專(zhuān)利名稱(chēng)：：NF-κB抑制劑在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于化學(xué)合成物在治療疾病中的應(yīng)用領(lǐng)域，特別涉及利用抑制NF-kB的功能的化學(xué)合成物在治療和防治哺乳動(dòng)物的病毒性疾病，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：NF-kB是一重要的轉(zhuǎn)錄因子，在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和其他非免疫系統(tǒng)的基因表達(dá)中起著重要的作用。激活的NF-kB可調(diào)節(jié)以下基因的表達(dá)，如cytokines,生長(zhǎng)因子，T-細(xì)胞受體，B-細(xì)胞受體，腫瘤壞疽因子阿爾發(fā)受體，CD40,BAFF-BAFF受體，淋巴毒素-貝它受體(lymphotoxin-betarec印tor)，和Toll/白細(xì)胞介素(interleukin-l)受體。調(diào)節(jié)NF-kB的活性發(fā)生在幾個(gè)層面，包括控制NF-kB細(xì)胞質(zhì)-細(xì)胞核的穿梭及調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。雖然NF-kB在維持細(xì)胞的許多功能中起著非常重要的作用。然而NF-kB能否作為有效的耙點(diǎn)來(lái)治療疾病卻未知。更無(wú)以NF-kB為靶點(diǎn)并應(yīng)用其抑制劑來(lái)治療目前尚無(wú)有效治療方法的病毒性疾病，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病的先例。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是為多種疾病尋找新的有效藥物，提出一種利用NF-kb抑制劑在治療多種疾病上的應(yīng)用，使用NF-kb抑制劑有效地抑制病毒感染和復(fù)制，尤其對(duì)人類(lèi)免疫缺損病毒造成的艾滋病，和治療人類(lèi)癌癥如乳腺癌，白血病，淋巴瘤，肺癌，皮膚癌，前列腺癌，肝癌，腦瘤，子宮頸癌，胰腺癌，以及消化道癌癥包括胃癌和腸癌效果顯著。本發(fā)明提出一種以NF-kB為耙點(diǎn)，使用NF-kB化合物抑制劑在治療哺乳動(dòng)物的病毒感染，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病的應(yīng)用。所說(shuō)的病毒感染為逆轉(zhuǎn)錄酶病毒造成的感染。所說(shuō)的病毒感染為HIV(H畫(huà)nImmunodeficiencyVirus)造成的艾滋病(AcquiredImmuneDeficiencySyndrome)。所說(shuō)的癌癥包括肺癌，乳腺癌，皮膚癌，肝癌，消化道癌(包括胃癌，肝癌，腸癌，和食道癌)，腎癌，前列腺癌，腦癌，子宮頸癌，胰腺癌，白血病，淋巴瘤，膀胱癌，鼻咽癌，骨癌，和內(nèi)分泌腫瘤。所說(shuō)的化合物抑制劑是喹唑啉衍生物。所說(shuō)的化合物抑制劑是從由3-羥基-24-去甲基-2-酮-l(10)，3，5，7-木栓四烯-29-羧酸(南蛇藤醇)(Tripterin;Celastrol,Celastrusscandens),咖啡酸苯乙基酯(cape)(CaffeicAcidPhenethylEster),(E)3-[(4-甲基苯)磺酰]-2-丙烯腈(BAY說(shuō)明書(shū)第2/6頁(yè)11-7082)，7-甲氧基-5,11,12-三羥基-氧茚香豆素之中的任一種，或從它們組成的組群中選擇的，及其衍生物或其可制藥鹽作為活性成分。本發(fā)明的特點(diǎn)及效果本發(fā)明首次以NF-kb為靶點(diǎn)，使用NF-kb抑制劑如喹唑啉衍生物，南蛇藤醇，咖啡酸苯乙基酯，通過(guò)對(duì)NF-kB轉(zhuǎn)錄因子的抑制來(lái)有效地抑制病毒感染和復(fù)制，尤其對(duì)人類(lèi)免疫缺損病毒造成的艾滋病，和治療人類(lèi)癌癥如乳腺癌，白血病，淋巴瘤，肺癌，皮膚癌，前列腺癌，肝癌，腦瘤，子宮頸癌，胰腺癌，以及消化道癌癥包括胃癌和腸癌效果顯著。本發(fā)明所述抑制NF-kB的功能的化學(xué)合成物及它們的衍生物可單獨(dú)或聯(lián)合現(xiàn)臨床應(yīng)用的療法合并治療多種疾病。其特點(diǎn)是高療效和低毒性。圖1為NF-icB抑制劑對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制的抑制。圖2為NF-kB抑制劑對(duì)HIV病毒感染和復(fù)制的抑制。具體實(shí)施方式本發(fā)明結(jié)合附圖及實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如下本發(fā)明所述應(yīng)用NF-kB抑制劑來(lái)治療病毒性疾病，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病。所述的NF-kB抑制剤包括(一)6-氨基喹唑啉衍生物(quinazolinederitives),，.(二)3-羥基-24-去甲基-2-酮-1(10)，3，5，7-木栓四烯-29-羧酸(南蛇藤醇)(Tripterin;Celastrol,Celastrusscandens)(3-Hydroxy-24-nor-2-oxo-1(10),3,5，7-friedelatetraen-29-oicAcid)，(三)咖啡酸苯乙基酯(c鄰e)(CaffeicAcidPhenethylEster)，(四)(E)3-[(4-甲基苯)磺酰]-2-丙烯腈(BAY11-7082)(7-Methoxy-5,11,12-trihydroxy-coumestan，(E)3-[(4-Methyiphenyl)sulfony1〗-2-propenenitrile)，(五)7—甲氧基-5,11,12-三羥基-氧茚香豆素(7-Methoxy-5,11，12-trihydroxy-coumestan)所述喹唑啉衍生物(quinazolinederitives)是具有以下結(jié)構(gòu)式或在此基礎(chǔ)上的衍生物及其可制藥鹽作為活性成分的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式中，R'代表OR2,取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)芳基，取代或未取代的烴基，取代或未取代的鏈烯烴基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的正-丁氧基，取代或未取代的正-戊氧基，取代或未取代的正-丙氧基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的正-己氧基同系物，取代或未取代的芐氧基，取代或未取代的吡啶甲氧基或喹啉甲氧基，取代或未取代的烯丙氧基，取代或未取代的炔丙氧基，或取代或未取代的乙氧基。R2是一個(gè)取代或未取代的具1-6碳的烷烴基，取代或未取代的2-6碳的烯烴基，取代或未取代的2-6碳的炔烴基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的雜環(huán)芳烷基。.上述代表性的喹唑啉衍生物是1、6-Amino-4-(4-phe^oxy)phe^ethyl^lmi^oqui^azoli^e-6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉2、6-Amino-4-(4-/rpentyloxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉3、6-Amino-4-(4-/Hiexyloxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉4、6-Amino-4-(4-/7~butoxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉5、6-Amino-4-(4-benzyioxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉6、6-Amino-4-[4-(2-pyridylmethyioxy)phenethy)aminoquinazoline.6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉7、4-(4-Allyloxy)phenethylamino-6-aminoquinazoline.4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉8、6-Amino-4-(4-p^opa^gyloxy)phenethylaminoqui^azoline6-氨基-4-(4-炔丙氧基)苯乙胺喹唑啉9、6-Amino-4-(4-ethoxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-乙氧基)苯乙胺喹唑啉10、6-Amino-4—(4-propoxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-丙氧基)苯乙胺喹唑啉11、6-Amino—4-(4-_z'5v7~propoxy)phenethylaminoquinazoline.6-氨基-4-(4-異丙氧基)苯乙胺喹唑啉該發(fā)明通過(guò)以下的應(yīng)用實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，所列舉的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，不應(yīng)被認(rèn)為是本發(fā)明權(quán)利要求保護(hù)范圍的限制。A、NF-kB抑制剤?jiān)诓《靖腥痉矫娴挠猛炯靶Ч麍D1為NF-kB抑制劑對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制的抑制，圖中，293T細(xì)胞在感染表達(dá)一綠螢光標(biāo)記蛋白質(zhì)(GFP)逆轉(zhuǎn)錄酶病毒前,用或不用1.5^M的6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹挫啉(如圖中柱A)，6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉(如圖中柱B),6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉(如圖中柱C)，6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉(如圖中柱D)，6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉(如圖中柱E)，6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉(如圖中柱F)，或4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6_氨基喹唑啉(如圖中柱G)預(yù)處理30分鐘。感染48小時(shí)后，用螢光顯微鏡對(duì)被感染顯示綠螢光的細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖中，柱O為未經(jīng)處理的情況。以下分別舉例詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例1:用6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制。293T細(xì)胞在感染表達(dá)一綠螢光標(biāo)記蛋白質(zhì)(GFP)逆轉(zhuǎn)錄酶病毒前，用或不用[1.5^M]]6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉處理30分鐘。逆轉(zhuǎn)錄酶病毒按先前已知的方法(LuM.andShenkT.，JVirol.73(1):676-683,1999)制備。感染48小時(shí)后，用螢光顯微鏡觀察細(xì)胞。只有被感染的細(xì)胞顯示綠螢光。如圖1柱A所示，與未處理的細(xì)胞相比，6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒對(duì)293T細(xì)胞的感染和病毒復(fù)制。定量數(shù)據(jù)說(shuō)明6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉抑制了95%的病毒感染和復(fù)制。用6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉處理未導(dǎo)致明顯的293T細(xì)胞死亡。實(shí)施例2:用6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒前用或不用[1.5pM]6-氮基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹挫啉預(yù)處理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù)目。如圖1柱B所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉抑制了98%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。實(shí)施例3:用6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒用或不用[1.5^M]]6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉預(yù)處理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù),。如圖1柱C所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯￡胺喹唑啉抑制了96%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。實(shí)施例4:用6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒用或不用[1.5^M]]6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉預(yù)處理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù)目。如圖1柱D所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉抑制了93%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。實(shí)施例5:用6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒前用或不用[1.5nM]]6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉預(yù)k理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù)目。如圖1柱E所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉抑制了90%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。實(shí)施例6:用6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹嘩啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒用或不用[1.5pM]]6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉預(yù)處理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù)目。如圖1柱F所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉抑制了85%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。實(shí)施例7:用4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉抑制逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染和復(fù)制293T細(xì)胞在感染逆轉(zhuǎn)錄酶病毒顯示GFP前用或不用[1.5jaM]4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉預(yù)處理30分鐘。48小時(shí)后，計(jì)數(shù)受感染細(xì)胞的數(shù)目。如圖1柱G所示，與未處理的細(xì)胞相比，定量數(shù)據(jù)顯示4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉抑制了88%的病毒感染和復(fù)制且無(wú)明顯的細(xì)胞死亡。圖2為NF-kB抑制劑對(duì)HIV病毒感染和復(fù)制的抑制，圖中，293T細(xì)胞在感染表達(dá)一綠螢光標(biāo)記蛋白質(zhì)(GFP)HIV病毒前，用或不用6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉(柱A)，6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉(柱B)，6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉(柱C),6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉(柱D)，6-氨基_4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉(柱E)，6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉(柱F),或4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉(柱G)，南蛇藤醇(柱H)，或咖啡酸苯乙基酯(柱I)預(yù)處理30分鐘。感染48小時(shí)后，用螢光顯微鏡對(duì)被感染顯示綠螢光的細(xì)胞計(jì)數(shù)。根據(jù)3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖中，柱0是未經(jīng)處理的情況。下面舉例詳細(xì)說(shuō)明實(shí)施例8:用喹唑啉衍生物，南蛇藤醇和咖啡酸苯乙基酯抑制HIV感染和復(fù)制以VSV-G為包膜的表達(dá)熒光素酶的HIV病毒按先前描述的方法(Lietal.，2000;44:1019-25，Naldinietal.，93:11382-11388,1996)制備。293T細(xì)胞在感染HIV病毒前用6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5pM)(如圖2中柱A),6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5nM)(如圖2中柱B),6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5pM)(如圖2中柱C)，6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5pM)(如圖2中柱D),6_氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5pM)(如圖2中柱E),6-氨基_4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉(1.5pM)(如圖2中柱F),4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉(1.5^M)(如圖2中柱G),南蛇藤醇(400nM)(如圖2中柱H),..或咖啡酸苯乙基酯(5pg/ml)(如圖2中柱I)預(yù)處理30分鐘。如圖2所示，所有試驗(yàn)的抑制劑抑制了HIV-l-引發(fā)熒光素酶活性。這意味著抑制了HIV-l病毒的感染和復(fù)制。實(shí)驗(yàn)用的劑量未發(fā)現(xiàn)明顯的細(xì)胞死亡。B.NF-kB抑制劑在癌癥治療上的用途及效果實(shí)施例子9:喹唑啉衍生物在癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活方面的作用。用5pM的6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉處理不同種類(lèi)的4X1(T癌細(xì)胞并在第6天計(jì)數(shù)活細(xì)胞。不同種類(lèi)的4X1(^癌細(xì)胞包括LNCAP人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞，MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞，H1299人類(lèi)肺癌細(xì)胞，HT29人類(lèi)腸癌細(xì)胞，AGS人類(lèi)胃癌細(xì)胞，H印G2人類(lèi)肝癌細(xì)胞，PANC-1人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞，Jurkat人類(lèi)急性T-細(xì)胞白血病細(xì)胞，A431人類(lèi)皮膚癌細(xì)胞，U251人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，NBT-II人類(lèi)膀胱癌細(xì)胞，和Hela海拉人類(lèi)子宮頸癌細(xì)fe。如表1所示，未處理的癌細(xì)胞增生幾倍，而用6-氨基_4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉處理的細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制了10-90%。根據(jù)3個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)誤差。表1:6~氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表1列出的細(xì)胞也用其他喹唑啉衍生物包括6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4_正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉，4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉,6-氨基-4-(4-炔丙氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4-乙氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4-丙氧基)苯乙胺喹唑啉，6-氨基-4-(4-異丙氧基)苯乙胺喹唑啉的喹唑啉衍生物進(jìn)行處理。這些化合物對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用可與6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉相似。實(shí)施例10:7-甲氧基-5,11，12-三羥基-氧茚香豆素對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用。7-甲氧基-5，11,12-三羥基-氧茚香豆素通過(guò)抑制lKB的磷酸化和降解抑制NF-KB-引發(fā)的基因轉(zhuǎn)錄。用5pM的7-甲氧基-5，11，12-三羥基-氧茚香豆素處理不同種類(lèi)的4Xl(T癌細(xì)胞并在第6天計(jì)數(shù)活細(xì)胞。與未經(jīng)處理的細(xì)胞比較，7-甲氧基-5,11,12-三羥基-氧茚香豆素對(duì)A431皮膚癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為51M，對(duì)H印G2人類(lèi)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為25呢，對(duì)H1299人類(lèi)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為31%，對(duì)海拉人類(lèi)子宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為29%，對(duì)MDA-MB-468人類(lèi)乳癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率為10呢。實(shí)施例ll:南蛇藤醇對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用。用5pM的南蛇藤醇處理不同種類(lèi)的4X10癌細(xì)胞并在第6天計(jì)數(shù)活細(xì)胞。處理的LNCAP人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞，MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞，H1299人類(lèi)肺癌細(xì)胞，HT29人類(lèi)腸癌細(xì)胞，AGS人類(lèi)胃癌細(xì)胞，H印G2人類(lèi)肝癌細(xì)胞，PANC-1人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞，A431人類(lèi)皮膚癌細(xì)胞，U251人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，，NBT-II人類(lèi)膀胱癌細(xì)胞和海拉人類(lèi)子宮頸癌細(xì)胞的各種癌細(xì)胞的細(xì)胞全部死亡和90%Jurkat人類(lèi)白血病細(xì)胞死亡。[使用臺(tái)盼藍(lán)著色方法(CYChen,等人在J.Biol.Chem.273:16700-16709)評(píng)估細(xì)胞的存活和死亡。]實(shí)施例12:(E)3_[(4-甲基苯)磺酰]-2-丙烯腈對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的作用。用5pM的(E)3-[(4-甲基苯)磺酰]-2-丙烯腈處理不同種類(lèi)的4X10'癌細(xì)胞并在第6天計(jì)數(shù)活細(xì)胞。處理的LNCAP人類(lèi)前列腺癌細(xì)胞，H1299人類(lèi)肺癌細(xì)胞，H印G2人類(lèi)肝癌細(xì)胞，PANC-1人類(lèi)胰腺癌細(xì)胞，A431人類(lèi)皮膚癌細(xì)胞，和U251人類(lèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的細(xì)胞全部死亡，其在AGS人類(lèi)給癌細(xì)胞中抑制了90%的細(xì)胞生長(zhǎng)，在MDA-MB-468人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞，在NBT-II人類(lèi)膀胱癌細(xì)胞和海拉人類(lèi)白血病細(xì)胞的各種癌細(xì)胞中抑制了9-12%的細(xì)胞生長(zhǎng)。由于NF-kB在慢性炎癥和自身免疫性疾病中的介入，因此以上化合物對(duì)治療慢性炎癥和自身免疫性疾病有作用。權(quán)利要求1、一種NF-κB抑制劑在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的抑制劑是喹唑啉衍生物，所說(shuō)的喹唑啉衍生物具有以下的結(jié)構(gòu)式及其衍生物或其可制藥鹽作為活性成分id="icf0001"file="S2008100936406C00011.gif"wi="74"he="45"top="70"left="40"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中，R1代表OR2，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)芳基，取代或未取代的烴基，取代或未取代的鏈烯烴基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的苯氧基，取代或未取代的正-丁氧基，取代或未取代的正-戊氧基，取代或未取代的正-丙氧基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的正-己氧基同系物，取代或未取代的芐氧基，取代或未取代的吡啶甲氧基或喹啉甲氧基，取代或未取代的烯丙氧基，取代或未取代的炔丙氧基，或取代或未取代的乙氧基；R2是一個(gè)取代或未取代的具1-6碳的烷烴基，取代或未取代的2-6碳的烯烴基，取代或未取代的2-6碳的炔烴基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜環(huán)芳基，取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的雜環(huán)芳烷基。2、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的抑制劑是6-氨基-4-(4-苯氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-正-戊氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-正-己氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-正-丁氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-卞氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-[4-(2-吡啶甲氧基)苯乙胺喹唑啉、4-(4-烯丙氧基)苯乙胺-6-氨基喹唑啉、6_氨基-4-(4-炔丙氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-乙氧基)苯乙胺喹唑啉、6-氨基-4-(4-丙氧基)苯乙胺喹唑啉或6-氨基-4-(4-異丙氧基)苯乙胺喹唑啉之中的任一種。3、如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其特征在于，所說(shuō)的病毒感染為HIV造成的艾滋病。全文摘要本發(fā)明涉及利用NF-κB抑制劑在治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的應(yīng)用，屬于化學(xué)合成物在治療疾病中的應(yīng)用領(lǐng)域，本發(fā)明以NF-κB為靶點(diǎn)，使用NF-κB抑制劑在治療哺乳動(dòng)物的病毒感染，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病的應(yīng)用。使用的抑制劑包括喹唑啉衍生物，南蛇藤醇，咖啡酸苯乙基酯，(E)3-[(4-甲基苯)磺酰]-2-丙烯腈，和7-甲氧基-5，11，12-三羥基-氧茚香豆素等抑制NF-κB的功能的化學(xué)合成物和它們的衍生物可單獨(dú)或聯(lián)合現(xiàn)臨床應(yīng)用的療法合并治療病毒性疾病，尤其是由逆轉(zhuǎn)錄酶病毒引發(fā)的病毒感染和HIV引發(fā)的艾滋病，癌癥，慢性炎癥和自身免疫性疾病。文檔編號(hào)A61P31/12GK101269077SQ200810093640公開(kāi)日2008年9月24日申請(qǐng)日期2005年6月17日優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日發(fā)明者呂志民申請(qǐng)人:呂志民