專利名稱：逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的制作方法
本申請(qǐng)為1991年7月17日提交的序號(hào)為No.07/731563美國(guó)申請(qǐng)的部分連續(xù)申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及一種逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑，及其醫(yī)藥組合物，并且還涉及一種治療逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的方法，包括一種治療人體免疫缺乏病毒(HIV-1，HIV-2)引起的疾病狀態(tài)的方法。
逆轉(zhuǎn)錄病毒，這是Retroviridae族范圍內(nèi)的病毒，是一族以核糖核酸而不是以脫氧核糖核酸傳送其基因物質(zhì)的病毒。也稱作RNA-腫瘤病毒，它們的存在與廣泛圍人體和動(dòng)物的疾病有關(guān)。據(jù)信它們是感染勞氏肉瘤病毒(RSV)、鼠白血病毒(MLV)、鼠類乳腺腫瘤病毒(MMTV)、貓白血病毒(FeLV)、牛白血病毒(BLV)、Mason-Pfizer猴病毒(MPMV)、猿猴肉瘤病毒(SSV)、猿猴獲得免疫缺乏綜合癥(SAIDS)、人體淋巴營(yíng)養(yǎng)病毒(HTLV-I，Ⅱ)和人體免疫缺乏病毒所引起的病理狀態(tài)的病原體，是AIDS(獲得性免疫缺乏綜合癥)以及與AIDS有關(guān)的復(fù)雜疾病，及很多其他疾病的病源。盡管在很多這些場(chǎng)合下已分離出病原體，但尚未研究出治療這一類型感染的有效方法。
逆轉(zhuǎn)錄病毒的復(fù)制僅在宿主細(xì)胞中發(fā)生。這一復(fù)制的臨界是產(chǎn)生功能病毒蛋白質(zhì)。通過將適當(dāng)?shù)拈_放讀碼轉(zhuǎn)譯成聚蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)物，這些結(jié)構(gòu)物至少部分被病毒蛋白酶處理成功能蛋白質(zhì)，而完成蛋白質(zhì)的合成。在處理聚蛋白質(zhì)中病毒蛋白酶所提供的蛋白水解活性不能由宿主提供并且這對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒的生命周期來說是必需的。事實(shí)上，已經(jīng)表明，缺乏蛋白酶或含有突變形態(tài)蛋白酶的逆轉(zhuǎn)錄病毒沒有傳染性。參見Katoh等人(Virology，145，280-92(1985))，Crawford等人(J.Virol.，53，899-907(1985))和Debouk等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，8903-6(1987))發(fā)表的文章。從而，抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶是一種治療逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的方法。
已經(jīng)公開了使用等排置換物作為開發(fā)對(duì)HIV-1蛋白酶抑制劑的方案。公開的歐洲專利申請(qǐng)EP-A337714，EP-A357332，EP-A346847，EP-A342541，EP-A352000，EP-A393445和EP-A434365分別結(jié)合入本文作參考。deSolms等人(J.Med.Chem.，34，2852(1991))已公開了在等排物的羧基末端摻入雜環(huán)元素。這些參考文獻(xiàn)公開了逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的天然聚蛋白質(zhì)基質(zhì)的二肽類似物。如這些文獻(xiàn)中所討論的，這些二肽類似物選擇性地并競(jìng)相與逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶連接;然而，該蛋白酶不能解離為其提供的碳-碳鍵而代之以天然基質(zhì)的開裂的酰胺鍵。因而，這些化合物通過蛋白酶的失活用于抑制病毒復(fù)制。然而，這些化合物可以比在哺乳動(dòng)物機(jī)體(特別是人體)中所需的更小的達(dá)到最佳藥物供給量。某些這類化合物，由于它們含有較高比例的酰胺鍵，也可以具有比所需的更小的血清半存留期，并從而更小的作用持續(xù)時(shí)間，并因而易于代謝降解、肝清除、或其他排除機(jī)制。
需要有這樣一些化合物，它們抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶活性，同時(shí)具有所需的良好藥物傳送的藥物動(dòng)力學(xué)性能和良好的血清半存留期的代謝穩(wěn)定性以及作用持續(xù)時(shí)間。這些醫(yī)藥用途提供了對(duì)迄今尚難于治療的，動(dòng)物中，特別是人體逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的治療。
本發(fā)明提供了下文中以通式(Ⅰ)表示的化合物，這些化合物與逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶結(jié)合。這些化合物是逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制劑并可用于治療涉及感染逆轉(zhuǎn)錄病毒的疾病。
本發(fā)明也提供了含有式(Ⅰ)化合物和可藥用載體的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還提供了一種治療逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的方法，該方法包括給需要的哺乳動(dòng)物服用有效量的式(Ⅰ)化合物。
通式(Ⅰ)說明了本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽
其中R1和R3各自分別為H、C1-6烷基、由1-5個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、Ar、Het、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C2-6鏈烯基、Het-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C5-6環(huán)烯基-C1-6烷基，各自任選地被R23取代;
R2為H或OH;
R4為R6-NH-或CONR11CHR6R7;
R5為R6-NH-或R10-NH-;
R6為
X為NR11，O或S;
R7為H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C2-6鏈烯基、Het-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C3-6環(huán)烯基-C1-6烷基;
R8和R9各自分別為H、OH、鹵素、NO2、COR12、CF3、Ar、C1-6烷基-R15或R17(R18R19C)m、或一起形成稠合C2-4亞烷基、芳基或雜芳基部分;
R10為A-(B)n-;
R11為H或C1-4烷基;
R12為R7、OR7、NHR7或一個(gè)氨基酸或氨基醇;
B為一個(gè)氨基酸;
A為H、Ar、Het、R17(R18R19C)m、Ar-W，Het-W或R17(R18R19C)m-W、或鄰苯二甲酰，各自任選地被1-3個(gè)選自R15或C1-6烷基-R15基團(tuán)所取代;
W為C＝O、OC(＝O)、NHC(＝O)、SC(C＝O)、SO2或P(＝O)(OR22);
R15為H、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、O(C＝O)R16、C＝OR22、CO2R22、CON(R16)2、N(R22)2、NHC(＝N)NH-A、I、Br、Cl、F或OH、其條件是當(dāng)R15為鄰接W的取代基時(shí)，R15不是鹵素或當(dāng)W為OC(＝O)或NHCO時(shí)不是OH;
R16為H或C1-6烷基;
R17、R18、和R19獨(dú)立地為ⅰ)各自任選地被1-3個(gè)R15或R15-C1-6烷基取代的H、R15或C1-4烷基、C2-6鏈烯基、苯基、萘基、C3-6環(huán)烷基，或Het，或ⅱ)R17如上所述以及(R18R19C)結(jié)合在一起形成一個(gè)苯基、萘基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)，或ⅲ)R17如上所述，而R18和R19一起為＝O;
R22為H、C1-6烷基、苯基或苯基-C1-4烷基;
R23為a)-X′-(CH2)qNR24R25，其中q為2-5，X′為CH2、O、S或NH，R24和R25為ⅰ)任選地被OH、C1-3烷氧基或N(R′)2取代的C1-6烷基，其中R′為H或C1-4烷基，ⅱ)相同的或不同的并結(jié)合在一起形成5-7節(jié)雜環(huán)，如含有高達(dá)兩個(gè)選自NR、O、S、SO、SO2額外雜原子的嗎啉代，所述的雜環(huán)任選地用C1-4烷基取代，ⅲ)任選地用C1-4烷基或N(R′)2取代的芳族雜環(huán);或b)任選地用C1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環(huán)烷基、氮雜雙環(huán)C7-11環(huán)烷基或苯并哌啶基;
m為1-4以及n為0或1。
本發(fā)明化合物的可藥用的加成鹽、復(fù)合物或前藥也包括在本發(fā)明中。前藥被認(rèn)為是在體內(nèi)釋放式(Ⅰ)活性母藥的任意共價(jià)結(jié)合的載體。
式(Ⅰ)力求包括由于在分子中存在不對(duì)稱原子可能存在的全部獨(dú)特的非外消旋立體異構(gòu)體。這些化合物可以以純的對(duì)映體或非對(duì)映體或以個(gè)別立體異構(gòu)體的混合物存在。任何可以在式(Ⅰ)存在一次以上的取代基部分的定義與任何其他的存在無關(guān)。取代基和/或變化的結(jié)合，如果這種結(jié)合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物則是容許的。
含有無環(huán)雙鍵的本發(fā)明化合物可以在相對(duì)于任何兩個(gè)取代基為順式(Z)或反式(E)的幾何構(gòu)形中存在。
當(dāng)X為NH時(shí)，應(yīng)理解到雜環(huán)是一可經(jīng)受互變的咪唑。咪唑的所有互變形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
合適的R1和R3是C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Ar-C2-6鏈烯基、Ar-C2-6炔基或任選地被1-5個(gè)氟原子取代的C1-6烷基。較佳的是R1是芐基，而R3是芐基或苯丙烯基。
合適的R2為H。
合適的X為S或N-R″。X較佳是NH。
合適的R7為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基。R7較佳是C1-6烷基。異丙基最佳。
合適的R8為H、C1-6烷基、COR12、NO2或Br。R8較佳為H。
合適的R9為H、NO2、Br、COR12、CF3、Ar、C1-6烷基或C1-6烷基-R15，其中R12為H、C1-6烷基、Ar、OC1-6烷基、NH2、而R15為OH。R9較佳為H或COR12。
合適的B為丙氨酸或纈氨酸。m較佳為O而沒有B。
合適的A為Het、R17(R18R19C)m-W、Ar-W或Het-W。合適的R17、R18和R19為H或C1-4烷基、任選地被一或二個(gè)R15或C1-6烷基-R15取代的Het或Ar、或(R18R19C)結(jié)合在一起形成苯基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)。
合適的W為C＝O、OC(＝O)、NHC(＝O)或SC(C＝O)。
合適的R17(R18R19C)m-為任選地被1-3個(gè)選自R15的基團(tuán)取代的Ar-CH2、Het、Het-CH2、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。合適的R15為OH。合適的Het為喹啉基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、硫羥基(thiolanyl)或四氫吡喃基。合適的Ar為苯基。
R5較佳為叔丁氧羰基氨基或異丙氧羰基氨基。
合適的R23為-O(CH2)2NR24R25，其中R24和R25為一5或6節(jié)雜環(huán)，如嗎啉代。
在一較佳實(shí)施方案中，W為C＝O。
在另一較佳實(shí)施方案中，W為OC(＝O)。
在第三個(gè)較佳實(shí)施方案中，R10為被一或兩個(gè)OH或CH2OH基團(tuán)取代的C1-6烷基CO(＝O)或C5-6環(huán)烷基OC(＝O)。
本發(fā)明的代表性化合物如下(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基-噻唑-2-基)]甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(噻唑-2-基)]甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-咪唑-2-基)甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-芐基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′(4-硝基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-乙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二溴咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-三氟甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-甲基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲氧羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-異丙羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯羰基-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酰咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-(羥甲基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-((4-四氫噻喃-4-基)氧羰基-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(四氫-4H-吡喃-4-基)氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-皮考琳基氧)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-異丁基-1′-(咪唑-2-基))甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-((1RS)-1-羥乙基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-(1-甲基)丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-[(6-喹啉基)甲氧羰基]氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氨基羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(苯甲?；?氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氨基羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(苯氨基羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-環(huán)丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙基硫代羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-((1-異丙基硫代羰基)咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-咪唑基乙酰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(丙氨基羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
其他較佳的代表性化合物如下(2R，4S，5S，1′S)-5-(1，1-二甲基-2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(1，1-二甲基-2-羥基-乙氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺鹽酸鹽;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(1RS)-2-羥基-1-甲基乙氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基-己酰胺;
(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-羥基-1-甲基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;以及(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-羥基丁?；?氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。
術(shù)語“烷基”指的是指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷基。本文所用的“C1-4烷基”是意思包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基;“C1-6烷基”還包括戊基、異戊基、2-甲丁基、1-甲丁基、2-乙丙基、新戊基、正己基、2，2-二甲丁基、2-甲戊基等等?！巴檠趸笔侵竿ㄟ^橋鍵氧原子連結(jié)的指定碳原子數(shù)的烷基?！巴榱蚧笔侵竿ㄟ^橋鍵硫原子結(jié)合的指定碳原子數(shù)的烷基。
本文所用術(shù)語“取代的烷基”其含義包括C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C2-6鏈烯基、Het-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、C3-6環(huán)烯基-C1-6烷基或由?；蛄u基取代的C1-6烷基。
“鏈烯基”指的是指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈，它在沿鏈的任意穩(wěn)定位置含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、2-甲基丙烯基、己烯基等等。
“炔基”指的是指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈，它在沿鏈的任意穩(wěn)定位置含有碳-碳三鍵，如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、2-甲基-3-丙炔基、己炔基等等。
術(shù)語“?；笔侵窻12-CO，其中R12為H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C2-6鏈烯基、Het-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、C5-6環(huán)烯基-C1-6烷基、OH、NHR13、其中R13為H、C1-6烷基、Ar-C1-6烷基、Het-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、Ar-C2-6鏈烯基、Het-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，或C3-6環(huán)烷基，或C5-6環(huán)烯基-C1-6烷基;或α-氨基酸或在氮上鍵合的α-氨基醇。
“環(huán)烷基”指的是指定碳原子數(shù)的飽和環(huán)狀基團(tuán)?！癈3-7環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基?！碍h(huán)烯基”是指至少具有一個(gè)橋環(huán)碳-碳雙鍵的指定碳原子數(shù)的飽和環(huán)狀基團(tuán)?！癈5-7環(huán)烯基”包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和環(huán)庚烯基。
“芳基”是指任選地被1-3個(gè)鹵素、OH、烷基、烷氧基、烷基-Het、烷氧基-Het、烷基-苯基、烷氧基-苯基取代的苯基或萘基。
除指明之外，本文所用術(shù)語“雜環(huán)”(縮寫為“Het”)表示穩(wěn)定的5-7節(jié)單環(huán)或穩(wěn)定的7-10節(jié)雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)既可是飽和的也可是不飽和的，并且是由碳原子和1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選地被氧化，氮雜原子可任選地被季胺化，并且包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中任意上所定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。雜環(huán)可以在任意雜原子或碳原子上結(jié)合，結(jié)果造成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，并且可以任選地被1-3個(gè)鹵素、OH、烷基、烷氧基、烷基-Het、的目的，適應(yīng)了廣大業(yè)余攝影愛好者的消費(fèi)水平。
對(duì)本實(shí)用新型
如下圖1是本實(shí)用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測(cè)溫部件(3)電熱體導(dǎo)線(4)溫度傳感器導(dǎo)線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成，它是一個(gè)由運(yùn)算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個(gè)雙向可控硅控制負(fù)載，這一部分元件可置于一個(gè)小型塑料合中，設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實(shí)際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實(shí)固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導(dǎo)2中的
和“負(fù)載”兩端。
實(shí)際應(yīng)用時(shí)，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進(jìn)入自動(dòng)工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動(dòng)狀態(tài)促使熱量的均勻擴(kuò)散，從而確保顯影效果。
式(Ⅰ)化合物
其中R4為由如下制備的CO-NR′CHR6R71)將式(Ⅱ)化合物
與式(Ⅲ)化合物
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如式(Ⅰ)所定義的含有任意被保護(hù)的反應(yīng)基團(tuán)，Pr1為H或羥基保護(hù)基;并且必要時(shí)，除去任何保護(hù)基;或
2)將式(Ⅳ)化合物
與式(Ⅴ)化合物
偶合，并且必要時(shí)，除去任何保護(hù)基;或3)將式(Ⅵ)化合物
與式(Ⅶ)化合物
偶合，合適時(shí)使用偶合劑，其中L′為一離去基團(tuán)，并且必要時(shí)除去任何保護(hù)基。
偶合反應(yīng)可以通過在偶合反應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)或偶合反應(yīng)前用反應(yīng)官能團(tuán)使基質(zhì)活化，以使之與一個(gè)氨基反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。例如，酸可以或通過添加偶合劑轉(zhuǎn)化成?；取Ⅴ；?、活化酯或酐。用于現(xiàn)場(chǎng)活化官能團(tuán)的偶合劑在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的。這些試劑典型的是DCC和其他碳化二亞胺、DMAPEC、BOP和PPA。這些偶合劑可任選的與其他試劑一起使用，如HOBT、NMM和DMAP，它們可加速反應(yīng)。
合適的離去基團(tuán)L′是可被一個(gè)氨基替代的那些基團(tuán)，如溴、氯或OR，其中R是H、取代的?；?例如三氟乙酰基、溴苯甲?；?、硝苯甲?；?或取代的酚(例如，4-硝基苯酚)等等。當(dāng)L′為OH時(shí)，則A-OH為酸，將適用作本文上述的偶合劑。
例如當(dāng)A是取代的烷基時(shí)，如R17(R18R19C)m，則L′可則是溴、氯、碘或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯。
當(dāng)A是R17(R18R19C)m-W、Ar-W或Het-W，及W為CO＝O時(shí)，則A-L′可以是羧酸鹵化物、活化酯或酐、或存在有偶合劑的羧酸。制備這些化合物的方法是公知的。
當(dāng)W是OC＝O時(shí)，A-L′可以是氯或溴的甲酸酯或一個(gè)活化碳酸酯。鹵代甲酸酯可以通過將合適的醇與光氣或碳酰(二)溴反應(yīng)制得。活化的碳酸酯可以通過將合適的醇與合適的碳酸酯，如雙(4-硝基苯基)碳酸酯反應(yīng)制得。
當(dāng)W是SO2時(shí)，A-L′可以是可由相應(yīng)的磺酸制得的磺酰鹵。
當(dāng)W是SO＝O時(shí)，A-L′可以是可由碳酰(二)鹵和合適的硫醇制得的鹵化硫代甲酸酯。
當(dāng)W是PO(OR22)時(shí)，A-L′可以是可由相應(yīng)的膦酸制得的膦酰鹵。
其中A為R17(R18R19C)m-W、Ar-W或Het-W及W為NR′C＝O的化合物是尿素，并可通過將式(Ⅶ)的化合物與式R17(R18R19C)m-NCO、Ar-NCO或Het-NCO的異氰酸酯，在合適的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)(任選地可加熱)而制得。
其中X為氮的式(Ⅲ)的化合物是咪唑并可按照反應(yīng)圖解1制得，其中Pr2是可去除的氨基保護(hù)基，R7′、R8′和R9′相應(yīng)于如式(Ⅰ)所定義的R7、R8和R9，或可轉(zhuǎn)化成R7、R8、R9的基團(tuán)，含有任意被保護(hù)的反應(yīng)基團(tuán)。
反應(yīng)圖解1
氨基醛通常是已知的或通過現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法，例如通過合適的α-氨基酸酯與氯化二異丁基鋁反應(yīng)而制得。醛與偕二醛，或二酮，以及氨進(jìn)一步反應(yīng)得到所需的咪唑。咪唑的取代基團(tuán)的烷基化和其他變型是在現(xiàn)有技術(shù)的知識(shí)范圍之內(nèi)。例如，由Baldwin等人(J.Med.Chem.29，1065(1986)，Angew.Chem.Int.，22，560(1983))，和Hughey等人(Synthesis，489 1980))公開了制備咪唑的這種方法和其他方法?；蛘?，可以通過將α-氨基酸與取代的4-氨基異噁唑偶合，并隨后通常如Reiter，L.A.(J.Org.Chem.，52，2714(1987))所公開的還原和堿催化重排而制得?；溥颉?br>
其中X是硫的式(Ⅲ)化合物為噻唑并可按照反應(yīng)圖解2制得，其中L″是合適的替代基團(tuán)。
反應(yīng)圖解2
因此，硫代酰胺與酮或醛反應(yīng)。硫代酰胺通常是通過將相應(yīng)的羧基酰胺與一種試劑，例如由Hamada等人(Tet.Lett.，931(1991))所公開的Lawessons試劑反應(yīng)，由羧基酰胺制得。合適的可替代基團(tuán)是被硫親核試劑，如氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酰酯、對(duì)甲苯磺酸鹽基團(tuán)等替代的那些基團(tuán)。
其中X為氧的式(Ⅲ)化合物是噁唑并可按照反應(yīng)圖解3由普通氨基酸制得。
反應(yīng)圖解3
典型地，酸可以通過如上所述的普通工藝與一個(gè)合適的取代氨基醇偶合，并可通過如Meyers等人(J.Org.Chem.，43，1372(1978))所述的用亞硫酰氯處理而環(huán)化以得到噁唑啉。通過如Evans等人(J.Org.Chem.，44，497(1979))所述的噁唑啉氧化而得到噁唑。
例如，按照流程4制備式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)的化合物，其中R2為H。
反應(yīng)圖解4
制備被保護(hù)的5-氨基-4-羥基-2，5-二取代的戊酸酯和酸，及相應(yīng)的γ-內(nèi)酯的其他方法是公知的并已公開，例如在Szelke等人的美國(guó)專利4713455中，Boger等人的美國(guó)專利4661473中，EP-A0352000中，Evants等人的文章(J.Org.Chem.，50，4615(1985))，Kempf的文章(J.Org.Chem.，51，3921(1986))，F(xiàn)ray等人的文章(J.Org Chem.，51，4828(1986))，Halladay等人的文章(Tett.Lett.，24，4401(1983))，Wuts等人的文章(J.Org.Chem.，53，4503(1988))，DeCamp等人的文章(Tett.Lett.，32，1867(1991))以及Szelke等人的WO84/03044中，所有這些文獻(xiàn)均結(jié)合入本文作參考。
其中R2為OH的式(Ⅱ)、(Ⅳ)和(Ⅵ)化合物也可通過現(xiàn)有技術(shù)中，如美國(guó)專利4864017和Thaisrivongs等人的文章(J.Med.Chem.，30，976(1987))所公開的那些普通方法制備。
合適的氨基、羥基、羧酸和硫醇基的保護(hù)基，以及將這些官能團(tuán)去除保護(hù)的試劑公開在Greene等著的，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNIHESIS中，(Second Edition，John Wiley and Sons，New York，1991)。去除保護(hù)表示除去保護(hù)基并用氫原子替代。特別是，合適取代的乙?；?、芐基和甲硅烷基對(duì)保護(hù)羥基有用。?；ǔＭㄟ^將化合物與一種堿，如堿金屬氫氧化物，在醇和水的混合物中反應(yīng)除去。甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基以及叔丁基二苯基甲硅烷基，可以通過氟化物試劑，如四烷基氟化銨，或通過酸水解除去。芐基可通過催化氫化除去。
合適的氨基保護(hù)基團(tuán)是如前所指出的，Greene等人所公開的那些。芐氧羰基和叔丁氧羰基是特別有用的氨基保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明包括可藥用的酸式加成鹽。本發(fā)明化合物的酸式加成鹽是在合適的溶劑中用標(biāo)準(zhǔn)方法由母體化合物和過量的酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸制得。乙酸鹽形式特別有用。當(dāng)最終化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，可以制得陽離子鹽。典型地是用過量含有合適陽離子的堿試劑，如氫氧化物、碳酸鹽或醇鹽處理母體化合物。陽離子，如Na+、K+、Ca++和NH+4是存在于可藥用鹽中陽離子的實(shí)例。某些化合物形成的鹽或兩性離子，它們也是可容許的。
本發(fā)明的化合物以與蛋白酶的病毒編碼天然基質(zhì)相同的方式選擇性地與逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶結(jié)合并與蛋白酶爭(zhēng)奪這些基質(zhì)，由此足以通過阻斷由聚蛋白質(zhì)前體中通過蛋白酶形成關(guān)鍵病毒蛋白質(zhì)，從而抑制病毒復(fù)制，由此抑制體內(nèi)疾病的進(jìn)展。本發(fā)明的化合物由于它們包含將所需藥物動(dòng)力學(xué)的性能賦予這些化合物的結(jié)構(gòu)特征，從而達(dá)到了這種有利的治療效果。一種這樣的性能是長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。達(dá)到這一性能要求在化合物中可代謝的不穩(wěn)定肽鍵數(shù)減至最小。然而，含有很少肽鍵的化合物，由于它們對(duì)蛋白酶的低親合性而常常具有缺乏效力的缺點(diǎn)。我們已發(fā)現(xiàn)，用雜環(huán)肽鍵替代物來取代肽鍵可以合成本發(fā)明化合物，而使其保持良好的酶結(jié)合親和性，從而具有良好的抗病毒活性，并具有合適的作用持續(xù)時(shí)間以及良好的用于藥物傳送的水溶性。
當(dāng)將本發(fā)明化合物給感染或潛在感染逆轉(zhuǎn)錄病毒的動(dòng)物服用時(shí)，病毒的復(fù)制被抑制并從而阻止了疾病的發(fā)展。因?yàn)楦鞣N逆轉(zhuǎn)錄病毒的蛋白酶結(jié)合和肽鍵分裂位置的氨基序列呈現(xiàn)出高度地守恒，有可能一種抑制劑有抗一種以上逆轉(zhuǎn)錄病毒的廣泛活性。還有，取決于病毒編碼蛋白酶的DNA病毒，如肝炎病毒，也可以進(jìn)行這種治療。
通式(Ⅰ)的化合物用以抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制并用于治療感染了易感染的逆轉(zhuǎn)錄病毒并需要這種治療的哺乳動(dòng)物，特別是人患者。治療哺乳動(dòng)物，特別是人體中逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病的方法包括給所述哺乳動(dòng)物內(nèi)部施用(例如口服、腸胃外、口腔、經(jīng)皮膚、直腸或通過吹入劑)有效量的通式(Ⅰ)化合物，較佳的是分散在醫(yī)藥載體中。活性成分的劑量單位選自0.01-50mg/Kg范圍。這些劑量單位對(duì)急性或慢性感染可以每天1-10次服用。當(dāng)本發(fā)明的化合物以上面指出的劑量范圍服用時(shí)，表明沒有任何不能接受的毒理學(xué)作用。
本發(fā)明還提供了一種治療HIV感染引起的疾病狀態(tài)方法，包括施用有效量的通式(Ⅰ)化合物，較佳的是分散在醫(yī)藥載體中。
通過將其他抗病毒劑與本發(fā)明的蛋白酶抑制化合物單獨(dú)或結(jié)合同時(shí)服用，可以體會(huì)到有益的效果?？共《緞┑膶?shí)例包括核苷類似物、膦?；姿狨ァ⒗Ｆ阶香T黃酮、三氮唑核苷(ribaviran)、膦酰硫代酯、寡脫氧核苷酸、castanospermine、硫酸葡聚糖酯、α干擾素和ampligen。核苷類似物包括2′，3′-二脫氧胞苷(ddC)、2′，3′-二脫氧腺嘌呤(ddA)和3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷(thymine)(AZT)特別有用。AZT是一種較佳的試劑。合適的是，醫(yī)藥組合物含有一種抗病毒劑、本發(fā)明的蛋白酶抑制化合物和醫(yī)藥上容許的載體。
本發(fā)明也是一種含有通式(Ⅰ)化合物和醫(yī)藥上容許的載體的醫(yī)藥配制劑。醫(yī)藥上容許的載體在現(xiàn)有技術(shù)中是公知的并公開在例如SPPOWL′S AMERICAN PHARMACY(Dittert，L，(ed.)，J.B.Lippincott Co.，Philadelphia，1974)和REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro，A.(ed.)，Mack，Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1985)中。
本發(fā)明化合物的藥用組合物、或其衍生物可配制成溶液或凍干粉劑以用于腸胃外給藥。粉劑在使用前可通過加入適當(dāng)?shù)南♂寗┗蚱渌伤幱幂d體而再造。液體配方通常是緩沖的、等滲水溶液。適宜的稀釋劑的例子為生理等鹽水溶液、標(biāo)準(zhǔn)的于水中的5%右旋糖水或乙酸鈉或乙酸銨緩沖溶液。這種配方特別適于腸胃外給藥，但也可用于口服給藥或裝在計(jì)量吸氣器或噴霧器中以用于吹入法。理想的是加入賦形劑，例如乙醇、聚乙稀吡咯烷酮、明膠、氧化纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露糖醇、氯化鈉或檸檬酸鈉。
另外，這些化合物可制成膠囊、片劑或制成乳劑或糖漿以用于口服給藥。可加入可藥用固體或液體載體以增強(qiáng)或穩(wěn)定該組合物，或更易于組合物的制備。液體載體包括糖漿、豆油、花生油、橄欖油、甘油、鹽水、乙醇和水。也可加入加溶劑，例如二甲亞砜或甲酰胺。能溶解于親油化合物的載體(例如油)是特別適宜的，該載體可任意地與加溶賦形劑一起使用。實(shí)際上，本發(fā)明的另一方面是一種包括通式(Ⅰ)化合物和油的藥用配方。
固體載體包括淀粉、乳糖、二水合硫酸鈣、石膏粉、硬脂酸鎂或硬脂酸、滑石、果膠、阿拉伯膠、瓊脂或明膠。也可加入加溶劑，例如二甲亞砜或甲酰胺。載體也可包括單獨(dú)使用或與蠟一起使用的持續(xù)釋放物質(zhì)例如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。固體載體的用量是可變化的，但優(yōu)選的是在每劑量單位約20mg至約1g之間?？砂聪旅娉Ｓ玫乃帉W(xué)技術(shù)制備藥物制品，包括研磨、混合、造粒、和擠壓(如需要)來制備片劑;或研磨、混合和填充來制備硬明膠膠囊。當(dāng)使用液體載體時(shí)，制品的形式為糖漿、酏劑、乳劑或有水或無水懸浮劑。這類液體配方可直接口服或填充入軟明膠膠囊給藥。
通過將實(shí)施例1的肽(312.5mg)溶解在二甲亞砜(1mL)中并用豆油稀釋到12.5mg/mL的濃度而制備口服給藥的合適劑量。通過將實(shí)施例1的化合物(0.02g)溶解于二甲亞砜(1mL)中并用70%丙二醇/30%乙醇溶液稀釋到20mL而制備靜脈給藥的合適藥劑。
對(duì)于直腸給藥，本發(fā)明化合物的研磨粉末可與賦形劑結(jié)合并造成栓劑，這些賦形劑例如可可油、甘油、明膠或聚乙二醇。研磨粉末也可與油制品、凝膠、乳油或乳劑(緩沖或不緩沖的)化合，并通過經(jīng)皮膚吸收的斑帖給藥。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)活性通過以下測(cè)定來驗(yàn)證通過酶測(cè)定來確定逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制活性，通過體外基于細(xì)胞的測(cè)定來確定化合物滲入細(xì)胞內(nèi)并抑制病毒復(fù)制的能力，以及通過藥物動(dòng)力學(xué)測(cè)定來確定口服藥的生物利用率、藥物半存留期和清除率。這些測(cè)定在本技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)是公知的。
酶活性通過使用由Dreyer等人[Proc.Natl..Acad.Sci.，U.S.A.，86，9752(1989)]、Grant等人[Biochemistry，308441(1992)]和EP-A352000中公開的測(cè)定方法來驗(yàn)證本發(fā)明化合物抑制HIV-1蛋白酶的能力。本發(fā)明化合物的Ki在1nM至5μm范圍內(nèi)，優(yōu)選化合物的Ki值小于100nM。
傳染性使用Meek等人[Nature，343，90(1990)]、和Petteway等人[Trends Pharmacol.Sci，12，28(1991)]所述的測(cè)定方法可驗(yàn)證本發(fā)明化合物在體外得以進(jìn)入用人類免疫缺陷病毒傳染的細(xì)胞的能力，以及抑制病毒復(fù)制的能力。本發(fā)明化合物的IC50在0.1至10μm范圍。
下面的實(shí)施例用于說明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍，但說明如何制備和使用本發(fā)明的化合物。
在這些實(shí)施例中，所有溫度均是攝氏度(℃)。除另有說明，質(zhì)譜是在VG Zab質(zhì)譜儀上使用快速原子轟擊而進(jìn)行的。1H-NMR(以下稱“NMR”)譜是使用Bruker AM 250分光計(jì)于250MHz所記錄的。多重指s＝單，d＝雙重，t＝三重，q＝四重，m＝多重以及br指寬信號(hào)。Sat.指飽和溶液，eq指試劑相對(duì)于主反應(yīng)劑的摩爾當(dāng)量比例。Celite 為Mansville Corp.(Denver，Colorado)生產(chǎn)的由酸洗硅藻土組成的助濾劑。
實(shí)施例1制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽a)(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷在-10℃下將Cbz-纈氨醛(4.6g，1eq)和二水合三聚乙二醛(1.33g，1eq)攪拌入MeOH中。將氨鼓泡通過該溶液幾分鐘并于-10℃攪拌該混合物4小時(shí)。在14小時(shí)內(nèi)將混合物暖至室溫，然后傾入250mL水中。將懸浮液過濾，并將濾餅用水洗滌兩次，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.9g，36%)。NMR(CD3OD)δ7.28(5H，m)，6.89(2H，s)，5.04(2H，dd)，4.46(1H，d)，2.10(1H，m)，0.91(3H，d)，0.70(3H，d);MS(DCI/CH4)m/z 274.2(M+H)+，230.1，166.1，123.1，91.1。
b)(1′S)-氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷將(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷(1.9g)在帶有10%pd/C(200mg)的甲醇中攪拌。將氫氣鼓泡通入該溶液1小時(shí)并在正氫氣氣氛下使該溶液保持過夜。通過Celite將混合物過濾并蒸發(fā)成粘固體(720mg，75%)。NMR(CDCl3)δ6.87(2H，S)，3.88(1H，d)，2.04(1H，m)，0.81(6H，dd);MS(DCI/NH3)m/z190.2(M+H)+。
c)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-(叔丁二甲基)甲硅烷氧基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺向于二氯甲烷中的(2R，4S，5S)-2-苯基甲基-4-(叔丁甲基)甲硅烷氧基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基己酸(200mg，0.38mmol)溶液中加入(1′S)-1′-氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷(48mg，0.35mmol)、BOP試劑(168mg，0.38mmol)和三乙胺(0.053mL，0.38mmol)。在氬氣下攪拌該混合物過夜，并依次用水、5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將該溶液用MgSO4脫水、過濾、并蒸發(fā)至白色固體。該固體經(jīng)色譜分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)即是呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.154g，78%)。NMR(CDCl3)δ7.18(10H，m)，6.91(2H，d)，6.23(1H，d)，4.69(1H，d)，4.40(1H，t)，3.92(1H，q)，3.63(1H，m)，2.84-2.31(6H，m)，1.67(4H，m)，1.24(9H，s)，0.89(9H，s)，0.74(6H，dd)，0.05(6H，d);MS(DCI/NH3)m/z649.6(M+H)+。
d)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺鹽酸鹽在氬氣氛下于室溫將實(shí)施例1(c)的化合物(0.140g)在THF中攪拌，向該溶液中加入氟化四丁銨(0.38mL，6eq)并攪拌過夜。用水稀釋該混合物并用二氯甲烷(3×)萃取。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液并蒸發(fā)。將殘留物用1eq甲醇鹽酸處理、濃縮、并用乙醚和乙酸乙酯研制以得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(95mg，83%)。NMR(DMSO-d6)δ7.78(1H，d)7.16(10H，m)，6.71(2H，s)，6.39(1H，d)，4.68(1H，m)，4.52(1H，d)，2.71(3H，m)，2.48(3H，m)1.97(1H，m)，1.61(1H，m)，1.30(9H，s)，0.78(3H，d)，0.61(3H，d);MS(DCI/NH3)m/z535.4(M+H)+。
實(shí)施例2制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基-噻唑-2-基)]甲基己酰胺a)BOC-纈氨酸酰胺向于無水二氯甲烷中的二叔丁基碳酸二酯(7.15g，1eq)溶液中加入纈氨酸酰胺鹽酸鹽(5.0g，1eq)和三乙胺(9.14mL，2eq)。將該混合物加熱使回流4小時(shí)，并冷至室溫。用水將有機(jī)層洗滌兩次并蒸發(fā)以得到標(biāo)題化合物(6.03g，85%)。NMR(CDCl3)δ6.00(1H，br)，5.54(1H，br)，5.01(1H，br)，3.93(1H，dd)，2.12(1H，m)，1.44(9H，s)，0.92(6H，dd)。
b)BOC-纈氨酸硫代酰胺在氬氣下于室溫將BOC-纈氨酸酰胺(0.5g)在無水THF中攪拌。加入Lawesson試劑(1.56g，0.6eq)并將混合物攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物色譜分離(硅膠，2.5%甲醇/二氯甲烷)以得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.373g，70%)。NMR(CDCl3)δ8.59(1H，br s)，8.09(1H，br s)，5.41(1H，d(br))，4.20(1H，dd)，1.99(1H，m)，1.39(9H，s)，0.90(6H，m)。
c)(1′s)-1′-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丙基-1′-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)甲烷在氬氣下于-10℃將BOC-纈氨酸硫代酰胺(0.265g)于無水丙酮中攪拌，加入溴丙酮酸乙酯(0.16mL，1.1eq)并于-10℃攪拌1小時(shí)。將溶液傾入充分?jǐn)嚢璧穆确潞退幕旌衔镏腥缓笥锰妓釟溻c飽和。將有機(jī)相分離并用氯仿萃取水液層用MgSO4將該合并的有機(jī)萃取液脫水、過濾、并蒸至油狀。于-20℃用溶于二氯甲烷中的三氟乙酐(0.16g)和吡啶(0.2g)處理該油狀殘留物1小時(shí)。在真空下將過量溶劑去除并將殘留物溶于二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉水溶液和1.0N KHSO4洗滌該溶液至PH為7。用Na2SO4將該溶液脫水、過濾、并蒸至油狀，將該油狀物色譜分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)得到呈褐色固體的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ8.04(1H，s)，5.26(1H，br d)，4.85(1H，m)，4.37(2H，q)，2.40(1H，m)，1.41(9H，s)，1.34(3H，t)，0.93(3H，d)，0.84(3H，d)。
d)(1′S)-1′-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丙基-1′-(4-羰基噻唑-2-基)甲烷于0℃將實(shí)施例2(c)的化合物(50mg)在THF中攪拌。加入過量的1.0N NaOH并于0℃攪拌該混合物12小時(shí)。用1.0N檸檬酸稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取(3×)。將合并的有機(jī)萃取液蒸發(fā)并在真空下干燥以得到標(biāo)題化合物(0.045g，98%)。NMR(CDCl3)δ8.08(1H，s)，5.19(1H，m)，4.80(1H，m)，2.31(1H，m)，1.38(9H，s)，0.86(6H，dd)。
e)(1′S)-1′-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基噻唑-2-基)甲烷在氬氣氛下于-40℃將(1′S)-1′-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丙基-1′-(4-羰基噻唑-2-基)甲烷(0.078g，0.26mmol)在無水THF中攪拌。加入NMM(0.06mL，0.55mM)和氯甲酸異丁酯(0.034mL，0.26mmol)。攪拌15分鐘后，向混合物中鼓泡通入幾分鐘氨。將溶液暖至室溫并將THF蒸發(fā)掉。用乙酸乙酯稀釋殘留物并依次用1.0N檸檬酸、5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4脫水、過濾并蒸發(fā)得到固體，該固體經(jīng)色譜分離(硅膠，3%甲醇/二氯甲烷)，得呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.052g，67%)。NMR(CDCl3)δ8.02(1H，s)，7.14(1H，s(br))，6.28(1H，，s(br))，5.24(1H，，d(br))，4.82(1H，m)，2.30(1H，m)，1.39(9H，s)，0.92(6H，dd)。
f)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-(叔丁二甲基甲硅烷氧基)-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基-噻唑-2-基)]甲基己酰胺將實(shí)施例2(e)的化合物(52mg)在純?nèi)宜嶂袛嚢?0分鐘并蒸發(fā)。殘留物用甲醇稀釋并用2eq濃HCl處理。將溶劑蒸發(fā)掉并在真空中干燥以得到白色固體。在氬氣下于室溫將該固體(40mg)加入到(2R，4S，5S)-2-苯基甲基-4-(叔丁二甲基)甲硅烷氧基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基己酸(97mg，1.1eq)、DCC(38mg，1.1eq)、和HOBT(0.05g，2.2eq)于DMF的溶液中。再加入N-甲基嗎啉(0.04mL，2.2eq)并攪拌該混合物過夜。將該混合物用CeLite
過濾、蒸發(fā)并用乙酸乙酯稀釋。該溶液依次用1.0N檸檬酸、5%碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層色譜分離(硅膠，2.5%甲醇/二氯甲烷)則產(chǎn)生標(biāo)題化合物(60mg，55%)。NMR(CDCl3)δ7.89(1H，s)，7.60(1H，d)，7.24(10H，m)，6.82(1H，m)，5.12(1H，m)，4.89(1H，m)，3.92(1H，q)，3.81(1H，dd)，2.73(4H，m)，2.21(1H，，m)，1.73(2H，m)，1.40(9H，s)，1.23(1H，m)，0.93(9H，s)，0.84(6H，dd)，0.11(6H，d)。
g)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基(噻唑-2-基)]甲基己酰胺在氬氣下將實(shí)施例2(f)的化合物(60mg)于無水THF中攪拌并加入氟化四丁銨(0.50mL，6eq)。于室溫?cái)嚢柙撊芤哼^夜。用水稀釋后，用二氯甲烷萃取(3×)水液層。將合并的有機(jī)萃取液用水洗滌、蒸發(fā)，并用乙醚和乙酸乙酯研制則得到褐色固體。將該固體色譜分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.022g)。NMR(CDCl3)δ7.90(1H，s)，7.15(10H，m)，6.39(1H，d)，5.93(1H，br s)，5.06(1H，dd)，4.91(1H，d)，3.90(1H，d)，3.67(2H，m)，2.91(4H，m)，2.64(1H，d)，2.13(1H，m)，1.87(3H，m)，1.36(9H，s)，0.83(6H，dd);MS(DCI/NH3)m/z 612(M+NH4)+，595(M+H)+，495，413.1，391，374，356，239.1，202，185。
實(shí)施例3制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(噻唑-2-基)]甲基己酰胺a)(1′S)-1′-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丁基-1′-(噻唑-2-基)甲烷將實(shí)施例2(c)的化合物在純喹啉中攪拌。加入銅粉末(0.50g)然后將懸浮液加熱至160℃保溫2小時(shí)。冷至室溫后，該溶液用乙酸乙酯稀釋并用2.0N檸檬酸(4×)洗滌。將有機(jī)層合并，并經(jīng)MgSO4脫水、過濾、蒸發(fā)則提到深色油。將該油色譜分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)得到呈橙色油的標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.68(1H，d)，7.19(1H，d)，5.26(1H，d)，4.88(1H，m)，2.31(1H，m)，1.43(9H，s)，0.92(3H，d)，0.84(3H，d)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(噻唑-2-基)]甲基己酰胺按實(shí)施例2(f)-2(g)的步驟，但用實(shí)施例3(a)的化合物代替(1′S)-1-(叔丁氧羰基)氨基-1′-異丁基-1′-(4-氨基羰基噻唑-2-基)甲烷，制得標(biāo)題化合物(88%)。NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H，d)，7.62(1H，d)，7.49(1H，d)，7.16(10H，m)，2.61(6H，m)，1.28(9H，s)，0.89(3H，dd);MS(DCI/NH3)m/z 552.3(M+H)+，413.2，331.1，183.1，157.1，142.0，120.1。
實(shí)施例4制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-苯并咪唑-2-基)]甲基己酰胺a)(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(苯并咪唑-2-基)甲烷于氬氣下將Cbz-纈氨酸(2.0g，1eq)在-10℃下于無水THF中攪拌。加入三乙胺(1.11mL，1.0eq)，隨后加入氯甲酸異丁酯(1.03mL，1eq)。攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘。緩慢加入于10mL無水THF中的苯二胺(1.1eq，0.944g)。將該混合物暖至室溫并攪拌1小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)掉且殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。該乙酸乙酯層用5%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。該有機(jī)層用MgSO4脫水、過濾、并蒸發(fā)。將殘留物溶解在冰醋酸中并加熱至65℃保溫16小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)并用水稀釋殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，過濾該固體并用己烷洗滌濾餅。將固體從乙酸乙酯和己烷中再結(jié)晶。NMR(CD3OD)δ7.48-7.11(9H，m)，5.06(2H，q)，4.62(1H，m)，2.27(1H，m)，1.23(1H，m)，1.02(3H，d)，0.84(3H，d)。
b)(1′S)-1′-氨基-1′-異丙基-1′-(苯并咪唑-2-基)甲烷將實(shí)施例4(a)的化合物(2.76g)在甲醇中攪拌。加入10%披鈀活性炭(Pd/C)(250mg)并向溶液中鼓泡通氫1小時(shí)，于氫氣氛下保持該反應(yīng)過夜。用Celite
過濾該混合物并將溶劑蒸發(fā)，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(1.58g，98%)。NMR(CDCl3)δ7.48-7.10(4H，m)，4.02(1H，d)，2.24(1H，m)，0.96(3H，d)，0.83(3H，d);MS(DCI/NH3)m/z190.2(M+H)+。
c)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-(叔丁二甲基)甲硅烷氧基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-苯并咪唑-2-基]甲基己酰胺鹽酸鹽于氬氣下向于二甲基甲酰胺中的(2R，4S，5S)-2-苯基甲基-4-(叔丁二甲基)甲硅烷氧基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基己酸(75mg，1.1eq)溶液中加入實(shí)施例4(b)的化合物(25mg，1.0eq)、DCC(30mg，1.1eq)和HOBT(44mg，2.2eq)。將該混合物攪拌過夜，然后用Celite
過濾。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物色譜分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)則得到標(biāo)題化合物(0.070g，78%)。NMR(CDCl3)δ7.88(1H，d)，7.30(14H，m)，6.80(1H，d)，4.93(2H，m)，4.26(1H，q)，4.00(1H，m)，2.92(7H，m)，2.01(2H，m)，1.53(9H，s)，1.20(9H，s)，1.14(6H，d)，0.41(6H，d);MS(DCI/NH3)m/z 699.6(M+H)+。
d)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-苯并咪唑-2-基]甲基己酰胺鹽酸鹽將實(shí)施例4(c)的化合物攪拌入無水THF中并加入氟化四丁銨(0.6mL，6eq)。在氬氣下于室溫?cái)嚢柙摶旌衔镞^夜。將溶液用水稀釋并用二氯甲烷萃取(3×)。將合并的有機(jī)層用水洗滌并蒸發(fā)，將得到的殘留物色譜分離(硅膠，2%甲醇/CH2Cl2)則得到標(biāo)題化合物(0.029g，50%)。NMR(CDCl3)δ7.54(1H，m)，7.11(11H，m)，6.69(4H，s)，4.98(1H，d)，4.69(2H，m)，3.66(2H，m)，2.74(5H，m)，2.31(1H，m)，1.73(2H，m)，1.32(9H，s)，0.70(6H，d);MS(DCI/NH3)m/z 585.4(M+H)+，413.3，364.3，296.2，190.2，173.1，120.1。
實(shí)施例5制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽a)2-(芐氧羰基氨基)甲基咪唑按實(shí)施例1(a)的步驟，但用Cbz-甘氨醛代替Cbz-纈氨醛，制得標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ.33(5H，s)，6.95(2H，s)，5.95(1H，s(br))，5.12(2H，s)，4.42(2H，d);MS(DCI/NH3)m/z 232.2(M+H)+，188，171。
b)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽(化合物5)按實(shí)施例1(b)-1(d)的步驟，但用實(shí)施例5(a)的化合物代替(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷，制得標(biāo)題化合物。NMR(CD3OD)δ7.20(10H，m)，6.94(2H，s)，6.11(1H，d)，4.24(2H，dd)，3.61(1H，m)，3.52(1H，m)，2.69(4H，m)，1.66(2H，m)，1.28(9H，s);MS(DCI/NH3)m/z 493.7(M+H)+，475.7，120.2，98.2，83.1，69.1。
實(shí)施例6制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺鹽酸鹽a)(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-甲基-1′-(咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(a)的步驟，但用Cbz-丙氨醛代替Cbz-纈氨醛，制得標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ.35(5H，s)，6.92(2H，s)，5.52(1H，d)，5.12(2H，q)，4.90(1H，q);MS(DCI/NH3)m/z 246(M+H)+，202，185。
b)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺鹽酸鹽按實(shí)施例1(b)-1(d)的步驟，但用實(shí)施例6(a)化合物代替(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷，制得標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.11(10H，m)，6.86(2H，s)，4.69(1H，d)，3.62(1H，d)，3.51(1H，m)，2.68(6H，m)，1.59(2H，m)，1.30(9H，s)，1.14(3H，d);MS(DCI/NH3)m/z 507.5(M+H)+，489.4，112.1。
實(shí)施例7制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-[1′-芐基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺鹽酸鹽a)(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-芐基-1′-(咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(c)的步驟，但用Cbz-苯丙氨醛代替Cbz-纈氨醛，制得標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ7.37-7.05(10H，m)，6.95(2H，s br)，5.52(1H，d)，5.05(2M，s)，4.95(1H，q)，3.32(2H，d);MS(DCI/NH3)m/z 322;261;171。
b)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-芐基-1′-(咪唑-2-基))甲基己酰胺鹽酸鹽按實(shí)施例1(a)-1(d)的步驟，但用實(shí)施例7(a)的化合物代替(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷，制得標(biāo)題化合物。NMR(CD3OD)δ7.15(15H，m)，6.79(2H，s)，5.78(1H，d)，5.04(1H，d)，3.58(1H，m)，3.47(1H，m)，2.68(8H，m)，1.59(2H，m)，1.31(9H，s)。
實(shí)施例8制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺將于三氟乙酸中的(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(0.086g)溶液攪拌10分鐘，然后在真空下蒸發(fā)。向殘留物中加入二甲基甲酰胺、氯甲酸芐酯(1eq)和三乙胺(5eq)，于室溫將該混合物攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，將合并的有機(jī)萃取液蒸發(fā)，并用乙醚研制殘留物則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物。NMR(CD3OD)δ7.36-6.94(15H，m)，6.84(2H，s)，4.99(2H，s)，4.54(2H，d)，3.76(1H，m)，3.52(1H，dd)，2.77(5H，m)，2.04(1H，m)，1.76(1H，m)，1.58(1H，m)，0.82(3H，d)，0.66(3H，d)。
實(shí)施例9制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基基-1-(4，5-二甲基咪唑-2-基)甲烷將Cbz-纈氨醛(4.14g)攪拌加入甲醇和2，3-丁二酮(1.54mL，1.0eq)中。于-25℃向該溶液鼓泡通入氨5分鐘。移去冷卻浴并使混合物暖至20℃。在氬氣下攪拌該溶液16小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，并將殘留物用二氯甲烷稀釋并用稀釋HCl水溶液萃取。將有機(jī)層濃縮則得到未反應(yīng)的Cbz-纈氨醛(4.02g)。該酸性水液層用1N NaOH堿化并用二氯甲烷萃取，該有機(jī)萃取液被濃縮并用快速色譜法(4%于二氯甲烷中的甲醇)純化該殘留物則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(50mg)。NMR(CD3OD)δ7.29(5H，m)，5.04(2H，dd)，4.38(1H，d)，2.06(6H，s)，2.01(1H，m)，0.93(3H，d)，0.77(3H，d)。
b)(1S)-1-4，5-二甲基咪唑-2-基)-2-甲基丙胺用前述實(shí)施例1(b)的相同步驟，但用1(a)的產(chǎn)物(50mg)，通過氫解將芐氧羰基基團(tuán)裂開，則得呈白色固體的標(biāo)題化合物(24mg，87%)。NMR(CDCl3)δ4.11(2H，s(br))，3.71(1H，d)，2.06(6H，s)，2.00(1H，m)，0.71(6H，dd)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺用實(shí)施例1(c)的步驟，但換用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和(1S)-1-(4，5-二甲基咪唑-2-基)-2-甲基丙酰胺(24mg)，制得標(biāo)題化合物(55mg，57%)。NMR(CDCl3)δ7.26-6.80(10H，m)，4.65(1H，d)，4.24(1H，dd)，3.87(1H，q)，3.61(1H，m)，2.77-2.39(5H，m)，2.22(1H，m)，1.98(6H，s)，1.79(1H，m)，1.58(1H，m)，1.24(9H，s)，0.85(9H，s)，0.69(6H，d)，0.06(6H，d)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(d)所述的脫保護(hù)基步驟，但用(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(55mg)，并刪去最終的甲醇鹽酸處理，制得標(biāo)題化合物(25mg，62%)。NMR(CDCl3)δ7.29-6.88(10H，m)，4.98(1H，br d)，4.47(1H，m)，4.29(1H，m)，3.58(2H，m)，2.84-2.51(5H，m)，2.20(1H，m)，2.04(6H，s)，1.71(2H，m)，1.38(9H，s)，0.69(6H，dd)。
實(shí)施例10制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-苯基咪唑-2-基)甲烷用實(shí)施例1(a)的步驟，但用Cbz(L)-纈氨酸(2.19g)和α-酮苯乙醛代替乙二醛，制得標(biāo)題化合物(1.54g，48%)。NMR(CDCl3)δ7.62(1H，br))，7.24(10H，m)，5.79(1H，d)，5.04(2H，dd)，4.32(1H，dd)，2.31(1H，m)，0.96(3H，d)，0.79(3H，d);MSm/z 350.4(M+H)+，199.0。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺用實(shí)施例1(b)-1(c)的步驟，但用10(a)的化合物(72mg)，制得標(biāo)題化合物(67mg，44%)。NMR(CDCl3)δ7.70(1H，d)，7.40-6.71(16H，m)，4.73(1H，d)，4.54(1H，dd)，3.96(1H，q)，3.69(1H，m)，2.88-2.36(5H，m)，1.73(2H，m)，1.33(9H，s)，0.91(9H，s)，0.84(6H，dd)，0.11(6H，d);MSm/z 725.4(M+H)+。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺用實(shí)施例9(d)的步驟，但開始由(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(67mg)反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(30mg，54%)。NMR(CDCl3)δ7.52-6.67(16H，m)，5.48(1H，d)，3.60(1H，q)，3.44(1H，d)，2.60(4H，m)，1.96(1H，m)，1.62(2H，m)，1.23(9H，s)，0.73(3H，d)，0.62(3H，d);MSm/z 611.4(M+H)+，242.2，195.0，150.2。
實(shí)施例11制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a(1S)-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(N′-甲基咪唑-2-基)甲烷在甲基碘(5mL)中將實(shí)施例1(a)的產(chǎn)物(273mg，1mmol)于40℃加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并將殘留物懸浮在Na2CO3水溶液中。該混合物用二氯甲烷萃取、脫水(Na2CO3)并濃縮。用快速色譜法(硅膠，2%甲醇/二氯甲烷)來純化該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(200mg，70%)。NMR(CDCl3)δ7.29(5H，s)，6.92(1H，s)，6.69(1H，s)，5.94(1H，d)，5.03(2H，q)，4.55(1H，dd)，3.64(3H，s)，2.20(1H，m)，1.01(3H，d)，0.82(3H，d)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(b)-1(c)的步驟，但用11(a)的化合物(90mg)，制得標(biāo)題化合物(104mg，50%)。NMR(CDCl3)δ7.32-6.89(10H，m)，6.81(1H，s)，6.59(1H，s)，6.08(1H，d)，4.71(2H，m)，3.94(1H，q)，3.70(1H，m)，3.25(3H，s)，2.80-2.36(5H，m)，2.21(1H，m)，1.73(2H，m)，1.31(9H，s)，0.94(9H，s)，0.85(6H，dd)，0.11(6H，s)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，但用(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(100mg)，制得標(biāo)題化合物(74mg，89%)。NMR(CDCl3)δ7.21-6.74(11H，m)，6.70(1H，s)，6.59(1H，s)，4.95(1H，d)，4.61(1H，dd)，3.60(3H，m)，3.48(3H，s)，2.71(5H，m)，2.06(1H，m)，1.64(2H，m)，1.32(9H，s)，0.82(3H，d)，0.63(3H，d);MSm/z 549.3(M+H)+。
實(shí)施例12制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酰胺a)(3R，5S，1′S)-(1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基)乙基-3-(3-苯炔丙基)-四氫呋喃-2-酮在氬氣下于-78℃向于THF中的二異丙酰胺鋰(3.61mL，2.0M THF溶液，2.2eq)溶液中加入(5S，1′S)-(1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基)乙基-四氫呋喃-2-酮(1.0g，1.0eq)。于-78℃攪拌15分鐘后，加入六甲基磷酰胺(1.14mL，2eq)，并接著再攪拌10分鐘。加入苯基炔丙基溴(1.28g，2.0eq)，于-78℃將所得混合物攪拌2小時(shí)，然后倒入稀釋HCl水溶液中并用二氯甲烷萃取。在減壓下蒸發(fā)該合并的有機(jī)萃取液，得到油狀物，該油狀物經(jīng)色譜分離(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)則得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(0.455g，33%)。NMR(CDCl3)δ7.18(10H，m)，4.50(2H，m)，3.93(1H，q)，2.79(5H，m)，2.23(2H，m)，1.24(9H，s)。
b)(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酸按Evans等人(J.Org.Chem.50，4615(1985))的方法由12(a)的產(chǎn)物(450mg)制備標(biāo)題化合物(496mg，84%)。NMR(CDCl3)δ7.49-7.10(10H，m)，4.71(1H，d)，3.94(3H，m)，2.69(4H，m)，1.90(2H，m)，1.31(9H，s)，0.89(9H，s)，0.11(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯炔基丙基)己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，但用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酸(240mg)和(1S)-1-咪唑-2-基-2-甲基丙酰胺，制備標(biāo)題化合物(244mg，84%)。NMR(CDCl3)δ7.14(12H，m)，6.72(1H，d)，4.58(1H，d)，4.49(1H，dd)，3.92(1H，q)，3.80(1H，m)，2.54(5H，m)，1.65(2H，m)，1.20(9H，s)，0.81(9H，s)，0.80(6H，dd)，0.05(6H，d)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，但用(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯炔丙基)己酰胺，制得標(biāo)題化合物(161mg，79%)。NMR(CDCl3)δ7.24-6.98(10H，m)，6.68(2H，s)，5.20(1H，m)，4.52(1H，d)，3.49(2H，m)，3.06(1H，m)，2.56(5H，m)，2.04(1H，m)，1.61(2H，m)，1.26(9H，s)，0.68(6H，dd);MSm/z 581.2(M+ 559.2(M+H)+，541.4，503.2，485 ，459.2，441.2。
實(shí)施例13制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺將實(shí)施例1(c)的產(chǎn)物(0.20g)，0.31mmol)溶解于三氟乙酸中并于室溫?cái)嚢?分鐘，并將其分配在二氯甲烷和飽和Na2CO3水溶液之間，將有機(jī)萃取液用Na2CO3脫水、過濾并蒸發(fā)則得到標(biāo)題化合物(0.17g，100%)，該化合物使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-叔丁二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-異丙氧羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在氬氣下于室溫將含有13(a)化合物(0.17g，0.31mmol)、氯甲酸異丙酯(0.62mL 1M二氯甲烷溶液，2eq)和溶于二氯甲烷(40mL)中的4-二甲基氨基吡啶(0.75g，2eq)的混合物攪拌過夜。然后該混合物分配在二氯甲烷和飽和Na2CO3水溶液之間，再用Na2CO3使有機(jī)萃取液脫水。在真空下去除溶劑，并用快速色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)純化殘留物則得到標(biāo)題化合物(0.214g，96%)。NMR(CDCl3)δ7.35-6.78(12H，m)，6.57(1H，d)，5.61(1H，dd)，5.19(1H，m)，4.86(1H，m)，4.77(1H，d)，3.97(1H，q)，3.63(1H，t)，2.88(1H，dd)，2.70-2.48(4H，m)，2.06(1H，m)，2.00-1.85(1H，m)，1.79-1.64(1H，m)，1.45(6H，dd)，0.94(9H，s)，0.85(6H，d)，0.12(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺向于甲醇中的化合物13(b)(0.214g)的溶液中加入過量的HCl水溶液(約5eq)。于室溫將所得溶液攪拌過夜，并在減壓下濃縮。將殘留物用水稀釋，并用Na2CO3水溶液堿化。用二氯甲烷萃取該混合物，并用Na2CO3將該合并有機(jī)萃液脫水。真空下去除溶劑，并用快速色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.150g，97%)。NMR(CDCl3)δ7.32-6.96(13H，m)，5.48(1H，d)，5.08(1H，m)，5.00(1H，s(br))，4.87(1H，m)，3.78(1H，m)，3.62(1H，m)，3.25(1H，m)，2.96-2.67(4H，m)，2.29(1H，m)，1.95-1.65(2H，m)，1.25-1.12(6H，dd)，0.80-0.60(6H，dd);MSm/z521(M+H)+，519(M-H)-。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺鹽酸鹽將13(c)的產(chǎn)物(100mg，0.192mmol)溶解在甲醇(10mL)中并加入溶于乙醚(0.192mL)中的1M HCl溶液。通過不加熱旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)而濃縮該溶液，并用乙醚研制該殘留物，并在真空下干燥得到標(biāo)題化合物(104mg，98%)。NMR(CD3OD)δ7.30(2H，s)，7.21-6.88(10H，m)，4.61(2H，m)，3.65(1H，m)，3.48(1H，d)，2.99(1H，m)，2.87(1H，m)，2.74-2.56(2H，m)，2.12(1H，m)，1.75-1.50(2H，m)，1.17-1.00(6H，dd)，0.90(3H，d)，0.64(3H，d)。
實(shí)施例14制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)芐氧乙基-(4-硝基)苯基碳酸酯向于二氯甲烷(200mL)中的2-芐氧乙醇(2.5g，16.4mmol)和雙(4-硝基苯基)碳酸酯(5.0g，1eq)溶液中加入N-甲基嗎啉(1.81mL，1eq)。于室溫將所得混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物依次用水和飽和NaCl水溶液洗滌并用Na2SO4脫水。在真空下去除溶劑，并用快速色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物則得到標(biāo)題化合物(4.38g，84%)。NMR(CDCl3)δ8.26(2H，m)，7.34(7H，m)，4.62(2H，s)，4.49(2H，t)，3.70(2H，t)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧基乙氧基羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-芐氧基乙氧基羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在氬氣氛下，向?qū)嵤├?4(a)所述化合物(134.5mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(40mL)所成的溶液中，加入(芐氧乙基)·(4-硝基苯基)碳酸酯(160mg，2eq)及4-二甲基氨基吡啶(60mg，2eq)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，并用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)萃取液依次用Na2CO3水溶液、H2O、Na2CO3水溶液和H2O洗滌，并用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速(flash)色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(180mg，82%)。NMR(CDCl3)δ7.45-6.80(22H，m)6.62(1H，d)，5.60(1H，t)，5.06(1H，d)，4.60(2H，s)，4.52(2H，s)，4.50(2H，m)，4.31(1H，m)，4.07(2H，m)，3.80(2H，t)，3.68(1H，q)，3.57(1H，q)，2.85(1H，m)，2.77-2.41(4H，m)，2.09(1H，m)，1.90(1H，m)，1.73(1H，m)，0.95(9H，s)，0.81(6H，dd)，0.11(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例13(c)的步驟，用實(shí)施例14(b)的化合物(160mg)，制備標(biāo)題所述化合物(100mg，81%)。NMR(CDCl3，CD3OD)δ7.40-6.79(17H，m)，4.55(2H，s)，4.45(1H，d)，4.20(2H，m)，3.80-3.45(5H，m)，2.95-2.66(4H，m)，2.59(1H，dd)，2.07(1H，m)，1.71(2H，m)，0.80(3H，d)，0.68(3H，d)。
實(shí)施例15制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲氧羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例13(b)的步驟，用(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，制備標(biāo)題所述化合物(89%)。NMR(CDCl3)δ7.40-6.79(12H，m)，6.52(1H，d)，5.58(1H，dd)，4.91(1H，d)，3.96(3H，s)，3.95(1H，d)，3.66(1H，t)，3.60(3H，s)，2.85(1H，m)，2.73-2.40(4H，m)，2.08(1H，m)，1.90(1H，m)，1.69(1H，m)，0.95(9H，s)，0.85(6H，dd)，0.14(6H，d)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例13(c)的步驟，用實(shí)施例15(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物(70%)。NMR(CDCl3，CD3OD)δ7.23-6.60(12H，m)，4.38(1H，d)，3.65(1H，t)，3.54(3H，s)，3.33(1H，m)，2.95(1H，m)，2.82-2.40(4H，m)，1.95(1H，m)，1.64(2H，m)，0.69(6H，dd)。
實(shí)施例16制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺
a)(2R，4S，5S，1′S)-5-(乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-乙氧羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例13(b)的步驟，用(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺和氯甲酸乙酯，制備標(biāo)題所述化合物(90%)。NMR(CDCl3)δ7.35-6.77(12H，m)，6.55(1H，d)，5.60(1H，dd)，4.86(1H，d)，4.41(2H，m)，4.15-3.90(3H，m)，3.66(1H，t)，2.87(1H，m)，2.75-2.45(4H，m)，2.08(1H，m)，1.92(1H，m)，1.70(H，m)，1.45(3H，m)，1.18(3H，m)，0.98(9H，s)，0.85(6H，dd)，0.13(6H，d)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例13(c)的步驟，用實(shí)施例16(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物(95%)。NMR(CDCl3，CD3OD)δ7.25-6.75(12H，m)，4.43(1H，m)，3.95(2H，q)，3.61(1H，q)，3.40(1H，m)，2.85(1H，m)，2.80-2.40(4H，m)，2.05(1H，m)，1.61(2H，t)，1.11(3H，t)，0.72(3H，d)，0.55(3H，t)。
實(shí)施例17制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酰胺a)(3R，5S，1′S)-(1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基)乙基-3-(3-苯基丙-2-烯基)-四氫呋喃-2-酮按實(shí)施例12(a)的步驟，用肉桂酰溴(0.485mL)作為烷基化劑，制備標(biāo)題所述化合物(0.51g，75%)。NMR(CDCl3)δ7.35-7.10(10H，m)，6.43(1H，d)，6.09(1H，m)，4.60(1H，m)，4.48(1H，q)，4.00(1H，t(br))，2.96-2.55(4H，m)，2.53-2.21(2H，m)，2.05(1H，m)，1.35(9H，s)。
b)(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酸按實(shí)施例12(b)的步驟，用實(shí)施例17(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物(77%)。NMR(CDCl3)δ7.40-7.05(10H，m)，6.48-6.00(4H，m)，4.78(1H，d)，3.94(1H，q)，3.80(1H，m)，2.89(1H，m)，2.83-2.26(4H，m)，1.90(1H，m)，1.59(1H，m)，1.28(9H，s)，0.90(9H，s)，0.08(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用實(shí)施例17(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物(82%)。NMR(CDCl3)δ7.35-7.15(10H，m)，7.14-6.85(2H，m)，6.73(1H，s)，6.20(1H，d)，6.10-5.88(1H，m)，4.78(1H，d)，4.65(1H，t)，3.97(1H，q)，3.76(1H，m)，2.77(2H，d)，2.50-2.25(2H，m)，2.12(1H，m)，1.70(1H，m)，1.63(1H，m)，1.36(9H，s)，0.92(9H，s)，0.81(6H，d)，0.09(6H，d)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例17(c)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物(90%)。NMR(CDCl3，CD3OD)δ7.30-7.00(10H，m)，6.71(2H，s)，6.26(1H，d)，6.41(1H，m)，3.66(1H，d)，3.50(1H，d)，2.88-2.45(4H，m)，2.36(1H，m)，2.23(1H，m)，2.06(1H，m)，1.70(2H，m)，1.34(9H，s)，0.88(3H，d)，0.74(3H，d)。
MSm/z 561(M+H)+。
實(shí)施例18制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-硝基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-N-(1-(咪唑-2-基)-2-甲基)丙基乙酰胺在0℃下，向?qū)嵤├?(b)所述化合物(175mg)溶于二氯甲烷(10mL)所成的溶液中，加入二異丙基乙胺(355mg，2.75mmol)，隨后加入乙酰氯(215mg，2.75mmol)。將所得混合物攪拌過夜，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，并濃縮之。將殘留物用甲醇處理，攪拌過夜，并減壓濃縮，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(181mg，78%)。NMR(CD3OD)δ6.95(2H，s)，4.72(1H，d，J＝6Hz)，2.35-2.10(1H，m)，1.98(3H，s)，0.98(3H，d，J＝5，3Hz)，0.82(3H，d，J＝5Hz)。
b)(1S)-N-(1-(4-硝基咪唑-2-基)-2-甲基)丙基乙酰胺將實(shí)施例18(a)的化合物(290mg，1.60mmol)溶于冷濃H2SO4(2mL)中，并在攪拌15分鐘后，滴加90%HNO3(0.4mL)。將所得混合物緩熱至40℃，并攪拌2小時(shí)。然后，將該混合物倒在冰上，經(jīng)添加固體NaHCO3將pH調(diào)至4。用乙酸乙酯(6×)萃取該混合物，并將合并后的有機(jī)萃取液用MgSO4脫水，再減壓濃縮，得標(biāo)題所述化合物(153mg，42%)。NMR(CD3OD)δ7.98(1H，s)，4.70(1H，d，J＝6Hz)，2.35-2.15(1H，m)，1.98(3H，s)，0.95(3H，d，J＝5Hz)，0.85(3H，d，J＝5Hz);MSm/z475.2(2M+Na)+，249.2(M+Na)+，227.2(M+H)+，185.2，168.0。
c)(1S)-1-(4-硝基咪唑-2-基)-2-甲基丙胺，二鹽酸鹽將實(shí)施例18(b)的化合物(153mg，0.68mmol)置于6N HCl(2mL)中所成的混合物，在90℃下加熱12小時(shí)，冷卻并減壓濃縮。制得標(biāo)題所述化合物(138mg，80%)，不經(jīng)進(jìn)一步提純即予使用。NMR(CD3OD)δ8.12(1H，s)，4.30(1H，d，J＝4Hz)，2.45-2.30(1H，m)，1.12(3H，d，J＝4Hz)，0.90(3H，d，J＝4Hz)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-硝基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和(1S)-1-(4-硝基咪唑-2-基)-2-甲基丙胺，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.30-6.90(10H，m)，6.60(1H，d，J＝4Hz)，4.70(1H，d，J＝5Hz)，4.40(1H，t，J＝4Hz)，3.90(1H，q，J＝4Hz)，3.75(1H，dd，J＝8，3Hz)，2.75-2.30(6H，m)，1.80-1.50(2H，m)，1.25(9H，s)，0.85(9H，s)，0.70(6H，m)，0.05(6H，d，J＝4Hz)。
e)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-硝基咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(d)的去保護(hù)基步驟，用實(shí)施例18(d)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.40-6.90(10H，m)，4.53(1H，d，J＝6Hz)，3.70(1H，m)，3.50(1H，m)，2.90-2.60(5H，m)，2.00(1H，m)，1.90-1.55(2H，m)，1.49(9H，s)，0.85(3H，d，J＝4Hz)，0.70(d，3H，J＝4Hz);MSm/z602.4(M+Na)+，580.4(M+H)+，524.4，480.4。
實(shí)施例19制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-乙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-乙基-1-(咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(a)的步驟，用芐氧羰基-(L)-α-乙基甘氨醛代替纈氨醛，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.45-7.10(5H，m)，6.90(2H，s)，5.65(1H，d，J＝6Hz)，5.10-4.95(2H，m)，4.40(1H，q，J＝5Hz)，2.00-1.70(2H，m)，1.00-0.80(3H，m)。
b)(1S)-1-(咪唑-2-基)丙胺按實(shí)施例1(b)的步驟，用實(shí)施例19(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ6.90(2H，s)，5.00-4.50(2H，br s)，4.00(1H，t，J＝5Hz)，2.00-1.70(2H，m)，1.00-0.80(3H，m)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-乙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和實(shí)施例19(c)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.35-6.90(10H，m)，6.78(2H，s)，6.20(d，J＝5Hz)，4.80-4.65(2H，m)，4.05(1H，q，J＝5Hz)，3.72(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.90-2.50(5H，m)，2.10-2.05(1H，m)，1.90-1.65(3H，m)，1.40(9H，s)，0.95(9H，s)，0.90-0.85(3H，m)，0.50(6H，s)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-乙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例19(c)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CD3OD)δ7.40-7.00(10H，m)，6.85(2H，s)，3.60-3.50(2H，m)，2.95-2.60(5H，m)，1.95-1.52(4H，m)，1.48-1.26(9H，m)，0.8-0.9(3H，m)。MSm/z521.2(M+H)+;503.4，447.4。
實(shí)施例20制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例19(a)-19(d)的步驟，用Cbz-(L)-α-丙基甘氨醛代替Cbz-(L)-α-乙基甘氨醛，制備標(biāo)題所述化合物。此合成中各中間體的數(shù)據(jù)為a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-丙基-1-(咪唑-2-基)甲烷。NMR(CDCl3)δ7.40-7.10(10H，m)，6.65(2H，s)，5.55(1H，d，J＝6Hz)，5.10-4.90(2H，m)，4.65(1H，q，J＝5Hz)，2.05-1.93(1H，m)，1.90-1.75(1H，m)，1.45-1.20(4H，m)，0.95-0.85(3H，m)。
b)(1S)-1-(咪唑-2-基)丁胺。NMR(CDCl3)δ6.90(2H，s)，5.10-4.40(2H，s(br))，4.05(1H，t，J＝5Hz)，1.90-1.55(2H，m)，1.45-1.20(4H，m)，0.95-0.80(3H，m)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-丙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR(CDCl3)δ7.35-7.00(10H，m)，6.78(2H，s)，6.22(1H，d，J＝5Hz)，4.85-4.68(2H，m)，4.00(1H，q，J＝3Hz)，3.75(1H，dd，J＝10，3Hz)，2.80-2.50(5H，m)，2.12-1.95(1H，m)，1.90-1.60(3H，m)，1.40-1.20(13H，m)，0.90(9H，s)，0.87-0.80(3H，m)，0.07(6H，s)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-丙基-1′-咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR(CD3OD)δ7.40-7.00(10H，m)，6.90(2H，s)，3.78-3.50(2H，m)，2.90-2.60(5H，m)，1.90-1.55(4H，m)，1.45-1.20(13H，m);MSm/z535.4(M+H)+。
實(shí)施例21制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-N-1-(4-溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺，以及
(1S)-N-1-(4，5-二溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺向(1S)-N-1-咪唑-2-基-2-甲基丙基乙酰胺(1.58g，8.73mmol)溶于95%乙醇(30ml)所成的溶液中，加入2，4，4，6-四溴代環(huán)己二烯酮(3.93g，9.60mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，并于真空中濃縮之。將殘留物溶于二氧甲烷，用NaHCO3水溶液洗滌，并用Na2SO4脫水。在真空中除去溶劑，再用快速色譜法提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(650mg，29%)。NMR(CDCl3)δ7.70(1H，d，J＝7Hz)，6.85(1H，s)，4.67(1H，t，J＝7Hz)，2.35-2.25(1H，m)，1.95(3H，s)，1.05(3H，d，J＝5Hz)，0.80(3H，d，J＝5Hz)。
分離出來的，還有(1S)-N-1-(4，5-二溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺(50mg，8%)NMR(CDCl3)δ4.68(1H，t，J＝7Hz)，2.38-2.25(1H，m)，2.05(3H，s)，1.05(3H，d，J＝5Hz)，0.85(3H，d，J＝5Hz);MSm/z 340.0(M+H)+，280.8。
b)(1S)-1-(4-溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙胺，二鹽酸鹽按實(shí)施例18(c)的步驟，用(1S)-N-1-(4-溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CD3OD)δ7.60(1H，s)，4.35(1H，d，J＝7Hz)，2.50-2.38(1H，m)，1.10(3H，d，J＝5Hz)，0.82(3H，d，J＝5Hz)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和(1S)-1-(4-溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙胺二鹽酸鹽，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.40-7.00(10，H，m)，6.70(1H，s)，6.45(1H，d，J＝5Hz)，4.80(1H，d，J＝6Hz)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，4.02(1H，q，J＝4Hz)，3.78(1H，dd，J＝7，2Hz)，2.90-2.30(9H，m)，1.85-1.60(2H，m)，1.45(9H，s)，1.00(9H，s)，0.85(6H，t，J＝4Hz)，0.10(6H，d，J＝6Hz)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，制備標(biāo)題所述化合物，NMR(CDCl3)δ7.40-7.00(10H，m)，6.70(1H，s)，6.55(1H，m)，4.90(1H，d，J＝5Hz)，4.50(1H，t，J＝5Hz)，3.75-3.55(2H，m)，2.95-2.65(5H，m)，2.40-2.25(1H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.48(9H，s)，0.80(6H，t，J＝6Hz)。
MSm/z 613.2(M+H)+;535.2。
實(shí)施例22制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二溴咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例18(c)-18(d)和19(d)的步驟，用(1S)-N-1-(4，5-二溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺代替(1S)-N-(1-4-硝基咪唑-2-基)-2-甲基丙基乙酰胺，制備標(biāo)題所述化合物。此合成中各中間體的分析數(shù)據(jù)如下a)(1S)-1-(4，5-二溴代咪唑-2-基)-2-甲基丙胺，二鹽酸鹽。NMR(CD3OD)δ4.10-3.90(1H，br s)，2.30-2.10(1H，s(br))，1.10(3H，d，J＝5Hz)，0.85(3H，d，J＝5Hz)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR(CDCl3)δ7.40-6.90(10H，m)，6.38(1H，d，J＝5Hz)，4.80-4.50(3H，m)，4.00(1H，q，J＝5Hz)，3.72(1H，dd，J＝7，2Hz)，2.85-2.50(5H，m)，2.30(1H，br s)，2.20-2.05(1H，m)，1.85-1.65(2H，m)，1.38(9H，s)，0.90(9H，s)，0.80-0.60(6H，m)，0.10(6H，d，J＝3Hz)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR(CDCl3)δ7.35-6.85(10H，m)，6.65(1H，br s)，4.92(1H，d，J＝4Hz)，4.50(1H，m)，3.72-3.50(2H，m)，2.98-2.63(5H，m)，2.15-2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.40(9H，s);MSm/z693.0(M+H)+;637，619，593，575，291。
實(shí)施例23制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-甲基咪唑-2-基)甲烷將Cbz-(L)-纈氨醛(1.0g，3.9mmol)和丙酮醛(4.3mmol，40%水溶液)溶于甲醇(10mL)，并在冰浴中冷卻。加入濃氨水(2mL)，并將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌過夜。在真空中除去溶劑，并將殘留物溶于5%HCl(50mL)，再用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用固體Na2CO3將水層堿化至pH 10。沉淀出褐色固體物(463mg)。用快速色譜法(硅膠，2%-3%甲醇/二氯甲烷)提純?cè)摴腆w物，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(180mg，16%)。溶點(diǎn)為163-164℃;NMR(CDCl3)δ7.45-7.35(5H，m)，6.60(1H，s)，6.00(1H，d，J＝4Hz)，5.05(2H，q，J＝4Hz)，4.40(1H，t，J＝4Hz)，2.45-2.30(1H，m)，2.20(3H，s)，0.95(3H，d，J＝4Hz)，0.80(3H，d，J＝4Hz);MSm/z 575.4(2M+H)+，288.0(M+H)+。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(b)-1(c)的步驟，用(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸和實(shí)施例23(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.37-6.90(10H，m)，6.45(1H，s)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，4.75(1H，d，J＝5Hz)，4.40(1H，t，J＝5Hz)，3.95(1H，q，J＝4Hz)，3.72-3.68(1H，m)，2.90-2.70(4H，m)，2.60-2.48(1H，m)，2.45-2.30(1H，m)，2.17(3H，s)，1.90-1.80(1H，m)，1.75-1.62(1H，m)，1.40(9H，s)，0.95(9H，s)，0.75(6H，t，J＝3Hz)，0.10(6H，d，J＝2Hz)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例23(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.38-7.00(10H，m)，6.52(1H，s)，4.92(1H，d，J＝5Hz)，4.42(1H，t，J＝4Hz)，3.72-3.55(2H，m)，2.95-2.65(5H，m)，2.35-2.20(1H，m)，2.18(3H，s)，1.75(2H，br s)，1.42(9H，s)，0.75(6H，d，J＝3Hz);MSm/z 549.2(M+H)+。
實(shí)施例24制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-三氟甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-三氟甲基咪唑-2-基)甲烷將三水乙酸鈉(5.35g，2.2eq)溶于水(16mL)中，并加入1，1-二溴三氟丙酮(5.31g，1.1eq)。在90℃下，將該溶液攪拌30分鐘。將溶液冷至0℃，并倒入0℃的Cbz-纈氨醛(4.22g，1.0eq)無水甲醇(80mL)溶液中。加入濃氫氧化銨(22mL)，并于室溫下，將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，得白色沉淀，使之為150mL水所浸沒。過濾懸浮液，并將固體物用水洗滌兩遍。將白色固體物溶于乙酸乙酯，用硫酸鈉脫水，過濾，并蒸發(fā)，得白色固體物(5.24g，86%)。1HNMR(CD3OD)δ7.45(1H，s)，7.40-7.20(5H，m)，5.05(2H，q，J＝4Hz)，4.50(1H，d，J＝4Hz)，2.38-2.10(1H，m)，1.00(3H，d，J＝4Hz)，0.80(3H，d，J＝4Hz)，13CNMR(CD3OD，1H-去偶)δ18.9，19.4，67，117(q，J＝3Hz)，123.2(q，J＝266Hz)，128.7，129.3，133(q，J＝39Hz)，138.0，151.7;MSm/z 342.0(M+H)+。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-三氟甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(b)-1(c)的步驟，用實(shí)施例24(a)的化合物和(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.35-6.95(11H，m)，6.50(1H，d，J＝4Hz)，4.75(1H，d，J＝6Hz)，4.25(1H，t，J＝4Hz)，3.95(1H，q，J＝4Hz)，3.80-3.68(1H，m)，2.90-2.40(5H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.35(9H，s)，0.90(9H，s)，0.80(3H，d，J＝3Hz)，0.70(3H，d，J＝3Hz)，0.05(6H，d，J＝2Hz)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-三氟甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例24(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.35(1H，s)，7.25-6.90(10H，m)，4.53(1H，d，J＝5Hz)，3.68(1H，t，J＝4Hz)，3.52(1H，d，J＝6Hz)，2.90-2.55(5H，m)，2.10-1.95(1H，m)，1.85-1.70(1H，m)，1.65-1.50(1H，m)，1.40-1.25(9H，m)，0.90(3H，d，J＝4Hz)，0.65(3H，d，J＝4Hz);MSm/z 603.2(M+H)+，529.2，503.2。
實(shí)施例25制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-甲基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(a)的步驟，用N-甲基-Cbz-(L)-纈氨醛代替Cbz-(L)纈氨醛，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.45-7.30(5H，m)，6.90(2H，s)，5.12(2H，s)，4.60(1H，d，J＝6Hz)，2.95(3H，s)，2.70-2.53(1H，m)，1.02(3H，d，J＝3Hz)，0.85(3H，d，J＝3Hz)。
b)(1S)-1-甲基氨基-1-異丙基-1-(咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(b)的步驟，用實(shí)施例25(a)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ6.95(2H，s)，3.52(1H，d，J＝3Hz)，2.30(3H，s)，2.10-1.90(1H，m)，0.98(3H，d，J＝3Hz)，0.82(3H，d，J＝3Hz)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-甲基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用實(shí)施例25(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.40-6.72(12H，m)，4.82(1H，d，J＝5Hz)，3.95(1H，q，J＝4Hz)，3.82-3.75(1H，m)，2.95-2.70(5H，m)，2.51(2H，s)，2.50-2.38(1H，m)，2.08(1H，s)，1.87-1.68(2H，m)，1.38(9H，s)，0.95(9H，s)，0.88(3H，d，J＝3Hz)，0.75(3H，d，J＝3Hz)，0.05(6H，d，J＝7Hz)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-甲基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例28(c)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.35-6.82(12H，m)，4.90-4.72(1H，m)，3.70-3.00(2H，m)，2.92-2.50(8H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.40-1.30(9H，m)，0.95-0.70(6H，m)。
MSm/z 549.2(M+H)+。
實(shí)施例26制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酯基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-三甲氧基甲基咪唑-2-基)甲烷將甲醇鈉(8mL，25%甲醇溶液，37.5mmol)加到實(shí)施例27(a)所述化合物(640mg，1.88mmol)溶于無水甲醇(10mL)所成的溶液中。所得混合物在55℃下加熱過夜，冷卻并減壓濃縮。使殘留物在乙酸乙酯和H2O之間分配，并將有機(jī)萃取液用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，2%甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(545mg，77%)。NMR(CDCl3)δ7.40-7.20(5H，m)，6.98(1H，br s)，5.90(1H，br s)，5.08(2H，s)，4.50(1H，br s)，3.15(9H，s)，2.00(1H，m(br))，1.00-0.80(6H，m);MSm/z 378.2(M+H)+，346，332，271，195。
b)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-甲酯基咪唑-2-基)甲烷在室溫下，將實(shí)施例26(a)所述化合物(540mg)溶于1∶1甲醇/HCl水溶液(10mL)所成的溶液，攪拌2小時(shí)，并減壓濃縮。使殘留物在Na2CO3水溶液和二氯甲烷之間分配，將有機(jī)萃取液用Na2CO3脫水，并于真空中濃縮，得標(biāo)題所述化合物(470mg，75%)。NMR(CDCl3)δ7.55(1H，br s)，7.35(5H，s)，5.90-5.65(1H，m)，5.10(2H，t，J＝4Hz)，4.60-4.42(1H，m)，3.88(3H，s)，2.40(1H，br s)，1.00-0.80(6H，m);MSm/z 332.2(M+H)+。
c)(1S)-1-氨基-1-異丙基-1-(4-甲酯基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例1(b)的步驟，用實(shí)施例26(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.62(1H，s)，3.97(1H，d，J＝4Hz)，3.82(3H，s)，2.27-2.05(1H，m)，0.95-0.75(6H，m)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酯基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例1(c)的步驟，用實(shí)施例26(c)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.45-6.90(12H，m)，6.48(1H，d，J＝4Hz)，4.72(1H，d，J＝6Hz)，4.35(1H，s br)，4.02-3.87(1H，m)，3.85(3H，s)，3.75-3.60(1H，m)，2.90-2.40(5H，m)，1.90-1.60(2H，m)，1.42(9H，s)，0.90(9H，s)，0.72(6H，d，J＝4Hz)，0.10(6H，d，J＝3Hz)。
e)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酯基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例9(d)的步驟，用實(shí)施例26(d)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.40-6.80(12H，m)，4.90(1H，d，J＝5Hz)，4.50(1H，br s)，3.90(3H，s)，3.80-3.60(2H，m)，2.95-2.68(5H，m)，2.45-2.30(1H，m)，1.80-1.60(2H，m)，1.40(9H，s)，0.72(6H，d，J＝4Hz);MSm/z 593.2(M+H)+，537.2，519.2，493.2，475.2。
實(shí)施例27制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺
a)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-羥基甲基咪唑-2-基)甲烷在-78℃氬氣氛下，將實(shí)施例26(b)的化合物(0.314g，1.0eq)在無水甲苯中攪拌。加入DIBAL(3.8mL，1.0M己烷溶液，4.0eq)抑制該反應(yīng)。然后，用羅謝爾鹽溶液(飽和)稀釋該溶液，并攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷兩次萃取該溶液，并將合并后的有機(jī)萃取液依次用飽和羅謝爾鹽水溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂脫水，過濾并蒸發(fā)，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(0.27g，94%)。NMR(CDCl3)δ7.25(5H，s)，6.69(1H，s)，6.14(1H，d)，5.01(2H，dd)，4.52(2H，s)，4.37(1H，t)，2.19(1H，m)，0.92(3H，d)，0.73(3H，d);MSm/z 304.0(M+H)+。
b)(1S)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-甲酰基咪唑-2-基)甲烷在室溫和惰性氬氣氛下，將實(shí)施例27(a)的化合物(0.11g，1.0eq)于無水二氯甲烷中攪拌。加入二氧化錳(0.126g，4.0eq)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。16小時(shí)之后，再加入2.0eq二氧化錳。2小時(shí)后，用TLC使反應(yīng)結(jié)束。使該混合物濾過一薄層硅藻土(Celite )，并將濾餅用二氯甲烷洗滌。在真空中除去有機(jī)溶劑，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(0.075g，69%)。NMR(CDCl3)δ9.57(1H，s)，7.54(1H，s)，7.12(5H，s)，6.43(1H，d)，4.96(2H，dd)，4.43(1H，t)，2.08(1H，m)，0.91(3H，d)，0.62(3H，t);MSm/z 302.0(M+H)+。
c)(1S，1′RS)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基乙基)咪唑-2-基)甲烷在0℃和氬氣氛下，將實(shí)施例27(b)的化合物(0.1g，1.0eq)在3∶1乙醚/THF混合物中攪拌。加入甲基鎂化溴(0.47mL，3.0M THF溶液，4.0eq)，并在0℃下攪拌1.5小時(shí)。用5%HCl水溶液稀釋該溶液，并用固體碳酸鈉使之呈堿性。用乙酸乙酯三次萃取該溶液，并將合并后的有機(jī)萃取液用碳酸鈉脫水，過濾，再蒸發(fā)至產(chǎn)生白色固體物(0.1g，95%)。NMR(CDCl3)δ7.19(5H，s)，6.59(1H，s)，6.42(1H，d)，4.92(2H，dd)，4.73(1H，m)，2.09(1H，m)，1.37(3H，d)，0.82(3H，d)，0.66(3H，d)。
d)(1S，1′RS)-1-氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基乙基)咪唑-2-基)甲烷將實(shí)施例27(c)所述化合物(0.1g，1.0eq)，在加有披Pd(10%)活性炭(0.02g)的無水甲醇中攪拌。將氫氣經(jīng)球形瓶鼓泡通過該溶液1小時(shí)，并使反應(yīng)在氫氣氛下維持3小時(shí)。使混合物濾過一薄層硅藻土(Celite
)，并用甲醇洗滌濾餅。蒸發(fā)甲醇，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(0.05g，87%)。NMR(CDCl3)δ6.63(1H，s)，4.72(1H，dd)，3.61(1H，d)，1.92(1H，m)，1.49(3H，d)，0.84(3H，d)，0.67(3H，d)。
e)(2R，4S，5S，1′S，1″RS)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-(1″-羥基乙基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺向(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-苯基-2-苯基甲基己酸(0.131g，1.0eq)溶于無水二甲基甲酰胺所成的溶液中，加入實(shí)施例27(d)的化合物(50mg，1.1eq)、BOP試劑(0.11g，1.0eq)和三乙胺(0.04mL，1.0eq)。在室溫下，攪拌該溶液16小時(shí)。用水稀釋該溶液，并用二氯甲烷萃取三次。將合并后的有機(jī)萃取液用水洗滌，再用鹽水洗滌。將該溶液用硫酸鎂脫水，過濾并蒸發(fā)，得白色泡沫狀物。用色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)分離該泡沫狀物，得白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物(0.11g，65%)。NMR(CDCl3)δ7.31-6.54(12H，m)，4.72(1H，d)，4.48(2H，d)，3.82(1H，q，)3.61(1H，m)，2.81-2.3(6H，m)，1.65(3H，m)，1.48(3H，d)，1.22(9H，s)，0.89(9H，s)，0.70(3H，d)，0.61(3H，d)，0.06(6H，s);MSm/z 693.4(M+H)+。
f)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺對(duì)本實(shí)用新型
如下圖1是本實(shí)用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測(cè)溫部件(3)電熱體導(dǎo)線(4)溫度傳感器導(dǎo)線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成，它是一個(gè)由運(yùn)算放大器F007組成的恒溫電路，采用電容降壓，并由一個(gè)雙向可控硅控制負(fù)載，這一部分元件可置于一個(gè)小型塑料合中，設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi)，溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置，確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實(shí)際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實(shí)固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導(dǎo)2中的
和“負(fù)載”兩端。
實(shí)際應(yīng)用時(shí)，將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進(jìn)入自動(dòng)工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作，液體處于攪動(dòng)狀態(tài)促使熱量的均勻擴(kuò)散，從而確保顯影效果。
實(shí)施例28制備(2R，4S，5S 1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-異丙基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S，1′RS)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基-2′-甲基)丙基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例27(c)的步驟，用異丙基鎂化溴(1.024mL，2.0M溶液，4.0eq)代替甲基鎂化溴，得粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用色譜法進(jìn)行分離(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(0.155g，88%)。NMR(CDCl3)δ7.19(5H，m)，6.58(1H，s)，4.91(2H，m)，4.38(1H，q)，4.20(1H，dd)，2.11(1H，m)，1.83(1H，m)，0.72(12H，m);MSm/z 346.2(M+H)+;328.2，279.0，254.0，205.0，177.0，149.0，118.0。
b)(1S，1′RS)-1-氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基-2′-甲基)丙基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例27(d)的步驟，用實(shí)施例31(a)的化合物，制備白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物(96mg，100%)。NMR(CDCl3)δ6.65(1H，s)，4.21(1H，d)，3.90(1H，s)，2.22(1H，m)，1.94(1H，m)，0.93(6H，m)，0.64(6H，m);MSm/z302.0(M+H)+。
c)(2R，4S，5S，1′S，1″RS)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-(1″-羥基-2″-甲基)丙基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(e)的步驟，用實(shí)施例31(b)的化合物(96mg，1.1eq)，以二甲基甲酰胺代替二氯甲烷作溶劑，并用色譜法提純所得產(chǎn)物，制備標(biāo)題所述化合物(168g，57%)。NMR(CDCl3)δ7.22-6.81(11H，m)，6.62(1H，d)，4.71(1H，dd)，4.53(1H，t)，4.19(1H，d)，3.82(1H，q)，3.58(1H，dd)，2.71-2.30(5H，m)，2.03(1H，m)，1.70(1H，m)，1.57(1H，m)，1.14(9H，s)，0.91(3H，d)，0.88(9H，s)，0.78(3H，d)，0.67(3H，d)，0.59(3H，d)，0.03(6H，d);MSm/z721.4(M+H)+。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷基-N-[1′-異丙基-1′-(4-異丙基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(f)的步驟，用實(shí)施例31(c)的化合物(168mg，1.0eq)，并用色譜法分離粗產(chǎn)物(硅膠，3%甲醇/二氯甲烷)，制備白色固體狀標(biāo)題所述化合物(132mg，79%)。NMR(CDCl3)δ7.20-6.76(11H，m)，5.05(1H，br m)，3.88(1H，q)，3.61，m)，3.19(1H，m)，2.80-2.46(5H，m)，2.22(1H，m)，2.07(1H，m)，1.63(1H，m)，1.15(16H，m)，0.89(9H，s)，0.74(6H，m)，0.08(6H，d);MSm/z 719.4(M+H)+。
e)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-異丙基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(g)的步驟，用實(shí)施例31(d)的化合物(132mg)，制備白色泡沫狀標(biāo)題化合物(90mg，81%)。NMR(CDCl3)δ7.48(1H，s)，7.11(5H，m)，6.82(5H，m)，5.29(1H，d)，4.46(1H，m)，3.54(1H，q)，3.48(1H，m)，3.14(1H，m)，2.74-2.44(5H，m)，1.90(1H，m)，1.61(2H，m)，1.28(9H，s)，(觀察到旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，1.13(6H，m)，0.69(3H，d)，0.48(3H，d);MSm/z 605.2(M+H)+。
實(shí)施例29制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S，1′RS)-1-芐氧羰基氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基)芐基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例27(c)的步驟，用苯基鎂化溴(0.45mL，3.0M溶液，4.0eq)代替甲基鎂化溴，并用色譜法(硅膠，3%甲醇/二氯甲烷)分離粗產(chǎn)物，制備白色固體狀標(biāo)題所述化合物(175mg，96%)。NMR(CDCl3)δ7.26(1H，d)，7.11(10H，m)，6.39(1H，dd)，6.08(1H，d)，5.63(1H，d)，4.82(2H，m)，4.29(1H，m)，2.01(1H，m)，0.76(3H，m)，0.59(3H，d)。
b)(1S，1′RS)-1-氨基-1-異丙基-1-(4-(1′-羥基)芐基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例27(d)的步驟，用實(shí)施例29(a)的化合物(98mg)，制備粘性白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物(65mg，98%)。
c)(2R，4S，5S，1′S，1″RS)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-(1″-羥基)芐基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(e)的步驟，用實(shí)施例29(b)的化合物(0.065g，1.1eq)，并用色譜法(2%甲醇/二氯甲烷)分離粗產(chǎn)物，制備白色固體狀標(biāo)題所述化合物(109mg，55%)。NMR(CDCl3)δ7.48-6.79(16H，m)，4.77(1H，m)，3.88(1H，m)，3.61(1H，m)，2.65(4H，m)，2.39(1H，m)，2.15(1H，m)，1.94(1H，m)，1.75(1H，m)，1.56(1H，m)，1.21(9H，s)(觀察到旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，0.86(9H，s)，0.68(6H，dd)，0.07(6H，s);MSm/z 755.4(M+H)+。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(f)的步驟，用實(shí)施例29(c)的化合物(109mg，1.0eq)，制備白色固體狀標(biāo)題所述化合物(80mg，74%)。NMR(CDCl3)δ7.49-6.84(17H，m)，3.88(1H，q)，3.63(1H，t)，2.87-2.49(6H，m)，2.11(2H，m)，1.64(1H，m)，1.11(9H，s)，0.82(9H，s)，0.71(6H，dd)，0.06(6H，d);MSm/z 753.4(M+H)+。
e)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(g)的步驟，用實(shí)施例29(d)的化合物(80mg，1.0eq)，制備白色固體狀標(biāo)題所述化合物(45mg，74%)。NMR(CDCl3)δ7.84-6.77(16H，m)，4.48(1H，d)，3.59(1H，m)，3.42(1H，m)，2.80-2.54(5H，m)，1.99(1H，m)，1.63(2H，m)，1.26(9H，s)(觀察到旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，0.73(3H，d)，0.59(3H，d);MSm/z639.2(M+H)+。
實(shí)施例30(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酰咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(1S，1′RS)-1-芐氧羰基-1-異丙基-1-(4-(羥基)甲基咪唑-2-基)甲烷按實(shí)施例27(d)的操作步驟，使用實(shí)施例27(a)的化合物(90mg)，制得標(biāo)題所述化合物(50mg，100%)。NMR(CDCl3)δ6.85(1H，s)，4.62(2H，s)，3.85(1H，d，J＝4Hz)，2.20-2.05(1H，m)，0.88(6H，d，J＝5Hz)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(e)的操作步驟，使用實(shí)施例30(a)的化合物(50mg)，用色譜法分離粗產(chǎn)物(硅膠，20%甲醇/二氯甲烷)，制得標(biāo)題所述化合物(130mg，65%)。NMR(CDCl3)δ7.30-6.95(11H，m)，4.82(1H，d)，4.50-4.60(1H，m)，4.40(1H，d)，3.90-4.00(1H，m)，3.60-3.68(1H，m)，2.45-2.80(5H，m)，2.20-2.30(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.30(9H，s)，0.95(9H，s)，0.75(3H，d)，0.62(3H，d)，0.05(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲酰咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(f)的操作步驟，使用實(shí)施例30(b)中的化合物(50mg)，制得標(biāo)題所述化合物(20mg，40%)。NMR(CDCl3)δ9.80(0.5H，s)，9.64(0.5H，s)，7.50-6.90(11H，m)，6.52-6.42(1H，m)，4.88-4.70(2H，m)，4.42-4.32(1H，m)，4.02-3.93(1H，m)，3.78-3.71(1H，m)，2.90-2.40(5H，m)，2.30-2.19(1H，m)，1.87-1.62(2H，m)，1.45(9H，s)，0.95(9H，s)，0.87-0.72(6H，m)，0.05(6H，m)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲?；溥?2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。
按實(shí)施例27(g)的操作步驟，使用實(shí)施例30(c)的化合物(20mg)，制得標(biāo)題所述化合物(12mg，71%)。NMR(CD3OD)δ9.60(1H，s)，7.65(1H，s)，7.20-6.90(10H，m)，4.52(1H，d)，3.60(1H，m)，3.45(1H，d)，2.80-2.45(5H，m)，2.00-1.88(1H，m)，1.75-1.65(1H，m)，1.62-1.45(1H，m)，1.27(9H，s)，0.82(3H，d)，0.62(3H，d);MSm/z563.4，242.2，204.8。
實(shí)施例31制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-(羥甲基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例27(g)的操作步驟，使用實(shí)施例30(b)的化合物(40mg)，制得標(biāo)題所述化合物(20mg)。NMR(CDCl3)δ7.27-6.92(10H，s)，6.72(1H，s)，4.52(1H，d)，3.64-3.60(1H，m)，3.48(1H，d)，2.82-2.50(5H，m)，2.03-1.92(1H，m)，1.78-1.67(1H，m)，1.63-1.49(1H，m)，1.28(9H，s)，0.80(3H，d)，0.65(3H，d);MSm/z 565.4。
實(shí)施例32制備(2R，4S，5S，1′S)-5-((四氫噻喃-4-基)氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例14(a)-14(c)的操作步驟，使用4-羥基四氫噻喃代替2-芐氧基乙醇，制得標(biāo)題所述化合物。此合成的中間體分析數(shù)據(jù)如下a)(四氫噻喃-4-基)-(4-硝基)苯基碳酸酯。NMR(CDCl3)δ8.26(1H，s)，8.22(1H，s)，7.38(1H，s)，7.33(1H，s)，4.79(1H，m)，2.90-2.75(2H，m)，2.70-2.52(2H，m)，2.31-2.16(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(四氫噻喃-4-基)氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，NMR(CD3OD)δ7.12-6.65(10H，m)，6.64(2H，s)，5.60(1H，d)，4.36(2H，m)，3.58(1H，q)，3.49(1H，d)，2.68-2.48(6H，m)，2.44-2.30(3H，m)，1.93-1.74(3H，m)，1.70-1.40(4H，m)，0.61(3H，d)，0.50(3H，d)。
實(shí)施例33制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(四氫-4H-吡喃-4-基)氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例14(a)-14(c)的操作步驟，用4-羥基四氫-4H-吡喃代替2-芐氧基乙醇，制得標(biāo)題所述化合物。此合成中間產(chǎn)物的分析數(shù)據(jù)如下a)(四氫-4H-吡喃-4-基)-(4-硝基)苯基碳酸酯。NMR(CDCl3)δ8.32(1H，s)，8.28(1H，s)，7.41(1H，s)，7.38(1H，s)，5.00(1H，m)，4.05-2.90(2H，m)，3.68-3.49(2H，m)，2.17-2.00(2H，m)，1.95-1.75(2H，m)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-((四氫-4H-吡喃-4-基)氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺。NMR(CD3OD)δ7.16-6.89(10H，m)，6.79(2H，s)，4.54(2H，m)，3.82-3.70(2H，m)，3.69-3.62(1H，m)，3.50-3.46(1H，m)，3.45-3.35(2H，m)，2.79-2.65(4H，m)，2.64-2.45(3H，m)，2.00(1H，m)，1.82-1.62(3H，m)，1.55-1.45(2H，m)，1.37(1H，m)，0.79(3H，d)，0.63(3H，d)。
實(shí)施例34制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-皮考啉氧基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺將實(shí)施例1(d)的化合物溶于純TFA。10分鐘后，將該溶液濃縮，產(chǎn)生胺鹽(2R，2S，5S，1′S)-5-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基甲基己酰胺三氟乙酸鹽。將此胺鹽(25mg，1eq)溶于DMF，并加入4-皮考啉鎓-(對(duì)硝基)苯基碳酸酯對(duì)硝基苯醚(23mg，1eq)及三乙胺(0.04ml，5eq)。在氬氣氛下，將混合物攪拌17小時(shí)。加水并用二氯甲烷萃取混合物。將有機(jī)萃出液濃縮，并用乙醚研制殘留物，得到標(biāo)題所述化合物(20mg，61%)。NMR(CD3OD)δ8.52(2H，d)，7.10(14H，m)，6.87(2H，s)，5.07(2H，dd)，4.61(1H，d)，3.80(1H，m)，3.59(1H，m)，2.77(5H，m)，2.05(1H，m)，1.83(1H，m)，1.60(1H，m)，0.84(3H，d)，0.59(3H，d)。MSm/z 570.5(M+H)+。
實(shí)施例35制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酰胺a)(3R，5S，1′S)-(1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基)乙基-3-(4，4，4)-三氟丁-1-基)-四氫呋喃-2-酮在-78℃下向二異丙基氨基化鋰(1.8ml 1.5mol溶液，2.2eq)溶于四氫呋喃(10ml)所成的溶液中，添加(5S，1′S)-(1′-叔丁氧羰基氨基-2′-苯基)乙基四氫呋喃-2-酮(0.50g，1.0eq)溶于無水THF(2ml)所成的溶液。經(jīng)在-78℃下攪拌15分鐘后，向溶液中添加六甲基磷酰胺(0.57ml，2.0eq)。將溶液攪拌數(shù)分鐘，再添加1，1，1-三氟-4-碘代丁烷(0.78g，2.0eq)。在-78℃，經(jīng)2小時(shí)后，用10%HCl水溶液使反應(yīng)急速停止，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取液匯集起來，并蒸發(fā)至產(chǎn)生清澈油狀物。用色譜分離法分離該油狀物(硅膠，2%甲醇/二氯甲烷)，得白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物(0.248g，37%)。NMR(CDCl3)δ7.18(5H，m)，4.57(1H;d)，4.41(1H，dd)，3.95(1H，q)，2.82(2H，d)，2.55(2H，m)，2.49-1.49(7H，m)，1.32(9H，s);MSm/z 438.0(M+Na)+。
b)(2R，4S，5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基硅烷氧基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酸按實(shí)施例12(b)的操作步驟，用實(shí)施例35(a)的化合物(245mg)，制備標(biāo)題所述的化合物(215mg，67%)。NMR(CDCl3)δ7.18(5H，m)，4.70(1H，d)，3.88(1H，q)，3.69(2H，m)，2.73(1H，m)，2.38(1H，m)，1.91(2H，m)，1.45(6H，m)，1.31(9H，s)(rotamers observed)，0.90(9H，s)，0.08(6H，d);MSm/z548.2(M+H)+。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酰胺按實(shí)施例1(c)的操作步驟，用實(shí)施例35(b)的化合物(100mg)和(1S)-1-咪唑-2-基-2-甲基丙胺，來制備標(biāo)題所述化合物(83mg，68%)。NMR(CDCl3)δ7.22(5H，m)，7.03(1H，d)，6.89(2H，s)，4.72(1H，d)，4.51(1H，t)，3.91(1H，q)，3.65(1H，m)，2.78(2H，d)，2.33(2H，m)，1.82(4H，m)，1.48(4H，m)，1.36(9H，two singlets;rotamers present)，0.99(9H，s)，0.91(3H，d)，0.79(3H，d)，0.07(6H，d);MSm/z669.4(M+H)+。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酰胺按實(shí)施例9(d)的操作步驟，用實(shí)施例35(c)的化合物(83mg)，制備標(biāo)題所述化合物(40mg，58%)。NMR(CD3OD)δ7.19(5H，m)，6.92(2H，s)，4.61(1H，d)，3.64(1H，q)，3.48(1H，m)，2.79(2H，m)，2.49(1H，m)，2.13(4H，m)，1.60(5H，m)，1.36(9H，s)，0.90(3H，d)，0.71(3H，d);MSm/z555.2(M+H)+。
實(shí)施例36制備(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-異丁基-1′-(咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽a)2-(1′-芐氧羰基氨基-1′-異丁基)甲基咪唑按實(shí)施例1(a)的操作步驟，用Cbz-異亮氨醛(1.83g)代替Cbz-纈氨醛，制備標(biāo)題所述化合物(0.658g，31%)。NMR(CDCl3)δ6.96(2H，s)，5.31(1H，d)，4.48(1H，dd)，2.15(1H，m)，1.44(9H，s)，1.17(2H，m)，0.92(3H，t)，0.82(3H，d);MS(DCI/NH3)m/z 254.2(M+H)+。
b)(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)氨基-6-苯基-N-(1′-異丁基-1′-(咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽按實(shí)施例1(b)-1(d)的操作步驟，用實(shí)施例36(a)的化合物代替(1′S)-1′-芐氧羰基氨基-1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲烷，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(DMSO-d6)δ7.90(1H，d)，7.29-7.02(10H，m)，6.89(2H，s)，6.50(1H，d)，4.81(1H，m)，4.55(1H，dd)，3.56(1H，m)，2.69(5H，m)，1.80(1H，m)，1.59(2H，m)，1.30(9H，s)，1.17(2H，m)，0.78(3H，t)，0.63(3H，d);MS(DCI/NH3)m/z549.7(M+H)+。
實(shí)施例37制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-((1RS)-1-羥乙基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在室溫氬氣氛下，將來自實(shí)施例30(e)用叔丁基二甲基甲硅烷氧基保護(hù)的醇(20mg，1.0eq)在無水THF中進(jìn)行攪拌。加入氟化四丁基銨(0.33ml 1.0mol THF溶液，6.0eq)，并將此溶液攪拌16小時(shí)。用水稀釋上述溶液，然后用二氯甲烷萃取。匯集后的有機(jī)萃取液用水洗滌，并蒸發(fā)成白色固體物。用乙醚浸沒所得固體物，并潷析兩次，得白色固體狀標(biāo)題所述化合物(0.012g，72%)。NMR(CDCl3)δ7.22-6.84(10H，m)，6.61(1H，s)，5.42(1H，d)，4.69(1H，m)，4.41(1H，d)，3.58(1H，m)，3.45(1H，m)，2.78-2.40(5H，m)，1.91(1H，m)，1.59(2H，m)，1.41(3H，d)，1.26(9H，s)(rotamers observed)，0.71(3H，d)，0.59(3H，d);MSm/z 579.2(M+H)+。
實(shí)施例38制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(1，1-二甲基-2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-(4-硝基苯基)碳酸酯在室溫下，將一種在二氯甲烷(50ml)中含有碳酸雙(4-硝基苯基)酯(0.996g，3.28mmol)、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙醇(0.67g，1eq)和4-二甲基氨基吡啶(0.4g，1eq)的混合物，攪拌5天。將此混合物用二氯甲烷稀釋，并相繼用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，并用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(35%)。NMR(CDCl3)δ8.25(2H，m)，7.35(2H，m)，3.76(2H，s)，1.53(6H，s)，0.94(9H，s)，0.09(6H，s)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在20℃氬氣氛中，將2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-4-硝基苯基碳酸酯(137mg，0.372mmol)、(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(102mg，0.186mmol)及DMAP(45mg，0.372mmol)溶于二氯甲烷所成的一種溶液，攪拌24小時(shí)。將此溶液用Na2CO3水溶液洗滌，用固體Na2CO3脫水并加以濃縮。用快速色譜法(4%甲醇/二氯甲烷)得到中間產(chǎn)物(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-(1-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙氧羰基)咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺，將其溶于乙醚，用10%NaOH洗滌，用Na2CO3脫水并加以濃縮，得標(biāo)題所述化合物(110mg，78%總率)。NMR(CDCl3)δ7.37-6.70(13H，m)，6.39(1H，d)，4.84(1H，d)，4.55(1H，t)，3.96(1H，q)，3.69(2H，s)，3.60-3.42(2H，m)，2.94(1H，s(br))，2.85-2.44(4H，m)，2.39(1H，q)，1.90-1.60(2H，m)，1.31(6H，d)，1.02-0.85(18H，m)，0.83(6H，t)，0.98(12H，m)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(1，1-二甲基-2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在氬氣氛下，使含有實(shí)施例38(b)的化合物(110mg)和氟化四正丁基銨(6eq 1M THF溶液)的混合物在室溫下攪拌過夜。將此溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，并濃縮有機(jī)層。殘留物用快速色譜法(4%甲醇/二氯甲烷)提純，得標(biāo)題所述化合物(0.05g，66%)。NMR(CDCl3，CD3OD)δ7.30-6.78(12H，m)，4.42(1H，d)，3.75-3.38(4H，m)，2.97-2.50(5H，m)，2.08(1H，m)，1.70-1.56(2H，m)，1.30(6H，s)，0.90-0.55(6H，dd)。
實(shí)施例39制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(1，1-二甲基-2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺鹽酸鹽將1M HCl乙醚溶液(63.5ml)加入實(shí)施例38(c)化合物(35mg，0.064mmol)溶于甲醇(5ml)所成的溶液中。在20℃下，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶劑，用乙醚研制所得固體殘留物，并干燥之，得鹽酸鹽形式的標(biāo)題所述化合物(35mg，95%)。NMR(CD3OD)δ7.37-6.85(12H，m)，4.56(1H，d)，3.59(1H，m)，3.48-3，33(3H，m)，2.85-2.48(6H，m)，2.04(1H，septet)，1.72-1.49(2H，m)，1.22(6H，d)，0.88(3H，d)，0.61(3H，dd)。
實(shí)施例40制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-羥基乙氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)碳酸芐氧乙基-(4-硝基)苯基酯向2-芐氧基乙醇(2.5g，16.4mmol)和碳酸雙(4-硝基苯基)酯(5.0g，1eq)溶于二氯甲烷(200ml)所成的溶液中，加入N-甲基嗎啉(1.81ml，1eq)。將所得混合物在室溫下攪拌3天。反應(yīng)混合物相繼用H2O和飽和NaCl溶液洗滌，并用Na2SO4脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(4.38g，84%)。NMR(CDCl3)δ8.26(2H，m)，7.34(7H，m)，4.62(2H，s)，4.49(2H，t)，3.70(2H，t)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-芐氧基乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-(N′-(2-芐氧基乙氧基)羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在氬氣氛下，向(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(134.5mg，0.24mmol)溶于二氯甲烷(40ml)所成的溶液中，加入碳酸芐氧乙基4-硝基苯基酯(160mg，2eq)和4-二甲氨基吡啶(60mg，2eq)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，并用二氯甲烷稀釋之。有機(jī)萃取液相繼用Na2CO3水溶液、H2O、Na2CO3水溶液和H2O洗滌，并用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(180mg，82%)。NMR(CDCl3)δ7.45-6.80(22H，m)，6.62(1H，d)，5.60(1H，t)，5.06(1H，d)，4.60(2H，s)，4.52(2H，s)，4.50(2H，m)，4.31(1H，m)，4.07(2H，m)，3.80(2H，t)，3.68(1H，q)，3.57(1H，q)，2.85(1H，m)，2.77-2.41(4H，m)，2.09(1H，m)，1.90(1H，m)，1.73(1H，m)，0.95(9H，s)，0.81(6H，dd)，0.11(6H，d)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-羥基乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-2-芐氧基乙氧羰基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在一個(gè)大氣壓氫氣氛下，將實(shí)施例40(b)的化合物(68mg，0.44mmol)以溶于甲醇(50ml)所成溶液的形式，與Pd(O)(10mg)一起攪拌12小時(shí)。將此混合物過濾，在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，4%甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(44mg，74%)。NMR(CDCl3)δ7.36-6.72(12H，m)，5.03(1H，d)，4.80(1H，dd)，4.50-4.32(2H，m)，4.07-3.52(5H，m)，2.96-2.32(6H，m)，1.98-1.85(2H，m)，0.95(9H，s)，0.90-0.75(6H，dd)，0.05(6H，d)。
d)(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺向?qū)嵤├?0(c)所述化合物的甲醇溶液添加過量HCl水溶液(約5當(dāng)量)。將所得溶液在室溫?cái)嚢柽^夜，并減壓濃縮。殘留物用H2O稀釋，用Na2CO3水溶液堿化。用二氯甲烷萃取上述混合物，并將匯集后的有機(jī)萃取液用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物。NMR(CD3OD)δ7.28-6.85(12H，m)，4.55(1H，d)，3.95(1H，m)，3.73-3.40(4H，m)，2.86-2.47(5H，m)，1.99(1H，m)，1.71(1H，m)，1.22(1H，m)，0.84(3H，d)，0.62(3H，d)。
實(shí)施例41制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(1RS)-1-甲基-2-羥基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙基-(4-硝基苯基)-碳酸酯在室溫下，將二氯甲烷(200ml)中含碳酸雙(4-硝基苯基)酯(3.20g，10.5mmol)、2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙醇(2.0g，10.5mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.30g，10.5mmol)的混合物攪拌5天。然后，用二氯甲烷稀釋該混合物，并相繼用H2O和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2CO3脫水。在真空中除去溶劑，并用快速色譜法(硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)提純殘留物，得標(biāo)題所述化合物(88%)。NMR(CDCl3)δ8.28(2H，m)，7.39(2H，m)，4.98(1H，m)，3.75(2H，d)，1.38(3H，s)，0.92(9H，s)，0.11(6H，s)。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基乙氧羰基)氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例38(b)的操作步驟，用實(shí)施例4(a)化合物代替2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙基-4-硝基苯基碳酸酯，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CDCl3)δ7.40-7.00(10H，m)，6.90(1/2H，s)，6.72(1/2H，s)，6.45(1H，dd)，4.92(1H，dd)，4.84-4.61(2H，m)，4.10(1H，m)，3.76(1H，m)，3.58(1H，m)，2.92-2.73(3H，m)，2.70-2.45(3H，m)，1.78(2H，m)，1.22-1.08(3H，m)，1.04-0.81(24H，m)，0.17-0.09(12H，m)。
c)(2R，4S，5S，1′S)-5-((1RS)-1-甲基-2-羥基乙氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例38(c)的操作步驟，用實(shí)施例4(b)的化合物，制備標(biāo)題所述化合物。NMR(CD3OD)δ7.15-6.68(12H，m)，5.72-5.60(1H，dd)，4.58(1H，m)，4.38(1H，dd)，4.06(1H，m)，3.62(1H，m)，3.41(1H，m)，2.79-2.55(5H，m)，2.49(1H，dd)，1.92(1H，m)，1.67(1H，m)，1.08-0.98(3H，dd)，0.69(3H，dd)，0.58(3H，dd)。
實(shí)施例42制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(2-羥基-1-環(huán)戊氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺按實(shí)施例38(a)-38(c)的操作步驟，用2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-環(huán)戊醇代替2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1，1-二甲基乙醇，來制備標(biāo)題所述化合物。
實(shí)施例43制備(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-羥基丁酰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺a)(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-丁酰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺將(2R，4S，5S，1′S)-5-氨基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺(200mg，0.37mmol)與DMAP(100mg，0.82mmol)及DCC(116mg，0.41mmol)所組成的溶液，在二氯甲烷(15ml)中進(jìn)行攪拌，并添加4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基丁酸(84mg，0.41mmol)。在20℃氬氣氛下，攪拌該反應(yīng)混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用Na2CO3水溶液洗滌，用固體Na2CO3脫水并濃縮之。殘留物用快速色譜法提純，得標(biāo)題所述化合物。
b)(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-羥基丁酰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺在室溫氬氣氛下，將實(shí)施例43(a)所述化合物(100mg，0.16mmol)和氟化四正丁基銨(1.0mL，1.0mmol;1M THF溶液)所組成的溶液，攪拌過夜。該溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，并濃縮有機(jī)層。殘留物用快速色譜法提純，得標(biāo)題所述化合物。
上述說明充分公開了怎樣實(shí)施和使用本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不局限于上面所述的各特定實(shí)施方式，而是包括所有在下列各權(quán)利要求所述范圍內(nèi)的本發(fā)明的改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的化合物或其可藥用的鹽，所述通式(Ⅰ)為
式中R1及R3各自分別為H、C1-6烷基、被1-5個(gè)氟原子取代的C1-6烷基、芳基、雜環(huán)、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烯基、芳基-C1-6烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈烯基、雜環(huán)-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C5-6環(huán)烯基-C1-6烷基，各可任選地為R23所取代；R2為H或OH；R4為R6-NH-或CONR11CHR6R7；R5為R6-NH-或R10-NH-；R6為
X為NR11、O或S；R7為H、C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈烯基、雜環(huán)-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C3-6環(huán)烯基-C1-6烷基；R8及R9各自分別為H、OH、鹵、NO2、COR12、CF3、芳基、C1-6烷基-R15或R17(R18R19C)m，或者共同形成一個(gè)稠合C2-4鏈烯基、芳基或雜芳基部分；R10為A-(B)n-；R11為H或C1-4烷基；R12為R7、OR7、NHR7或一種氨基酸或氨基醇；B為氨基酸；A為H、芳基、雜環(huán)、R17(R18R19C)m、芳基-W、雜環(huán)-W或R17(R18R19C)m-W、或鄰苯二甲?；?，各自任選地被1-3個(gè)選自R15或C1-6烷基-R15的基團(tuán)所取代；W為C=O、OC(=O)、NH(=O)、SC(C=O)、SO2或P(=O)(OR22)；R15為H、硝基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、O(C=O)R16、C=OR22、CO2R22、CON(R16)2、N(R22)2、NHC(=N)NH-A、I、Br、Cl、F或OH，前提條件是當(dāng)R15為一個(gè)鄰接W的碳上的取代基時(shí)，又當(dāng)W為OC(=O)或NHCO時(shí)，R15不為鹵或OH；R16為H或C1-6烷基；R17、R18及R19各自分別為ⅰ)H、R15或C1-4烷基、C2-6鏈烯基、苯基、萘基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)，各自可任選地被1至3個(gè)R15或R15-C1-6烷基基團(tuán)取代，或者ⅱ)R17為上述基團(tuán)，而(R18R19C)共同形成一個(gè)苯基、萘基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán)，或者ⅲ)R17為上述基團(tuán)，而R18與R19共同為=O；R22為H、C1-5烷基、苯基或苯基-C1-4烷基；R23為a)-X′-(CH2)qNR24R25，其中q為2-5，X′為CH2、O、S或NH，P24及R25為ⅰ)C1-6烷基、可任選地被OH、C1-3烷氧基或N(R′)2取代，其中R′為H或C1-4烷基，ⅱ)同一種或不同種基團(tuán)，并共同形成5-7節(jié)雜環(huán)，例如嗎啉代，其中至多含兩個(gè)選自NR、O、S、SO、SO2的附加雜原子，上述雜環(huán)可任選地用C1-4烷基取代，ⅲ)芳族雜環(huán)，可任選地以C1-4烷基或N(R′)2取代；或者b)苯并呋喃基、吲哚基、氮雜環(huán)烷基、氮雜雙環(huán)C7-11環(huán)烷基或苯并哌啶基，這些基團(tuán)可任選地以C1-4烷基取代；m為1-4；以及n為0或1。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1及R3為C1-5烷基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈炔基，或任選被1至5個(gè)氟原子取代的C1-6烷基;X為N-R11;R7為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基或芐基;R8為H、C1-6烷基、COR12、NO2或Br;R9為H、NO2、Br、COR12、CF3、芳基、C1-6烷基或C1-6烷基-R15，其中R12為H、C1-6烷基、芳基、OC1-6烷基、NH2，R15為OH;A為H、雜環(huán)、R17(R18R19C)m-W或雜環(huán)-W;R17、R18及R19為H，或者C1-4烷基、雜環(huán)或芳基，各可任選地被1個(gè)或2個(gè)R15或R15C1-6烷基取代，或者(R18R19C)共同形成一個(gè)苯基、C3-6環(huán)烷基或雜環(huán);以及W為C＝O、OC(＝O)、NHC(＝O)或SC(C＝O)。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為N-H。
4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R8為H，且R9為H或COR12。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R7為C1-6烷基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1為芐基，且R3為芐基或苯基丙烯基。
7.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R17(R18R19C)m-W為C1-6烷基OC(＝O)。
8.權(quán)利要求3所述的化合物，其中W為C＝O。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物為(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-異丙基-1′-(咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(4-氨基羰基-噻唑-2-基)]甲基-己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-異丙基-1′-(噻唑-2-基]甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-甲基-1′-(咪唑-2-基)]甲基己酰胺鹽酸鹽;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-[1′-芐基-1′-(咪唑-2-基)，]甲基己酰胺鹽酸鹽;(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(N′-甲基)咪唑-2-基]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基炔丙基)己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(異丙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(芐氧基乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(甲氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(乙氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(3-苯基-2-丙烯基)己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-硝基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-乙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4，5-二溴代咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-三氟甲基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-甲基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′(4-甲氧羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′(4-甲基羰基咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′(4-異丙基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-苯基羰基咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-甲?；溥?2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′(4-(羥甲基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-((四氫噻喃-4-基)氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(四氫-4H-吡喃-4-基)氧羰基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(4-皮考啉氧基)-氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-(1′-異丙基-1′-咪唑-2-基)甲基-6-苯基-2-(4，4，4-三氟丁-1-基)己酰胺;(2R，4S，5S，1′S)-2-苯基甲基-4-羥基-5-(叔丁氧羰基)-氨基-6-苯基-N-(1′-異丁基-1′-(咪唑-2-基)甲基己酰胺鹽酸鹽;或者(2R，4S，5S，1′S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-4-羥基-N-[1′-異丙基-1′-(4-((1RS)-1-羥乙基)-咪唑-2-基)]甲基-6-苯基-2-苯基甲基己酰胺;
10.含有權(quán)利要求1所述化合物和可藥用載體的藥物組合物。
11.治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒所致疾病的方法，其中包括施用權(quán)利要求1所述的化合物。
12.治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)逆轉(zhuǎn)錄病毒所致疾病的方法，其中包括施用權(quán)利要求1所述的化合物和AZT。
13.治療HIV感染所致疾病狀態(tài)的方法，其中包括施用有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
14.下列通式所示的化合物或其可藥用的鹽，所述化合物通式為
式中R1及R3各自分別為C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、C1-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈烯基、雜環(huán)-C2-鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基或C3-6環(huán)烯基-C1-6烷基;R2為H或OH;R4為R6-NH-，或
R5為R6-NH-或R10-NH;R6為
其中X為NR11、O或S，R11為H或C1-3烷基;R8和R9各自分別為H、OH、鹵、?；?、或取代的烷基;或R6為
其中X為NH、O、或S;Y為稠合的C2-4亞烷基、芳基或雜芳基部分;R7為C1-6烷基、芳基-C1-6烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基-C2-6鏈烯基、雜環(huán)-C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、或C3-6環(huán)烯基-C1-6烷基;R10為A-(B)n-部分，其中n＝0或1;B獨(dú)自為選自丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、色氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、纈氨酸、組氨酸的一種氨基酸，或者為三氟氨基丙酸，其中B的氨基連在A上，而B的羧基連在結(jié)構(gòu)上;A共價(jià)連在相鄰殘基B的氨基上，或者連在結(jié)構(gòu)的氨基上，如果n＝O，且A為下列基團(tuán)的話1)三苯甲基，2)氫，3)C1-6烷基，4)R14-CO-，其中R14為a)氫，b)C1-6烷基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)羥基、氯原子或氟原子取代的，c)苯基或萘基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15取代的，其中R15為ⅰ)C1-4烷基，ⅱ)鹵，其中鹵為F、Cl、Br、或者ⅲ)羥基，ⅳ)硝基，ⅴ)C1-3烷氧基，或者ⅵ)-CO-N(R16)2，其中R16各自分別為H或C1-4烷基;或者d)一個(gè)5-7節(jié)雜環(huán)，例如吡啶基、呋喃基，或苯并異噁唑基;5)鄰苯二甲?；?，其中芳環(huán)未取代或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15取代;6)R17(R18R19C)m-CO-，其中m＝1-3，且R17、R18及R19各自分別為a)氫，b)氯或氟，c)C1-3烷基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氯或氟原子或者羥基所取代的，d)羥基，e)苯基或萘基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15所取代的，f)C1-3烷氧基，g)一個(gè)5-7節(jié)雜環(huán)，或h)R17、R18及R19可分別共同形成一個(gè)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中各環(huán)為C3-6環(huán)烷基;7)R17(R18R19C)m-W-，其中m＝1-3，且W為OCO或SO2，R17、R18及R19為如上所定義者，但若這三者鄰接在W上，則R17、R18及R19不為氯、氟或羥基;8)R20-W，其中R20為一個(gè)5-7節(jié)雜環(huán)，例如吡啶基、呋喃基，或者苯并異噁唑基;9)R21-W-，其中R21為苯基或萘基，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基R15取代的;10)R17-(R18R19C)m-P(O)(OR22)-，其中R22為C1-4烷基或苯基;11)R20-P(O)(OR22)-;或者12)R21-P(O)(OR22)-;
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1及R3各為芐基或正丁基;R2為H或OH;R5為R10-MH-，同時(shí)R10以H、BOC、Cbz、R′或R′CO為佳，其中R′為H或C1-18烷基;R6為咪唑基或噻唑基，其中X為S或NR11，所述R11為H或C1-3烷基;同時(shí)R8為H，R9為H抑或-CONH2;Y為鄰亞苯基;R7為H、甲基、芐基、異丙基，或者仲丁基。
全文摘要
本發(fā)明提供了一些化合物，更具體地說，提供了結(jié)合在逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶上的二肽類似物。這些化合物是逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的抑制劑，并可用來治療與逆轉(zhuǎn)錄病毒所致感染相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)C07DGK1071434SQ9210976
公開日1993年4月28日 申請(qǐng)日期1992年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月17日
發(fā)明者T·J·卡爾, G·B·德雷爾 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司