甲酰胺取代的雜芳基吡唑及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的甲酰胺取代的雜芳基吡唑、用于其制備的方法、其用于疾病的治療和/或預防的用途、以及其用于制備治療和/或預防人類和/或動物的疾病、更特別是逆轉錄病毒疾病的藥物的用途。
【專利說明】甲酰胺取代的雜芳基吡唑及其用途
[0001]本發(fā)明涉及新的甲酰胺取代的雜芳基吡唑、用于其制備的方法、其用于疾病的治療和/或預防的用途、以及其用于制備治療和/或預防人類和/或動物的疾病、特別是逆轉錄酶病毒疾病的藥劑的用途。
[0002]人體免疫缺陷病毒(HIV)導致慢性持久性進展型感染。疾病經(jīng)歷從無癥狀感染到AIDS (獲得性免疫缺陷綜合征)臨床現(xiàn)象的各個階段。AIDS為由該感染導致的疾病的最終階段。具有在最終階段導致免疫防御失效的持久性病毒血癥的長的臨床潛伏期為HIV/AIDS疾病的特征。
[0003]通過引入抗HIV聯(lián)合療法，在20世紀90年代能夠有效地減緩疾病的進展，從而大幅延長 HIV 感染患者的期望壽命(Palella 等，N.Engl.J.Med.1998，238，853-860)。
[0004]目前市場上獲得的抗HIV物質通過抑制必需病毒酶逆轉錄酶(RT)、蛋白酶或整合酶，或者通過抑制HIV進入祀標細胞，從而抑制HI病毒的復制(參閱Flexner, NatureReviews Drug Discovery2007, 6，959-966)。有兩類RT抑制劑:核苷類RT抑制劑和核苷酸類RT抑制劑(NRTI)通過DNA聚合中的競爭性抑制或鏈終止來起作用。非核苷RT抑制劑(NNRTI)變構地結合至RT的活性中心附近的疏水袋，并介導酶的構象變化。目前可用的蛋白酶抑制劑(PD阻斷病毒蛋白酶的活性中心，從而防止合并的顆粒成熟為感染性病毒體。單個目前允許的整合酶抑制劑雷特格韋(Raltegravir)在HIV整合酶的活性中心中結合，并防止前病毒DNA整合到宿主細胞基因組中。進入抑制劑(融合抑制劑和共受體拮抗劑)防止通過與HIV包被蛋白的相互作用或通過阻斷細胞共受體CCR5或CXCR4來防止細胞的HIV感染。
[0005]因為使用暫時可行的抗HIV藥物的單一療法由于在較短時間內(nèi)的選擇抗性病毒而導致治療失敗，所以通常實施使用包括多個種類的幾種抗HIV物質的組合療法(高效抗逆轉錄病毒治療=HAART ；Carpenter 等，J.Am.Med.Assoc.2000，283，381-390)。
[0006]盡管抗逆轉錄酶病毒的化學療法有進展，但是最近的研究表明使用可用的藥物，不能預期HIV的消除和相關的HIV感染的治愈。潛伏性病毒停留在休眠的淋巴細胞中，并且代表用于再激活及用于病毒重新繁殖的儲庫(Finzi等，Nature Med.1999，5，512-517 ；Lewin等，J IntAIDS Soc.2011Jan24 ；14:4)。HIV感染的患者因而必須一生都依賴于有效率的抗病毒治療。盡管使用組合療法，但是在一段時間后產(chǎn)生選擇抗性病毒。由于積累了抗性突變(其是每一治療種類的特征)，所以治療的失敗通常意味著整個物質種類的有效性的損失。該交叉抗性問題在NNRTI的種類中最突出，這是因為通常RT中的單個點突變已經(jīng)可以足以造成全部NNTRI的有效性的損失(參閱Kavlick&Mitsuya, AntiretroviralChemotherapy (E ditors De Clercq E.), 2001, ASM Press, 279-312)。在大多數(shù)情況下，抗性的發(fā)展是由患者的較差依從性促進的，其由抗HIV藥物的不利的副作用譜和/或復雜計量方案導致。
[0007]因此迫切需要用于對抗HIV感染的新的治療選擇。為此，關于HIV的治療研究的最優(yōu)先的目的是確定新的化學指導結構，其應對HIV復制中新的靶標，和/或有效地針對不斷增加的抗性臨床HIV分離體。[0008]US5, 624，941和EP576357描述了吡唑作為大麻素受體拮抗劑，EP418845、EP554829和W004/050632還描述了吡唑用于治療炎性和血栓形成疾病，W003/037274描述了吡唑作為用于治療疼痛的鈉離子通道抑制劑，W006/015860描述了吡唑作為用于治療炎性和阻塞性呼吸疾病的腺苷受體配體，EP1762568描述了吡唑作為血小板凝集的抑制劑，W007/002559描述了吡唑作為核受體活性的調(diào)節(jié)劑，W007/020388和W005/080343還描述了吡唑作為用于治療肥胖癥及精神和神經(jīng)障礙的大麻素受體調(diào)節(jié)劑，W007/009701和EP1743637描述了吡唑用于治療心血管危險因子，DElO 2004 054 666描述了吡唑用于對抗有害的植物或用于植物的生長調(diào)控。
[0009]W02011/058149描述了三環(huán)吡唑衍生物作為用于治療自身免疫疾病的PI3k抑制劑。W02008/074982描述了吡唑衍生物作為超重治療中的CBl受體調(diào)節(jié)劑。作為用于治療缺血性疾病的對抗血小板凝集的試劑的吡唑衍生物在W02004/069824和W02006/004027中描述。作為C0X-1抑制劑的吡唑衍生物在W02004/050632和US2004/0116475中描述。W02008/017932描述了作為碳酸酐酶抑制劑的多種芳基磺胺，還包括含吡唑的實例。
[0010]DElO 2008 015 033和DElO 2008 015 032描述了苯基取代的吡唑及其用于治療和預防逆轉錄酶病毒感染的用途。
[0011]本發(fā)明的一個目的是獲得具有相同或改善的用于治療人和動物的病毒感染疾病的抗病毒作用的有效且新的化合物，所述化合物沒有上述缺點。
[0012]足以出人意料地，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所描述的甲酰胺取代的雜芳基吡唑是在抗病毒方面有效的。
[0013]下式的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物為本發(fā)明的主題，
[0014]
【權利要求】
1.下式的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，
2.如權利要求1所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其特征在于， R1表示苯基或吡啶基， 其中，苯基是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、甲基和三氟甲基，以及 其中，吡啶基可以是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、甲基和三氟甲基，以及其中所述吡啶基的氮原子可以形成N-氧化物， R2表示苯基或吡啶基， 其中，苯基是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基和(C1-C4)烷氧基， 其中 烷基、環(huán)烷基和烷氧基本身可以是經(jīng)I至3個氟原子取代的，以及其中，吡啶基可以是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基和(C1-C4)烷氧基，以及其中所述吡啶基的氮原子可以形成N-氧化物， 其中 烷基、環(huán)烷基和烷氧基本身可以是經(jīng)I至3個氟原子取代的，以及A表示吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、1，3-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基， 其中，吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、硫代嗎啉4-基、1，3-噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基可以是經(jīng)I至3個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、羥基、羥甲基、甲酰基、氨基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷氧基羰基， 其中，當R1表示苯基時，R2表示吡啶基， 其中，當R1表示吡啶基時，R2表示苯基。
3.如權利要求1或2所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中 R1表不批淀基， 其中，吡啶基可以是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氨基、甲基和三氟甲基，以及其中所述吡啶基的氮原子可以形成N-氧化物， R2表不苯基， 其中，苯基是經(jīng)I至2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、氰基、(C1-C4)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基和(C1-C4)烷氧基， 其中 烷基、環(huán)烷基和烷氧基本身可以是經(jīng)I至3個氟原子取代的，以及 A表示吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、I, 3-噻唑烷-3-基或哌嗪-1-基， 其中，吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、1，3-噻唑烷-3-基或哌嗪-1-基可以是經(jīng)I至3個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自羥基、氨基、氧代、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中 R1表示3-吡啶基或4-吡啶基， 其中，吡啶基可以是經(jīng)鹵素取代基取代的， R2表不苯基， 其中，苯基是經(jīng)I或2個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自鹵素、三氟烷氧基和二氟烷氧基， A表示吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、I, 3-噻唑烷-3-基或哌嗪-1-基， 其中，吡咯烷-1-基、嗎啉-4-基、1，3-噻唑烷-3-基或哌嗪-1-基可以是經(jīng)I至3個取代基取代的，其中所述取代基彼此獨立地選自氧代和(C1-C4)烷基。
5.如權利要求1所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中，所述化合物對應下式
6.如權利要求5所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中 R3表示氫或甲基， R4表示氟、二氟甲氧基或三氟甲氧基，以及 R5表示氟、氯、溴或甲氧基。
7.如權利要求1所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中，所述化合物對應下式
8.如權利要求7所述的化合物，其中 R6表示氯、三氟甲基、甲基或甲氧基， R7表示氟、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，以及 R8表示氟、氯、溴或甲氧基。
9.如權利要求1所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中，所述化合物對應下式
10.如權利要求1所述的化合物及其鹽、其溶劑化物和其鹽的溶劑化物，其中，所述化合物對應下式
11.用于制備權利要求1所述的式(I)的化合物的方法，其中使下式的化合物
12.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預防疾病。
13.如權利要求1至10中任一項所述的化合物，其用于治療和/或預防逆轉錄酶病毒、特別是HI病毒的感染的方法。
14.權利要求1至10中任一項所述的化合物用于制備治療和/或預防疾病的藥劑的用途。
15.權利要求1至10中任一項所述的化合物用于制備治療和/或預防逆轉錄酶病毒、特別是HI病毒的感染的藥劑的用途。
16.藥劑，其包含至少一種權利要求1至10中任一項所述的化合物與至少一種額外的活性成分的組合。
17.藥劑，其包含至少一種權利要求1至10中任一項所述的化合物與至少一種惰性無毒藥物適合的佐劑的組合。
18.如權利要求16或17所述的藥劑，其用于治療和/或預防逆轉錄酶病毒、特別是HI病毒的感染的方法。
19.用于對抗人類和動物的病毒性疾病的方法，其特征在于，向有需要的人或動物給予抗病毒有效量的至少一種權利要求1至10中任一項所述的化合物或權利要求16或17所述的藥 劑。
【文檔編號】C07D401/14GK104024242SQ201280065589
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2012年11月29日 優(yōu)先權日:2011年11月29日
【發(fā)明者】斯蒂芬·威爾杜姆, 布克哈德·科倫克, 阿斯特麗德·溫德特 申請人:愛庫利斯有限兩合公司