專利名稱：具有抗逆轉錄病毒作用的芳氧基取代的呋喃酮的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是關于應用某些芳氧取代的呋喃烷基酮治療包括人類免疫缺陷病毒(HIV)感染在內的逆轉錄病毒感染。
為了發(fā)展醫(yī)治人和動物的病毒感染，目前人們正在進行著許多研究。特別是，人的獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)以及與AIDS相關的復合癥(ARC)的發(fā)生率正在以告急的速度增加。使人沮喪的是患有AIDS的患者僅能存活5年，并且由于感染，使免疫系統(tǒng)受到嚴重損傷的AIDS患者經受許多感染的機會，包括卡波濟氏肉瘤和卡氏肺囊蟲肺炎。沒有任何的治愈方法，當前的治療沒有大量合適的證據能證明其療效，并且有許多嚴重的副作用。對AIDS的恐懼導致對于患有該病或懷疑患有該病的人的社會擯棄和歧視。
逆轉錄病毒是一類核糖核酸(RNA)病毒，它通過利用逆轉錄酶而復制形成一股互補DNA(cDNA)，從其中生成雙股的前病毒DNA。然后該前病毒DNA隨意地結合到宿主細胞的染色體DNA中。整合的病毒基團組DNA進一步轉錄和轉譯，引起病毒復制，完成病毒特異的RNA和蛋白質的合成。
許多已知的逆轉錄病毒是致癌和腫瘤的病因。最初發(fā)現的二種人逆轉錄病毒(指人T-細胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ或HTLV-Ⅰ和Ⅱ)在感染T-淋巴細胞之后實際上引起稀有的人白血病。被發(fā)現的第三種人病毒HTLV-Ⅲ(現在稱為HIV)，在感染T-淋巴細胞之后引起細胞壞死，現已確定它是獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和與艾滋病相關復合癥(ARC)的病原體。
在以前已表明對HIV和其他逆轉錄病毒具有活性的物質中，有以下不同的化合物，如艾滋多息米丁(Azidothymidine)、卡斯特諾斯柏米勒(Castanospermine)和肝素。
現在本申請公開某些取代的呋喃酮，更具體地說，是在呋喃環(huán)的5位由苯氧基烷基和萘氧基烷基取代的呋喃酮，苯氧基烷基和萘氧基烷基可以通過醚或硫醚鍵直接連接到呋喃環(huán)上，或者通過氧甲基或硫甲基直接連接到呋喃環(huán)上。它們可用于治療各種逆轉錄病毒感染，包括治療由于HIV或其他逆轉錄病毒感染所引起的AIDS和ARC。
本發(fā)明具有抗逆轉錄病毒的化合物具有通式Ⅰ，
在上述通式Ⅰ中，Y為一鍵、氧或二價硫，n為零或1，Ar為苯基或萘基，m為4～10，R1為C1～C6烷基。
在上述通式Ⅰ中，當Ar為萘基時，化合物具有通式Ⅱ，
其中萘基的1-或2-位可以連接到氧原子上。
在上述通式Ⅰ中，當Ar為苯基時，化合物具有通式Ⅲ，
與醚和Y相連的直鏈飽和碳鏈的長度可以有4～8個碳原子。鏈長為6～8個亞甲基單位的化合物較好，鏈長為6個亞甲基單位的化合物最好。
作為有1～6個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基的具體實例，R1可以代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基。
萘氧基取代的化合物(通式Ⅱ)代表了本發(fā)明較好的實施方案。通式Ⅰ化合物中，其中Y為氧的化合物更好。此外，與支鏈烷基衍生物相比，其中R1為直鏈烷基的通式Ⅰ化合物較好，其中R1為甲基的化合物更好。其中m為6～8的通式Ⅰ化合物也是較好的，m為6最好。本發(fā)明另一較好的具體化實例，是含有式Ⅰ化合物和藥學上適用載體的治療逆轉錄病毒感染的藥用組合物。
本發(fā)明另一較好的具體實例是應用通式Ⅰ化合物作為抗逆轉錄病毒劑。優(yōu)先選用其中R1為直鏈烷基的通式Ⅰ化合物，R1為甲基則更好。又一較好的具體化實例是應用其中Ar為萘基的通式Ⅰ化合物作為抗逆轉錄病毒劑。再一較好的具體化實例是應用其中Y為氧或硫的通式Ⅰ化合物，Y為氧則更好。
通式Ⅰ化合物的具體實例如下
甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮，乙基5-〔8-(1-萘氧基)辛氧基〕-2-呋喃基酮，正丙基5-〔7-(1-萘氧基)庚硫基〕-2-呋喃基酮，甲基-5〔(6-(2-萘氧基)己基)氧甲基〕-2-呋喃基酮，異丙基5-〔(4-(2-萘氧基)丁基)硫甲基〕-2-呋喃基酮。
甲基〔5-(2-萘氧基)戊基〕-2-呋喃基酮，甲基5-(6-苯氧基己氧基)-2-呋喃基酮，乙基5-(10-苯氧基癸氧基)-2-呋喃基酮，正丙基5-(8-苯氧基辛硫基)-2-呋喃基酮，甲基5-(9-苯氧基壬氧基甲基)-2-呋喃基酮，異丙基5-(7-苯氧基庚硫基甲基)-2-呋喃基酮，甲基5-(6-苯氧基己基)-2-呋喃基酮。
本發(fā)明的呋喃酮衍生物作為抗逆轉錄病毒劑的作用，可以用體外XC斑點試驗進行測定，以表明它們抑制鼠白血病病毒(致癌的逆轉錄病毒)生長和復制的能力。該試驗可以按HSu等(J、Virotog-ical Methods，1980，1，167-77)和T、L、Bowlin和M、R、Proffitt(J.Interferon ReS，1983，3(1)，19-31)所述的先前方法〔Rowe等(Virology，1970，42，1136-39)〕進行。將鼠SC-1細胞(纖維細胞)(105)與4ml基本培養(yǎng)基(MEM)(含10%小牛血清(FCS))一起接種到6孔聚集板(Costar＃3506)的各孔中。隨后于37℃保溫培養(yǎng)18小時，加入予先測定滴定度的莫洛尼氏鼠白血病病毒(MoLV)，以便得到合適(即可數)數量的病毒斑。在加入病毒之前2小時，以不同的濃度加入甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮。3天后取出培養(yǎng)物，使SC-1細胞單層受到紫外照射(1800爾格)，并將鼠的XC細胞(106)與4ml MEM一起接種到各孔中。隨后于37℃進行另外3天保溫培養(yǎng)，將上述細胞用乙醇(95%)固定，并用0.3%結晶紫染色。然后在低放大率下計數斑點。抑制50%病毒斑點生長的濃度，即IC50低于1ug/ml，這表明本發(fā)明的試驗化合物具有較優(yōu)的抗病毒作用。
本發(fā)明的呋喃酮衍生物可用于治療已知由逆轉錄病毒所引起的許多疾病和癥狀，包括由鼠白血病病毒、貓白血病病毒、禽肉瘤病毒、人類免疫缺陷病毒(HIV)、HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ所引起的疾病和癥狀。在上述方面的試驗中，方便地了解到需要抗逆轉錄病毒治療的情況。本申請的申請人認為，應用本發(fā)明的呋喃酮衍生物治療人的HIV感染是最重要的。這里所用術語“病體”意指哺乳動物，如靈長類，包括人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠及鳥。
需服用的式Ⅰ呋喃酮衍生物的劑量可以根據所應用的具體劑量單位、治療時間、需治療病體的年齡、性別、疾病特點和嚴重的程度、以及所選用的具體呋喃酮衍生物進行廣泛地變化。此外，呋喃酮衍生物可以和已知用于治療逆轉錄病毒疾病的其他藥物、已知治療與逆轉錄病毒所引起的疾病和癥狀有關的復合癥和癥狀有效的藥物結合使用?？鼓孓D錄病毒有效的式Ⅰ呋喃酮衍生物需服用的有效劑量，通常在約15mg/kg～500mg/kg。單位劑量可以含有25～500mg的呋喃酮衍生物，并且每天可以服1次或多次。呋喃酮衍生物可以與口服或非經胃腸道給藥的合適劑型所應用的藥用載體一起服用。
較好的給藥途徑為口服。對于口服給藥，可以將呋喃酮衍生物配制成固體或液體制劑，如囊劑、小丸劑、片劑、錠劑、糖錠、融熔劑、粉劑、溶液劑、懸浮液劑或乳劑。固體劑型可以是膠囊劑，膠囊劑分普通的硬明膠膠囊劑或軟明膠膠囊劑，它們可以含有例如表面活性劑、潤滑劑以及惰性填充劑，如乳糖、葡萄糖、磷酸鈣或玉米淀粉。另一具體化實例是本發(fā)明化合物可以與普通的片劑基質(如乳糖、葡萄糖和玉米淀粉)、粘合劑(如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、崩解劑(目的在于服用后有助于片劑破裂和溶解，可以用如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜耳膠)、潤滑劑(目的在于改善片劑顆粒的流動性和防止片劑原料粘著在壓片機的沖模和沖頭上，可以用如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、染料、著色劑和矯味劑(目的在于提高片劑的外觀并使患者更易接受)一起壓制成片劑。用于口服的液體劑型其合適的賦形劑包括稀釋劑、如水和醇類(如乙醇、 醇和聚乙烯醇)，口服液體劑型中可以加藥學上適用的表面活性劑、懸浮液或乳化劑，也可以不加。
本發(fā)明的呋喃酮衍生物還可以經非胃腸道給藥，即可以經皮下、靜脈、肌肉或腹膜內給藥，以本發(fā)明化合物和生理上適用的稀釋劑以及藥用載體一起組成的可注射制劑注射給藥，生理上適用的稀釋劑與藥用載體可以是無菌液體或液體的混合液，如水，鹽水，葡萄糖和有關糖的水溶液，醇，如乙醇、異丙醇或十六烷基醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，縮丙三醇，如2，2-二甲基-1.3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，可以加或不加藥學上適用的表面活性劑(如皂或洗滌劑)、懸浮劑(例如果膠、聚酸乙烯、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑，以及其他藥用輔助劑。可以用于本發(fā)明非經胃腸道給藥制劑的油其具體實例有石油產品，動物油植物油、合成的油，如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄欖油、礦脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯例如有乙基油酸酯和異丙基肉豆蔻酸酯。合適的皂包括堿金屬脂肪酸銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、鹵化甲基吡啶鎓、烷基胺醋酸鹽;陰離子洗滌劑，如烷基、芳基和烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚和單酸甘油酯硫酸酯以及硫代琥珀酸酯;非離子型洗滌劑，如脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;以及兩性洗滌劑，如烷基β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季銨鹽，及它們的混合物。本發(fā)明非經胃腸道給藥的組合物溶液中一般含有約0.5～25%(按重量計)的式Ⅰ呋喃酮衍生物。也可以有益地應用防腐劑和緩沖劑。為了將注射部位的刺激減至最小或消除，上述組合物可以含有親水-親脂平衡值(HLB)約為12～17的非離子型表面活性劑。在上述配方中表面活性劑的用量約為5～15%(按重量計)。表面活性劑可以是具有所需HLB值的兩個或多個成分的混合物。用于非經胃腸道配方中表面活性劑的具體實例有聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇單油酸酯，以及由氧化丙烯與丙二醇縮合形成的環(huán)氧乙烷與巰水基質的高分子量加成產物。
通式Ⅰ的酮類化合物可以按照Fieser和Fieser(Reagentsfor Organie synthesis，J.Wiley和Sons，Inc，紐約，P.688(1967))的一般敘述，由1當量相應的羧酸衍生物與2當量的烷基鋰反應制得，其中烷基與所需要的R1取代基相一致。該反應適合在溶劑(如乙醚、四氫呋喃、對一二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲基醚)中，于-10℃～溶劑的回流溫度下進行，反應時間為0.5小時～10小時。
通式Ⅰ的酮類化合物也可以由溴化烷基鎂與合適的5ArO(CH2)mY(CH2)n取代的2-呋喃羧酸的咪唑衍生物反應制得，其中烷基與所需要的R1取代基相一致，而Ar、Y、m和n與通式Ⅰ的定義相同。該反應可以在溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或乙腈)中進行。一開始先將反應混合物冷至-10℃，然后使溫度升高至約25℃～溶劑的回流溫度，反應時間約為0.5小時～10小時。咪唑衍生物可以由合適的5-Aro(CH2)mY(CH2)n取代的2-呋喃羧酸衍生物與N，N′-羰基二咪唑反應得到，或者由5-Ar(CH2)mY(CH2)n取代的2-呋喃羧酰氯(可由取代羧酸與亞硫酰氯反應制得)與2當量的咪唑反應得到，其方法可參考H、A、Staab在Angew Chen Internat Edit1，351(1962)上的一般敘述。
通式Ⅰ的化合物還可以由合適的ArO(CH2)mY(CH2)n取代的呋喃(其中Ar，Y、m和n與通式Ⅰ中的定義相同)與下式的酰鹵，通過弗瑞德-克來福特?；磻苽?，R1
-halo其中halo為鹵素，最好是氯或溴，R1的定義同上。該反應可在酸性催化劑(如三氟化硼的乙醚溶液、氯化錫、氯化鋅、氫碘酸或磷酸)存在下，有選擇地于溶劑(如二氯甲烷、硝基甲烷或苯)存在下進行。合適的反應溫度為-20℃～溶劑的回流溫度，反應時間為0.5小時～10小時。
這里所用的Aro(CH2)mO-和Aro(CH2)mS-取代的呋喃羧酸衍生物可以按J.MarCh在AdVanced OrganiC ChemistryReaction，Mechanisms and Structure McGraw-Hill，P.500(1968)中的一般敘述，通過芳香族親核取代反應制得，并可用下述反應式表示
在上述一般的反應中，Ar和m與通式Ⅰ中的定義相同，Y代表氧或二價硫，L代表離去基團，如硝基、氟、氯、溴或碘，較好的離去基團是氯。
上述反應可以在溶劑存在下進行，或者也可以不用溶劑。該反應合適的溶劑有苯、二甲苯、甲苯、氯代烴類溶劑(如氯苯)、醚〔如雙(2-甲氧基乙基)醚、1，2-二甲氧基乙烷或苯甲醚〕、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮或吡啶。較好的溶劑是二甲苯、甲苯和二甲基乙酰胺。金屬銅或其鹽(如氯化亞銅)有選擇地加到上述反應中。該反應合適的堿包括金屬鈉或鉀、氫化鈉、氨化鉀、叔丁醇或其他強堿，如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鈉。反應的溫度可以從25℃～溶劑的回流溫度改變，反應時間可以從1小時～約7天。反應完成后，將羧酸鹽衍生物與無機或有機酸反應，得到結構式2化合物。
以結構式1表示的糠酸衍生物可以按A、P、Dunlop和F、NPeters的TheFurans(Reinhold出版公司)，PP、80-169(1953)所述，用幾個方法制得。
這里所用的5-Aro(CH2)mY(CH2)n取代的呋喃羧酸衍生物(其中Y為一鏈，n為零)可以按本技術領域的已知方法，由結構式3化合物(其中Ar和m與通式Ⅰ中定義相同)與干冰反應，接著加水制得。將合適取代的呋喃用丁基鋰金屬化，可以得到結構式3的化合物，
Aro(CH2)mY-取代的呋喃衍生物(其中Y為一鍵)，可以按本技術領域通常已知的方法，由2-鋰呋喃與Aro(CH2)m鹵化物(其中Ar和m與通式Ⅰ中的定義相同)反應制得，2-鋰呋喃由呋喃與丁基鋰反應得到。這里所用的Aro(CH2)m鹵化物是市場上可以買到的，或者可以由大家熟悉的方法制得。
同樣，這里所用的Aro(CH2)m-Y′CH2-取代的呋喃羧酸衍生物可以通過金屬化、接著加入二氧化碳(羧酸化)制得，反應式如下
Aro(CH2)mOCH2-和Aro(CH2)mSCH2-取代的呋喃可以按WillarnSon醚合成(J.March，“AdVanced Organic Chemistry-Reactions，Mechanisms and Structure，”McGraw-Hill圖β公司，紐約，1968，P.316)方法，由糠醇或糠硫醇反應制得。該反應可用下述反應式表示
在上述反應式中，L代表鹵原子，例如氯溴或碘，或代表磺酸酯，如甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯;M+代表金屬(如鋰、鈉、鉀、銀或汞)鹽，Ar，m和Y′的定義同上。
將堿(如甲醇鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫氧化鉀)加到相應的醇或硫醇中，通?？梢陨煽坊见}，使糠基醇鹽與所需在末端碳原子上帶有離去基團的芳基烷基醚反應。取代離去基團，結果生成碳-氧或碳-硫醚鍵。
反應式中所用的L-取代的芳基烷基醚一般在市場上是可以買到的，或者可以按熟知的普通合成方法得到。
這里所用的Aro(CH2)mY′CH2-取代的呋喃羧酸衍生物也可以按下面的反應式由5-甲基呋喃羧酸酯按WilliamSom醚合成方法制得，
將堿，例如甲醇鈉、碳酸鉀、氫化鈉或氫氧化鉀加到具有所需Aro(CH2)m骨架的芳氧基烷基醇或硫醇中，通常生成醇鹽，將該醇鹽與在甲基碳原子上帶有離去基團的5-甲基糠酸酯反應。取代該離去基團，結果生成碳-氧或碳-硫醚鍵，按本技術領域熟悉的方法將生成的5-Aro(CH2)mY(CH2)n-取代的2-糠酸酯水解，得到所需的酸。
反應式中所用的取代糠酸酯一般在市場上是可以買得到的，或者可以按熟知的普通合成方法制得。芳氧基烷基醇和硫醇可以按熟知的普通合成方法制得，例如用WiuiamSon反應，按下面反應式使苯酚鹽或萘酚鹽與在末端碳原子上由離去基團取代的鏈烷醇進行反應，
在上面反應式中，L代表鹵原子，例如氯、溴或碘、或代表磺酸酯，例如甲磺酸酯或對甲苯磺酸酯;M+代表金屬離子，例如鋰、鈉、鉀、銀或汞;Ar和n與式Ⅰ中的定義相同。起始原料萘酚和苯酚為萘酚鹽和苯酚鹽的前體，萘酚和苯酚是市場上可以買得到的。在反應式中所用的ω-取代的直鏈醇和硫醇，Ⅲ，通常也可以從市場上買到，或者可以按熟知的普通合成方法制備。例如，應用三苯基膦和四鹵化碳可以將α，ω-二醇轉變?yōu)棣?鹵代醇。
WilliamSon反應可以在溶劑存在下進行，或者也可以不用溶劑。合適的反應溶劑包括低級醇，例如乙醇和異丙醇，酮，例如丙酮和丁酮，或酰胺，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。其他合適的溶劑包括二甲基亞砜、乙腈、二甲氧基乙烷、四氫呋喃和甲苯。
反應溫度可以為0℃～溶劑的回流溫度，反應時間為0.5小時～80小時。
反應的處理是方便的，產物用有機溶劑(如乙醚、二氯甲烷、氯仿、甲苯等)進行萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉或硫酸鎂干燥，然后將溶劑蒸發(fā)。一般通過蒸餾或用合適的溶劑結晶進行純化。
實例1甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮.
將50.0g(0.348mole)2-萘酚、18.8g(0.348mole)甲醇鈉、2.0g碘化鈉和800ml二甲基乙酰胺的混合物于室溫下攪拌1小時，向其中加入47.5g(0.348mole)6-氯己醇?；旌衔镌跀嚢柘录訜峄亓?小時，將其冷卻并投入3l水中，用乙醚萃取。醚層蒸發(fā)至干，得固體殘余物，用甲醇重結晶，得13.3g6-(2-萘氧基)己醇，mP＝64-65℃。
將12.2g(0.05mole)6-(2-萘氧基)己醇、4.8g(0.10mole)50%氫化鈉的油混合物和200ml甲苯組成的混合物于室溫下攪拌1小時，向其中加入50ml六甲基磷酰胺(HMPA)，混合物回流2.5小時。加入7.3g(0.05mole)5-氯-2-呋喃甲酸，混合物回流16小時，然后將其冷卻并用水稀釋。加入冰醋酸將混合物酸化并用乙醚萃取。乙醚層用水洗滌并過濾?；旌衔镎舭l(fā)至大約100ml，得8.6g(43%)5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃羧酸，為褐色固體，mp127-129℃。
將5.0g(0.0125mole)5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃羧酸和100ml無水乙醚的混合物在室溫下攪拌。在攪拌下于20分鐘內向上述混合物中滴加甲基鋰(18ml，1.55M溶液，0.028mole)?；旌衔锓胖?0分鐘，然后加入30ml四氫呋喃并將混合物回流。加入10ml六甲基磷酰胺(HMPA)，反應液在室溫下攪拌2小時。加入200ml飽和氯化銨水溶液，分層。乙醚層用水洗滌并經氧化鋁過濾，在減壓下將其蒸發(fā)至干，得4.6g淡棕色固體。依次用乙腈和乙醇重結晶，得1.1g甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮，為淡褐色固體，mp＝94～100℃。
實例2甲基5-(6-苯氧基己氧基)-2-呋喃基酮按實例1的方法，用苯酚代替2-萘酚，制得甲基5-(6-苯氧基己氧基)-2-呋喃基酮，mp＝80-82℃。
實例3甲基5-(10-苯氧基癸氧基)-2-呋喃基酮按實例1的方法，用苯酚代表2-萘酚，1-氯癸醇代替6-氯己醇，制得甲基5-(10-苯氧基癸氧基)-2-呋喃基酮，mp＝74-77℃。
實例4溶液劑甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮0.85g乙醇78.9ml
異丙基肉豆蔻酸酯5.0g聚乙二醇400(平均分子量為400)10.0g足量的純化水加至100ml將乙醇、異丙基肉豆蔻酸酯和聚乙二醇400混合，并使藥物溶解在其中。加足量的純化水至100ml溶液。
實例5片劑15，000片甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮75g乳糖1.216kg玉米淀粉0.3kg將有效成分、乳糖和玉米淀粉均勻地混合。用10%淀粉糊制成顆粒。干燥至含水量約為2.5%。過12號篩。加入以下物質并混合，硬脂酸鎂0.015kg足量的玉米淀粉加至1.725kg在合適的壓片機上壓成0.115g/片的片劑。
實例6軟明膠膠囊劑甲基5-(6-苯氧基己氧基)-2-呋喃基酮0.25kg縮聚山梨醇油酸酯八十〔聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯〕0.25kg足量的玉米油加至25.0kg混勻并裝入50，000個軟明膠膠囊
權利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中Y代表一鍵、氧或二價的硫；Ar代表苯基或萘基；n為零或1；m為整數4～10；R1代表C1～6烷基；該方法包括a.在選自醚、四氫呋喃、對二噁烷、二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚的溶劑中，于-10℃～溶劑的回流溫度下，使1當量的下式羧酸衍生物與2當量的烷基鋰反應，其中烷基與所需的R1取代基相一致，
其中Y、Ar、m和n的定義同上；或者b.在選自醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和乙腈的溶劑中，將式R1MgBr的溴化烷基鎂與下式2-呋喃羧酸的咪唑衍生物(其中Y、Ar、m和n的定義同上)化合，并于25℃～溶劑的回流溫度加熱混合物；
或者c.在選自三氟化硼-乙醚溶液、氯化錫、氯化鋅、氫碘酸和磷酸的酸性催化劑存在下，使下式ArO(CH2)mY(CH2)n-取代的呋喃(其中Ar、m、n和Y的定義同上)
與式
的酰鹵反應，其中halo為氯或溴，R1的定義同上。
2.按照權利要求1所述的方法，其中Ar為1-或2-萘基。
3.按照權利要求1所述的方法，其中Y為氧。
4.按照權利要求1所述的方法，其中m為整數5～7。
5.按照權利要求1所述的方法，其中m為6。
6.按照權利要求1所述的方法，其中化合物為甲基5-〔6-(2-萘氧基)己氧基〕-2-呋喃基酮。
7.按照權利要求1所述的方法，其中化合物為甲基5-(6-苯氧基己氧基)-2-呋喃基酮。
8.按照權利要求1所述的方法，其中化合物為甲基5-(10-苯氧基癸氧基)-2-呋喃基酮。
全文摘要
本申請敘述了新穎的具有下式的呋喃酮衍生物，該類化合物具有抗逆轉錄病毒作用，并且治療逆轉錄病毒染感是有效的，
文檔編號A61P31/12GK1043710SQ8910942
公開日1990年7月11日 申請日期1989年12月21日 優(yōu)先權日1988年12月21日
發(fā)明者羅杰·A·帕克, 塞·P·森卡拉 申請人:默里爾多藥物公司