本發(fā)明屬于化藥領域，具體涉及嘌呤核苷酸(腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸)在阿片依賴康復中的用途。

背景技術：

嘌呤核苷酸(purinenucleotides)在體內(nèi)廣泛分布，包括腺嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸，主要由機體細胞自身合成，細胞中主要以5’-核苷酸形式存在。核苷酸具有多種生物學功用：作為核酸合成的原料；體內(nèi)能量的利用形式；參與代謝和生理調(diào)節(jié)；多種輔酶的組成成分；多種活化中間代謝物的載體。迄今為止尚未見腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸對阿片依賴治療作用的相關報道。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種嘌呤核苷酸對阿片依賴康復的藥物用途。

本發(fā)明采取的技術方案是：

嘌呤核苷酸在制備阿片依賴康復藥物中的應用。

所述嘌呤核苷酸包括腺苷二磷酸(adp)與鳥苷二磷酸(gdp)

當本發(fā)明用于制備阿片依賴康復藥物時，其口服或胃腸外給藥，均是安全的，在口服情況下，其可以任何常規(guī)形式給藥，如散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、溶液劑、懸浮液、糖漿、口腔含片、舌下含片等：當該藥物腸胃外給藥時，可采取注射形式，如皮下注射、靜脈注射。

本發(fā)明的有益效果在于，腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸可用于制備阿片依賴康復的藥物，具有療效顯著的特點。有效物質(zhì)的劑量可以根據(jù)服用方式，病人的體重及病情嚴重程度等因素而改變，劑量范圍10～20mg/kg體重。

具體實施方式

制備藥劑的實施例

嘌呤核苷酸(腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸二者以等摩爾濃度充分混合)15g，裝膠囊，制成20粒膠囊，每粒重0.3g，含嘌呤核苷酸0.25g。

下面結合藥效學實驗進一步說明本發(fā)明。

實驗例：

(一)嘌呤核苷酸對慢性海洛因處理大鼠急性戒斷的影響

1、實驗方法

將40只大鼠隨機分為4組：①對照組：每日兩次灌胃生理鹽水。②海洛因組：建立海洛因依賴大鼠模型，d1～9每日兩次腹腔注射海洛因，每日次劑量依次為0.50、0.75、1.25、2.00、3.00、4.25、5.75、5.75、5.75、mg·kg^-1體重。③海洛因+嘌呤核苷酸組：海洛因給藥同第2組，并且每日兩次灌胃嘌呤核苷酸(adp與gdp等摩爾混合)，每日次劑量均為30mg·kg^-1體重。④嘌呤核苷酸組：每日兩次腹腔注射adp+gdp，每日次劑量均為30mg·kg^-1體重。第2～4組分別于第10天7:00時，腹腔注射鹽酸納洛酮5mg·kg^-1體重，觀察戒斷癥狀40分鐘。

2、結果

戒斷癥狀的觀察結果：對照組大鼠在納洛酮催促戒斷后僅出現(xiàn)直立，而海洛因組、海洛因+adp+gdp組均出現(xiàn)了直立、濕狗樣抖、腹瀉(軟便和/或不成形)、咀嚼、齒顫及上瞼下垂。與海洛因組相比，海洛因+adp+gdp組的上瞼下垂、齒顫及咀嚼次數(shù)明顯減少，adp+gdp組與對照組比較無顯著差異。見表1。

表1給藥后戒斷癥狀觀察(n＝10,)

*p<0.05vs對照組；^#p<0.05vs海洛因組

(二)嘌呤核苷酸對海洛因依賴大鼠嘌呤核苷酸分解代謝關鍵酶的影響

1、實驗方法

分組及給藥同實驗(一)，第10天各組大鼠均腹主動脈取血，3000r/min離心10min取血漿，分離大腦皮質(zhì)，制成10％組織勻漿。測定血漿尿酸(ua)、尿素氮(bun)、肌酐(cre)含量，及血漿和大腦皮質(zhì)組織勻漿腺苷脫氨酶(ada)和黃嘌呤氧化酶(xo)含量測定。

2、結果

2.1血ua、bun、cre的測定

海洛因組血ua含量明顯高于對照組(p<0.05)，海洛因+adp+gdp組ua含量與海洛因組相比明顯降低(p<0.05)，接近至對照水平，adp+gdp組與對照組比較無顯著差異。各組間bun及cre含量差異無顯著性(p>0.05)，說明尿酸的變化并不是由腎功能受損導致，結果見表2。

表2血漿中ua,bunandcre含量(n＝10)

*p<0.05vs對照組；^#p<0.05vs海洛因組

2.2血漿及大腦皮質(zhì)組織勻漿ada和xo含量的測定

海洛因組血漿及大腦皮質(zhì)組織勻漿中ada和xo活性均明顯高于對照組(p<0.05或p<0.01),海洛因+adp+gdp組ada和xo活性低于相應的海洛因組(p<0.05或p<0.01)，adp+gdp組與對照組比較無顯著差異。結果見表3,表4。

表3血漿中adaandxo活性(u·ml^-1,n＝10)

*p<0.05vs對照組；^#p<0.05vs海洛因組

表4大鼠腦皮質(zhì)中adaandxo活性(u·mg^-1pro,n＝10)

*p<0.05vs對照組；^#p<0.05vs海洛因組

(三)嘌呤核苷酸對海洛因依賴大鼠腦內(nèi)嘌呤核苷酸含量的影響

1、實驗方法

動物分組及給藥同實驗(一)，各組大鼠于給藥第10天麻醉、處死后，迅速取大腦皮質(zhì)，立即放入液氮中2h，然后轉(zhuǎn)入到-86℃超低溫冰箱內(nèi)。將腦組織從液氮中取出，精確稱量300mg，在冰浴條件下加入預冷的6％高氯酸溶液勻漿，5000r·min^-1低溫離心10min，取上清液，用4mol/l的氫氧化鉀溶液調(diào)節(jié)ph至中性，渦旋混勻；以5000r·min^-1速度低溫離心20min，取上清液0.45μm濾膜過濾，-20℃保存。

高壓液相色譜條件：①固定相為：agilentzorbaxsb-c184.6*150mm，3.5μm色譜柱(安捷倫科技有限公司)。②流動相為：10％甲醇，220mmol/lkh2po4，tbahs調(diào)流動相ph值至6.5，臨用前0.45μm濾膜過濾，流速為0.5ml/min，柱溫27±1℃。檢測波長為254nm，進樣量為20μl。

2、結果

與鹽水對照組比較，海洛因組adp和gdp含量都下降，并且有顯著性差異(p<0.05)。與海洛因組比較，各給藥組adp和gdp含量升高，有顯著性差異(p<0.05)，adp+gdp組與對照組比較升高，但無顯著差異。結果見表5。

表5腦內(nèi)adp和gdp含量

上述相關藥效學試驗表明，本發(fā)明的腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸可補償海洛因依賴所致的大鼠腦內(nèi)嘌呤核苷酸缺乏，減輕海洛因依賴大鼠的行為學癥狀，說明腺苷二磷酸與鳥苷二磷酸對阿片依賴康復具有明顯作用，可用于制備治療阿片依賴康復藥物。