本發(fā)明涉及納米材料制備領(lǐng)域，具體涉及一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒及其制備方法。

背景技術(shù)：

載體微粒是一種微小的運(yùn)載材料，通過物理、化學(xué)或生物作用結(jié)合其他化學(xué)成分，實(shí)現(xiàn)對所述其他化學(xué)成分的承載和運(yùn)輸行為。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上，常用可食用材料，如糖類，作為運(yùn)載藥物或營養(yǎng)品的載體材料，根據(jù)不同的使用方式，有厘米、毫米、微米、納米多種尺寸級別，其中微米和納米級載體材料被廣泛應(yīng)用于藥用載體。

現(xiàn)有技術(shù)中記載了一種新型的胰島素-磷脂-殼聚糖自組裝微粒載體及其制劑（申請?zhí)朿n201410584447.8），它是以胰島素作為藥物，磷脂、殼聚糖作為載體材料，通過溶液中的自組裝作用形成的圓球形顆粒，有較好的藥物運(yùn)載能力；但由于受形貌限制（球形顆粒是常規(guī)載體材料），其載體材料的水溶性、生物降解性、吸收能力、功效均收一定的限制。

為在形貌及性能上突破藥用載體的技術(shù)壁壘，現(xiàn)有技術(shù)中記載了幾種花形藥物載體的制備技術(shù)，包括junge等人在《naturenanotechnology》第7期（2012年）上報(bào)導(dǎo)的“protein-inorganichybridnanoflowers”技術(shù)、bingliu等人在《rscadvances》第90期（2014年）上報(bào)導(dǎo)的“ph-responsiveflower-likemicellesconstructedviaoximelinkageforanticancerdrugdelivery”的技術(shù)、及qinglaiyang等人在《polymer》第90卷4期（2016年）上報(bào)導(dǎo)的“redox-responsiveflower-likemicellesofpoly(l-lacticacid)-b-poly(ethyleneglycol)-b-poly(l-lacticacid)forintracellulardrugdelivery”的技術(shù)，均將藥用載體材料制備成花形外貌，由于載體具有大的比表面積，其載體材料的水溶性、生物降解性、吸收能力、功效都得到較好的提升；但由于載體材料的孔結(jié)構(gòu)得不到控制，藥物在載體材料中的位置無法訂制，且載體材料對于藥物的固定效果也得不到較好的控制。

因此，尋求新型的可定制孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，通過孔結(jié)構(gòu)的制定，控制藥物在載體材料中的位置，提升整體藥物的均一性、穩(wěn)定性、傳輸效率和藥物功效，是當(dāng)前需要解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒及其制備方法，通過融合運(yùn)用模板技術(shù)、干燥造粒技術(shù)、溶液自組裝技術(shù)，生產(chǎn)出納米孔結(jié)構(gòu)可隨心定制的藥用花形載體微粒，且通過改變定制的孔結(jié)構(gòu)、微粒成分、微粒幾何結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物在微粒載體中位置的控制及其納米限制效果，達(dá)到更為優(yōu)化的藥物運(yùn)載效果和療效。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

第一方面，本發(fā)明提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，為花形粒狀外貌，其粒徑根據(jù)定制在1~20μm，孔表面積根據(jù)定制在15~55m²/g。由于不同藥物材料對載體微粒的尺寸要求不同，如作為哮喘用藥的肺部運(yùn)輸載體需要尺寸在1～5μm，因此定制藥用花形載體微粒需要控制載體粒徑，發(fā)明中通過控制制備調(diào)節(jié)參數(shù)將定制的粒徑控制在了1~20μm；作為藥物載體，孔表面積的大小直接決定了載藥能力的高低，常規(guī)的糖類載體的孔表面積一般在0.1～1m²/g，吸附的藥物分布在微粒內(nèi)部或表面，載藥能力不夠好，因此本發(fā)明中，通過控制制備調(diào)節(jié)參數(shù)將孔表面積根據(jù)定制在15~55m²/g，給予所述載體微粒最優(yōu)化的吸附和運(yùn)輸參數(shù)。

作為突破性創(chuàng)造發(fā)明的內(nèi)容是，花形微粒內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)的分布和內(nèi)部結(jié)構(gòu)均可得到控制：多孔結(jié)構(gòu)可定制分布在所述載體微粒體的核內(nèi)部（形成核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)）、殼外部（形成核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）、均勻分布（形成核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)）、或核中心及殼表層（形成核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)），所述微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)根據(jù)定制為實(shí)心、核部份中空、或內(nèi)部全空。

對于納米孔結(jié)構(gòu)位置的分布控制，由于在噴霧干燥造粒過程中，采用的定向造孔劑和藥用載體物質(zhì)的配方不同，各成分在噴霧干燥顆粒中的分布也不一樣，因此在去除不同的造孔劑后，留下的藥用載體物質(zhì)則具有不同的孔結(jié)構(gòu)：當(dāng)所述定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的核內(nèi)部時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)；當(dāng)所述定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的殼外部時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)；當(dāng)所述定向造孔劑均勻分布在所述噴霧干燥顆粒中時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)；當(dāng)采用兩種或以上的定向造孔劑時，一種定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的核中心，另一種定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的殼表層，則去除全部定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)。

而對于所述微粒內(nèi)部結(jié)構(gòu)的控制，由于在噴霧干燥造粒過程中，霧化液滴的氣流量可調(diào)控：由于部分氣體進(jìn)入了微粒內(nèi)部，則干燥顆粒形成了核部份中空或內(nèi)部全空的結(jié)構(gòu)；當(dāng)幾乎沒有氣體進(jìn)入微粒內(nèi)部時，則為實(shí)心結(jié)構(gòu)。

由于吸附藥物分子主要依靠納米孔結(jié)構(gòu)的限制作用，主要為小于2nm的微孔和2～50nm的介孔，因此，吸附在所述微粒中的藥物分子分布在微粒內(nèi)部對應(yīng)的多孔區(qū)域；應(yīng)當(dāng)說明的是，由于孔空間被吸附的藥物分子占據(jù)，吸附了藥物分子后的所述藥用花形載體微粒，其孔表面積會大幅度降低，降低幅度受吸附藥物的種類和吸附量影響。

也就是說，本發(fā)明提供的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，其顆粒尺寸、孔結(jié)構(gòu)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)可定制，從納米技術(shù)上提高了原有花形或多孔顆粒載體的材料特征，使之能滿足更為廣泛的藥用需求，實(shí)用性較高。

第二方面，本發(fā)明提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：將定向造孔劑和藥用載體物質(zhì)溶于水；對混合液進(jìn)行噴霧干燥造粒，得到混合材料；將混合材料用有機(jī)溶劑洗滌；靜置、分離、干燥。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述藥用載體物質(zhì)為無毒的水溶性糖類、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）及其衍生物中的一種或幾種；所述定向造孔劑為水脂雙溶性的糖類、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物、十六烷基三甲基溴化銨、無機(jī)鹽、聚合物及其衍生物中的一種或幾種；選用的所述藥用載體物質(zhì)和所述定向造孔劑的不同決定了多孔結(jié)構(gòu)在微粒中的位置。

需要說明的是，所述藥用載體物質(zhì)為水溶性物質(zhì)，所述定向造孔劑為水脂雙溶性物質(zhì)，則混合后的物質(zhì)在采用有機(jī)溶劑洗滌后，定向造孔劑將通過溶解或分散作用（低的表面張力）被去除；發(fā)明中針對常規(guī)藥用載體優(yōu)選了乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）作為藥用載體物質(zhì)，當(dāng)然由于多種無毒的或可食用物質(zhì)都能作為藥用載體物質(zhì)，采用其他載體替代本發(fā)明例數(shù)的藥用載體物質(zhì)也是可行的，同理采用其他水脂雙溶性物質(zhì)替代本發(fā)明例數(shù)的定向造孔劑也是可行的；應(yīng)當(dāng)注意的是，由于所述藥用載體物質(zhì)和所述定向造孔劑的分子大小、親水性、遷移能力的不同，在噴霧干燥過程中，分子小的、親水的、在溶液中遷移能力強(qiáng)的成分將更多的遷移到噴霧干燥顆粒的核心內(nèi)部，而分子大的、疏水的、遷移能力差的成分將更多的分布在噴霧干燥顆粒的殼外層部分，則在后續(xù)步驟去除定向造孔劑成分后，多孔結(jié)構(gòu)根據(jù)不同的配方成分分布在所述載體微粒體的核內(nèi)部（形成核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)）、殼外部（形成核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）、均勻分布（形成核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)）、或核中心及殼表層（形成核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述藥用載體物質(zhì)在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度優(yōu)選為5～20%，所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度優(yōu)選為0.5～5%，噴霧干燥的入口溫度設(shè)定優(yōu)選為120～220攝氏度，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速優(yōu)選為4～28kg/h，所述送氣風(fēng)速決定了所述載體微粒的粒徑和內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

需要說明的是，所述藥用載體物質(zhì)在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度不宜低于5%，否則能耗太高，亦不宜高于20%，否則造粒不均，形成的孔結(jié)構(gòu)質(zhì)量不佳；而所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度根據(jù)所述藥用載體物質(zhì)的濃度調(diào)節(jié)，兩種成分的濃度比優(yōu)選為0.1～0.25，即所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度為0.5～5%，使用的造孔劑若濃度過低則起不到明顯的造孔作用，導(dǎo)致孔表面積低，若使用的濃度過高則喧賓奪主，影響噴霧干燥微粒的整體顆粒結(jié)構(gòu)和孔隙率。此外，噴霧干燥的入口溫度設(shè)定優(yōu)選為120～220攝氏度，設(shè)定溫度低與120攝氏度則導(dǎo)致干燥效果太差、干燥顆粒中的水分含量過高，設(shè)定溫度高與220攝氏度則提供過高的能量與熱熵，導(dǎo)致各成分結(jié)晶而影響混合、造粒及花形材料的結(jié)構(gòu)。

需要詳細(xì)說明的是，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速優(yōu)選為4～28kg/h，且所述送氣風(fēng)速決定了所述載體微粒的粒徑和內(nèi)部結(jié)構(gòu)：第一，所述送氣風(fēng)速的主要作用是用于霧化噴霧干燥塔的出液液滴，當(dāng)風(fēng)速極快時（達(dá)到28kg/h），被霧化的小液滴只有1～2μm大小，則生成的噴霧干燥顆粒中值粒徑在1μm（分布在500nm到1.5μm間），當(dāng)風(fēng)速極慢時（達(dá)到4kg/h），被霧化的液滴大于40μm，則生成的噴霧干燥顆粒大小超過20μm，同時由于部分液滴過大、干燥不完全，則導(dǎo)致產(chǎn)量低下，故所述送氣風(fēng)速能決定所述載體微粒的粒徑；第二，由于霧化過程中，部分氣體能進(jìn)入了微粒內(nèi)部，由于高溫噴霧干燥過程時間極短，氣體來不及從微粒中逃出，則形成的顆粒具有空心結(jié)構(gòu)，具體上，當(dāng)風(fēng)速達(dá)到28kg/h時，部分噴霧干燥顆粒具有內(nèi)部全空結(jié)構(gòu)，當(dāng)風(fēng)速在20～28kg/h時，部分噴霧干燥顆粒具有核部份中空結(jié)構(gòu)，當(dāng)風(fēng)速低于20kg/h時，噴霧干燥顆粒基本上為實(shí)心結(jié)構(gòu)，因此所述送氣風(fēng)速能決定所述載體微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，洗滌噴霧干燥顆粒的所述機(jī)溶劑優(yōu)選為易揮發(fā)的醇、醚、酯、酮類中的一種或幾種，其中以純的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮為最優(yōu)選，這是因?yàn)檫@幾種溶劑的毒性較低、價格較便宜，且溶解或分散所述定向造孔劑的能力較強(qiáng)。

在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，所述靜置、分離步驟在室溫下（20～25攝氏度）進(jìn)行，所述干燥步驟優(yōu)選為氮?dú)怙L(fēng)干或中溫（35～50攝氏度）蒸干；應(yīng)當(dāng)說明的是，由于在分離后的固體顆粒中仍含有少量的吸附的有機(jī)溶劑，由于選用的有機(jī)溶劑為易揮發(fā)的溶劑，則采用氮?dú)饣蚱渌麣怏w風(fēng)干較為方便、快速，采用中溫在烘箱內(nèi)蒸干也是可行的，但溫度不宜過低，否則蒸干耗時較多，溫度也不宜高于50攝氏度，否則影響制備材料的形貌和性能。

采用本發(fā)明提供的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，通過改變制備參數(shù)，其顆粒尺寸、孔結(jié)構(gòu)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)都是可以定制的，在滿足廣泛的藥用需求外，生產(chǎn)投入和能耗較低，普適性和實(shí)用性都比較好。

第三方面，本發(fā)明提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，其特征在于：所述載體微粒通過溶液吸附法結(jié)合所述藥物分子，所述藥物分子在溶液中的濃度優(yōu)選為為0.1～1mol/l，溶解所述藥物分子的溶劑優(yōu)選為易揮發(fā)的醇、醚、酯、酮類中的一種或幾種，其中以純的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮為最優(yōu)選。

由于所述藥用花形載體微粒具備納米孔結(jié)構(gòu)，孔表面積較大，故吸附藥物分子的能力較強(qiáng)；在吸附過程中，所述藥用花形載體微粒與溶解了藥物分子的有機(jī)溶劑的溶液相混合，通過吸附作用將藥物分子吸附在微、介孔結(jié)構(gòu)中，基于藥物在有機(jī)溶劑中的溶解度上限，所述藥物分子在溶液中的濃度一般不超過1mol/l，而濃度低于0.1mol/l則溶液中的藥物分子濃度太低，不利于藥物吸附，導(dǎo)致最后吸附的藥物總量不高；同時，優(yōu)選采用純的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮作為溶劑，是因此這些溶劑的毒性較低、價格較便宜，且溶解或分散藥物成分的能力較強(qiáng)。

此外，由于本發(fā)明提供的一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒具有多孔花形結(jié)構(gòu)，孔隙率較高，比表面積大，故其還可以用作吸附、催化、能源儲藏、氣體分離等化工領(lǐng)域中的應(yīng)用，由于現(xiàn)有技術(shù)僅能制備不可生物降解、不可食用的多孔花形材料，本發(fā)明提供的藥用花形載體微粒在替代現(xiàn)有載體材料時，有可生物降解、安全環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)，適用性廣泛。

本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例中的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的合成方法的流程圖和sem掃描表征的外貌。

圖2為本發(fā)明實(shí)施例二中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖3為本發(fā)明實(shí)施例三中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例四中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖5為本發(fā)明實(shí)施例五中中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖6為本發(fā)明實(shí)施例六中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖7為本發(fā)明實(shí)施例七中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例八中定制的具備不同納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在吸附藥物分子后的crm共聚焦拉曼掃描圖。

圖9為本發(fā)明實(shí)施例中的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒用作干粉噴霧劑、藥粉和藥片的示圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實(shí)施例一

本實(shí)施例提供一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，其特征在于：所述定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒為花形粒狀外貌，其粒徑根據(jù)定制在1~20μm，孔表面積根據(jù)定制在15~55m²/g，且所定制的納米孔結(jié)構(gòu)根據(jù)定制分布在所述載體微粒體的核內(nèi)部（形成核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)）、殼外部（形成核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）、均勻分布（形成核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)）、或核中心及殼表層（形成核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)），所述微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)根據(jù)定制為實(shí)心、核部份中空、或內(nèi)部全空；吸附在所述微粒中的藥物分子分布在微粒內(nèi)部的多孔區(qū)域。

針對本發(fā)明的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，本發(fā)明設(shè)計(jì)了該藥用花形載體微粒的制備方法。

圖1為本發(fā)明實(shí)施例中的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的合成方法的流程圖和sem掃描表征的外貌，如圖1所示的合成方法的流程圖，本發(fā)明提供的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的其制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

s1：將定向造孔劑和藥用載體物質(zhì)溶于水；

s2：對混合液進(jìn)行噴霧干燥造粒，得到混合材料；

s3：將混合材料用有機(jī)溶劑洗滌；

s4：靜置、分離、干燥。

采用本方面合成出來的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的形貌如圖1中sem掃描表征圖所示，呈花形微粒，粒徑較為均勻，下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明提供的藥用花形載體微粒的制備方法作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例二

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將100克乳糖（主物質(zhì)）、10克蔗糖（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在150攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為15kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.025g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純酒精溶劑中，攪拌30分鐘；

s4：靜置混合液30分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，用氮?dú)廨p吹余下的濕潤固體5分鐘，得到風(fēng)干的花形載體微粒。

實(shí)施例三

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將200克甘露醇（主物質(zhì)）、50克果糖（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在120攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為18kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.03g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純甲醇溶劑中，攪拌15分鐘；

s4：靜置混合液15分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，用氮?dú)廨p吹余下的濕潤固體5分鐘，得到風(fēng)干的花形載體微粒。

實(shí)施例四

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將50克葡萄糖（主物質(zhì)）、5克硼酸（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在140攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為18kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.02g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純乙酸乙酯溶劑中，攪拌15分鐘；

s4：靜置混合液15分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，在35度烘箱內(nèi)蒸干濕潤固體6小時，得到干的花形載體微粒。

實(shí)施例五

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將100克蜜三糖（主物質(zhì)）、8克檸檬酸和8克蔗糖（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在140攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為15kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.025g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純丙酮溶劑中，攪拌15分鐘；

s4：靜置混合液15分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，在50度烘箱內(nèi)蒸干濕潤固體1小時，得到干的花形載體微粒。

實(shí)施例六

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將150克海藻糖（主物質(zhì)）、15克十六烷基三甲基溴化銨（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在220攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為22kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.025g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純丙酮溶劑中，攪拌15分鐘；

s4：靜置混合液15分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，在40度烘箱內(nèi)蒸干濕潤固體2小時，得到干的花形載體微粒。

實(shí)施例七

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的制備方法，包括如下步驟：

s1：將50克山梨糖醇和50克赤藻糖醇（主物質(zhì)）、10克抗壞血酸（造孔劑）混合溶解在1l水中；

s2：在180攝氏度下進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速設(shè)定為28kg/h；

s3：將噴霧干燥制粒以0.025g/ml的固體質(zhì)量濃度加入純丙酮溶劑中，攪拌15分鐘；

s4：靜置混合液15分鐘，在600rpm轉(zhuǎn)速下離心分離，去除上清液，用氮?dú)廨p吹余下的濕潤固體5分鐘，得到風(fēng)干的花形載體微粒。

應(yīng)當(dāng)說明的是，噴霧干燥的參數(shù)直接影響產(chǎn)品的形貌，例如，所述藥用載體物質(zhì)在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度優(yōu)選為5～20%，所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度優(yōu)選為0.5～5%；其中所述藥用載體物質(zhì)在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度不宜低于5%，否則能耗太高，亦不宜高于20%，否則造粒不均，形成的孔結(jié)構(gòu)質(zhì)量不佳；而所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度根據(jù)所述藥用載體物質(zhì)的濃度調(diào)節(jié)，兩種成分的濃度比優(yōu)選為0.1～0.25，即所述定向造孔劑在噴霧干燥塔中的進(jìn)料質(zhì)量濃度為0.5～5%，使用的造孔劑若濃度過低則起不到明顯的造孔作用，導(dǎo)致孔表面積低，若使用的濃度過高則喧賓奪主，影響噴霧干燥微粒的整體顆粒結(jié)構(gòu)和孔隙率。此外，噴霧干燥的入口溫度設(shè)定優(yōu)選為120～220攝氏度，設(shè)定溫度低與120攝氏度則導(dǎo)致干燥效果太差、干燥顆粒中的水分含量過高，設(shè)定溫度高與220攝氏度則提供過高的能量與熱熵，導(dǎo)致各成分結(jié)晶而影響混合、造粒及花形材料的結(jié)構(gòu)。

影響所述藥用花形載體微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)更為重要的因素是所述藥用載體物質(zhì)和所述定向造孔劑的種類、配比和濃度，下面根據(jù)形貌進(jìn)行分析說明；根據(jù)上述實(shí)施例二至實(shí)施例七制備得到的所述藥用花形載體微粒的內(nèi)部納米孔結(jié)構(gòu)的形貌測定：

圖2為本發(fā)明實(shí)施例二中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例三中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例四中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖；

圖5為本發(fā)明實(shí)施例五中中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖；

圖6為本發(fā)明實(shí)施例六中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖；

圖7為本發(fā)明實(shí)施例七中定制的具備納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在聚焦離子切割前后的sem掃描電鏡圖。

通過sem測定，以上實(shí)施例制備的所述載體材料均為花形微粒，在聚焦離子切割后呈現(xiàn)出不同的孔及內(nèi)部結(jié)構(gòu)，包括：多孔結(jié)構(gòu)分布在所述載體微粒體的核內(nèi)部，即形成核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)（圖2）；多孔結(jié)構(gòu)分布在所述載體微粒體的殼外部，即形成核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)（圖3）；多孔結(jié)構(gòu)均勻分布在所述載體微粒體中（圖4）；多孔結(jié)構(gòu)分布在所述載體微粒體的核中心及殼表層，形成核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)（圖5）；所述花形微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)為核部份中空（圖6）；所述花形微粒為內(nèi)部全空的空殼結(jié)構(gòu)（圖7）；以上實(shí)施例制備的所述載體材料的尺寸為1~20μm。

以上實(shí)施例表明本發(fā)明能通過控制制備過程，對花形微粒內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)的分布和內(nèi)部結(jié)構(gòu)得到控制，具體說明上，對于納米孔結(jié)構(gòu)位置的分布控制，由于在噴霧干燥造粒過程中，采用的定向造孔劑和藥用載體物質(zhì)的配方不同，各成分在噴霧干燥顆粒中的分布也不一樣，因此在去除不同的造孔劑后，留下的藥用載體物質(zhì)則具有不同的孔結(jié)構(gòu)：當(dāng)所述定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的核內(nèi)部時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)；當(dāng)所述定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的殼外部時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)；當(dāng)所述定向造孔劑均勻分布在所述噴霧干燥顆粒中時，去除定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)；當(dāng)采用兩種或以上的定向造孔劑時，一種定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的核中心，另一種定向造孔劑分布在所述噴霧干燥顆粒的殼表層，則去除全部定向造孔劑后，則所述載體微粒體具有核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步說明的是，由于選用的所述藥用載體物質(zhì)為無毒的水溶性糖類、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）及其衍生物中的一種或幾種；所述定向造孔劑為水脂雙溶性的糖類、多糖、糖醇、糖苷、氨基酸、碳水化合物、十六烷基三甲基溴化銨、無機(jī)鹽、聚合物及其衍生物中的一種或幾種。而在制備過程中，所述藥用載體物質(zhì)為水溶性物質(zhì)，所述定向造孔劑為水脂雙溶性物質(zhì)，則混合后的物質(zhì)在采用有機(jī)溶劑洗滌后，定向造孔劑將通過溶解或分散作用（低的表面張力）被去除；發(fā)明中針對常規(guī)藥用載體優(yōu)選了乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、蜜三糖（棉子糖）作為藥用載體物質(zhì)，當(dāng)然由于多種無毒的或可食用物質(zhì)都能作為藥用載體物質(zhì)，采用其他載體替代本發(fā)明例數(shù)的藥用載體物質(zhì)也是可行的，同理采用其他水脂雙溶性物質(zhì)替代本發(fā)明例數(shù)的定向造孔劑也是可行的；應(yīng)當(dāng)注意的是，由于所述藥用載體物質(zhì)和所述定向造孔劑的分子大小、親水性、遷移能力的不同，在噴霧干燥過程中，分子小的、親水的、在溶液中遷移能力強(qiáng)的成分將更多的遷移到噴霧干燥顆粒的核心內(nèi)部，而分子大的、疏水的、遷移能力差的成分將更多的分布在噴霧干燥顆粒的殼外層部分，則在后續(xù)步驟去除定向造孔劑成分后，多孔結(jié)構(gòu)根據(jù)不同的配方成分分布在所述載體微粒體的核內(nèi)部（形成核多孔-殼實(shí)心結(jié)構(gòu)）、殼外部（形成核實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）、均勻分布（形成核、殼均勻多孔結(jié)構(gòu)）、或核中心及殼表層（形成核多孔-中層實(shí)心-殼多孔結(jié)構(gòu)）。

而對于所述微粒內(nèi)部結(jié)構(gòu)的控制，由于在噴霧干燥造粒過程中，霧化液滴的氣流量可調(diào)控：由于部分氣體進(jìn)入了微粒內(nèi)部，則干燥顆粒形成了核部份中空或內(nèi)部全空的結(jié)構(gòu)；當(dāng)幾乎沒有氣體進(jìn)入微粒內(nèi)部時，則為實(shí)心結(jié)構(gòu)；需要詳細(xì)說明的是，噴霧干燥塔的霧化液滴的送氣風(fēng)速優(yōu)選為4～28kg/h，決定了所述載體微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，由于霧化過程中，部分氣體能進(jìn)入了微粒內(nèi)部，由于高溫噴霧干燥過程時間極短，氣體來不及從微粒中逃出，則形成的顆粒具有空心結(jié)構(gòu)，具體上，當(dāng)風(fēng)速達(dá)到28kg/h時，部分噴霧干燥顆粒具有內(nèi)部全空結(jié)構(gòu)，當(dāng)風(fēng)速在10～28kg/h時，部分噴霧干燥顆粒具有核部份中空結(jié)構(gòu)，當(dāng)風(fēng)速低于10kg/h時，噴霧干燥顆?；旧蠟閷?shí)心結(jié)構(gòu)，因此所述送氣風(fēng)速能決定所述載體微粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

此外，由于所述送氣風(fēng)速的主要作用是用于霧化噴霧干燥塔的出液液滴，所述送氣風(fēng)速還決定了所述載體微粒的粒徑：當(dāng)風(fēng)速極快時（達(dá)到28kg/h），被霧化的小液滴只有1～2μm大小，則生成的噴霧干燥顆粒中值粒徑在1μm（分布在500nm到1.5μm間）；當(dāng)風(fēng)速極慢時（達(dá)到4kg/h），被霧化的液滴大于40μm，則生成的噴霧干燥顆粒大小超過20μm，同時由于部分液滴過大、干燥不完全，則導(dǎo)致產(chǎn)量低下。

次為重要的，所述靜置、分離和干燥過程也對定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的性能有所影響，所述靜置、分離步驟優(yōu)選在室溫下（20～25攝氏度）進(jìn)行，所述干燥步驟優(yōu)選為氮?dú)怙L(fēng)干或中溫（35～50攝氏度）蒸干，同時由于在分離后的固體顆粒中仍含有少量的吸附的有機(jī)溶劑，由于選用的有機(jī)溶劑為易揮發(fā)的溶劑，則采用氮?dú)饣蚱渌麣怏w風(fēng)干較為方便、快速，采用中溫在烘箱內(nèi)蒸干也是可行的，但溫度不宜過低，否則蒸干耗時較多，溫度也不宜高于50攝氏度，否則影響制備材料的形貌和性能。

小結(jié)而言，本發(fā)明提供的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，其顆粒尺寸、孔結(jié)構(gòu)和內(nèi)部結(jié)構(gòu)可定制，創(chuàng)新性的從納米技術(shù)上提高了原有花形或多孔顆粒載體的材料特征，使之能滿足更為廣泛的藥用需求，普適性和實(shí)用性較高。

針對本發(fā)明的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒，本發(fā)明設(shè)計(jì)了該藥用花形載體微粒的載藥應(yīng)用，其特征在于：所述載體微粒通過溶液吸附法結(jié)合所述藥物分子，所述藥物分子在溶液中的濃度優(yōu)選為為0.1～1mol/l，溶解所述藥物分子的溶劑優(yōu)選為易揮發(fā)的醇、醚、酯、酮類中的一種或幾種，其中以純的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮為最優(yōu)選。

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明提供的所述藥用花形載體微粒的載藥應(yīng)用作進(jìn)一步說明。

實(shí)施例八

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的載藥應(yīng)用，選用實(shí)施例二和實(shí)施例三中制備得到的藥用花形載體微粒，作為對比試驗(yàn)來驗(yàn)證孔結(jié)構(gòu)對藥物分子的吸附影響，進(jìn)行以下步驟操作：將1mol噻托溴銨溶入1l甲醇，將適量噻托溴銨溶液逐滴滴加到所述藥用花形載體微粒上，邊干燥邊滴加，最后再在65度下烘干0.5小時至恒重，通過crm共聚焦拉曼掃描圖表征被吸附的藥物分子在兩種藥用花形載體微粒中的分布情況。

圖8為本發(fā)明實(shí)施例八中定制的具備不同納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒在吸附藥物分子后的crm共聚焦拉曼掃描圖。

對比sem電鏡掃描圖的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，對于核多孔-殼實(shí)心的情況，藥物分子主要分布在所述藥用花形載體微粒的核中間；對于殼多孔-核實(shí)心的情況，則藥物分子主要分布在所述藥用花形載體微粒的靠外殼層。這是由于藥物分子的吸附依靠于納米孔結(jié)構(gòu)的限制作用，主要為小于2nm的微孔和2～50nm的介孔，因此，吸附在所述微粒中的藥物分子分布在微粒內(nèi)部對應(yīng)的多孔區(qū)域；應(yīng)當(dāng)說明的是，由于孔空間被吸附的藥物分子占據(jù)，吸附了藥物分子后的所述藥用花形載體微粒，其孔表面積會大幅度降低，降低幅度受吸附藥物的種類和吸附量影響。

需要說明的是，由于所述藥用花形載體微粒具備納米孔結(jié)構(gòu)，孔表面積較大，故吸附藥物分子的能力較強(qiáng)；在吸附過程中，所述藥用花形載體微粒與溶解了藥物分子的有機(jī)溶劑的溶液相混合，通過吸附作用將藥物分子吸附在微、介孔結(jié)構(gòu)中，基于藥物在有機(jī)溶劑中的溶解度上限，所述藥物分子在溶液中的濃度一般不超過1mol/l，而濃度低于0.1mol/l則溶液中的藥物分子濃度太低，不利于藥物吸附，導(dǎo)致最后吸附的藥物總量不高；同時，優(yōu)選采用純的酒精（乙醇）、甲醇、乙酸乙酯、丙酮作為溶劑，是因此這些溶劑的毒性較低、價格較便宜，且溶解或分散藥物成分的能力較強(qiáng)。

實(shí)施例九

本實(shí)施例提供了一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒的載藥應(yīng)用，包括多種應(yīng)用方式：（1）選用粒徑在1~5μm的藥用花形載體微粒，通過實(shí)施例八所述吸附噻托溴銨（用于哮喘治療）藥物分子后，將其直接用作干粉噴霧劑載體；（2）所述藥用花形載體微粒即以粉末態(tài)存在，可直接作為沖泡型藥粉載體，由于花形材料有大的表面積，該微粒能極易溶于水；（3）將粉末態(tài)的所述藥用花形載體微粒用壓片機(jī)直接壓成藥片，作為藥用服用。

根據(jù)上述三種應(yīng)用方式，圖9為本發(fā)明實(shí)施例中的定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒用作干粉噴霧劑、藥粉和藥片的示圖。

此外，由于本發(fā)明提供的一種定制納米孔結(jié)構(gòu)的藥用花形載體微粒具有多孔花形結(jié)構(gòu)，孔隙率較高，比表面積大，故其還可以用作吸附、催化、能源儲藏、氣體分離等化工領(lǐng)域中的應(yīng)用，由于現(xiàn)有技術(shù)僅能制備不可生物降解、不可食用的多孔花形材料，本發(fā)明提供的藥用花形載體微粒在替代現(xiàn)有載體材料時，有可生物降解、安全環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)，適用面廣泛。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型，而并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求和說明書的范圍當(dāng)中。