專利名稱：：噻唑化合物及其制備方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的噻唑化合物。更具體地說，本發(fā)明涉及新的噻唑化合物及其具有藥理作用的藥學上可接受的鹽，它們的制備方法，含有這些化合物的藥用組合物，以及用途。因此，本發(fā)明的目的之一在于提供新的有價值的噻唑化合物及其藥學上可接受的鹽，它們具有抗血栓形成、血管舒張、抗變應性、抗炎性和具5-脂肪氧合酶抑制等作用。本發(fā)明的目的之二在于提供噻唑化合物及其鹽的制備方法。本發(fā)明的目的之三在于提供含所述噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物。本發(fā)明的目的之四在于提供所述噻唑化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的應用，用以預防或治療人和動物的血栓形成、高血壓、心血管或腦血管疾病、變應性炎癥，特別是血栓形成。本發(fā)明的目標噻唑化合物是新的化合物，可由以下通式表示式中R1和R2各自為鹵素、低級烷氧基、低級烷硫基或低級烷基亞硫?；?，A為低級亞烷基、羰基或單鍵，Z為可含有適宜取代基的雜環(huán)基，下式基團式中R3和R4各自為氫、含有雜環(huán)基或哌啶基的低級烷基，所述雜環(huán)可含有適宜的取代基，或Z為下式基團式中(1)R5、R6和R7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基;(2)R5為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，以及R6和R7同與之連接的氮原子連在一起形成可含有適宜取代基的雜環(huán)基，或(3)R5和R6鍵合形成低級亞烷基，以及R7為氫;其前提是當Z為下式基團時，，A為低級亞烷基或羰基，式中R3和R4的定義同前?？赏ㄟ^以下方法制備本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)。式中R1、R2、R3、A和Z的各自定義同前，Ra5、Ra6和Ra7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，或Ra6和Ra7同與之連接的氮原子鍵合形成可含有適宜取代基的雜環(huán)基，Rb5和Rb6連接在一起形成低級亞烷基，R8為氨基保護基，R9、R10和R12各自為低級烷基，R11和R13各自為羧基或被護羧基，A1為低級亞烷基或羰基，Q為適宜的離去基團，X1和X2各自為酸性殘基，Z1為環(huán)上含有至少一個氮原子或一個硫原子的雜環(huán)基，Z2為環(huán)上含有至少一個氧化氮原子或一個氧化硫原子的雜環(huán)基，Z3為環(huán)上含有一個亞氨基殘基的雜環(huán)基，Z4為環(huán)上含有?；鶃啺被鶜埢碾s環(huán)基。在本發(fā)明中，就目標化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰl)、(Ⅰm)和起始化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)而言，當A或A1為低級亞烷基時，應該理解這些化合物的部分結構間可能存在如下的互變異構平衡，且這類互變異構體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，當A或A1為低級亞烷基時，為方便起見，用下式表示化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅵ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)的部分結構當A或A1為低級亞烷基時，根據(jù)這一通式來命名化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅵ)和(ⅩⅣ)。就目標化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)和(Ⅰm)和起始化合物(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)而言，應該理解這些化合物的部分結構間可能存在如下的互變異構平衡且這些互變異構體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明中，為方便起見，用一種表達式(即下式)表示化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)的部分結構且根據(jù)這類表達式來命名化合物(Ⅰ)、(Ⅰc)、(Ⅰl)、(Ⅰm)、(Ⅱ)、(Ⅻ)和(ⅩⅣ)。目標化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰf)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅰl)或(Ⅰm)的適宜的藥物上可接受的鹽是慣用的無毒性鹽，可包括(例如)堿成鹽或酸成鹽，例如與無機堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)，銨鹽;與有機堿形成的鹽，例如有機胺鹽(如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等);無機酸成鹽(例如鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等);有機羧酸或磺酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽);與堿性或酸性氨基酸形成的鹽(例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等)。在本說明書的前文及下文描述中，詳細地解釋了包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種定義的實例和解釋。除非另外說明，“低級”一詞指的是含1至6個、最好是1至4個碳原子的基團。“低級烷氧基”、“低級烷硫基”、“低級烷基亞硫?；焙汀皫в须s環(huán)的低級烷基”中的適宜的“低級烷基”和低級烷基部分可包括含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，最好是含1至4個碳原子的上述基團。適宜的“低級亞烷基”可以是含1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等，最好是含1至4個碳原子的基團，尤其理想的是亞甲基。適宜的“環(huán)(低級)烷基”可包括3至8元的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等，優(yōu)選的是含5至7個碳原子的環(huán)烷基。適宜的“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘?！翱珊羞m宜取代基的雜環(huán)基”和“可含有適宜雜環(huán)基的低級烷基”中的適宜“雜環(huán)基”可以是脂族或芳族、雜單環(huán)或雜多環(huán)基團，它含有至少一個雜原子，例如氮原子、氧原子和硫原子，由此定義的更適宜的“雜環(huán)基”可包括含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5至7元脂族雜單環(huán)基，或含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5至6元芳族雜單環(huán)基，例如哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、全氫化二氮雜卓基、四氫噠嗪基等。這類雜環(huán)基和“哌啶基”上的適宜取代基可包括氨基;羥基;硝基;氰基;前述低級烷基;前述低級烷氧基;羥基(低級)烷基，其中低級烷基部分可以與前述低級烷基相同;?；?低級)烷基，其酰基部分可以是下文列舉的基團，最好是氨基甲酰(低級)烷基(例如氨基甲酰甲基、氨基甲酰乙基等)、低級烷基氨基甲酰(低級)烷基(例如甲基氨基甲酰甲基、乙基氨基甲酰甲基、丙基氨基甲酰甲基、異丙基氨基甲酰甲基、甲基氨基甲酰乙基等);氧;下述?；?，最好是低級烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲?；⒁一被柞；?、丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲?；?、丁基氨基甲?；?、己基氨基甲酰基等)、低級烷?；?例如甲酰基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、新戊?；?;被護氨基，例如?；被渲絮；糠挚梢允窍旅媪信e的基團，最好是低級烷酰氨基(例如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、新戊酰氨基等);羧基;被護羧基，例如酯化羧基，如低級烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、己氧羰基、新戊氧羰基等);芳(低級)烷基，例如單或二或三苯基(低級)烷基(如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等)，等等。所述?；倪m宜實例可以是由下述物質(zhì)衍生的脂族、芳族酰基，這些物質(zhì)是羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸，例如低級烷?；?例如甲酰基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；愇祯；⒉蒗；㈢牾；⑿挛祯；?，優(yōu)選的是含1至4個碳原子、更優(yōu)選的是含1至2個碳原子的上述酰基;含2至7個碳原子的低級烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等)，優(yōu)選的是含3至6個碳原子的上述烷氧羰基;低級鏈烷磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺?；?、異丙磺酰基、丁磺酰基等);芳基磺?；?例如苯磺酰基、甲苯磺?；?;芳?；?例如苯甲酰基、甲苯?；?、萘甲酰基、鄰苯二甲?；?、茚羰基等);芳(低級)烷?；?例如苯乙?；?、苯丙?；?;環(huán)(低級)烷基(低級)烷?；?例如環(huán)己基乙?；?，環(huán)戊基乙酰基等);芳(低級)烷氧羰基(例如氧羰基、苯乙氧羰基等);等等。適宜的“離去基團”是能夠用式-Z取代的基團(式中Z的定義同前)，優(yōu)選的是鹵素(例如氯、溴、碘或氟);酰氧基(例如乙酰氧基、甲磺酰氧基等)，或是可與上述相同的低級烷氧基。適宜的“酸性殘基”可以是鹵素(如氯、溴、碘或氟)，諸如低級烷酰氧基的酰氧基(如乙酰氧基等)低級鏈烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基等)等，優(yōu)選的是鹵素。適宜的“氨基保護基”可以是?；?，它可以與前述酰基相同。適宜的“被護羧基”可以是酯化羧基，它可以與前述羧基相同。Z4中“酰亞氨基”的適宜?；糠挚梢耘c前述?；嗤?。由R6和R7或Ra6和Ra7同與之連接的氮原子鍵合而成“可含有適宜取代基的雜環(huán)基”可以與前文列舉的雜環(huán)相同，其中雜環(huán)基具有至少一個氮原子，和來自所述氮原子的未成鍵殘基，例如哌嗪-1-基，低級烷基哌嗪-1-基，嗎啉基，硫代嗎啉基等。適宜的“環(huán)上含至少一個氮或硫原子的雜環(huán)基”可以與上文所列舉的雜環(huán)相同，其中雜環(huán)基具有至少一個氮原子或一個硫原子，例如哌嗪基(例如哌嗪-1-基等)、4-低級烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪-1-基等)、硫代嗎啉基，等等。適宜的“環(huán)上含有至少一個氧化氮原子或一個氧化硫原子的雜環(huán)基”可以與上述雜環(huán)基相同，其中雜環(huán)基至少含一個氧化氮原子或一個氧化硫原子，例如4-氧哌嗪基(例如4-氧哌嗪-1-基等)，4-低級烷基-4-氧哌嗪基(例如4-甲基-4-氧哌嗪-1-基等)，1-單或1，1-二氧硫代嗎啉基等。適宜的“環(huán)上含有一個亞氨基殘基的雜環(huán)基”可以與上述雜環(huán)基相同，其中雜環(huán)基含有一個亞氬基殘基，例如哌嗪基(例如哌嗪-1-基等)等。適宜的“環(huán)上含有一酰基亞氨基殘基的雜環(huán)基”可以與上述雜環(huán)基相同，其中雜環(huán)基含有亞氨基殘基，該亞氨基由4-低級烷酰哌嗪基(例如4-乙酰哌嗪-1-基等)、低級烷基氨基甲?；?例如異丙基氨基甲酰基等)等之類的?；〈中“可含有適宜取代基的雜環(huán)基”的特別適宜的實例可以是哌嗪基;低級烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪-1-基等);羥基(低級)烷基哌嗪基〔如4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基等〕;?；哙夯?，例如，低級烷酰哌嗪基(如4-乙酰哌嗪-1-基等)，低級烷基氨基甲?；哙夯?如4-異丙基氨基甲酰哌嗪-1-基等)等;酰基(低級)烷基哌嗪基，例如低級烷基氨基甲酰(低級)烷基哌嗪基(如4-異丙基氨基甲酰甲基哌嗪-1-基等);低級烷基和氧-二取代的哌嗪基(如4-甲基-4-氧哌嗪-1-基等);嗎啉基(如嗎啉代等);硫代嗎啉基(例如硫代嗎啉代等);二氧硫代嗎啉基(例如1，1-二氧硫代嗎啉代等);哌啶基(例如哌啶子基等);＃羥基(低級)烷基哌啶基?！怖?-(2-羥乙基)-哌啶子基等);諸如低級烷酰氨基哌啶基之類的酰氨基哌啶基(例如4-乙酰氨基哌啶子基等)等;低級烷基全氫化二氮雜卓(例如4-甲基-1，4-全氫化二氮雜卓-1-基等);吡啶基(例如4-吡啶基等);低級烷基吡啶基(如1-甲基-4-吡啶基等);低級烷基四氫吡啶基(如1-甲基-1，2，5，6-四氫-4-吡啶基等);一個或兩個被護羧基和一個或兩個低級烷基取代的二氫吡啶，例如雙(低級烷氧羰基)-二(低級)烷基二氫吡啶基〔例如3，5-雙(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氫-4-吡啶基等〕等;或氧-四氫噠嗪基(如6-氧-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基等)。R3和/或R4中“可含有雜環(huán)基的低級烷基”的適宜實例可以是嗎啉基(低級)烷基(例如2-嗎啉代乙基等)，吡啶基(低級)烷基〔例如2-(2-吡啶基)乙基等〕等。“可含有適宜取代基的哌啶基”的適宜實例可以是芳(低級)烷基哌啶基，例如單或二或三苯基(低級)烷基哌啶基(如1-芐基哌啶-4-基等)等。下面詳細說明目標化合物(Ⅰ)的制備方法。方法(a)使化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)或其鹽反應，可制備目標化合物(Ⅰ)或其鹽?；衔?Ⅲ)的適宜的鹽可歸于為說明化合物(Ⅰ)而列舉的鹽。該反應通常在慣用溶劑中進行，該溶劑包括醇(例如甲醇、乙醇、乙二醇等)、氯仿、醚、四氫呋喃、苯，或反應可在其他任何不對反應產(chǎn)生副作用的有機溶劑中進行。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。反應也可在無機或有機堿的存在下進行。所述無機或有機堿包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、三(低級)烷基胺、吡啶(例如吡啶、二甲基吡啶、甲基吡啶、二甲氨基吡啶等)、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺、N，N-二(低級)烷基苯胺等。當堿和/或起始化合物在液體中時，它們也可用作溶劑。方法(b)使化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅴ)或其鹽反應，可制備目標化合物(Ⅰ)或其鹽。式(Ⅴ)化合物的適宜鹽可歸于為說明化合物(Ⅰ)而列舉的鹽類。該反應通常在慣用溶劑中進行，所述溶劑包括水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺，或其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑。在這些溶劑中，親水性溶劑可以同水混合在一起使用。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。該反應也可在方法(a)中所定義的無機或有機堿的存在下進行。方法(c)使化合物(Ⅵ)或其鹽經(jīng)R8上的氨基保護基的消去反應，可制備化合物(Ⅰa)或其鹽。實施這一消去反應的適宜方法可包括諸如水解之類的慣用方法。水解最好在酸或堿的存在下進行。適宜的酸是無機酸(例如鹽酸、溴氫酸硫酸等)、有機酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等)、酸性離子交換樹脂等。若在該反應中采用三氟乙酸和對甲苯磺酸之類的有機酸時，則反應最好在陰離子捕集劑(如苯甲醚等)的存在下進行?？筛鶕?jù)待消除的氨基保護基的種類來選擇適用于該水解反應的酸，例如，該水解反應可優(yōu)選用于R8(例如低級烷氧羰基或低級烷?；?的氨基保護基消除反應。適用的堿可包括無機堿和有機堿，例如堿金屬(例如鈉、鉀等)、堿土金屬(例如鎂、鈣等)、其氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)〔4、3、0〕-壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)〔2·2·2〕辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)〔5·4·0〕十-碳烯-7等。水解通常在不對反應產(chǎn)生有害影響的慣用溶劑中進行。這類溶劑包括水、甲醇、丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二惡烷，或其混合物。另外，當上述酸在液體中時，它們也可用作溶劑。該水解反應的溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。方法(d)使化合物(Ⅰb)或其鹽同化合物(Ⅶ)反應，可制備化合物(Ⅰc)或其鹽。該反應通常在慣用溶劑中進行，所述溶劑包括水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺，或其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑，在這些溶劑中，親水性溶劑可以同水混合在一起使用。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。方法(e)使化合物(Ⅰd)或其鹽與化合物(Ⅷ)反應，可制備化合物(Ⅰe)或其鹽。該反應通常在慣用溶劑中進行，這類溶劑包括水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、氯仿、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺，或其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑。在這些溶劑中，親水性溶劑可以同水混合在一起使用。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。該反應也可在方法(a)中所定義的無機或有機堿的存在下進行。方法(f)使化合物(Ⅰe)或其鹽還原，可制備化合物(Ⅰf)或其鹽。還原反應按常規(guī)方法進行，即按照能夠使吡啶環(huán)還原成1，2，5，6-四氫吡啶環(huán)的方式進行，包括采用化學還原和催化還原。適用于化學還原的還原劑為氫化物(例如碘化氫、硫化氫、氫化鋰鋁、硼氫化鈉等)或金屬(例如鋅、鐵等)或金屬化合物(例如氯化鉻、乙酸鉻等)和有機或無機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、溴氫酸等)的混合物。適用于催化還原的適宜催化劑是慣用的催化劑，例如鉑催化劑(如鉑片、鉑棉、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等)，鈀催化劑(例如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀-炭膠體鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等)，鎳催化劑(例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)氏鎳等)，鈷催化劑(例如還原鈷、阮內(nèi)氏鈷等)，鐵催化劑(例如還原鐵、阮內(nèi)氏鐵等)，銅催化劑(例如還原銅、阮內(nèi)氏銅、烏爾曼銅等)等。還原反應通常在以下溶劑中進行，這些溶劑包括水、醇(例如甲醇、乙醇等)、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，及其混合物;或者，其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的溶劑。此外，當用于化學還原的上述酸在液體中時，它們也可用作溶劑。該還原反應的溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至溫熱下進行。方法(g)使化合物(Ⅰg)或其鹽經(jīng)氧化反應，可制備目標化合物(Ⅰh)或其鹽。氧化反應按慣用方式進行，即按照能將氮和/或硫原子氧化成氧化氮和/或氧化硫原子的方式進行;適宜的氧化劑可以是含氧酸，例如高碘酸鹽(如高碘酸鈉等)，過氧酸，例如過氧苯甲酸(如過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸等)等。該反應通常在水、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺等慣用溶劑中進行，或在其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑中進行。在這些溶劑中，親水性溶劑可以與水混合使用。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。在該反應中，同時將R1和R2的低級烷硫基氧化成低級烷基亞硫?；偷图壨榛酋；?，這種例子也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。方法(h)使化合物(Ⅰi)或其鹽經(jīng)酰化反應，可制備目標化合物(Ⅰj)或其鹽。?；磻磻T用方式進行，即在能夠將亞氨基部分轉化為?；鶃啺被糠值倪m宜酰化劑的存在下進行?；Ｓ甚；瘎┮氲孽；蓺w于前面所列舉的一類?；?。適用的?；瘎┦囚人?、碳酸、磺酸和氨基甲酸，以及它們的活性衍生物，例如酰鹵(如酰氯等)、酸酐;活化酯;取代異氰酸酯，例如N-(低級)烷基異氰酸酯(如N-異丙基異氰酸酯等)等。該反應通常在慣用溶劑中進行，例如，在醇(如甲醇、乙醇、異丙醇等)、四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、氯仿、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺中進行，或在其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑中進行。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至溫熱下進行。方法(i)使化合物(Ⅸ)與化合物(Ⅹ)和(Ⅺ)反應，可制備目標化合物(Ⅰk)或其鹽。化合物(Ⅲ)的適宜的鹽可歸入為說明化合物(Ⅰ)而列舉的一類鹽。該反應可在低級鹵代烷(如碘甲烷等)、芳(低級)烷基鹵(如芐基碘等)等活化劑的存在下進行。這類活化劑能活化硫代羰基(＞C＝S)的取代反應。該反應通常在醇(例如甲醇、乙醇等)、氯仿、醚、四氫呋喃、苯等慣用溶劑中進行，或在其它任何不對反應產(chǎn)生有害影響的有機溶劑中進行。反應溫度并不嚴格，反應通常在冷卻至加熱下進行。該反應也可在堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、三(低級)烷基胺、吡啶、N-(低級)烷基嗎啉、N，N-二(低級)烷基芐胺、N，N-二(低級)烷基苯胺等無機或有機堿的存在下進行。當堿在液體中時，它也用作溶劑。方法(k)使化合物(ⅩⅣ)與低級亞烷基二胺或其鹽反應，可制備化合物(Ⅰm)或其鹽。低級亞烷基二胺的適宜的鹽可歸入為說明化合物(Ⅰ)而列舉的一類鹽?？砂凑张c方法(j)所述的相同的方法進行這一反應，因此反應條件(即反應溫度和溶劑等)可參照上述說明。可采用柱層析、重結晶等慣用方法，將通過上述方法獲得的目標化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰh)、(Ⅰk)、(Ⅰl)和(Ⅰm)或其鹽分離和純化。可按慣用方式，將化合物(Ⅰ)轉化成上述鹽。方法(a)至(k)中的某些起始化合物是新化合物，可按以下制備。方法①方法①式中R1、R2、R3、R8、Ra5、A、A1、Q和X的各自定義同前，R14為諸如上文所列舉的酯化羧基，R15為諸如上文所列舉的?；瑑?yōu)選的是低級烷?；?例如乙?；?或芳酰基(例如苯甲?；?。下文詳細說明起始化合物的制備方法①至⑤。方法①使化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅱa)反應，可制備化合物(Ⅱ)?？砂凑疹愃朴谏鲜龇椒?b)的方式進行該反應，因此反應條件(例如堿、溶劑、溫度等)可參照方法(b)的反應條件。方法②使化合物(Ⅳ)與化合物(Ⅵa)反應，可制備化合物(Ⅵ)或其鹽?？砂凑疹愃朴谏鲜龇椒?b)的方式進行反應，因而其反應條件(如溶劑、溫度、堿等)可參照方法(b)的反應條件。方法③使化合物(Ⅸa)還原，并進一步氧化，可制備化合物(Ⅸ)?？砂凑諔T用方法，利用能將酯化羧基轉化成羥甲基的慣用還原劑(例如氫化鋰鋁等)，實施所述的還原。所述的氧化也可按慣用方式進行，即采用能夠將羥甲基氧化成甲?；膽T用氧化劑(例如二氧化錳等)進行反應。方法④使化合物(Ⅰb)或其鹽與化合物(Ⅻa)反應，可制備化合物(Ⅻ)?？砂凑疹愃朴谏鲜龇椒?h)的方式進行該反應，因而反應條件(例如溶劑、溫度、堿等)可參照方法(h)的反應條件。方法⑤使化合物(Ⅰb)或其鹽與化合物(ⅪⅤa)反應，并按上述方法(c)的類似方法，使所得化合物(ⅪⅤb)經(jīng)消除R15上的酰基的消去反應，可制得化合物(ⅩⅣ)?？煞謩e采用類似于方法(h)和(c)的方式，實施該方法的第一步和第二步反應，因此，反應條件(例如溶劑、溫度等)可參照方法(h)和(c)的反應條件?？砂凑疹愃朴诜椒á僦立莸姆绞交虬磻T用方式，制備其它起始化合物。本發(fā)明的新噻唑化合物(Ⅰ)及其藥學可接受的鹽具有很強的抗血栓形成作用，即抑制環(huán)氧合酶、凝血酶等的活性，和/或抑制血小板凝聚;舒張血管;抗變應;抗炎;以及抑制5-脂肪氧合酶;其特殊的抗血栓形成作用使其可用作抗血栓形成劑、血管舒張劑、抗變應反應劑，和用作5-脂肪氧合酶抑制劑，尤其用作抗血栓形成劑。因此，新的噻唑化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽可用來預防和治療腦血栓，萎縮性血栓，冠狀動脈血栓，漂移性血栓，擴張性血栓，神經(jīng)性顫搐血栓，腔壁血栓，胎盤血栓，血小板血栓，外傷后血栓，血栓郁血，壓迫性血栓，外周血管病，例如慢性動脈閉塞，瞬時局部缺血發(fā)作，心肌梗塞，腦血管梗塞，經(jīng)皮透照冠狀血管成形術后的再閉塞或經(jīng)皮透照冠狀造管術后的再閉塞，動脈硬化，大腦血管痙攣，擴散性血管內(nèi)凝血病，諸如肺動脈高血壓之類的高血壓，哮喘，牛皮癬，肝炎，胰腺炎，關節(jié)炎，腎炎，腸炎，濃毒敗血病休克，鼻炎，結膜炎，表皮炎，風濕病，消化性潰瘍，痛風，記憶障礙，老年性癡呆，節(jié)段性回腸炎，成年性呼吸病綜合癥，內(nèi)毒素休克等。這些化合物還可用于抑制體外循環(huán)(例如滲析)期間的血栓形成。此外，可以認為這些化合物具有抗發(fā)燒、止痛、抗病毒、抗菌等活性。噻唑化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽對病人幾乎沒有副作用。為顯示本發(fā)明的噻唑化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽的效用，下文解釋噻唑化合物(Ⅰ)的代表性化合物的藥理學試驗數(shù)據(jù)。以下試驗中的“實施例1”、“實施例3”、“實施例5”、“實施例12”、“實施例14”和“實施例21”分別指的是在實施例1、3、5、12、14和21中制備的化合物。體外血小板凝聚(1)1.試驗方法采用經(jīng)過禁食24小時的豚鼠(重約為300g)?？诜囼灮衔锘蛟囼灮衔镙d體(對照物)六小時后，將血液收集入一個含0.1體積3.8%檸檬酸鈉和預制的富血小板血漿(PRP)的試管中。將5μl花生四烯酸作為凝聚誘導劑加到250μlPRP中。采用集度計(NKKHEMA-TRACER1)測定凝聚反應。以下結果表明試驗化合物劑量與其抑制血小板凝聚反應的作用百分率之間的關系。藥物溶液＊-將試驗化合物溶解于乙醇、聚乙二醇和生理鹽水的混合物(1∶1∶2，V/V/V)中，分別用于豚鼠血和人血。于37℃下，將900μl0.1MTris-HCl緩沖液(PH8.0)、100μl藥物溶液和10μl3U/ml凝血酶保溫5分鐘后，加2ml100μMS-2238。用分光光度計測定因S-2238水解引起的405nm處吸收的增加速率。按下式計算藥物的抑制率(%)抑制率(%)＝(A-B)/A×100A在沒有藥物的情況下的每分鐘的吸收率B在存在藥物情況下的每分鐘的吸收率2.試驗結果對離體大鼠主動脈的舒張作用1.試驗方法于37℃、0.5g的負載下，將大鼠胸主動脈螺旋條(Helicalstrip)懸于器官浴中，該器官浴包含充有95%O2-5%CO2的泰洛溶液。通過加KCl溶液(最終濃度為30mM)來誘發(fā)收縮。在強直收縮達到平穩(wěn)狀態(tài)之后，逐漸加藥物溶液(溶解在二甲亞砜中)，最后加入濃度為10-4M的罌粟堿使舒張度達到最大。將試驗化合物的活性表示為ED50值，即使離體鼠主動脈舒張50%所需的劑量。2.試驗結果凝血酶誘發(fā)的人體凈血小板凝聚的測定1.試驗方法從健康志愿者身上將血樣抽入含1/10體積3.8%檸檬酸鈉的塑料管中，于120g下離心10分鐘，獲得富血小板血漿(PRP)。將等體積的25mMTris-HCl緩沖液(PH7.4)〔含有130mMNaCl和1.5mMEDTA〕(緩沖液A)加到PRP中，混合，于1500g下離心10分鐘。將血小板微?；鞈矣诰彌_液A中，于1500g下離心5分鐘。最后將血小板微?；鞈矣诤?.3%牛血清白蛋白的泰洛液中，將血小板數(shù)調(diào)整到3×108/ml。將2.5μl藥物溶液加到247.5μl的血小板混懸液中，并在37℃下保溫2分鐘，然后加凝血酶溶液(最終濃度為0.3-0.5U/ml)。利用HEMATRACER1，根據(jù)濁度測定法測定血小板凝聚度。2.試驗結果<p>環(huán)氧酶抑制率測定1.試驗方法所用的羊精囊微粒體部分購自RanBiochem(Israel)。反應混合物包含0.1MTris-HCl(PH7.6)、1mM腎上腺素、2mM谷胱甘肽、240μg微粒體酶，總體積為200μl。加10μM(14C)花生四烯酸，引發(fā)反應，并使反應物于37℃保溫5分鐘。通過加50μl1NHCl使反應停止。用1.5ml乙酸乙酯提取合成的前列腺素。用氮氣干燥乙酸乙酯層，并溶于100μl甲醇中。將10微升甲醇液置于薄層板(Merck，Kiesegel60F)上，用乙酸乙酯∶乙酸酯(100∶2)展開。刮去PGE2部分，用10ml甲苯閃爍器測定放射性。將試驗化合物的活性表示為IC50值，即抑制環(huán)氧酶50%所需的劑量。2.試驗結果</tables>抗-SRS-A活性1.試驗方法從經(jīng)過注射糖原的SD鼠上收集腹膜細胞滲出液，并用泰洛溶液調(diào)節(jié)至1×107細胞/ml。將一毫升的細胞混懸液與茚甲新(10μg/ml)和各種濃度的試驗化合物一起反應10分鐘，然后與Ca++-離子載體(A123187，1μg/ml)進一步反應10分鐘。離心收集上層液，在吡拉明、阿托品和羥甲丙基甲基麥角酰胺存在的情況下，根據(jù)離體豚鼠回腸的收縮性，確定SRS-A(過敏性緩慢反應物質(zhì))活性。用對合成或腹膜細胞滲出液細胞釋放SRS-A產(chǎn)生50%抑制的濃度來表示試驗結果。2.試驗結果抗炎作用1.試驗方法采用五只一組、每只重為160-180g的Sprague-Dawly鼠。由足底將1%角叉菜膠(0.1ml/鼠)注射入右后爪，致使爪子水腫。先將試驗藥物混懸于0.5%甲基纖維素中，并在致炎作用前60分鐘口服之，將爪子至外側踝這一段浸泡在水中，根據(jù)排水量，利用體積描記儀(UgoBazilCo.Ltd.)測定爪子體積。將注射致炎物質(zhì)前和注射后3小時的爪子體積差記為水腫體積。采用S-t檢測法，從統(tǒng)計學上分析有關數(shù)據(jù)。2.試驗結果<p>對大鼠胃的作用未觀察到對大鼠胃有損傷。該試驗大鼠經(jīng)過處理，并接受了實施例1化合物(100mg/kg)。對鼠的具體處理方法與上述“抗炎活性”中采用的方法相同。急性毒性給大鼠口服給藥后，進行實施例1化合物的急性毒性試驗，在100mg/kg劑量下，未觀察到致死現(xiàn)象。半衰期在靜脈給藥(0.32mg/kg)下，實施例1化合物在大鼠上的半衰期為4.51小時(β相)。就治療應用而言，本發(fā)明的目標化合物(Ⅰ)及其藥學上可接受的鹽可按慣用藥劑形式與慣用的藥學上可接受的載體混合在一起使用。所述載體包括有機或無機固體或液體適宜于口服、注射或外部用藥的賦形劑。藥劑可呈固體形式，例如可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑、糖衣丸或栓劑，或呈液體形式，例如注射、飲用或滴眼用的溶液、混懸液或乳劑等。必要時，上述制劑可包含輔助物質(zhì)，例如穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、緩沖劑或任何其它常用的添加劑。通常以0.001mg/kg至500mg/kg、優(yōu)選的是0.01mg/kg至10mg/kg的單位劑量，每天1至4次施用有效成分。然而，可根據(jù)病人年令、體重和癥狀或給藥方式等差異，提高或減少上述劑量。以下制備例和實施例用來更詳細說明本發(fā)明。制備1攪拌下，于0至5℃，分次將氰基甲酸乙酯(20.0kg)加到經(jīng)硫化氫飽和的甲苯(40.0l)和三乙胺(204g)的混合物中。于25至30℃下，將反應混合物攪拌30分鐘后，于0℃至5℃下冷卻30分鐘。過濾收集所得結晶，用甲苯洗滌，減壓干燥，得到2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(24.2kg)。mp64-65℃制備2將1，2-雙(4-甲氧苯基)-2-氯乙酮(5.00g)、2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(3.44g)和乙醇(30ml)的混合物回流4小時，使之冷卻至室溫后，進行過濾，用乙醇洗滌，減壓蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)硅膠(300g)柱層析，用己烷和乙酸乙酯(8∶1，V/V)的混合物洗脫，將含目標化合物洗脫液合并，減壓濃縮，得到油狀化合物4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(6.10g)。IR(Nujol)2850，1730，1710，1660，1605，1570，1510cm-1NMR(CDCl3，δ)1.44(3H，t，J＝7Hz)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7Hz)，6.85(4H，m)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.50(2H，d，J＝9Hz)制備3按照類似于制備2的方法，使2-溴-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫苯基)-乙酮(5.77g)與2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(3.40g)反應，得到2-乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲硫苯基)噻唑(4.11g)。mp111-114℃IR(Nujol)1700，1600，1590，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.50(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.10-7.60(8H，m)MASS(M/Z)373(M+)制備4攪拌、冰冷卻下，將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(19.66g)的四氫呋喃(200ml)溶液加到氫化鋰鋁(2.22g)和四氫呋喃(200ml)的混合物中，在-2至3℃下將混合物攪拌30分鐘。極細心地將硫酸鈉水溶液加到反應混合物中。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。所得殘余物經(jīng)硅膠(480g)柱層析，用氯仿和甲醇混合物洗脫。合并含目標化合物的洗脫液，減壓蒸發(fā)，得到油狀的4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-羥甲基噻唑(5.22g)。IR(Nujol)1600，1570cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.74(3H，s)，3.78(3H，s)，4.75(2H，d，J＝6Hz)，6.10(1H，t，J＝10Hz)，6.88(2H，d，J＝8Hz)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)MASS(M/Z)327(M+)制備5在室溫下，將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-羥甲基噻唑(5.04g)和二氧化錳(35.0g)在乙酸乙酯(250ml)的混合物攪拌5.5小時。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，用己烷洗滌所得殘余物，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-甲酰噻唑(3.25g)。mp96-97℃IR(Nujol)1690，1680，1610，1570，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，9.95(1H，s)MASS(M/Z)325(M+)制備6攪拌下，于0℃，將2-氨基-4，5-雙(4-甲氧苯基)-噻唑鹽酸鹽(35.7g)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)和甲苯(60ml)中的混合物滴加到氫化鈉(60%的在礦物油中的分散體)(4.58g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)和甲苯(60ml)的混懸液中。在同一溫度下，將反應混合物攪拌30分鐘。在0～5℃下，將異氰酸苯甲酰酯(9.57g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)和甲苯(30ml)混合物中形成的溶液滴加到上述反應混合物中，攪拌一小時，于5～10℃下連續(xù)攪拌2小時。加水(200ml)，用乙酸乙酯(200ml)提取所形成的混合物。用水和鹽水洗滌提取液。將形成的有機層干燥，蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯結晶，得到2-(3-苯甲酰硫脲基)-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑(41.9g)。mp184-185℃(dec.)IR(Nujol)3220，1660，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.80(3H，s)，6.8-8.2(13H，m)，11.97(1H，s)制備7將氫氧化鈉(0.36g)的甲醇(4.1ml)液加到2-(3-苯甲酰硫脲基)-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑(4.3g)和水(0.5ml)的甲醇(25ml)液中。將所得混合物于55-60℃下攪拌3小時。減壓蒸發(fā)甲醇，將殘余物同水一起研制。過濾收集沉淀，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(3.20g)。mp229-231℃(分解)IR(Nujol)1600，1560，1510，1500cm1NMR(DMSO-d6，δ)3.69(3H，s)，3.73(3H，s)，6.7-7.5(8H，m)，8.5(2H，brs)，11.70(1H，s)MASS(M/Z)m/z371(M+)制備8于0℃、30分鐘內(nèi)，將2-氨基-4，5-雙(4-甲氧苯基)-噻唑鹽酸鹽(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)混懸液滴加到氫化鈉(60%的在礦物油中的分散體)(0.13g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)混懸液中。將混合物于室溫下攪拌30分鐘。將異硫氰酸甲酯(2.19ml)滴加到反應混合物中，于80℃下攪拌5.5小時，使之冷卻到室溫，過濾收集所得沉淀，用二異丙醚和乙醚洗滌，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-甲基硫脲基)噻唑(0.81g)。mp201-202℃IR(Nujol)3380，3170，1610，1590，1570，1510，1490cm-1NMR(CF3COOH，δ)3.20(3H，s)，4.00(6H，s)，6.85-7.60(8H，m)實施例1將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(1.00g)和N-甲基哌嗪(1.80ml)的混合物于80-90℃下加熱62小時，使之冷卻至室溫后，將其溶解于乙酸乙酯和水中。用水和鹽水洗滌分離有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，并將所得殘余物溶解于乙醚中，加氯化氫的乙醇液。過濾收集所得沉淀，用乙醇和乙醚洗滌，干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-羰基噻唑鹽酸鹽(0.58g)。mp248-251℃IR(Nujol)3400(br)，2430，1625，1615，1575，1540，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.78(3H，s)，3.00-3.70(8H，m)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，6.93(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)423(游離化合物的M+)實施例2將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(1.00g)和嗎啉(1.42ml)的混合物于80-90℃下加熱62小時，使之冷卻到室溫后，將其溶解于乙酸乙酯和水中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，將所得殘余物與乙醇和乙醚一同研制。用乙醇和乙醚洗滌所得結晶，干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-嗎啉代羰基噻唑(0.28g)。mp118-122℃IR(Nujol)1615，1580，1530，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.60-4.50(14H，m)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.00(2H，d，J＝9Hz)，7.30(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)410(M+)實施例3在100℃下，將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(1.50g)、二甲胺鹽酸鹽(6.62g)和三乙胺(11.32ml)的乙醇(15ml)液于密封管內(nèi)加熱85小時。使混合物冷卻至室溫后，將其溶解于乙酸乙酯和水中。用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。使殘余物經(jīng)硅膠(75g)柱層析，用氯仿洗脫。合并含目標化合物的部分，減壓蒸發(fā)，得到油狀化合物4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(N，N-二甲基氨基甲?；?-噻唑(0.36g)。IR(Nujol)1620，1600，1575，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，3.82(6H，s)，6.84(2H，d，J＝6Hz)，6.92(2H，d，J＝6Hz)，7.15-7.48(4H，m)MASS(M/Z)368(M+)實施例4按照類似于實施例1的方法，使4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(0.57g)與1-甲基-1，4-全氫化二氮雜卓(1.15ml)反應，可得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基-1，4-全氫化二氮雜卓-1-基)羰基噻唑鹽酸鹽(0.54g)。mp106-116℃IR(Nujol)1600，1560，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.79(3H，s)，3.05-4.60(16H，m)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)437(游離化合物的M+)實施例5在室溫下，將胍(0.88g)(來自胍鹽酸鹽和甲醇鈉)和4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(1.00g)的甲醇(10ml)液攪拌2小時。過濾收集所形成的粗制沉淀物，用甲醇、水、乙醇和乙醚洗滌，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-胍基羰基噻唑(0.58g)。253-255℃(Nujol)3430，3360，3330，3180，1660，1630，1610，1535，1518cm-1(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.36(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)382(M+)實施例6按類似于實施例3的方式，使4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(1.00g)與1-(N-異丙基氨基甲酰甲基)哌嗪(3.01g)反應，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-〔4-(N-異丙基氨基甲酰甲基)哌嗪-1-基〕羰基噻唑鹽酸鹽(0.30g)。mp124-134℃IR(Nujol)1665，1603，1550，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15(6H，d，J＝6Hz)，3.2-4.4(11H，m)，6.70-7.08(4H，m)，7.11-7.50(4H，m)，8.70(1H，d，J＝8Hz)MASS(M/Z)508(M+)實施例7將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-氯噻唑(0.5g)和嗎啉(1.31ml)的混合物于80-90℃下加熱62小時。使混合物冷卻至室溫后，將其溶解于乙酸乙酯和水中。用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，用異丙醚洗滌所得殘余物，干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-嗎啉代噻唑(0.2g)。mp133-135℃IR(Nujol)1610，1570，1530，1510，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.30-3.90(14H，m)，6.83(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)382(M+)實施例8按類似于實施例7的方法，使4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-氯噻唑(0.5g)與4-甲基哌嗪(1.67ml)反應，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-噻唑(0.30g)。mp135-136℃IR(Nujol)1605，1570，1540，1505，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.23(3H，s)，2.43-2.51(4H，m)，3.30-3.45(4H，m)，3.73(3H，m)，3.75(3H，m)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)MASS(M/Z)395(M+)實施例9將1，2-雙(4-甲氧苯基)-2-氯乙酮(11.05g)和2-(N，N-二甲氨基)-硫代乙酰胺(5.39g)的乙醇(100ml)液回流2小時。使混合物冷卻至室溫后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于氯仿(500ml)和碳酸氫鈉(500ml)水溶液中。用水和鹽水洗滌分離的有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。將所得殘余物溶解于乙醚中，加氯化氫乙醇液，過濾收集所形成的沉淀。所得粗制化合物用乙醇(30ml)重結晶。過濾收集所形成的結晶，用乙醇和乙醚洗滌，干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(N，N-二甲氨基甲基)噻唑鹽酸鹽(2.85g)。mp204-207℃IR(Nujol)2570，2520，2460，1605，1570，1530，1505，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.89(3H，s)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，4.70(2H，s)，6.86(2H，d，J＝7Hz)，6.95(2H，d，J＝7Hz)，7.28(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)MASS(M/Z)354(M+)實施例10(1)按類似于實施例9的方法，使1，2-雙(4-甲氧苯基)-2-氯乙酮(5.99g)與2-(乙酰氨基)硫代乙酰胺(3.00g)反應，制得2-乙酰氨甲基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑(2.52g)。mp138-141℃IR(Nujol)3270(brs)，1750，1650，1610，1520，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.95(3H，s)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6Hz)，6.90(2H，d，J＝7Hz)，6.95(2H，d，J＝7Hz)，7.25(2H，d，J＝8Hz)，7.40(2H，d，J＝8Hz)，8.80(1H，t，J＝6Hz)MASS(M/Z)368(M+)(2)將2-乙酰氨甲基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑(1.80g)和濃鹽酸(10ml)的混合物回流50分鐘。使混合物冷卻至室溫后，將其倒入水中。加4N氫氧化鈉，將所形成的溶液中和，用乙酸乙酯提取。用飽和的碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，將所得殘余物溶解于乙醇中，加氯化氫乙醇液。用乙醚研制所得混合物，得到粉狀物。用乙醇和乙醚洗滌上述粉末，得到2-氨基甲基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑鹽酸鹽(0.96g)。mp141-144℃IR(Nujol)3350(br)，1600，1535，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，4.44(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.43(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)326(M+)實施例11按類似于實施例9的方法，使1，2-雙(4-甲氧苯基)-2-氯乙酮(3.00g)與4-(氨基硫羰基)吡啶(1.57g)反應，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-吡啶基)噻唑(1.95g)。mp113-117℃IR(Nujol)1670，1650，1600，1565，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，6.99(2H，d，J＝8Hz)，7.35(2H，d，J＝8Hz)，6.48(2H，d，J＝8Hz)，8.60-8.80(4H，m)實施例12攪拌下，將2-氨甲基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑鹽酸鹽(0.53g)和氨基氰(0.61g)的乙醇(15ml)液回流16小時。將反應混合物倒入水中。加碳酸鉀水溶液，將溶液的PH調(diào)至11，用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取液，用硫酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。用乙醚溶解所得殘余物，加氯化氫乙醇液。過濾收集所形成的沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-胍基甲基噻唑鹽酸鹽(0.16g)。mp103-112℃IR(Nujol)1640，1635，1603，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.75(3H，s)，3.78(3H，s)，4.82(2H，d，J＝5Hz)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.38(2H，d，J＝8Hz)，7.71(3H，brs)，8.58(1H，brs)MASS(M/Z)369(M+)實施例13室溫下，使4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-吡啶基)-噻唑(1.78g)和碘甲烷(2.96ml)的氯仿和甲醇(5∶2)(28ml)液靜置2天。減壓蒸發(fā)反應混合物，將含有4-〔4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑-2-基〕-1-甲基吡啶鎓碘化物的殘余物溶解于甲醇(20ml)混合物中。攪拌下，于5℃至10℃時，分次將硼氫化鈉加到所形成的溶液中，于同一溫度下攪拌，加水，過濾收集沉淀物。將沉淀物溶解于氯仿中，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用含水甲醇重結晶，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(1-甲基-1，2，5，6-四氫-4-吡啶基)-噻唑(0.16g)。mp131～132℃IR(Nujol)1603，1505，1485cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.31(3H，s)，2.60(3H，brs)，3.31(3H，s)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，6.53(1H，broadtriplet)，6.83(2H，d，J＝8Hz)，6.91(2H，d，J＝8Hz)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)392(M+)實施例14將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(7.42g)和甲基碘(10ml)的甲醇(100ml)液回流2小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙醇(50ml)中。將上述溶液和二甲胺鹽酸鹽(4.08g)以及三乙胺(5.06g)加到一密封管中，于100℃下加熱8小時。減壓蒸發(fā)混合物，將殘余物溶解于水中，用硫酸鈉將PH調(diào)節(jié)8，用四氫呋喃和乙酸乙酯的混合物提取。用鹽水(30ml)洗滌提取液，用硫酸鎂干燥。將溶液蒸干。對殘余物進行硅膠層析，用10%乙酸乙酯-苯洗脫。合并所需餾分，蒸發(fā)溶劑。殘余物用含氯化氫的乙酸乙酯溶液結晶，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3，3-二甲基胍基)噻唑鹽酸鹽(1.27g)。mp233-235℃(dec.)IR(Nujol)3250，2650，1665，1630，1605cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.27(6H，s)，3.77(6H，s)，6.8-7.6(8H，m)，9.2(2H，brs)，10.6(4H，brs)MASS(M/Z)382(游離化合物的M+)實施例15將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(1.11g)、甲基碘(3ml)和無水甲醇(15ml)的混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑，用乙醇(15ml)溶解殘余物。將上述溶液和甲胺(4ml)的混合物加到一密封管中，于80℃下加熱4小時。減壓蒸發(fā)所形成的混合物。將殘余物溶解于水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。殘余物經(jīng)硅膠柱層析，用10%乙酸乙酯-氯仿洗脫。合并所需餾份，蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙酸乙酯和乙醚的混合物結晶，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-甲基胍基)噻唑(0.15g)。mp155-157℃IR(Nujol)3400，2150，1660，1590，1530，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.74(3H，d，J＝5Hz)，3.72(6H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.22(2H，d，J＝9H)，7.47(1H，brs)MASS(M/Z)368(M+)實施例16按類似于實施例15的方式，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-乙基胍基)噻唑。mp183-185℃IR(Nujol)3300，1610，1565，1540，1515，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.15(3H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，q，J＝7Hz)，3.75(6H，s)，6.75-7.60(11H，m)MASS(M/Z)382(M+)實施例17按類似于實施例15的方法，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-環(huán)己基胍基)-噻唑。mp162-164℃IR(Nujol)3450，3320，1650，1600，1520，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)0.90-2.05(11H，m)，3.80(6H，s)，6.70-7.48(11H，m)MASS(M/Z)436(M+)實施例18將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(3.71g)、甲基碘(5ml)和無水甲醇(50ml)的混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙醇(30ml)中。將嗎啉(2.61g)加到上述溶液中，將所得混合物回流6小時，使之于室溫下靜置過夜。將混合物過濾，用乙醇(30ml)洗滌所得固體，產(chǎn)生4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-〔N-(嗎啉-4-羧亞氨基)氨基〕噻唑(2.16g)。IR(Nujol)3400，1605，1510，1485cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.51(4H，s)，3.0-3.2(2H，m)，3.7-3.9(2H，m)，3.70(6H，s)，6.7-7.0(4H，m)，7.1-7.4(4H，m)，8.90(1H，s)MASS(M/Z)424(M+)實施例19將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(3.71g)、甲基碘(5ml)和無水甲醇(50ml)的混合物回流2小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解于乙醇(30ml)中，加N-甲基哌嗪(5.0g)，于100℃下將混合物加熱8小時，減壓蒸發(fā)。將水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)的混合物加到殘余物中，用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠層析，用10%乙酸乙酯-甲苯洗脫。合并所需洗脫液，蒸發(fā)溶劑。殘余物用甲醇結晶，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-｛N-〔(亞氨基)-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基〕氨基｝噻唑(0.96g)。mp161-162℃IR(Nujol)3400，1605，1540，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.30(3H，s)，2.3-2.7(4H，m)，3.4-3.8(4H，m)，3.60(6H，s)，6.7-7.5(8H，m)，8.30(1H，s)MASS(M/Z)437(M+)實施例20按類似于實施例15的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-異丙基胍基)-噻唑。將所得化合物溶于乙醚中，加甲磺酸。過濾收集沉淀，用乙醇和乙醚的混合物洗滌，然后干燥，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(3-異丙基胍基)噻唑甲磺酸鹽。mp195-197℃IR(Nujol)1665，1620，1565，1530，1500，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.25(6H，d，J＝6Hz)，2.48(3H，s)，3.50-3.90(7H，m)，6.78-7.55(4H，m)8.51-9.35(3H，m)MASS(M/Z)396(M+)實施例21按類似于實施例15和20的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(2，3-二甲基胍基)噻唑甲磺酸鹽。mp231-233℃IR(Nujol)3140，1675，1630，1610，1575，1545，1510，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.25(3H，s)，2.83(3H，s)，2.90(3H，s)，3.68(6H，s)，6.71-7.42(8H，m)，8.70(2H，brs)MASS(M/Z)382(M+)實施例22將1，2-雙(4-甲氧苯基)-2-氯乙酮(1.00g)和N-二氨基亞甲基硫脲(0.65g)的乙醇(20ml)溶液回流12小時。使反應混合物冷卻至室溫后，將其倒入水中，用乙酸乙酯提取。用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物經(jīng)氧化鋁層析，用氯仿和甲醇的混合物洗脫。合并所需洗脫液，減壓濃縮。用異丙醚洗滌殘余物，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-胍基噻唑(0.65g)mp121-130℃IR(Nujol)3450，3100，1655，1610，1535，1515，1495cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.70(6H，s)6.60-7.51(12H，m)MASS(M/Z)354(M+)實施例23將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫脲基噻唑(1.00g)和甲基碘(1.68ml)的無水甲醇(15ml)和氯仿(15ml)溶液回流2小時。蒸發(fā)溶劑，用乙醇(50ml)溶解殘余物。將上述溶液和亞乙基二胺(1.80ml)的混合物加到密封管中，于100℃下加熱4天。減壓蒸發(fā)所得混合物。將殘余物溶解于碳酸氫鈉飽和溶液和乙酸乙酯的混合物中。用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。殘余物用乙醇結晶，得到結晶4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(2-咪咪啉-2-基)氨基噻唑(0.46g)。mp211-214℃IR(Nujol)3440，3280，3090，1620，1565，1530，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.40-3.88(10H，m)，6.72-7.75(10H，m)MASS(M/Z)380(M+)實施例24按類似于實施例1的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫代嗎啉代羰基噻唑。mp150-152℃IR(Nujol)1650，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.76(4H，brs)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，3.89(2H，brs)，4.56(2H，brs)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)426(M+)實施例25按類似于實施例1的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2〔4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-基羰基〕噻唑鹽酸鹽。mp198-201℃IR(Nujol)1640，1600，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.0-4.0(9H，m)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，4.55(1H，m)，5.20-5.80(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，6.99(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，11.14(1H，s)MASS(M/Z)453(游離化合物的M+)實施例26按類似于實施例1的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(2-嗎啉代乙基氨基甲?；?噻唑鹽酸鹽。mp249-251℃(分解)IR(Nujol)3250，2470，1660，1610，1530，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.00-4.10(12H，m)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，6.70(2H，d，J＝8.9Hz)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.48(2H，d，J＝8.9Hz)，9.19(1H，t，J＝5.8Hz)MASS(M/Z)453(游離化合物的鎂鹽)實施例27按類似于實施例1的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(哌嗪-1-基羰基)噻唑鹽酸鹽。mp109-114℃IR(Nujol)1620，1605，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.3-3.6(4H，m)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，3.80-4.10(2H，m)，4.50-4.80(2H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)MASS(M/Z)409(M+)實施例28按類似于實施例1的方法，制得4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-羰基-5-(4-甲基苯硫基)噻唑。mp140-141℃IR(Nujol)1625，1610，1600，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.21(3H，s)，2.20-2.60(4H，m)，2.50(3H，s)，3.68(2H，brs)，4.33(2H，brs)，7.20-7.60(8H，m)MASS(M/Z)425(M+)實施例29按類似于實施例2的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(R，S)-2-羥乙基哌啶子基)羰基噻唑。IR(Nujol)3400，1720，1670，1600，1525，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.10-2.30(8H，m)，3.35-3.60(4H，m)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.43(1H，m)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，8.30(1H，s)MASS(M/Z)452(M+)實施例30按類似于實施例2的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)噻唑。IR(凈)1600，1570，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，1.28(3H，t，J＝6.9Hz)，3.48(2H，q，J＝6.9Hz)，4.03(2H，q，J＝6.9Hz)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，6.91(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.40(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)396(M+)實施例31按類似于實施例2的方法，制得4-雙(4-甲氧苯基)-2-氨基甲?；邕?。mp160-162℃IR(Nujol)3400，1680，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.44(2H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)，8.17(1H，s)MASS(M/Z)340(M+)，341(M++1)實施例32按類似于實施例2的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-〔2-(2-吡啶基)乙基氨基甲?；赤邕?。mp130-132℃IR(Nujol)3210，1660，1605，1590，1570，1530，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.05(2H，t，J＝7Hz)，3.66(2H，t，J＝7Hz)，3.77(3H，s)，3.79(3H，s)，6.92(2H，d，J＝8.9Hz)，6.98(2H，d，J＝8.9Hz)，7.20-7.60(6H，m)，7.70(1H，ddd，J＝7.6Hz，5.8Hz，1.8Hz)，8.52(1H，d，J＝4.8Hz)，8.96(1H，dd，J＝7.6Hz，5.8Hz)MASS(M/Z)445(M+)實施例33充氮下，于75℃，將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-乙氧羰基噻唑(22.1g)和N-甲基哌嗪(29.7g)的乙二醇(21g)加熱，按類似于實施例1的方法分離，用經(jīng)過氯化氫飽和的異丙醇重結晶，由此制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑鹽酸鹽的粗制結晶(23.82g)。接著，用異丙醇和水(97∶3，V/V)的混合溶液對上述結晶重結晶，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑鹽酸鹽的純凈結晶(17.5g)。mp248-251℃實施例34按類似于實施例1的方法，制得2-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)羰基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑。mp177-180℃IR(Nujol)3325，1645，1615，1550，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.20-2.05(4H，m)，1.81(3H，s)，3.00-3.70(2H，m)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，3.80-4.00(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)，5.00-5.20(1H，m)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)實施例35按類似于實施例1的方法，制得2-(1-芐基哌啶-4-基)氨基甲?；?4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑。mp130-131℃IR(Nujol)3400，1670，1615，1580，1525，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.60-1.90(4H，m)，1.95-2.20(2H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.60(2H，s)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，6.91(2H，d，J＝9Hz)，6.96(2H，d，J＝9Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，8.62(1H，d，J＝8Hz)MASS(M/Z)513(M+)實施例36按類似于實施例9的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(6-氧-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)噻唑。mp242-247℃IR(Nujol)3200，3100，1680，1610，1580，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.50(2H，t，J＝8.4Hz)，3.13(2H，t，J＝8.4Hz)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.29(2H，d，J＝8.9Hz)，7.39(2H，d，J＝8.9Hz)MASS(M/Z)353(M+)實施例37按類似于實施例9的方法，制得4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑鹽酸鹽。mp248-251℃實施例38將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑鹽酸鹽(2.00g)加到二氯甲烷和碳酸氫鈉的飽和水溶液的混合物中，用二氯甲烷提取4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑。用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，用二氯甲烷(20ml)溶解所得殘余物。在室溫下，加間氯過氧苯甲酸(0.90g)，將所得混合物于室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入碘化鈉水溶液中，用硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、水、鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。用活性炭處理所得溶液，減壓蒸發(fā)濾液。使殘余物經(jīng)硅膠(100g)柱層析，用氯仿和甲醇的混合物洗脫。合并含目標化合物的部分，減壓蒸發(fā)，用異丙醚洗滌，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基-4-氧-哌嗪-1-基)羰基噻唑(1.67g)。mp.199-203℃IR(Nujol)1615，1605，1505cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.85-3.90(5H，m)，3.11(3H，s)，3.76(3H，s)，3.79(3H，s)，4.05(1H，m)，4.30(1H，m)，5.35(1H，m)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.39(2H，d，J＝8.7Hz)MASS(M/Z)439(M+)實施例39按類似于實施例38的方法，使4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-5-(4-甲硫基苯基)噻唑(0.70g)與間氯過氧苯甲酸(0.71g)反應，得到4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-4-氧哌嗪-1-基)羰基-5-(4-甲基亞硫?；交?噻唑(0.16g)。mp58-62℃IR(Nujol)1620，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.70(3H，s)，3.10(3H，s)，2.80-5.20(8H，m)，6.90-7.90(8H，m)MASS(M/Z)459(M+)實施例40在室溫下，將4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-5-(4-甲硫基苯基)噻唑(1.00g)、甲醇(100ml)、水(1ml)和高碘酸鈉(0.52g)的混合物攪拌31小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。依次用碘化鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。用活性炭處理所得溶液，減壓蒸發(fā)濾液。使殘余物經(jīng)硅膠(30g)柱層析，用氯仿和甲醇的混合物洗脫。合并含目標化合物的部分，減壓蒸發(fā)，所得殘余物用異丙醚研制，得到4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基-4-氧哌嗪-1-基)羰基-5-(4-甲硫基苯基)噻唑(0.03g)。mp135-139℃IR(Nujol)1620，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.4(3H，s)，3.0-4.1(11H，m)，7.0-7.6(8H，m)MASS(M/Z)441(M+-2)實施例41將間氯過氧苯甲酸(0.68g)加到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-硫嗎啉代羰基噻唑(0.50g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫下，將所得混合物攪拌5小時，加碳酸氫鈉的飽和水溶液，用二氯甲烷提取。依次用碘化鈉飽和水溶液、硫代硫酸鈉飽和水溶液、碳酸氫鈉飽和水溶液、水、鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。用活性炭處理所形成的溶液，然后過濾。減壓蒸發(fā)濾液，用乙醚洗滌所得殘余物，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(1，1-二氧硫代嗎啉代)羰基噻唑(0.38g)。mp180-182℃IR(Nujol)1620，1610，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.32(4H，brs)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，4.07(2H，brs)，4.76(2H，brs)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)458(M+)實施例42將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-哌嗪-1-基羰基噻唑鹽酸鹽(1.00g)加到二氯甲烷和碳酸氫鈉的飽和水溶液的混合物中，用二氯甲烷提取4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-哌嗪-1-基羰基噻唑。用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，用四氫呋喃(20ml)和甲醇(7ml)溶解所得殘余物。加N-異丙基異氰酸酯(0.38ml)，于室溫下將反應混合物攪拌90分鐘，減壓蒸發(fā)，所得粉狀物用異丙醚研制，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-異丙基氨基甲?；哙?1-基)噻唑(0.72g)。mp157-159℃IR(Nujol)3280，1610，1530，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.07(6H，d，J＝8Hz)，3.44(4H，brs)，3.65(2H，brs)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，4.37(2H，brs)，6.28(1H，d，J＝8Hz)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.39(2H，d，J＝9Hz)Mass(M/Z)494(M+)實施例43將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-哌嗪-1-基羰基噻唑鹽酸鹽(0.40g)和二氯甲烷(30ml)的混合物加到碳酸氫鈉的飽和水溶液中，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。將所得殘余物溶解于二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.14ml)的混合物中，于0至5℃下滴加乙酰氯(0.07ml)的二氯甲烷(5ml)溶液，并于室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。將形成的混合物倒入水中，用碳酸鉀水溶液調(diào)PH至11，用二氯甲烷提取。用碳酸氫鈉飽和水溶液、水、稀鹽酸、水、鹽水依次洗滌分離的有機層，用碳酸鎂干燥，用活性炭處理。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液，所得殘余物用異丙醚和乙醇的混合物重結晶，得到結晶2-(4-乙?；哙?1-基)羰基-4，5-雙(4-甲氧苯基)噻唑(0.18g)。mp176-178℃IR(Nujol)1640，1620，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.05(3H，s)，3.59(6H，brs)，3.76(3H，s)，3.78(3H，s)，4.35(2H，brs)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，6.99(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)MASS(M/Z)451(M+)實施例44將4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-甲?；邕?0.99g)、乙酰乙酸乙酯(0.43ml)、嗎啉(0.027ml)、乙酸(0.017ml)和苯(10ml)的混合物攪拌并回流30分鐘。使混合物冷卻至室溫后，將其倒入乙酸乙酯和水的混合物中，用水和鹽水洗滌所分離的有機層，用硫酸鎂干燥。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。將氨基丁烯酸乙酯(0.42ml)和乙醇(10ml)加到殘余物中，將所得混合物攪拌并回流13小時。使混合物冷卻至室溫后，將其倒入乙酸乙酯和水的混合物中，依次用水、稀鹽酸、水和鹽酸洗滌所分離的有機層。過濾后，減壓蒸發(fā)濾液。使所得殘余物經(jīng)氧化鋁(13g)柱層析，用苯和乙酸乙酯的混合物洗脫。合并含有目標化合物的部分，減壓濃縮，用乙醚洗滌所形成的沉淀，得到4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-〔3，5-雙(乙氧羰基)-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-4-基〕噻唑(0.17g)。mp177-178℃IR(Nujol)1690，1675，1610，1570，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.27(6H，t，J＝9Hz)，2.34(6H，s)，3.75(3H，s)，3.78(3H，s)，4.25(4H，q，J＝9Hz)，5.35(1H，s)，6.80(2H，d，J＝9Hz)，6.90(2H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，9.03(1H，s)MASS(M/Z)547(M+)權利要求1.一種以下式表示的化合物及其藥學上可接受的鹽式中R1和R2各自為鹵素、低級烷氧基、低級烷硫基或低級烷基亞硫?；珹為低級亞烷基、羰基或單鍵，Z為可含有適宜取代基的雜環(huán)基，下式的基團式中R3和R4各自為氫、可含有雜環(huán)基或哌啶基的低級烷基，所述雜環(huán)上含有適宜取代基，或Z為下式基團式中(1)R5、R6和R7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基；(2)R5為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，以及R6和R7同與之連接的氮原子連接在一起形成可含有適宜取代基的雜環(huán)基；或(3)R5和R6連接在一起形成低級亞烷基，以及R7為氫；其前提是當Z為下式基團時，A為低級亞烷基或羰基，式中R3和R4的定義同前。2.按權利要求1的化合物，其中Z為含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5至7元的脂族雜單環(huán)基團，或為含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5至6元芳族雜單環(huán)基團，其各個雜單環(huán)基團可含有一至四個適宜的取代基，它們選自低級烷基、羥基(低級)烷基、氧、酰基、?；被?、?；?低級)烷基和被護羧基;或為下式的基團式中R3和R4各自是氫，可含有5或6元脂族或芳族雜單環(huán)的低級烷基，所述雜環(huán)基團含一至三個選自氮、氧和硫的雜原子，或者是可含有芳(低級)烷基的哌啶基;或者Z為下式的基團式中(1)R5、R6和R7各自為氫，低級烷基或環(huán)(低級)烷基，(2)R5為氫，低級烷基或環(huán)(低級)烷基，R6和R7同與之連接的氮原子連在一起形成可含有低級烷基的5或6元脂族雜單環(huán)基團，該雜環(huán)基團另含有選自氮和氧的雜原子，或(3)R5和R6鍵合形成低級亞烷基，R7為氫。3.按權利要求2的化合物，其中Z為哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，硫代嗎啉基，吡啶基，二氫吡啶基，四氫吡啶基、全氫二氮雜卓基、四氫噠嗪基，各基團均可含有一至四個適宜取代基，它們選自低級烷基、羥基(低級)烷基、氧、低級烷?；⒌图壨榛被柞；?、低級烷?；被⒌图壨榛被柞；?低級)烷基、低級烷氧羰基;或Z為下式的基團式中R3和R4各自為氫、低級烷基、嗎啉基(低級)烷基、吡啶基(低級)烷基或可含有苯基(低級)烷基的哌啶基;或Z為下式的基團式中(1)R5、R6和R7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，(2)R5為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，R6和R7同與之連接的氮原子一起鍵合形成哌嗪基或嗎啉基，各含有低級烷基，或(3)R5和R6鍵合形成低級亞烷基，R7為氫。4.按權利要求3的化合物，其中R1和R2各自為低級烷氧基，A為羰基，Z為可含有一個或兩個取代基的哌嗪基，所述取代基選自低級烷基、羥基(低級)烷基、氧、低級烷?；?、低級烷基氨基甲酰基和低級烷基氨基甲?；?低級)烷基。5.按權利要求4的化合物，其中Z為4-(低級)烷基哌嗪基。6.按權利要求5的化合物，它是4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基噻唑或其鹽酸鹽。7.按權利要求3的化合物，其中R1和R2各自為低級烷氧基，A為低級亞烷基或單鍵，Z為下式的基團R5、R6和R7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基。8.按權利要求7的化合物，其中R5為氫，R6和R7各自為氫或低級烷基。9.按權利要求8的化合物，它是4，5-雙(4-甲氧苯基)-2-胍基噻唑或4，5-雙(4-甲基苯基)-2-(3，3-二甲基胍基甲基)噻唑。10.一種制備式(Ⅰ)化合物或其鹽的方法，式(Ⅰ)為式中R1和R2各自為鹵素、低級烷氧基、低級烷硫基或低級烷基亞硫酰基，A為低級亞烷基、羰基或單鍵，Z為可含有適宜取代基的雜環(huán)基，即下式的基團式中R3和R4各自為氫、可含有雜環(huán)基或哌啶基的低級烷基，所述雜環(huán)含有適宜取代基，或Z為下式基團式中(1)R5、R6和R7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基;(2)R5為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，以及R6和R7同與之連接的氮原子連接在一起形成可含有適宜取代基的雜環(huán)基;或(3)R5和R6連接在一起形成低級亞烷基，以及R7為氫;其前提是當Z為下式基團時，A為低級亞烷基或羰基，式中R3和R4的定義同前，該方法的特征在于(a)使式(Ⅱ)化合物同式H-Z(Ⅲ)的化合物或其鹽反應，得到式(Ⅰ)化合物或其鹽，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)為式中R1、R2和A的定義同前，Q為適宜的離去基團，Z的定義同前;(b)使式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物或其鹽反應，得到式(Ⅰ)化合物或其鹽，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)為式中R1和R2各自的定義同前，X′為酸性殘基，A和Z各自的定義同前;(c)使式(Ⅵ)化合物或其鹽經(jīng)R8上氨基保護基的消除反應，得到式(Ⅰa)化合物或其鹽，式(Ⅵ)為式中R1、R2和R3各自的定義同前，A1為低級亞烷基或羰基，R8為氨基保護基，式(Ⅰa)為式中R1、R2、R3和A1各自的定義同前，(d)使式(Ⅰb)化合物或其鹽與式(Ⅶ)化合物或其鹽反應，得到式(Ⅰc)化合物或其鹽，式(Ⅰb)為式中R1、R2和A各自的定義同前，式(Ⅶ)為式中Ra6和Ra7各自為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，或Ra6和Ra7同與之連接的氮原子鍵合形成可含適宜取代基的雜環(huán)基團，式(Ⅰc)為式中R1、R2、Ra6、Ra7和A各自的定義同前;(e)使式(Ⅰd)化合物或其鹽與式(Ⅷ)化合物反應，得到式(Ⅰe)化合物，式(Ⅰd)為式中R1、R2和A各自的定義同前，式(Ⅷ)為X2-R9為低級烷基，X2為殘性殘基，式(Ⅰe)為式中R1、R2、R9、A和X2各自的定義同前;(f)使式(Ⅰe)化合物還原，得到式(Ⅰf)化合物或其鹽，式(Ⅰe)為式中R1、R2、R9、A和X2各自的定義同前，式(Ⅰf)為式中R1、R2、R9和A各自的定義同前;(g)使式(Ⅰg)化合物或其鹽經(jīng)氧化反應，得到式(Ⅰh)化合物或其鹽，式(Ⅰg)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Z1為環(huán)上含至少一個氮或硫原子的雜環(huán)基團，式(Ⅰh)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Z2為環(huán)上至少含一個氧化氮或一個氧化硫原子的雜環(huán)基團;(h)使式(Ⅰi)化合物或其鹽經(jīng)?；磻?，得到式(Ⅰj)化合物或其鹽，式(Ⅰi)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Z3為環(huán)上含一個亞氨基殘基的雜環(huán)基團，式(Ⅰj)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Z4為環(huán)上含有酰亞氨基殘基的雜環(huán)基團;(i)使式(Ⅰx)化合物與式(Ⅹ)化合物和式(Ⅺ)化合物反應，得到式(Ⅰk)化合物或其鹽，式(Ⅸ)為式中R1和R2各自的定義同前，式(Ⅹ)為式中R10為低級烷基，R11為羧基或被護羧基，式(Ⅺ)為式中R12為低級烷基，R13為羧基或被護羧基，式(Ⅰk)為式中R1、R2、R10、R11、R12和R13各自的定義同前;(j)使式(Ⅻ)化合物與化合物(ⅩⅢ)或其鹽反應，得到式(Ⅱ)化合物或其鹽，式(Ⅻ)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Ra5為氫、低級烷基或環(huán)(低級)烷基，式(ⅩⅢ)為式中Ra6和Ra7各自的定義同前，式(Ⅰl)為式中R1、R2、Ra5、Ra6、R7和A各自的定義同前;(k)使式(ⅩⅣ)化合物或其鹽同低級亞烷基二胺或其鹽反應，得到式(Ⅰm)化合物或其鹽，式(ⅩⅣ)為式中R1、R2和A各自的定義同前，式(Ⅰm)為式中R1、R2和A各自的定義同前，Rb5和Rb6鍵合形成低級亞烷基。11.一種藥用組合物，它包括作為活性成分的權利要求1的所述化合物和與之結合的藥學上可接受的、基本上無毒性的載體或賦形劑。12.一種治療血栓形成、高血壓、變應癥或炎癥的方法，該方法的特征在于給人或動物施以權利要求1的化合物。13.權利要求1的化合物用作藥物。14.權利要求1的化合物用作抗血栓形成劑、血管舒張劑、抗變應劑或用作5-脂肪氧合酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明公開了新的噻唑類化合物及其藥物上可以接受的鹽，還公開了這類化合物的制備方法以及作為藥物的應用。文檔編號A61K31/445GK1043936SQ9010008公開日1990年7月18日申請日期1990年1月4日優(yōu)先權日1989年1月5日發(fā)明者高杉壽,西野重孝,田中明人申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社