而呈現(xiàn)黃色，主要存在于平滑肌細(xì)胞以及動(dòng)脈和主動(dòng)脈的內(nèi)膜層中的巨噬細(xì)胞中。這種指質(zhì)的大部分是膽固醇和膽固醇酯。并且假定在脂肪的條紋中找到的膽固醇是從血漿中攝入的結(jié)果。這些脂肪條紋接著引起“纖維斑”的發(fā)展，它是由充滿了脂質(zhì)和被額外的細(xì)胞的脂質(zhì)、膠原、彈性蛋白和蛋白多糖所包圍的積累的內(nèi)膜的平滑肌細(xì)胞所組成。這些細(xì)胞加上基質(zhì)形成-纖維性的帽，它包著更深的細(xì)胞碎片和較多的細(xì)胞外脂質(zhì)。脂質(zhì)主要是自由的和酯化的膽固醇。纖維斑慢慢地形成，而可能及時(shí)地變成鈣化和壞死，進(jìn)展為“復(fù)雜的損害”，它造成了動(dòng)脈閉合和腔壁血栓形成的趨勢(shì)和表征晚期動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈肌痙攣。
流行病學(xué)的證據(jù)已肯定高血脂是造成由于動(dòng)脈粥樣硬化的心血管病(CVD)的主要危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，醫(yī)學(xué)界的領(lǐng)袖們重新強(qiáng)調(diào)降低血漿的膽固醇水平，特別是低密度脂蛋白，作為防止CVD的主要措施。現(xiàn)在的“正?！钡纳舷薇纫郧八J(rèn)可的要低得多。其結(jié)果是，大部分西方的人口現(xiàn)在已明白由于這個(gè)因素而發(fā)展CVD的高度危險(xiǎn)。有些個(gè)人除了高血脂以外還具有獨(dú)立的危險(xiǎn)因素則處于特別高的危險(xiǎn)中。這些獨(dú)立的危險(xiǎn)因素包括不耐葡萄糖癥、左心室肥大高血壓、并屬于男性。心血管病特別流行于糖尿病對(duì)象之中，至少部分因?yàn)榇嬖诙喾N獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而，在普遍的人口中，尤其是在糖尿病對(duì)象中成功地治療高血脂具有特殊的醫(yī)學(xué)重要性。
在所推薦的大量的高血脂療結(jié)中，第一步是規(guī)定食物。然而單純的規(guī)定食物對(duì)于某些個(gè)人產(chǎn)生適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，許多其他人仍有高度危險(xiǎn)而必須進(jìn)一步用藥理的方法。因此，治療高血脂的新藥，對(duì)于大量處于發(fā)展CVD的高度危險(xiǎn)的個(gè)人來(lái)講，有巨大的潛在的好處。另外，用一種治療藥劑成功地治療與糖尿病有關(guān)的高血脂和高血糖，則是特別合乎需要的。
除上面提到的高血糖藥劑之外，有多種其他的具有這種效能的化合物曾被報(bào)導(dǎo)過(guò)，如Blank所綜述的[Burger′s Medicinal Chemistry，F(xiàn)ourth Edition，PartII，John Wiley and Sons，N.Y.(1979)，PP.1057-1080].
Schnur，U.S.專利4367234公開了下式的噁唑烷二酮降血糖藥
其中的苯環(huán)一般有一個(gè)取代基或在鄰位/間位有多個(gè)取代基。值得注意的是，除去類似4-氟苯基以外，對(duì)位衍生物是非活性或者只有低水平的降血糖活性。
Schnur，美國(guó)專利4342771公開了下式的噁唑烷二酮降血糖藥
其中Y是氫或烷氧基，Y′是氫或烷基和Y″是氫或囟素。
Schnur，美國(guó)專利4617312公開了下式的噻唑烷二酮降血糖藥
這里Rc是低級(jí)烷基，Xa是F、Cl或Br，Ya是氫、氯、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。值得注意的是，化合物需要一個(gè)烷氧基的鄰位取代，而對(duì)位取代僅限于氫和囟素。
Kawamatsu等，美國(guó)專利4340605公開了下式的降血糖化合物
這里Re是一個(gè)鍵成低級(jí)亞烴基而Rd是一個(gè)可選擇的取代的五員或六員雜環(huán)基包含選自N，O和S的一個(gè)或兩個(gè)雜原子，L1和L2可各自定義為氫。基于一些非醚類似物缺乏降血糖和降低甘油三酯的活性，曾經(jīng)有人建議結(jié)構(gòu)式中的虛線方框部分(包括醚氧)代表以系列化合物中有用活性的關(guān)鍵特征;Sohda等，Chem.Pharm.Bull，Japan，Vol.30，PP3580-3600(1982)。
Eggler等，美國(guó)專利4703052，公開了下式的噻唑烷二酮降血糖藥
這里虛線表示一個(gè)可選擇的鍵，Rf是H、甲基或乙基，Xb是O，S，SO，SO2，CH2，CO，CHOH或NRk，Rk是H或一個(gè)乙?；?Rg，Rh，Ri和Rj的許多定義包括Rg，Rh和Ri是氫或甲基以及Rj是可選擇的取代的苯基、苯甲基、苯乙基或苯乙烯基。
Clerk等，國(guó)際專利公開No.WO 89/08651公開了下式的噻唑烷二酮降血糖藥，
這里的虛線代表一個(gè)鍵或無(wú)鍵V是-CH＝CH-，-N＝CH-，-CH＝N-或S;
W是CH2，CHOH，CO，-C＝NOR或-CH＝CH-;
X是S，O，NR′，-CH＝N-或-N＝CH-;
Y是CH或N;
Z是氫、(C1-C7)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻嗯基或被相同或不同的(C1-C3)烷基、三氟甲基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴單取代或雙取代的苯基;
Z′是氫或(C1-C3)烷基;
R和R′是各自獨(dú)立地是氫或甲基;而不是1，2或3。
本發(fā)明的目的是提供光學(xué)純形式的醇，在上述文獻(xiàn)中過(guò)去曾以它的外消旋形式公開。本發(fā)明提供每種醇的形式是基本上不存在它的相應(yīng)的對(duì)映體。
本發(fā)明是關(guān)于(1S)-5-[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-羥丙基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(Ⅰ)，其中該化合物基本上不含有它的相應(yīng)的1R對(duì)映體。
Ⅰ
本發(fā)明也包含了所謂的1R對(duì)映體，(1R)-5-[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-羥丙基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮(Ⅱ)。其中所謂的1R對(duì)映體基本上不含有其相應(yīng)的1S對(duì)映體
本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括式Ⅳ的化合物，
這里Y是CHOR(外消旋)，
(基本上不含其相應(yīng)的R異構(gòu)體)或
(基本上不含其相應(yīng)的S對(duì)映體);R是(C1-C4)烷基，(C7-C8)苯基烷基，苯基或烷氧基烷基，其式為(CH2)hO(CH2)mCH3;n是2，3或4;m是0，1，2，3或4。
本發(fā)明也包括上述兩段的化合物的藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽和藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
措詞“藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子鹽”是要說(shuō)明但并不限于下述這些鹽如堿金屬鹽，(例如鈉和鉀)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)，鋁鹽，銨鹽和有機(jī)胺的鹽如芐星(N，N′-二芐基乙二胺)，膽堿，二乙醇胺，乙二胺，葡甲胺(N-甲基葡糖胺)，芐胺青霉素(N-芐基苯乙胺)，二乙胺，哌嗪，氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。一個(gè)特別可取的這種鹽是鈉鹽。
措詞“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是要諳明但并不限于這些鹽如氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，磷酸二氫鹽，醋酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽本發(fā)明也包含用于治療高血糖哺乳動(dòng)物或高膽固醇哺乳動(dòng)物的藥學(xué)組合物，它包含血葡萄糖降低量或血膽固醇降低量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物和一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還包含一種降低高血糖哺乳動(dòng)物中的血葡萄糖的方法，它包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物用血葡萄降低有效量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物和一種降低高膽固醇哺乳動(dòng)物中的血膽固醇的方法，它包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物用血膽固醇降低量的式Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ化合物。
本發(fā)明也包含了式Ⅲ的關(guān)鍵中間體，
這里X是
;所說(shuō)的中間體基本上不含其相應(yīng)的對(duì)映體。
包含在本發(fā)明在的其他中間體是式Ⅴ的化合物，
所述中間體基本上不含其相應(yīng)的對(duì)映體。
這里所說(shuō)的全部化合物都可根據(jù)方案1中所述的反應(yīng)系列很容易地制備，描述于下面。
對(duì)位溴代乙酰苯在四氫呋喃中與氫化鈉和二乙基氨基甲酸酯反應(yīng)以提供β-酮酯，它進(jìn)一步在四氫呋喃中與氫化鈉和5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基氯化物反應(yīng)，接著在一個(gè)醋酸和鹽酸的回流溶液中水解和脫羧以提供式Ⅳ的酮。
這個(gè)酮通過(guò)兩個(gè)單獨(dú)的方法中之-轉(zhuǎn)化為它的S-和R-醇還原產(chǎn)物。這樣，酮(Ⅵ)與硼氫化鈉的還原在0℃的乙醇和四氫呋喃溶液中進(jìn)行約20分鐘至8小時(shí)得到外消旋醇，它是式Ⅰ和Ⅱ化合物的等量混合物。
這樣得到的外消旋混合物通過(guò)與一手型異氰酸酯反應(yīng)而分離為它的個(gè)別的光學(xué)純組分，選擇該物型異氰酸酯是根據(jù)其產(chǎn)生容易用某些物理方法分離的非對(duì)映異構(gòu)體的能力。這樣，R-(-)-1-(萘基)異氰酸乙酯和外消旋醇在回流甲苯中反應(yīng)17小時(shí)。再加入附加量的異氰酸酯，目的是促使反應(yīng)完全，繼續(xù)回流24小時(shí)。該反應(yīng)產(chǎn)生兩種構(gòu)型為RR和RS的非對(duì)映的氨基甲酸酯。這些非對(duì)映體的不同的物理性質(zhì)使得RR異構(gòu)體可以從兩個(gè)等量的化合物的溶液中被選擇性地結(jié)晶出來(lái)，在此特例中所用的溶液是一個(gè)乙醚/己烷/(1/2)體系。從此結(jié)晶所得到的固體物質(zhì)再由乙酸乙酯中重結(jié)晶以進(jìn)一步純化(RR)-非對(duì)映體。
結(jié)晶和重結(jié)晶步驟的母液中現(xiàn)主要含有(RS)非對(duì)映體。除去溶劑并在硅膠上純化殘余物，用己烷/乙醚(1/2)洗脫可提供光學(xué)純(RS)非對(duì)映體。
這樣分離的非對(duì)映體現(xiàn)在通過(guò)將該氨基甲酸酯在苯中與三氯硅烷和三乙胺反應(yīng)而由氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化回醇。這樣得到的每個(gè)醇作為一個(gè)對(duì)映體存在，基本上不會(huì)有其相應(yīng)的對(duì)映體。
第二個(gè)制備這些醇的方法是通過(guò)一個(gè)立體有擇還原方法直接地從酮前身制備出光學(xué)純的形式，這樣就取消了手型分離過(guò)程的必要。這個(gè)立體有擇還原的實(shí)現(xiàn)是通過(guò)一個(gè)硼烷還原劑如硼烷甲基硫化物絡(luò)合物，苯鄰二酚硼烷或者硼烷四氫呋喃在一環(huán)醚溶劑如二噁烷或四氫呋喃中的恰當(dāng)?shù)氖中蛧f唑硼烷催化劑的存在下。催化劑立體化學(xué)的選擇直接影響產(chǎn)物醇的立體化學(xué)構(gòu)型。這樣，選擇一個(gè)R-構(gòu)型催化劑形成S-構(gòu)型醇;選擇一個(gè)S-構(gòu)型催化劑形成R-構(gòu)型醇。特定地，產(chǎn)生S-醇的可取體系是式Ⅳ的酮與硼烷甲基硫化物絡(luò)合物在四氫呋喃中和有(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]Oxazaborole的存在下，在室溫反應(yīng)15分鐘至3小時(shí);產(chǎn)生R-醇的可取體系是式Ⅳ的酮和硼烷甲基硫化物絡(luò)合物在四氫呋喃中，有(S)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]Oxazaborole的存在下的反應(yīng)。
這些醇進(jìn)一步按方案1所描述地加工為噻唑烷二酮醇和醚。所有以下所描述的反應(yīng)對(duì)于式Ⅲ的R或S構(gòu)型醇都一樣地成功。
一個(gè)式Ⅲ的醇與叔丁基二甲基甲硅烷氯和咪唑在二甲基甲酰胺中在室溫下反應(yīng)過(guò)夜以提供O-保護(hù)的醇，醇部經(jīng)過(guò)這樣保護(hù)，溴化物轉(zhuǎn)化為醛，用熟知的條件即正丁基鋰在-78℃，用干二甲基甲酰胺驟冷陰離子并用標(biāo)準(zhǔn)水整理。
標(biāo)準(zhǔn)的水整理定義為用水稀釋反應(yīng)混合物并用足夠的有機(jī)溶劑，一般是兩或三部分地萃取所得到的水溶液，以從水溶液中除去任何有機(jī)化合物。有機(jī)溶劑，一般是乙酸乙酯隨后在真空中除去。
這樣得到的醛與市場(chǎng)上可得的2，4-噻唑烷二酮縮合，用通常的回流乙醇和哌啶催化的方法，來(lái)得到烯烴縮合產(chǎn)物。這樣產(chǎn)生的烯烴用在含有烯烴，反應(yīng)情況溶劑和催化劑的密封反應(yīng)容器中通入氫氣來(lái)氫化。反應(yīng)容器內(nèi)的壓力可在15至50PSI范圍內(nèi)變化。在這些條件下，氫化反應(yīng)會(huì)在約2至48小時(shí)內(nèi)發(fā)生。比較好的催化劑是鈀，由于它能抵抗被硫毒化;而鈀是被支持在一個(gè)惰性基質(zhì)如碳上面。所謂的“反應(yīng)惰性溶劑”是指不會(huì)分解或不會(huì)干擾反應(yīng)的溶劑。對(duì)于此類反應(yīng)惰性溶劑包括乙醇，甲醇和四氫呋喃，但不限于這些溶劑，在此情況下較好的溶劑是四氫呋喃。
用在四氫呋喃中的3.5%過(guò)氯酸水溶液在室溫下約12小時(shí)來(lái)除去保護(hù)基團(tuán)。此反應(yīng)最后的結(jié)果是一個(gè)式Ⅰ或式Ⅱ的醇這樣得到的醇取決于在得到光學(xué)純形式的上述醇之后選擇哪個(gè)對(duì)映體的醇。
光學(xué)純的式Ⅳ的醇在制備式Ⅳ的醚衍生物中也可用作中間體。這樣，一個(gè)式Ⅲ的醇和一個(gè)合適的堿和一個(gè)式RX的烷基，烷氧基烷基，苯基或芳烷基囟化物在一反應(yīng)惰性溶劑中在溫度為0℃至所選的特定的溶劑的回流溫度下反應(yīng)2至48小時(shí)。RX化合物的R部分是(C1-C4)烷基，(C7-C9)芳烷基，苯基或式(CH2)nO(CH2)mCH3的烷氧基烷基;這里n是2，3或4，m是0，1，2，3或4。X部分是氯，溴或碘。此類反應(yīng)的反應(yīng)惰性溶劑包括但不限于乙醚，二氧六環(huán)，二甲氧基乙烷，四氫呋喃和二甲基甲酰胺。較好的溶劑是四氫呋喃，較好的堿是氫化鈉。較好的烷基囟化物是甲基碘，乙基碘和苯甲基溴。
按上段所描述的所制備的醚逐個(gè)地用與所述制備式Ⅰ和Ⅱ化合物相同的方法轉(zhuǎn)化為式Ⅳ的噻唑烷-2，4-二酮。這樣，式Ⅲ醚的溴與正丁基鋰和二甲基甲酰胺在四氫呋喃中反應(yīng)而生成一個(gè)醛，它又與2，4-噻唑烷二酮和催化的哌啶在乙醇中反應(yīng)而生成縮合產(chǎn)物如一個(gè)烯烴。此烯烴在鈀/炭的存在下，在四氫呋喃中，氫化而得到所要的式Ⅳ的最后產(chǎn)物。用以生成這些醚的反應(yīng)的具體細(xì)節(jié)類似于在上段中所描述的關(guān)于制備式Ⅰ和Ⅱ的醇的細(xì)節(jié)。
方案Ⅰ
現(xiàn)有的式Ⅰ，Ⅱ和Ⅳ化合物可用作哺乳動(dòng)物的降血糖和降膽固醇藥劑。而且，式Ⅰ和Ⅱ的化合物是它們的活體酮的代謝產(chǎn)物。在人體中主要形成醇的S型。這種以前的臨床用途所需要的活性是通過(guò)下列步驟的在ob/ob老鼠中的降血糖效應(yīng)的試驗(yàn)來(lái)確定的。
5至8周大的C57 BL/6J-ob/ob小鼠(從Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，Maine得到)按標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物處理慣例，每5個(gè)放在一個(gè)籠中。經(jīng)過(guò)一周的適應(yīng)時(shí)期之后，動(dòng)物稱重并在任何處理之前通過(guò)眼部抽血收集25微升的血。血樣立即用含2.5mg/ml氟化鈉和2%肝素鈉的鹽水按1∶5稀釋，放在冰上作代謝產(chǎn)物分析，然后動(dòng)物服藥五天，每天給藥(5-50mg/kg)，ciglitazone的陽(yáng)性控制(50mg/kg);美國(guó)專利4467902;Sohda等;Chem.Pharm.Bull.，32卷4460-4465頁(yè)，1984，或載體。所有的用藥都放在包含0.25%重量/體積的甲基纖維素的載體中。在第五天，動(dòng)物被再次稱重并抽血(通過(guò)目途徑)以測(cè)量血代謝物水平。新采集的試樣在室溫下以10000×g離心兩分鐘。取上層分析葡萄糖，例如用ABA200 Bichromatic分析儀，用Agent葡萄糖紫外試劑體系(已糖磷酸激酶方法，一種Richterich和Dauvvalder的方法的改進(jìn)，Schweizersche Medizinische Wochenschrift，101860(1971))用20，60和100mg/dl標(biāo)準(zhǔn)。然后用下式計(jì)算血漿葡萄糖，血漿葡萄糖(mg/dl)＝試樣值×5×1.67＝8.35×試樣值，這里5是稀釋因子而1.67是血細(xì)胞比容調(diào)整(假定血細(xì)胞比容是40%)。一個(gè)Abbott實(shí)驗(yàn)室，診斷學(xué)部門，820 Mission Street，So.Pasadena，California 91030的注冊(cè)商標(biāo)。
給服載體的動(dòng)物大體上保持不變的高血糖葡萄糖水平(如，250mg/dl)，而正對(duì)照動(dòng)物具有降低的葡萄糖水平(如，130mg/dl)。試驗(yàn)化合物通過(guò)%葡萄糖報(bào)告。例如，一個(gè)與正對(duì)照相同的葡萄糖水平報(bào)告為100%。
下述的研究說(shuō)明式Ⅰ化合物對(duì)于降低哺乳動(dòng)物中的血清膽固醇水癥的效應(yīng)。雌性小鼠(C57Br/cdJ)，從Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，Maine得到的，用8-12周令的，經(jīng)過(guò)2-4周的適應(yīng)，自由地進(jìn)水和標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室食物。將動(dòng)物隨意地分為6-7只的3組。三組都規(guī)定飲食包含0.75%膽固醇，31%蔗糖，15.5%淀粉，20%酪蛋白，17%纖維素，4.5%粟米油，5%椰子油，0.25%膽酸，4%鹽和2%維他命;隨意喂食18天;每天上午9-11小時(shí)給藥最沒五天通過(guò)口管飼法，對(duì)照組給以5ml/kg的載體(0.1%水溶性性甲基纖維素)而試驗(yàn)組給以所研究的化合物，用藥量自0.1至10mg/kg/天，放在載體中。經(jīng)過(guò)給藥的第四天后，從下午5時(shí)開始，動(dòng)物禁食過(guò)夜。次日晨給試驗(yàn)組第5次也是最后一次用藥，三小時(shí)后將動(dòng)物斷頭。收集體軀的血并令其凝塊，血清測(cè)定酶，用一個(gè)Abbott VP自動(dòng)分析儀測(cè)定HDL膽固醇，LDL和VLDL膽固醇和總膽固醇。無(wú)論是在LDL+VLDL膽固醇，總膽固醇的基礎(chǔ)上或者在LDL+VLD/HDL的基礎(chǔ)上來(lái)判斷，本發(fā)明的化合物一般在降低膽固醇水平中都顯示很好的效果。
現(xiàn)有的式(Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ)化合物化合物可以臥床地用于哺乳動(dòng)物，包括人，通過(guò)口服或非腸道途徑?？诜緩奖容^好，更加方便和避免可能的因注射刺激而有的疼痛。然而，當(dāng)病人不能吞咽藥物，或者由于疾病或其他不正常而使口服的吸收減弱的情況下，則必須用非腸道給藥。任何途徑的用藥量為每日約0.10至50mg/kg對(duì)象的體重，更好是每日約0.10至10mg/kg體重，單次服藥或分開的劑量。然而，對(duì)于被處理的個(gè)別對(duì)象的最佳用藥量是決定于負(fù)責(zé)治療的人，一般地開始時(shí)用較小的劑量，然后增加以確定最合適的劑量。這主要根據(jù)所用的化合物和接受治療的對(duì)象而變化。
可用于藥物制劑的化合物包含該化合物、其藥學(xué)上可接受酸的鹽、以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。合適的藥學(xué)上可接受的載體包括惰性固體填料或稀釋劑和消毒的水或有機(jī)溶液。在這樣的藥學(xué)組合物中的活性化合物的量是足以提供上述范圍內(nèi)的所需要的用藥量。這樣，對(duì)于口服，該化合物可與一合適的固體或液體載體或稀釋劑結(jié)合以形成膠囊，片劑，粉未，糖漿，溶液，懸浮液等等。如果喜歡，藥學(xué)組合物還可包含添加的組分如調(diào)味劑，甜味劑，賦形劑等等。對(duì)于非腸道用藥，該化合物可與消毒的水或機(jī)介質(zhì)結(jié)合而形成注射溶液或懸浮液。例如，可用芝麻油或花生油中的溶液，丙二醇水溶液等等，也可以用該化合物的水溶性的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的水溶液。這樣制備的注射液，即可以通過(guò)靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥，對(duì)于人較好地是用肌內(nèi)給藥。
本發(fā)明通過(guò)以下的例子來(lái)說(shuō)明。然而，應(yīng)該理解本發(fā)明不限于這些例子的具體細(xì)節(jié)。所有的反應(yīng)除去另外規(guī)定的之外，都在惰性氣氛如氮?dú)庀逻M(jìn)行。簡(jiǎn)寫THF和DMF是指四氫呋喃和二甲基甲酰胺。這些溶劑假定包含足夠小量的水，而這些水不會(huì)干擾所述的反應(yīng)的進(jìn)程。這里所用的命名法是基于Rigaudy和Dlesney，IUPAC有機(jī)化學(xué)命名法，1979年版，Pergamon Press，New York，New York，1979.
實(shí)施例1乙基4-溴醋酸苯酰氫化鈉(5.2g，0.21mol)懸浮在干乙醚中冷至0℃。加入碳酸二乙酯(17.7g，0.15mol)，并攪拌10分鐘，在此期間開始逐滴加入在乙醚(50ml)和乙醇(0.2ml)中的對(duì)溴乙酰苯(19.9g，0.1mol)。滴加繼續(xù)20分鐘，溶液回流3小時(shí)，冷至室溫，傾入冷的10%鹽酸溶液(250ml)。該水溶液兩次用乙醚(750ml)萃取，兩次提取物合起來(lái)逐次地用水(250ml)，鹽水(250ml)洗并干燥(MgSO4)。溶劑在真空中除去而殘?jiān)诠枘z上純化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)淋洗，以提供20.2g(74%)的油狀的標(biāo)題化合物。
1HNMR(60MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，3.9(s，2H)，4.1(q，2H)，7.55(d，J＝7Hz，2H)，7.75(d，J＝2Hz，2H).
實(shí)施例24-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙?；鵠溴萃氫化鈉(1.3g，55mmol)懸浮在THF(75ml)中冷至0℃。將實(shí)施例1的標(biāo)題化合物(14.9g，55mmol)溶于THF(75ml)中在30分鐘內(nèi)逐滴加入懸浮液中所得到的溶液再攪拌30分鐘后，在5分鐘內(nèi)加進(jìn)一份份的固體5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲基氯(10.0g，48mmol)。反應(yīng)混合物回流48小時(shí)，冷至室溫并在真空中濃縮。殘余物溶于醋酸(120ml)和濃鹽酸(30ml)中，回流5小時(shí)。該反應(yīng)混合物冷至溫并倒入冰-水中(300ml)。該水溶液用乙酸乙酯(500ml)萃取兩次，兩次有機(jī)提取物合起來(lái)用鹽水(250ml)洗，干燥(MgSO4)，并在真空中濃縮。在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(4/1)淋洗，得到粗固體再通過(guò)從己烷中重結(jié)晶來(lái)純化以提供該標(biāo)題化合物(11.5g，65%)，是白色晶體。
mp80-81℃.1HNMR(60MHz，CDCl3)δ2.2(s，3H)，2.8(m，2H)，3.2(m，2H)，7.2-8.0(m，9H).
實(shí)施例3(S)-4-[3-(5-甲基-2萃基-4-噁唑基)-1-羥丙基]溴苯將前例的標(biāo)題化合物(20g，54mmol)在室溫下溶于THF(200ml)中，并用4A分子篩(10g，在150℃高真空下予干過(guò)夜)。過(guò)液后溶液從分子篩潷出，發(fā)現(xiàn)含0.0092%水(用Karl Fisher分析)。在室溫下加入(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-C][1，3，2]oxazaborole(748mg，27mmol)，該溶液用甲硼烷甲基硫化物絡(luò)合物(2M在THF中，76ml，152mmol)經(jīng)75分鐘滴加處理。該反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，冷至0℃，用滴加甲醇(280ml)來(lái)驟冷。驟冷的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中除去溶劑而將殘余物溶于二氯甲烷(200ml)中再逐次地用PH4磷酸鹽緩沖水溶液(200ml)，水(200ml)洗和干燥(MgSO4)。有機(jī)層在大氣壓下蒸餾直至剩下100ml體積。加入己烷，繼續(xù)蒸餾直至餾出物的溫度達(dá)到62℃。移開熱源，殘余物經(jīng)16小時(shí)結(jié)晶和成粒。用真空過(guò)濾收集白色固體并在高真空下干燥以提供該標(biāo)題化合物(17.46g，87%＞99%對(duì)映體的過(guò)量)。
實(shí)施例44-[3-(5-甲基-2苯基-4-噁唑基)-1-羥丙基]溴苯將實(shí)施例2的標(biāo)題化合物(5.0g，13mmol)溶于THF(75ml)中并在0℃下在20分鐘內(nèi)逐滴地加到在75ml乙醇中的硼氫化鈉(513mg，13mmol)的懸浮液中去，該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。該反應(yīng)混合物傾于冰水(500ml)中然后兩次用乙乙醚(700ml)萃取。兩次有機(jī)提取物合起來(lái)用水(250ml)，鹽水(250ml)洗并干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑，殘余物從己烷中重結(jié)晶以提供4.4g(92%)的外消旋標(biāo)題化合物。
mp82-83℃.1HNMR(60MHz，CDCl3)δ2.0(m，2H)，2.2(s，3H)，2.5(t，J＝6Hz，2H)，4.6(m，1H)，4.7(broads，1H，hydroxylproton)，7.1-7.5(m，7H)，7.8-8.0(m，2H).
實(shí)施例5(RR)-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-(1-萘基)乙胺基羰基氧)丙基]溴苯實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(1.8g，5mmol)用(R)-(-)-1-(萘基)乙基)乙基異氰酸酯(1.0g，5mmol)在甲苯中(100ml)處理而所得的溶液回流17小時(shí)。再加入1g異氰酸酯并再繼續(xù)回流24小時(shí)。溶劑在真空中除去而殘余物由乙醚/己烷(1/2)中結(jié)晶以提供1.1g(37%)固體。由乙酸乙酯中重結(jié)晶以提供570mg(20%)的純的更為極性的非對(duì)映體的標(biāo)題化合物。
mp 185-186℃.[α]D-11.97(C＝0.03，DMSO).
實(shí)施例6(RS)-4-[3-(5-甲基-2苯基-4-噁唑基)-3-(1-萘基)乙胺基羰基氧)丙基溴苯上例中的結(jié)晶和重結(jié)晶步驟的母液在真空中濃縮并在硅膠上純化，用己烷/乙醚(1/2)洗脫以提供630mg(22%)的純的弱極性的非對(duì)映體。
mp 120-125℃.[α]D-39.55(C＝0.31，DMSO).
實(shí)施例7(S)-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-羥丙基]溴苯例6的標(biāo)題化合物(1.56g，2.7mmol)溶于苯(65ml)中，用三氯硅烷(1.4ml)和三乙胺(1.9ml)處理，所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水(250ml)和乙酸乙酯(250ml)稀釋并攪拌10分鐘。將兩層分離，而水溶液用乙酸乙酯(250ml)萃取。有機(jī)提取物合并，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，水(100ml)，鹽水(100ml)洗并干燥(MgSO4)。溶劑在真空中除去而殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙醚(1/1)淋洗以提供純S-醇，是一種膠(820mg，%)其′HNMR和外消旋混合物的相同。
實(shí)施例8(S)-4-[1-(特丁基二甲基甲硅烷基氧)-3-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)丙基]溴苯例7的標(biāo)題化合物(769mg，2.0mmol)，特-丁基二甲基甲硅烷基氯(377mg，2.5mmol)和咪唑(340mg，5.0mmol)在DMF(10ml)中結(jié)合并在室溫下攪拌24小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋并用乙酸乙醇(2×100ml)萃取。合并有機(jī)層，用水(100ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)，鹽水(100ml)洗并干燥(MgSO4)。溶劑在真空中除去以提供標(biāo)題化合物，是一種膠(860mg，85%)。
1HNMR(60 MHz，CDCl3)δ0.5(d，6H)，1.0(s，9H)，2.0-2.7(m，4H)，2.3(s，3H)，4.8(t，J＝5Hz，1H)，7.1-7.6(m，7H)，7.9-8.1(m，2H).
實(shí)施例9(S)-4-[1-(特-丁基二甲基甲硅烷基氧)-3-(-5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙基]苯甲醛正丁基鋰(1.6M在己烷中，1.3ml)在10分鐘內(nèi)加入例8的標(biāo)題化合物(780mg，1.6mmol)在THF(60ml)中的冷卻的(-78℃)溶液中去。反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌50分鐘后加入干DMF(152mg，2.0mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌1.5小時(shí)然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋并用水(50ml)，10%飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)，水(50ml)，鹽水(50ml)洗并干燥(MgSO4)。溶劑在真空中除去而殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙醚(4/1)淋洗，以提供標(biāo)題化合物(650mg，93%)。
1HNMR(60MHz，CDCl3)δ0.5(d，6H)，1.0(s，9H)，2.0-2.7(m，4H)，2.3(s，3H)，4.9(dd，J＝6Hz，12Hz，1H)，7.2-8.0(m，9H)，10.1(s，1H).
實(shí)施例10(S)-5-[4-(1-特丁基二甲基甲硅烷基氧)-3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙基)苯基亞甲基噻唑烷-2，4、-二酮例9的標(biāo)題化合物(341mg，0.78mmol)，2，4-噻唑烷二酮(183mg，1.56mmol)和哌啶(14mg，0.15mmol)在乙醇(10ml)中結(jié)合并回流18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷至室溫和在真空中濃縮。殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯/醋酸(16/4/1)淋洗，以提供一固體，在己烷另研制，以得到白色固體的標(biāo)題化合物(163mg，39%)mp 158-160℃.1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ-0.5(d，6H)，1.0(s，9H)，2.0-2.7(m，4H)，2.3(s，3H)，4.9(m，1H)，7.6-7.7(m，7H)，7.8(s，1H)，8.0(m，2H).
實(shí)施例11(S)-5-[4-(1-特-丁基二甲基甲硅烷基氧)-3-(-5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)丙基]苯甲基]噻唑烷-2，4、-二酮例10的標(biāo)題化合物(160mg，0.3mmol)和在碳(160mg)上的10%鈀，在THF(10ml)中結(jié)合，并在-Pavv shaker上，在50PSI，室溫下，氫化22小時(shí)。該懸浮液通過(guò)硅藻土過(guò)濾。溶劑在真空中除去以提供標(biāo)題化合物，是一種膠(180mg，%)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.5(d，6H)，1.0(s，9H)，2.0-2.2(m，2H)，2.3(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，3.4(dd，1H)，4.3(dd，1H)，4.7(dd，1H)，7.0-7.3(m，7H)，7.8(m，2H).
實(shí)施例12(S)-5-[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-！唑基)-1-羥丙基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽。
例11的標(biāo)題化合物(160mg，0.3mmol)溶于THF(5ml)中并用3.5%過(guò)氯酸水溶液(3ml)處理。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)，用乙酸乙酯(25ml)稀釋，用水(25ml)，鹽水(25ml)洗并干燥(MgSO4)。溶劑在真空中除去而殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯/醋酸(66/33/1)洗脫以提供115g游離堿，是一種膠。此膠溶于甲醇(10ml)中，用甲氧基鈉(15mg，0.3mmol)處理并在室溫下攪拌2.5小時(shí)。溶劑在真空中除去而殘余物用乙醚研制以提供固體的標(biāo)題化合物(79mg，60%)1mp235-240℃.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.9(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(m，2H)，2.7(dd，1H)，3.4(dd，1H)，4.1(dd，1H)，4.5(m，1H)，5.2(d，1H，羥基質(zhì)子)，7.1(d，2H)，7.5(m，3H)，7.9(m，2H).
實(shí)施例13(R)-5-[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-羥丙基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮的鈉鹽從例5的標(biāo)題化合物開始，大體上按例7-12所述的連續(xù)的步驟進(jìn)行，來(lái)制備本例的標(biāo)題化合物。
mp245-250℃.1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.9(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(m，2H)，2.7(dd，1H)，3.4(dd，1H)，4.1(dd，1H)，4.5(m，1H)，5.2(d，1H，羥基質(zhì)子)，7.1(d，2H)，7.5(m，3H)，7.9(m，2H).
實(shí)施例14(S)-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-乙氧基丙基]溴苯例7的標(biāo)題化合物(1.0g，2.7mmol)和氫化鈉(324mg，6.7mmol)在0℃溶于THF(30ml)中。反應(yīng)混合物用乙基碘(1.0g，6.7mmol)處理并回流18小時(shí)，反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮，溶于水(25ml)中，用乙酸乙酯(50ml)萃取兩次。有提取物合并，用水(25ml)，鹽水(25ml)洗并干燥(MgSO4)。在真空中除去溶劑，殘余物在硅膠純化用己烷/乙酸乙酯(3/1)，以提供標(biāo)題化合物是一種膠(1.1g，90%)1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ1.15(t，3H)，2.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(t，2H)，3.2-3.4(m，2H)，4.2(dd，1H)，7.2(d，2H)，7.4(m，5H)，7.9(d，2H).
實(shí)施例15以下的光學(xué)純醚衍生物是用合運(yùn)的烷基囟化物(RX)和必要的指定的立體化學(xué)的光學(xué)純醇的反應(yīng)，用大體上與例14中的相同的步驟來(lái)制備的。
R ＊Me RMe S芐基 S(S)-4-[(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-甲氧基丙基]苯甲醛按例15中描述的制備的(S)-4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-3-甲氧基丙基]溴苯(1.1g，2.8mmol)溶于THF(30ml)中，冷至-78℃并用注射器逐滴地用正丁基鋰(2.5M在THF中，1.2ml，3.0mmol)處理。滴加之后，反應(yīng)混合物在-78℃下再攪拌1小時(shí)后用干DMF(220mg，30mmol)處理，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌90分鐘，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水(50ml)，10%鹽酸溶液(50ml)，水(50ml)，鹽水(50ml)洗并干燥(MgSO4)在真空中除去溶劑而殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)洗脫，以提供一種粘性油(580mg，62%)1HNMR(300 MHz，CDCl3)δ2.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(t，2H)，3.2(s，3H)，4.15(dd，1H)，7.3(m，3H)，7.4(d，2H)，7.8(d，2H)，7.9(m，2H)，9.9(s，1H).
實(shí)施例17(S)-5-[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-甲氧基丙基)苯基亞甲基]噻唑烷-2，4-二酮例16的標(biāo)題化合物(580mg，1.7mmol)，哌啶(30mg，0.34mmol)和2，4-噻唑二酮(405mg，3.4mmol)在乙醇(20ml)中結(jié)合并將所得溶液回流過(guò)夜。溶劑在真空中除去而殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)加5%醋酸洗脫，以提供標(biāo)題化合物，是一固體(640mg，87%)mp205-206℃.1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.4(t，2H)，3.1(s，3H)，4.2(dd，1H)，7.4(m，5H)，7.6(d，2H)，7.7(s，1H)，7.9(m，2H).
實(shí)施例18(S)-5-[4-(3-5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-甲氧基丙基)苯甲基]噻唑烷-2，4-二酮例17的標(biāo)題化合物(640mg，1.5mmol)溶于THF(50ml)中，并在硫阻化劑10%的在鈀/炭(640mg)的存在下在-Parr Shaker上和50PSI下氧化20小時(shí)。催化劑通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去，濾出液在真空中濃縮。殘余物在硅膠上純化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)加上5%醋酸淋洗，以提供粗料，然后進(jìn)一步純化，殘余物溶解在50ml乙酸乙酯中，用水(25ml)，飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)，鹽水(25ml)洗，和干燥(MgSO4)以提供一無(wú)色的膠(229mg，35%)。
1HNMR(300 MHz;CDCl3)δ2.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.5(t，2H)，3.1(dd，1H)，3.2(s，3H)，3.5(dd，1H)，4.1(dd，1H)，4.4(dd，1H)，7.2(m，4H)，7.4(m，3H)，7.9(m，2H)，8.1(bs，1H，NH).
實(shí)施例19從一個(gè)按例14和15中所述而制得的醚開始，大體上按例16所述的連續(xù)步驟進(jìn)行，制備了以下的醚衍生物。
R ＊Me RMe SEt S苯甲基 S
權(quán)利要求
1.一種制備下式化合物的方法
基本上不含其相應(yīng)的對(duì)映體，包括將
與水溶性過(guò)氯酸在四氫呋喃中在室溫下反應(yīng)12小時(shí)。
2.一種制備下式化合物的方法
基本上不含其相應(yīng)的對(duì)映體，包括將
與水溶性過(guò)氯酸在四氫呋喃中在室溫下反應(yīng)12小時(shí)。
3.一種制備下式化合物的方法
這里X是
，該化合物基本上不含其相應(yīng)的對(duì)映體，包括將下式的化合物
與一手型異氰酸酯在回流的甲苯中反應(yīng)約17至41小時(shí)以形成兩個(gè)非對(duì)映體的氨基甲酸酯;分離這兩個(gè)非對(duì)映體的氨基甲酸酯成為分別的氨基甲酸酯;將每個(gè)所說(shuō)的氨基甲酸酯分別地與三氯硅烷和三乙胺在苯中反應(yīng)。
4.一種制備下式化合物的方法
這里Y是-CHOR;R是(C1-C4)烷基、(C7-C9)苯基烷基、苯基或式-(CH2)nO(CH2)mCH3的烷氧基烷基;n是0，1，2，3或4;而m是2，3或4，包括將下式化合物
在一催化劑的存在下與氫在一反應(yīng)惰性溶劑中壓力為約15至50PSI和室溫下，氫化約2至48小時(shí)，上式中Y是-CHOR;R是(C1-C4)烷基，(C7-C9)苯基烷基，苯基或式-(CH2)nO(CH2)mCH3的烷氧基烷基;n是0，1，2，3或4而m是2，3或4。
全文摘要
光學(xué)純的噻唑烷二酮醇和醚，和制備這些醇和醚的合成中間體。這些化合物具有作為降血糖和降膽固醇藥劑的用途。
文檔編號(hào)A61P3/06GK1068823SQ9210866
公開日1993年2月10日 申請(qǐng)日期1992年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月22日
發(fā)明者D·A·克拉克 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司