【交叉參考】此申請案主張2015年1月28日提出申請且標(biāo)題為“增重化合物的組合物及其長期使用方法”的美國臨時申請案第62/108,902號在35u.s.c.§119(e)下的權(quán)益，該案以全文引用方式并入。【
技術(shù)領(lǐng)域：
】本發(fā)明涉及增重化合物及長期使用其控制動物重量的方法。具體而言，本發(fā)明涉及增重化合物在患有長期無食欲或誘導(dǎo)體重減輕、虛弱及/或消瘦的其他慢性疾病或病癥的動物中潛在地誘導(dǎo)增加的食物攝取量、瘦肌肉生長及增加的增重達(dá)八天或更長時段的新穎用途。
背景技術(shù)：
：與人類相同，伴侶動物及家畜可能患有長期無食欲及可致使伴侶動物及所有者的瘦肌肉減輕、無法參與身體活動、體重減輕及其他不良結(jié)果的其他病癥。例如，經(jīng)歷化學(xué)療法或患有癌癥、心臟病或慢性腎病的伴侶動物及/或家畜可患有長期無食欲、體重減輕、整體虛弱及/或惡病質(zhì)。此外，誘導(dǎo)長期無食欲、體重減輕、整體虛弱及/或惡病質(zhì)的病況或病患可因這些動物的飲食由較少卡路里(calory)、維生素、礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)及其他必需營養(yǎng)組份組成的事實而至少部分地加劇，此是由于食物攝取量減少引起的。因此，這些動物可展現(xiàn)瘦肌肉減少、全身無力(包括免疫系統(tǒng)減弱)，這可能使得動物易受感染。此外，盡管總體食物消耗量增加可有助于動物，但重要的是這些動物不經(jīng)歷脂肪組織沉積的顯著增加。因此，理想的是具有組合物及使用該組合物控制體重減輕而不誘導(dǎo)脂肪組織顯著增加的方法。迄今為止，尚未批準(zhǔn)獸醫(yī)活性醫(yī)藥成份用于治療長期無食欲、不良體重減輕、整體虛弱、消瘦及其他相關(guān)病患、并發(fā)癥及疾病。因此，期望具有用于控制動物(包括伴侶動物及家畜)的重量的化合物或治療。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及增重化合物的組合物及其長期使用方法。例如，增重化合物可包含生長素釋放肽激動劑(例如含有卡普瑞林(capromorelin)的組合物)且可以治療有效量給予一或多種伴侶動物(例如，狗、貓或馬)或家畜達(dá)至少8天的時段來治療體重減輕。本發(fā)明者已驚奇地發(fā)現(xiàn)在將卡普瑞林給予至少8天(例如至少15天或至少21天)的時段后在與安慰劑相比時平均體重變化％統(tǒng)計顯著地增加?？傊o予含卡普瑞林的配方達(dá)至少8天與相同給藥達(dá)僅7天或更短時間相比引起增重意外的、令人驚奇的且統(tǒng)計顯著的增加，及在4天治療后藥物活性的臨床相關(guān)標(biāo)記(包括igf-1)的一致基線?？山?jīng)由各種不同路徑(包括經(jīng)口腔或經(jīng)靜脈內(nèi))將含卡普瑞林組合物給予有需要的伴侶動物或家畜且可在治療方案期間每天至少給予一次或兩次。如本文所揭示，含卡普瑞林組合物可包括每天每公斤動物體重介于約0.5毫克與60毫克間的卡普瑞林的劑量。該化合物可為丸劑或液體且可經(jīng)調(diào)味以掩蓋任何使人不愉快或苦的味道。此外，可結(jié)合化學(xué)治療方案將含卡普瑞林組合物給予伴侶動物或家畜來治療癌癥以至少部分地預(yù)防、抑制、控制及/或緩和與化學(xué)療法相關(guān)的體重減輕。具體而言，本發(fā)明提供在非人類動物中增加瘦肌肉質(zhì)量、增加增重及緩和體重減輕的方法，其通過經(jīng)口給予治療有效劑量的卡普瑞林組合物達(dá)至少8天的時段達(dá)成，該組合物可進(jìn)一步包括一或多種調(diào)味劑或遮味劑。相對于未接受卡普瑞林組合物的“患者”，治療有效劑量的卡普瑞林組合物可誘導(dǎo)有需要的非人類動物或家畜消耗更大量的食物。卡普瑞林組合物可包括每天每公斤非人類動物體重介于約0.5毫克與60毫克間的卡普瑞林的劑量。此外，可結(jié)合化學(xué)治療方案將卡普瑞林組合物給予非人類動物來治療癌癥以至少部分地預(yù)防、抑制、控制及/或緩和與化學(xué)療法相關(guān)的體重減輕。本文亦提供治療患有體重減輕的非人類動物的方法。該方法可包括確定非人類動物經(jīng)歷體重減輕及向非人類動物給予至少一個日劑量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少8天的時段。該方法可進(jìn)一步提供獲得藥物效應(yīng)的標(biāo)記(例如，食物消耗量、體重、瘦肌肉質(zhì)量等)或非人類動物的試樣及測量試樣中至少一種藥物效應(yīng)標(biāo)記(例如，胰島素樣生長因子、生長激素、皮質(zhì)醇等的水平)的量。例如，可相應(yīng)地增加含卡普瑞林組合物的劑量以增加試樣中胰島素樣生長因子-1的量?？上鄳?yīng)地減少含卡普瑞林組合物的劑量以減少試樣中皮質(zhì)醇的量。此外，試樣可包含非人類動物的血液、血漿或血清試樣。本發(fā)明也提供治療伴侶動物或家畜的體重減輕的另一方法。該方法可包括確定伴侶動物或家畜經(jīng)歷體重減輕及使用注射器向動物給予至少一個日劑量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少8天的時段。該方法可進(jìn)一步包括評價動物的與體重減輕相關(guān)的一或多種標(biāo)記及根據(jù)對一或多種標(biāo)記的評價調(diào)節(jié)含卡普瑞林組合物的劑量?？蓪⑺幬锝M合物每天至少一次或兩次給予伴侶動物。組合物可包括每天每公斤伴侶動物體重介于約0.5毫克卡普瑞林至約60毫克之間的卡普瑞林的劑量。此外，一或多種標(biāo)記可包括伴侶動物的體重或伴侶動物的食物攝取量。此外，可經(jīng)由以下給予途徑中的至少一種將組合物給予伴侶動物或家畜：經(jīng)口、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)。在另一方面中，本發(fā)明亦提供治療伴侶動物或家畜的體重減輕的方法。該方法包含每天至少一次向有需要的伴侶動物或家畜給予治療有效量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤伴侶動物或家畜體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林的劑量。伴侶動物或家畜選自狗、貓或馬。在再一方面中，本發(fā)明提供在非人類動物中增加瘦肌肉質(zhì)量、緩和體重減輕及增加增重的方法。該方法包含每天至少一次向有需要的非人類動物經(jīng)口給予治療有效劑量的卡普瑞林組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段。卡普瑞林組合物包含一或多種調(diào)味劑或遮味劑，包含至少一種選自由以下組成的群的藥劑：索馬甜(thaumatin)、蔗糖素、紐甜(neotame)、糖精鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、甜菊糖a、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、甘油、及含香草組合物?？ㄆ杖鹆纸M合物包含每天每公斤非人類動物體重介于約0.5毫克與約7.5毫克間的卡普瑞林的劑量。治療有效劑量的卡普瑞林組合物使得動物消耗較大量的食物；且其中非人類動物選自狗、貓、馬或家畜。在其他方面中，本發(fā)明提供治療非人類動物的體重減輕的方法，其包含以下步驟：確定非人類動物經(jīng)歷體重減輕；每天至少一次向非人類動物給予至少一個劑量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段；自非人類動物獲得試樣(包含血液、血漿或血清試樣)；測量試樣中至少一種藥物效應(yīng)標(biāo)記的量，該標(biāo)記包含胰島素樣生長因子-1、皮質(zhì)醇、生長激素及/或卡普瑞林中的至少之一；及根據(jù)試樣中標(biāo)記的量調(diào)節(jié)含卡普瑞林組合物的劑量。含卡普瑞林組合物的劑量包含每天每公斤非人類動物體重介于約0.5毫克與約7.5毫克間的卡普瑞林的劑量。在其他方面中，本發(fā)明提供治療伴侶動物及家畜中的至少一種的體重減輕的方法，其包含以下步驟：確定伴侶動物或家畜經(jīng)歷體重減輕；每天至少一次向伴侶動物或家畜給予至少一個日劑量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段；評價伴侶動物或家畜的與體重減輕相關(guān)的一或多種標(biāo)記，這些標(biāo)記包含伴侶動物或家畜重量的變化、伴侶動物或家畜食物攝取量的變化及瘦肌肉質(zhì)量的變化；及根據(jù)對一或多種標(biāo)記的評價調(diào)節(jié)含卡普瑞林組合物的劑量。在其他方面中，本發(fā)明提供治療伴侶動物或家畜的體重減輕的方法，其包含：每天至少一次向有需要的伴侶動物或家畜每天至少一次經(jīng)口給予包含卡普瑞林的藥物組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段；及通過觀察伴侶動物或家畜的一或多種標(biāo)記來確定該藥物組合物的有效性，這些標(biāo)記包含伴侶動物的體重及伴侶動物或家畜的食物攝取量中的至少一種之一。藥物組合物包含每天每公斤伴侶動物或家畜體重介于約0.5毫克及7.5毫克間的卡普瑞林的劑量。在其他方面中，本發(fā)明提供治療非人類動物的體重減輕的方法，其包含：提供包含包括卡普瑞林的藥物組合物的器皿；自器皿抽取約一個劑量的藥物組合物；及每天至少一次使用注射器向有需要的非人類動物給予藥物組合物達(dá)至少30天(例如至少90天)的時段。此外，本發(fā)明提供管理患有慢性腎病的貓的體重減輕的方法。該方法包含每天至少一次向經(jīng)診斷慢性腎病且有需要的貓給予治療有效量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少30天的時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤貓體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林。本發(fā)明亦提供治療非人類動物(例如伴侶動物及家畜)的惡病質(zhì)(例如心臟惡病質(zhì))的方法。該方法包含每天至少一次向經(jīng)診斷惡病質(zhì)(例如心臟惡病質(zhì))且有需要的非人類動物給予治療有效量的含卡普瑞林組合物達(dá)至少30天的時段。含卡普瑞林組合物包含每天每公斤貓體重約0.5毫克卡普瑞林至約7.5毫克卡普瑞林。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)及科學(xué)術(shù)語都具有與提交時熟習(xí)本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
者通常所了解含義相同的含義。若明確定義，則本文提供的定義優(yōu)先于任何詞典或外來定義。此外，除非上下文另有要求，否則單數(shù)術(shù)語應(yīng)包括復(fù)數(shù)，且復(fù)數(shù)術(shù)語應(yīng)包括單數(shù)。在本文中，除非另有說明，否則使用“或”意指“及/或”。本文所提及的所有專利及出版物都以引用方式并入本文中?！緢D式簡單說明】除上述例示性方面及實施例外，參照附圖及通過研究以下闡述將更明了其他方面及實施例。圖1描繪了針對貓劑量滴定研究的隨時間的平均食物消耗量(克)，如實施例2中所闡述。針對1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下的安慰劑及卡普瑞林(at-002)劑量比較平均食物消耗量。圖2描繪了針對貓劑量滴定研究的隨時間自基線的體重變化(克)，如實施例2中所闡述。針對1mg/kg、2mg/kg及3mg/kg下的安慰劑及卡普瑞林(at-002)劑量比較體重變化。圖3描繪了針對貓劑量滴定研究的隨時間自基線的體重變化(克)，如實施例2中所闡述且如圖2中所顯示，但貓4m4自分析排除。圖4描繪了貓劑量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時的群組1(安慰劑)胰島素樣生長因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如實施例2中所闡述。圖5描繪了貓劑量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時的群組2(1mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如實施例2中所闡述。圖6描繪了貓劑量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時的群組3(2mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如實施例2中所闡述。圖7描繪了貓劑量滴定研究中第1天、第14天及第21天0小時及8小時的群組4(3mg/kg卡普瑞林)胰島素樣生長因子1(igf-1)含量(ng/ml)，如實施例2中所闡述。圖8描繪了安慰劑治療及卡普瑞林(at-002)治療的貓隨時間的平均體重，如實施例3中所闡述。治療×研究日相互作用統(tǒng)計顯著(p<0.0001)。星號(*)指示對于卡普瑞林對安慰劑而言自基線的變化顯著不同(p<0.01)。插入記號(^)指示對于卡普瑞林對安慰劑而言自基線的變化顯著不同(p<0.0001)。圖9描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的食物消耗量(克)，如實施例3中所闡述。圖10描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均生長激素(gh)含量(ng/ml)，如實施例3中所闡述。星號(*)指示卡普瑞林治療的貓在0小時對8小時下具有顯著不同的gh(p<0.05)。插入記號(^)指示對于卡普瑞林對安慰劑而言自0小時至8小時的變化顯著不同(p<0.05)。圖11描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均胰島素樣生長因子-1(igf-1)含量(ng/ml)，如實施例3中所闡述。治療×研究日相互作用統(tǒng)計顯著(p<0.05)。星號(*)指示卡普瑞林治療的貓在0小時對8小時下具有顯著不同的igf-1(p<0.05)。圖12描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均血液尿素氮(bun)含量(mg/dl)，如實施例3中所闡述。參考范圍為14mg/dl至36mg/dl。圖13描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均肌酸酐(cre)含量，如實施例3中所闡述。參考范圍(正常含量)為0.6mg/dl至2.4mg/dl。治療×研究日相互作用統(tǒng)計顯著(p<0.1)。圖14描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均葡萄糖(glu)含量，如實施例3中所闡述。參考范圍(正常含量)為64mg/dl至170mg/dl。數(shù)據(jù)指示統(tǒng)計顯著的治療效應(yīng)(p<0.1)。圖15描繪了安慰劑治療及卡普瑞林治療的貓隨時間的平均果糖胺含量，如實施例3中所闡述。參考范圍(正常含量)為191μmol/l至349μmol/l。數(shù)據(jù)指示統(tǒng)計顯著的治療效應(yīng)(p<0.1)。圖16顯示在貓的劑量滴定研究中第1天的平均卡普瑞林血清含量。圖17顯示在貓的劑量滴定研究中第13天的平均卡普瑞林血清含量。圖18顯示來自貓第1天劑量滴定研究的平均卡普瑞林血清含量。圖19顯示來自貓第10天劑量滴定研究的平均卡普瑞林血清含量。圖20顯示在第0天的安全性試驗研究下在實驗室貓建模ckd中平均卡普瑞林血清的含量。圖21顯示在第13天的安全性試驗研究下在實驗室貓建模ckd中平均卡普瑞林血清的含量。圖22顯示在第0天的安全性試驗研究下在實驗室貓建模ckd中平均igf-1血清的含量(ng/ml)。圖23顯示在第13天的安全性試驗研究下在實驗室貓建模ckd中平均igf-1血清的含量(ng/ml)。【發(fā)明詳述】本文所提供的方法及組合物可用于治療、預(yù)防、緩和及/或控制動物(包括伴侶動物、家畜、各種哺乳動物及鳥類物種)的體重減輕。因此，在給予這些動物后，組合物可誘導(dǎo)一或多種可使得伴侶動物經(jīng)歷饑餓感覺的分子產(chǎn)生，尤其對于至少8天的治療時段而言。此外，不受限于理論，將組合物給予動物亦可誘導(dǎo)一或多種增加瘦肌肉質(zhì)量的分子，使得由于增加的饑餓感覺而消耗的食物可用于代替脂肪沉積而建立瘦肌肉。組合物可包含生長素釋放肽激動劑(例如卡普瑞林)且可包括至少一種調(diào)味劑或遮味劑。另外，本發(fā)明至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：接受一或多個劑量的組合物達(dá)至少8天進(jìn)行治療的患有體重減輕的伴侶動物及家畜展現(xiàn)統(tǒng)計顯著的增加的體重、增加的食物消耗量及增加的血清中一或多種相關(guān)蛋白質(zhì)及/或其他分子(例如(但不限于)胰島素樣生長因子-1(在本文中“igf-1”)、生長激素(在本文中“gh”)及/或皮質(zhì)醇)的含量。特定而言，給予含卡普瑞林制劑達(dá)至少8天與相同的給予僅7天或更短時間相比引起意外的、令人驚奇的且統(tǒng)計顯著的增重增加，及在4天后臨床相關(guān)標(biāo)記(包括血清igf-1)的一致基線。管理長期體重減輕或增加增重的組合物可包括卡普瑞林，其包括卡普瑞林的外消旋物、多晶型、溶劑合物、鏡像異構(gòu)物、鹽及任何其他適宜醫(yī)藥上可接受的衍生物?？ㄆ杖鹆忠喾Q為n-[(2r)-1-[(3ar)-2-甲基-3-氧代-3a-(苯基甲基)-6,7-二氫-4h-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-1-氧代-3-(苯基甲氧基)丙-2-基]-2-胺基-2-甲基丙酰胺l-酒石酸鹽。另外，卡普瑞林具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：在一些伴侶動物及家畜中，生長素釋放肽主要在腺胃及消化道的其他部分產(chǎn)生的激素且是生長素釋放肽受體的內(nèi)源性配體，其亦稱為生長激素促分泌素受體(ghs-r)。不欲受限于理論，ghs-r可在多種組織(包括神經(jīng)組織，例如(但不限于)垂體腺及下丘腦)中表現(xiàn)。生長素釋放肽在動物(包括伴侶動物及家畜)的血液中展現(xiàn)相對短的半衰期(例如，大約十分鐘)，且在完成進(jìn)餐后不久即開始在血液中積聚。因此，距動物最后一次進(jìn)餐的時間段愈長，血液中生長素釋放肽的濃度愈大。此外，在充足量的生長素釋放肽結(jié)合下丘腦中的ghs-r之后，動物開始感覺饑餓，因而刺激食物攝取。除結(jié)合下丘腦中的ghs-r以外，循環(huán)生長素釋放肽亦可結(jié)合垂體腺中的ghs-r以刺激gh的釋放。此外，且不受限于理論，除源自結(jié)合垂體腺中的ghs-r的生長素釋放肽的gh的釋放以外，動物以晝夜節(jié)律自然地分泌gh。盡管這種自然釋放貫穿動物一生存在，但在動物生命過程中g(shù)h脈沖釋放的數(shù)量有所減少。所釋放的gh可遍及伴侶動物循環(huán)，從而可誘導(dǎo)igf-1的產(chǎn)生及igf-1至循環(huán)中的分泌。循環(huán)igf-1含量的增加可誘導(dǎo)瘦肌肉生長，這可與增加的力量、耐力及健康相關(guān)。此外，除誘導(dǎo)gh產(chǎn)生以外，生長素釋放肽亦可誘導(dǎo)皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，其已顯示增加脂肪組織中脂質(zhì)沉積的可能性。當(dāng)給予動物(例如伴侶動物或家畜)時，卡普瑞林可充當(dāng)ghs-r激動劑來控制長期無食欲、體重減輕、厭食癥及/或惡病質(zhì)。具體而言，卡普瑞林可用于治療惡病質(zhì)，例如心臟惡病質(zhì)。特定而言，卡普瑞林的給予可誘導(dǎo)食欲刺激及gh的分泌，尤其當(dāng)給予至少8天時。與內(nèi)源性生長素釋放肽不同，卡普瑞林通常展現(xiàn)更長的循環(huán)半衰期，且與外源性生長素釋放肽不同，卡普瑞林在經(jīng)口給予時具有生物活性。卡普瑞林組合物可經(jīng)口給予動物且引起刺激食欲、食物攝取、gh釋放等的生物效應(yīng)。如下文更詳細(xì)的論述，卡普瑞林組合物亦可經(jīng)由其他途徑(例如，靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下及任何其他適宜給予途徑)給予。此外，除卡普瑞林以外或代替卡普瑞林，至少一些藥物組合物亦可包括其他生長素釋放肽樣化合物(例如，ghs-r的激動劑)來治療及/或至少部分地緩和長期體重減輕。例如，至少一些非卡普瑞林生長素釋放肽樣化合物可類似地結(jié)合至ghs-r以在接受這些化合物的動物中誘導(dǎo)饑餓感覺并刺激食物攝取。這些化合物可為結(jié)合ghs-r的任何其他適宜激動劑。卡普瑞林的藥理學(xué)作用機(jī)制的操作與生長素釋放肽的機(jī)制類似。例如，在給予后，卡普瑞林結(jié)合至ghs-r(可活化蛋白激酶c并刺激gh自垂體腺釋放的g蛋白偶聯(lián)受體)，這可使得循環(huán)gh升高。不欲受限于理論，然后gh可引起igf-1的釋放，這可誘導(dǎo)對垂體腺的負(fù)反饋，藉此減少或抑制gh釋放。如先前所述，igf-1也可用以增加瘦體質(zhì)量。此外，卡普瑞林的給予可在動物一生中補(bǔ)充愈來愈少的gh自然釋放。另外，由循環(huán)igf-1引起的負(fù)反饋亦可降低循環(huán)皮質(zhì)醇的含量，從而至少部分地降低增加脂肪沉積的可能性。通常，卡普瑞林的給予時段可能且將有所變化?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)至少8天的濃度提供。卡普瑞林可以適于治療有需要的非人類動物達(dá)以下時段的濃度提供：約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天、約28天、約29天、約30天、約31天、約32天、約33天、約34天、約35天、約36天、約37天、約38天、約39天、約40天、約41天、約42天、約43天、約44天、約45天、約60天、約75天、約90天、約120天、約150天、約180天、約210天、約240天、約270天、約300天、約330天、約360天或約365天?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)約8天至約365天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)至少14天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)至少21天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)至少30天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)至少90天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)少于365天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)少于90天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)少于30天的濃度提供?？ㄆ杖鹆挚梢赃m于治療有需要的非人類動物達(dá)少于21天的濃度提供。卡普瑞林可以適于治療有需要的非人類動物達(dá)以下時段的濃度提供：約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月、約13個月、約14個月、約15個月、約16個月、約17個月、約18個月、約19個月、約20個月、約21個月、約22個月、約23個月或約24個月?？ㄆ杖鹆挚梢砸换蚨鄠€濃度包括在增重組合物內(nèi)?？ㄆ杖鹆挚芍辽俨糠值厝芙庥谒匀軇?例如，去離子水及/或純凈水)中。例如，增重組合物內(nèi)卡普瑞林的濃度可在約每公斤動物體重0.01毫克卡普瑞林(在下文中“mg/kg”)至約75mg/kg的范圍內(nèi)。令人驚訝的是，每日以高劑量(例如大于40mg/kg)給予卡普瑞林達(dá)一整年引起有利的毒理學(xué)。例如，卡普瑞林濃度可在約0.1mg/kg至約7.5mg/kg的范圍內(nèi)?？ㄆ杖鹆譂舛鹊姆秶山橛诩s1mg/kg至約60mg/kg之間。或者，卡普瑞林濃度的范圍可介于約0.5mg/kg至約7.5mg/kg之間。卡普瑞林濃度的范圍可介于約0.75mg/kg至約6mg/kg之間。藉助其他實例，卡普瑞林的濃度可為以下中的至少一種：0.75mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、4.0mg/kg、5.0mg/kg、6.0mg/kg及其間的任何濃度。莫瑞林濃度的范圍卡可介于約2mg/kg至約6mg/kg之間。或者，卡普瑞林濃度的范圍可介于約3mg/kg至約4.5mg/kg之間?？ㄆ杖鹆譂舛瓤蔀榧s2mg/kg。同樣，卡普瑞林濃度可為約3mg/kg。每日向有需要的動物給予含卡普瑞林組合物的數(shù)量可能且將會有所變化。每天至少一次將治療有效量的含卡普瑞林組合物給予伴侶動物或家畜。每天至少兩次將治療有效量的含卡普瑞林組合物給予伴侶動物或家畜?；蛘撸刻熘辽偃螌⒅委熡行Я康暮ㄆ杖鹆纸M合物給予伴侶動物或家畜?？ㄆ杖鹆挚芍辽俨糠值厝芙庥谒匀軇┲星宜幬锝M合物可包含其他非活性成份，例如防腐劑、乳化劑及/或稠化劑、甜味劑、調(diào)味劑及/或遮味劑。此外，增重組合物內(nèi)卡普瑞林的濃度可至少部分地根據(jù)給予途徑及/或組合物給予伴侶動物或家畜的預(yù)定時間段內(nèi)的次數(shù)而定。例如，組合物的一或多種制劑可經(jīng)設(shè)計用于可注射給予。因此，可將組合物內(nèi)的卡普瑞林直接遞送至循環(huán)(例如，經(jīng)由靜脈內(nèi)給予)，藉此避開在消化道中吸收的需要。因此，相對于口服制劑更大量的卡普瑞林可達(dá)到期望靶標(biāo)(例如，ghs-r)，從而使得呈無菌可注射模式的卡普瑞林的必需濃度更低?？擅刻煲换蚨啻谓?jīng)口給予增重組合物。例如，組合物可作為溶液、固體或較佳黏性液體制劑來給予。相應(yīng)地，每天將組合物給予伴侶動物的次數(shù)愈多，產(chǎn)生期望結(jié)果所需卡普瑞林的量愈少。僅舉例而言，可根據(jù)動物適應(yīng)癥的嚴(yán)重性將動物的給藥分至多個治療方案中。動物可接受1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4.5mg/kg或6mg/kg的給藥方案。動物可為貓，且貓可接受2mg/kg的給藥方案。特定而言，動物可為狗，且狗可接受3mg/kg的給藥方案。此外，這些給藥方案中的一些方案可呈固體或液體制劑的形式。一些動物(例如狗)可接受一或多種固體口服制劑，例如經(jīng)調(diào)配以經(jīng)由以下形式給予的增重組合物：膠囊、凝膠帽、凝膠樣液體(即，黏性液體)、丸劑、囊片、錠劑或其他固體、液體或霧化形式。膠囊或其他形式可包括不同濃度的卡普瑞林以使得能夠?qū)Χ喾N重量的動物給藥(即，由于卡普瑞林給藥至少部分地取決于動物的重量)。僅舉例而言，可制造卡普瑞林濃度為20mg/膠囊、35mg/膠囊及75mg/膠囊的膠囊。因此，可將不同的膠囊組合給予需要治療的動物為動物提供必需的卡普瑞林劑量。僅舉例而言，稱重大約15kg且進(jìn)行3mg/kg治療方案的動物將需要約45mg卡普瑞林/劑量。因此，動物可接受兩個20mg的膠囊以提供接近45mg的卡普瑞林劑量(即，基于動物重量介于5毫克期望劑量與10毫克期望劑量之間或在給藥區(qū)段內(nèi))?？深愃频刂委熅哂衅渌笮∏疫M(jìn)行其他治療方案的其他動物以提供有效量的卡普瑞林。另外，增重組合物可包含可以與上述固體口服制劑類似的方式使用的液體口服制劑。例如，液體制劑可經(jīng)制備以在液體制劑內(nèi)包含以下濃度的卡普瑞林：20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml,或60mg/ml。液體制劑可包含30mg/ml卡普瑞林。與上述固體制劑類似，可使用不同濃度的液體制劑以使得能夠?qū)Χ鄠€重量的動物給藥。因此，可將不同體積的不同溶液給予動物以提供所需劑量的卡普瑞林。僅舉例而言，稱重大約15kg且進(jìn)行3mg/kg治療方案的動物將需要約45mg卡普瑞林/劑量。因此，動物可接受約2.3ml20mg/ml溶液或1.1ml40mg/ml溶液以提供接近45mg的卡普瑞林劑量。類似地，若同一動物進(jìn)行4.5mg/kg治療方案，則該動物可接受2.3ml30mg/ml溶液或1.1ml60mg/ml溶液以提供接近67.5mg的卡普瑞林劑量(即，基于此治療方案15kg動物應(yīng)接受的劑量)?？深愃频刂委熅哂衅渌笮∏疫M(jìn)行其他治療方案的其他動物以提供有效量的卡普瑞林?？墒褂枚喾N給予途徑中的任一者來給予增重組合物。可經(jīng)口、非經(jīng)腸及/或局部的給予增重組合物?？蓪⒃鲋亟M合物調(diào)配呈口服液體及/或固體制劑，使得該組合物可使用以下中的至少一種進(jìn)行給予：噴霧劑、丸劑、錠劑、囊片劑或另外的液體給予方案?？烧{(diào)配組合物用于經(jīng)由皮下、真皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、顱內(nèi)、腹膜內(nèi)或鞘內(nèi)給予(例如，經(jīng)由注射液或組合物分配幫浦)給予?？烧{(diào)配組合物用于經(jīng)皮及/或經(jīng)黏膜給予(例如，經(jīng)由頰膜劑)。另外，可以鼻內(nèi)方式或以一或多種栓劑形式給予增重組合物?？山逵墒┘又帘挥行枰陌閭H動物或家畜食用的食物給予增重組合物?？烧{(diào)配增重組合物以用于業(yè)內(nèi)已知的任何其他適宜給予途徑。僅舉例而言，可將組合物儲存于一或多種器皿(例如，無菌瓶)中，個體(例如，獸醫(yī)及/或動物的管理員/所有者)自這些器皿可獲取增重組合物。例如，使用注射器，個體可自器皿抽取約一個劑量的組合物(例如，約五毫升)以給予動物。個體可固定住動物并將注射器置于動物的口(例如，靠近舌后部的口后角)內(nèi)。在制備后，個體可按壓注射器的柱塞以將組合物釋放至動物的口/口腔中使得動物吞咽組合物。由于將注射器放置在口后部附近，故動物將幾乎不知不覺地吞咽組合物使得一些或所有組合物在動物的消化道內(nèi)被接受。在自器皿抽取增重組合物的劑量之前及/或之后，可將針形物固定至注射器且可經(jīng)由前文所提及給予途徑中的任一者將劑量給予動物。重量誘導(dǎo)性組合物可包含固體劑型制劑使得該組合物可以其他形式(例如，丸劑、囊片、錠劑等)伴隨或不伴隨食物給藥。可以“即用型”制劑將增重組合物提供給個體。例如，可在器皿中提供組合物使得個體無需向器皿中添加任何其他物質(zhì)或以任一方式處理組合物來制備給予動物的組合物?？梢匀榛后w制劑或懸浮液提供增重組合物，使得可能需要添加一或多種其他化合物、賦形劑、其他材料或?qū)嵤┮换蚨鄠€預(yù)備步驟以使組合物準(zhǔn)備好給予動物。組合物可包括一或多種醫(yī)藥上可接受的賦形劑?？赡苜x形劑的一些實例包括稀釋劑、黏合劑、填充劑、緩沖劑、ph改變劑、崩解劑、分散劑、穩(wěn)定劑、防腐劑及/或著色劑。賦形劑的量及類型可根據(jù)醫(yī)藥科學(xué)的已知原理來選擇。組合物可包括一或多種調(diào)味劑及/或遮味劑。組合物可具有使人不愉快或不良的風(fēng)味使得可添加一或多種其他化合物以增加適口性?？山?jīng)調(diào)配供經(jīng)口給予的增重組合物可包括以下各項中的一或多者：調(diào)味劑及/或遮味劑(例如，甜味劑)：蔗糖素；甘草的分散液、甘草衍生物及甘草萃取物(甘草酸/甘草酸單銨)；糖精鈉及新橘皮苷二氫查爾酮的摻合物(optisweettmsd)、蔗糖及麥芽糊精的97:3(w/w)混合物摻有無活性麥芽糊精的索馬甜7％(甜味劑)(索馬甜t200x)、純索馬甜(talin-pure)、甜菊萃取物甜菊糖a(甜菊糖苷)、紐甜及/或多元醇(糖醇)(例如山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇及甘油)。如本文所使用，指基本上由一或多種選自由以下組成的群的甜味劑組成的組合物：甘草酸(ga)、甘草酸單銨(mag)、甜菊糖a及甘油?？苫旧嫌筛什菟?ga)、甘草酸單銨(mag)、甜菊糖a及甘油組成?？苫旧嫌筛什菟?ga)、甘草酸單銨(mag)及甘油組成?？砂s0.5％至約25％ga/mag、約0％至約15％甜菊糖a及約75％至約99.5％甘油?？砂s1.5％至約17％ga/mag、約0％至約7.5％甜菊糖a及約83％至約91％甘油?？砂s1.5％ga/mag、約7.5％甜菊糖a及約91％甘油?？砂s9％ga/mag及約91％甘油?？砂s17％ga/mag及約83％甘油。具體而言，一些含糖甜味劑(例如含蔗糖材料、蔗糖、葡萄糖、果糖及麥芽糊精)可至少部分地降解組合物內(nèi)的卡普瑞林。因此，應(yīng)避免大濃度的一些含糖甜味劑。另外，調(diào)味劑及/或遮味劑可包含含香草組合物(例如(但不限于)乙香草醛、香草醛(香草醛-rhd)、天然香草香料(香草醛-merck)、天然等同的香草香料(香草-tg-old))及適宜溶劑(例如，乙醇及/或水)。調(diào)味劑及/或遮味劑可包含選自雞、腌肉、牛肉、豬肉、肝、魚、蜂蜜、焦糖及香蕉中的一或多種。調(diào)味劑或遮味劑可包含以下各項中的至少一種：索馬甜、蔗糖素、紐甜、糖精鈉、新橘皮苷二氫查爾酮、甜菊糖a、甜菊糖苷、甘草、甘草酸、甘草酸單銨、蔗糖、葡萄糖、果糖、麥芽糊精、山梨醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、甘油及含香草組合物。調(diào)味劑及/或遮味劑可根據(jù)所選藥劑而包含介于約50％至約0.001％之間的重量％/最終體積增重組合物。調(diào)味劑及/或遮味劑可根據(jù)所選藥劑而包含介于約40％至約0.01％之間的重量％/最終體積增重組合物。調(diào)味劑及/或遮味劑可根據(jù)所選藥劑而包含介于之間約30％至約0.01％的重量％/最終體積增重組合物。增重組合物可包括一或多種無活性成份，這些成份可用于穩(wěn)定或緩沖組合物、用作組合物組份中至少一或多者的乳化劑或稠化劑、用作媒劑、用作蔗糖的替代材料、用作溶劑且可用于起任何其他合意作用。例如，增重組合物可包括以下物質(zhì)中的一或多者：檸檬酸、檸檬酸鈉、氯化鈉；防腐劑，例如4-羥基苯甲酸甲酯及4-羥基苯甲酸丙酯；結(jié)晶山梨醇(neosorb)、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、植物甘油、聚乙烯基吡咯啶酮(kollidontm90f)、黃原膠、聚乙二醇、純凈水/去離子水、聚乙烯二醇甘油羥基硬脂酸酯、甲基纖維素及丙二醇。增重組合物可包括一或多種生理上可接受的載劑，例如親水溶劑、疏水溶劑例如注射用水(wfi)、甘油及丙二醇，緩沖液，例如檸檬酸鹽、乙酸鹽及磷酸鹽。無活性成份可根據(jù)所選藥劑而包含介于約80％至約0.001％之間的重量％/最終體積增重組合物。無活性成份可根據(jù)所選藥劑而包含介于約40％至約0.01％之間的重量％/最終體積增重組合物。無活性成份可根據(jù)所選藥劑而包含介于約25％至約0.01％之間的重量％/最終體積增重組合物。增重組合物可包括以下呈溶液的基礎(chǔ)制劑。表1：增重組合物中各組份的代表性范圍。此外，可將材料、溶液、組合物及/或化合物的以下組合添加至上文所揭示的基礎(chǔ)制劑中以形成一或多種供給予的增重組合物以治療體重減輕，如表2、3及4下所顯示。表2：增重組合物的制劑編號1至12。表3：制劑編號9的一些變化形式*每種材料均以每體積總組合物重量％表示。在制劑中山梨醇及麥芽糖醇可互換。表4：制劑編號4及6的一些變化形式。*每種材料均以每體積總組合物重量％表示。在制劑中山梨醇及麥芽糖醇可互換。這些組合物可結(jié)合可誘導(dǎo)體重減輕的另一治療方案使用。例如，可將這些組合物作為化學(xué)治療或輻射治療方案的一部分給予動物(例如，伴侶動物及/或家畜)。熟習(xí)此項技術(shù)者將認(rèn)識到，化學(xué)治療或輻射治療方案可引起顯著食欲喪失、體重減輕、消瘦、肌肉減輕、惡病質(zhì)(例如心臟惡病質(zhì))或其他負(fù)面副效應(yīng)，這些可因額外食物消耗及/或瘦肌肉質(zhì)量增加而至少部分地改良或消除。因此，給予治療有效量的包含卡普瑞林的組合物可誘導(dǎo)食物攝取，藉此引起增重及增加的瘦肌肉質(zhì)量。因此，動物可具有更多能量用于活動及應(yīng)付治療方案。此外，可將組合物給予患有需要引不起食欲的食物的其他病況的動物。例如，使診斷患有慢性腎病(cdk)的一些動物進(jìn)行專門飲食以改良此病況。然而，一些動物未發(fā)現(xiàn)專門減肥食物可促進(jìn)食欲，且因此并不消耗足夠的專門減肥食物用于治療慢性腎病或用于供養(yǎng)。因此，一些動物可接受治療有效量的包含卡普瑞林的增重組合物來刺激饑餓并誘導(dǎo)消耗專門減肥食物，尤其達(dá)至少8天(例如至少30天、至少45天或至少90天)的治療時段。因此，慢性腎病可較好的受專門減肥食物控制，且動物可消耗充足的卡路里用于愉快的生活。在患有ckd的貓中，體重減輕較為常見。尤其在疾病有所進(jìn)展時，厭食癥(食欲完全喪失)可在患有ckd的貓中發(fā)生，但食欲減退(食欲降低)或攝食障礙(dysrexia)(食物偏好或食物攝取模式發(fā)生變化)更為常見。任何食欲改變均可促成重量及肌肉減輕。在人類中，ckd患者的重量及肌肉減輕亦負(fù)面地影響力量及免疫功能，且可在此人群中促成發(fā)病率及死亡率。由于安樂死是貓所有者的選項，故減少或改變的食欲可間接促成死亡率，因為食欲是所有者評價其動物生活質(zhì)量的方式且因此是安樂死決定的主要因素。相反，增加的食欲及維持或增加的體重對于獸醫(yī)及所有者而言是積極體征。增加的食欲可增強(qiáng)對經(jīng)設(shè)計用于患有ckd的貓的獸醫(yī)飲食的依附，此可降低腎繼發(fā)性副甲狀腺高能癥、最小化尿毒癥發(fā)作及ckd相關(guān)死亡率并延長存活。盡管體重減輕是患有ckd的貓的常見臨床體征，但極少研究體重減輕的細(xì)節(jié)及模式。與年齡匹配的對照組(n＝1230/組)相比對患有ckd的貓的一種回顧性病例對照研究顯示，與對照相比患有ckd的貓更可能被歸類為瘦弱。在同一研究中，與對照相比，在患有ckd的貓中在ckd診斷之前及在ckd診斷時降低的食欲亦顯著更常見。在此貓群體中，在診斷時與對照(中值＝4.8,范圍1.4–13.2kg)相比，患有ckd的貓(中值＝4.0,范圍1.6-11.7kg)的體重顯著更低，但更為重要地，在診斷前6個月至12個月期間患有ckd的貓亦減輕顯著更多的重量。患有ckd的貓減輕中值10.8％的體重，而健康對照僅具有2.1％的中值體重減輕(p<0.001)?；隗w重減輕％ckd貓的平均體重減輕為對照的約5倍，表明“病例組中較大的重量減輕可能與ckd的發(fā)生相關(guān)而非僅與老化的效應(yīng)相關(guān)”。盡管這些數(shù)據(jù)支持患有ckd的貓較瘦弱且在診斷ckd時已減輕體重的普通觀念，但在診斷之前及之后體重減輕的時程及進(jìn)展尚未在任何公開研究中得到充分評估。最近，自一大群患有ckd的貓的醫(yī)學(xué)記錄收集的數(shù)據(jù)指示，體重減輕早在ckd診斷之前即已開始且在診斷之后迅速進(jìn)展。國際腎相關(guān)組分級(internationalrenalinterestgroupstage，iris)可用的患有ckd的貓有資格包括在分析中。僅那些具有年齡、ckd診斷日期及在診斷之前及之后3年均獲取體重測量的貓可包括在分析中。評估總計569只貓(55.5％卵巢經(jīng)割除雌貓及44.5％經(jīng)閹割雄貓)，且診斷時的平均年齡為14.5±2.8歲齡。在診斷時將貓分類為iris階段1[n＝34(6％)]、階段2[n＝345(61％)]、階段3[n＝141(25％)]及階段4[n＝49(9％)]。診斷時的中值體重為4.2kg(范圍1.6-9.9kg)。貓在診斷前的12個月期間已減輕中值8.9％的體重，且在ckd診斷前的3年期間已呈現(xiàn)體重減輕且隨時間逐漸增加。在患有ckd的較年老貓中體重減輕的速率甚至更高。與診斷時體重≥4.2kg的貓相比，此分析中在診斷時低于中值體重(4.2kg)的貓的存活時間顯著更短(p<0.0001)。如在患有阻塞性心力衰竭的貓的研究中，在此患有ckd的貓群中存活與體重存在u形關(guān)聯(lián)；亦即最低及最高體重分類中貓的存活最短，且具有中等體重的貓的存活最長。因此，在貓中體重減輕可在ckd診斷前的至少三年檢測到且隨時間逐漸增加。具有較低體重的貓具有較短存活時間，意味著在早期階段仔細(xì)監(jiān)測可檢測體重減輕及可能ckd。此可容許較早干預(yù)已具有體重減輕的這些貓，以激發(fā)貓進(jìn)食，從而使體重增加至正常水平且潛在地有益于貓健康?？墒褂媒M合物來治療體重減輕的一般狀態(tài)。例如，一些動物不明原因的經(jīng)歷體重減輕，如先前所提及，此可導(dǎo)致消瘦、惡病質(zhì)(例如心臟惡病質(zhì))、嗜睡及其他使人不愉快的結(jié)果。熟習(xí)此項技術(shù)者(例如獸醫(yī))在診斷出體重減輕之后，動物可接受包含卡普瑞林的組合物的一或多個治療有效劑量以增加食物消耗量及瘦肌肉質(zhì)量。因此，伴侶動物可經(jīng)歷健康增重從而改良生活質(zhì)量?？墒褂媒M合物來增加瘦肌肉質(zhì)量。例如，可在一些動物(例如，家畜，例如?；蜇i動物)中合意地增加瘦肌肉質(zhì)量。因此，可以治療有效量且以一或多個劑量給予組合物以增加瘦肌肉質(zhì)量而無需治療體重減輕。在療程期間可至少部分地調(diào)節(jié)無食欲控制組合物的治療方案。例如，在診斷出動物經(jīng)歷體重減輕(例如，無論原因如何)之后，可將據(jù)信治療有效的量的組合物給予動物(例如，經(jīng)口、經(jīng)靜脈內(nèi)等)。在預(yù)定時間段之后(例如，在第一次給予組合物后約八小時及約七天之后)，技術(shù)員、獸醫(yī)或任何其他適宜個體均可自動物提取試樣(例如，血清試樣)以測量試樣內(nèi)一或多種標(biāo)記的量?？稍谑炝?xí)此項技術(shù)者已知可適于測量一或多種藥物效應(yīng)標(biāo)記的任何其他適宜時間點取出試樣。例如，標(biāo)記可包含igf-1、gh、卡普瑞林及/或皮質(zhì)醇中的至少一種。由于已知這些標(biāo)記中的一或多者的量，故可根據(jù)試樣內(nèi)標(biāo)記的量來調(diào)節(jié)組合物的劑量。因此，在療程期間可測定并調(diào)節(jié)組合物的有效性。例如，若試樣內(nèi)igf-1的量不夠大，則可在卡普瑞林的濃度或給予伴侶動物的卡普瑞林的量方面增加組合物的劑量。相反，若試樣內(nèi)皮質(zhì)醇的量太大，此可致使脂肪沉積增加，則可在卡普瑞林的濃度或給予伴侶動物的卡普瑞林的量方面減小組合物的劑量間隔?？稍诓惶崛⊙涸嚇拥那闆r下實施上述治療方案。例如，在將一或多個治療有效劑量給予動物之后(例如，在接受治療約七天之后)，可測量體重減輕的其他標(biāo)記以評價治療方案的有效性。這些標(biāo)記可包括體重變化(例如，連續(xù)體重減輕、增重、體重減輕穩(wěn)定)、食物攝取量變化(例如，相對于預(yù)治療時間段食物攝取量增加)及/或瘦肌肉變化的測量(例如，對動物瘦肌肉指數(shù)的值進(jìn)行評分來評價瘦肌肉生長)。因此，動物不經(jīng)歷侵入性血液試樣提取，且因此監(jiān)測治療方案的個體可調(diào)節(jié)治療方案的劑量。盡管本文中所闡述的本發(fā)明易受各種修改及交替迭代的影響，但上文已詳細(xì)闡述本發(fā)明的特定實施例。然而，應(yīng)了解對點注組合物(spot-oncomposition)的詳細(xì)闡述并非意欲將本發(fā)明限于所揭示的特定實施例。而是，應(yīng)了解本發(fā)明意欲涵蓋歸屬于由申請專利范圍語言所定義的本發(fā)明精神及范圍內(nèi)的所有修改、等效內(nèi)容及替代方案。定義如本文所使用，術(shù)語“約”及“大約”指定至在統(tǒng)計上有意義的范圍內(nèi)。此一范圍通?？稍诮o定值或范圍的20％內(nèi)，更通常仍在其10％內(nèi)，且甚至更通常在其5％內(nèi)。術(shù)語“約”及“大約”所涵蓋的可容許變化卻居于研究下的具體系統(tǒng)且可為熟習(xí)此項技術(shù)者易于理解。如本文所用術(shù)語“動物”指定非人類動物，例如“家畜”及“伴侶動物”。如本文所用，術(shù)語“家畜”包括牛、綿羊、豬、家禽(例如，雞、火雞、鵪鶉等)、綿羊、駱馬及其他類似動物。如本文所用，術(shù)語“h”指定小時。如本文所用，術(shù)語“組合物”適用于如先前所提及且如下文所論述經(jīng)設(shè)計含有特定預(yù)定量(劑量)的某一成份(例如，活性醫(yī)藥成份)的任何固體物體、半固體或液體組合物。適宜組合物可為醫(yī)藥藥物遞送系統(tǒng)，包括那些用于經(jīng)口給予、經(jīng)頰給予、經(jīng)直腸給予、經(jīng)局部或黏膜給予者，或皮下植入物或其他植入式藥物遞送系統(tǒng)；或用于遞送礦物質(zhì)、維生素及其他營養(yǎng)制劑的組合物，口服護(hù)理劑、調(diào)味劑、遮味劑及諸如此類。組合物通常可為液體，然而其可含有固體或半固體組份。通常，劑型為將醫(yī)藥活性成份遞送至伴侶動物的消化道的經(jīng)口給予系統(tǒng)。如本文所用術(shù)語“mg/kg”指定毫克組合物/公斤體重。如本文所用術(shù)語對諸如長期無食欲或體重減輕等病況的“治療(treatment或treating)”包括抑制現(xiàn)有病況或抑制其發(fā)展；或改善該病況或使得該病況消退。術(shù)語對諸如長期無食欲、體重減輕或惡病質(zhì)等病況的“預(yù)防(preventing或prevention)”包括在病況開始之前實質(zhì)上阻斷或抑制其發(fā)生或生長。如本文所用術(shù)語“動物”指哺乳動物，特定而言伴侶動物，包括(但不限于)狗、貓、兔、雪貂、馬及倉鼠。伴侶動物可為狗。伴侶動物可為貓。伴侶動物可為馬。如本文所用，術(shù)語“治療有效量”指可在所需時間段內(nèi)且以所需劑型有效達(dá)成期望治療結(jié)果的量。卡普瑞林的治療有效量可由熟習(xí)此項技術(shù)者(例如，獸醫(yī))來確定且可根據(jù)諸如以下等因素而變化：伴侶動物的臨床狀態(tài)、年齡、性別及重量、卡普瑞林的生物利用度及活性藥劑在伴侶動物中引發(fā)期望反應(yīng)的能力。治療有效量亦為活性藥劑的治療有益效應(yīng)勝過其任何毒性或有害效應(yīng)的量。治療有效量亦涵蓋在所需時間段內(nèi)且以所需劑型有效達(dá)成期望結(jié)果(例如，因瘦肌肉質(zhì)量增加而增重)的量。如本文所用，術(shù)語“補(bǔ)足量”意指添加一定量(例如，體積或質(zhì)量)的成份直至達(dá)成最終量(例如，體積或質(zhì)量)。如本文所用，術(shù)語“w/v”指定物質(zhì)的濃度，其是以每體積溶液或組合物該物質(zhì)的重量所測量。以下實施例意欲進(jìn)一步闡釋并解釋本發(fā)明。因此，該揭示內(nèi)容不應(yīng)限于這些實施例中的任何細(xì)節(jié)。實施例實施例1–每日給予比格犬(beagledog)達(dá)一年的卡普瑞林的安全性此研究評估狗中卡普瑞林的安全性。將三十二只比格犬隨機(jī)化至四個組中(n＝4/性別/組)，且每天一次藉由經(jīng)口胃管灌食使其接受0mg/kg、0.39mg/kg、9.2mg/kg或52.4mg/kg卡普瑞林(其中劑量根據(jù)酒石酸鹽計算)并保持保持連續(xù)12個月。評估安全性參數(shù)，包括臨床體征、食物消耗量、體重、臨床病理學(xué)、尿分析、眼科學(xué)、心電圖及生命體征。測量在研究期間各個時間點收集的血漿試樣中的卡普瑞林、gh及igf-1。在給藥時段結(jié)束時，對狗實施人道安樂死且進(jìn)行尸體剖檢。對所選器官稱重并收集組織試樣且加以處理用于顯微鏡檢查。日劑量高達(dá)52.4mg/kg(在針對狗提出的臨床劑量的活性成份濃度的大約17.5倍)的卡普瑞林保持12個月產(chǎn)生的毒性最小，且對食物消耗量、體重、眼科檢查、生命體征或肉眼病理學(xué)無負(fù)面效應(yīng)。與卡普瑞林相關(guān)的臨床體征限于在研究期間零星注意到的流涎癥及稀糞。觀察到偶然嘔吐發(fā)作且認(rèn)為其與治療不相關(guān)。較高劑量治療與增加的變紅/爪腫脹發(fā)病率相關(guān)。當(dāng)在胃管灌食法期間將卡普瑞林偶然遞送至呼吸道中時，52.4mg/kg群組中的一只狗死亡，如藉由驗尸所證實。心電圖數(shù)據(jù)指示在給藥后1至2小時在52.4mg/kg及the9.2mg/kg群組中壓力率商數(shù)(pressureratequotient，prq)間隔略微增加。然而，在心臟中未觀察到組織學(xué)病灶。一般而言，臨床病理學(xué)及尿分析參數(shù)在正常范圍內(nèi)或缺乏一致劑量/時間關(guān)系。然而，在52.4mg/kg群組中紅血球、血紅素及血容比的略微減少似乎并非臨床顯著。與安慰劑相比，在52.4mg/kg群組中膽固醇、高密度脂蛋白(hdl)及堿性磷酸酶血清含量統(tǒng)計顯著的增加，且個別動物得值傾向于在高末端或略微高于正常參考范圍。在經(jīng)52.4mg/kg的卡普瑞林劑量治療的狗中記錄增加的絕對肝重量。在所有卡普瑞林治療組中都觀察到肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)空泡形成的略微增加。隨愈來愈多劑量增加的卡普瑞林血漿含量在第90天、第181天及第349天都是類似的，這表示無藥物累積且無性別相關(guān)差異。如在卡普瑞林治療后的第1天、第170天及第351天所預(yù)料的，gh血漿含量均適度增加。藉由生理負(fù)反饋控制gh反應(yīng)，使得對卡普瑞林治療的gh反應(yīng)的數(shù)量隨時間減少。隨時間維持在卡普瑞林治療后增加的igf-1血漿含量及增加的含量，如在第-1天、第1天、第7天、第14天、第21天、第28天、第62天、第121天、第170天及第351天收集的血漿中所證實。此研究的結(jié)果證實在給予卡普瑞林高達(dá)52.4mg/kg達(dá)12個月的狗中的耐受性良好。此外，此研究指示在高劑量為所提出臨床劑量的約17.5倍時，卡普瑞林具有預(yù)料的寬安全性界限。實施例2–在貓中達(dá)21天的卡普瑞林效能將三十二只貓(16只閹割雄貓，16只雌貓)分至4個治療組中(包括4只動物/性別/組)。在開始研究之前使貓適應(yīng)研究環(huán)境達(dá)10天。利用安慰劑(群組1)或卡普瑞林(30mg/ml口服溶液，如上文所闡述的制劑9)以1mg/kg(群組2)、2mg/kg(群組3)或3mg/kg(群組4)經(jīng)口給予所有貓達(dá)21天，且在第1天開始給藥。在第-10天實施體檢且每日做總體健康觀察。在第-10天、第-8天、第-1天、第1天、第8天、第15天及第22天評估體重。在給藥后約1小時飼喂貓。將市售干貓糧(300g)提供5小時且然后去除并計算每只貓消耗的食物量(g)。在第1天、第14天及第21天，在日劑量給予前及在給藥后8小時收集血液試樣并處理血清用于測量igf-1含量。在第12天，出于與研究無關(guān)的原因去除兩只研究動物(一只雄性，各來自群組1及4)，且其并不包括在數(shù)據(jù)分析內(nèi)。3mg/kg群組中的貓4m4在治療的前8天期間減輕顯著重量，然后反彈且開始獲得重量返回。在包括此貓(4m4)的數(shù)據(jù)及不包括此貓(4m4)的數(shù)據(jù)的情況下完成增重的統(tǒng)計分析。與研究時段(第1天至第21天的平均值)相比，觀察到所有治療組都自基線時段(第-3天、第-2天及第-1天的平均值)增加平均食物消耗量。參考圖1，安慰劑貓(群組1)具有超過基線10.83％的平均食物攝取量增加，而三個卡普瑞林群組(群組2、3及4)分別具有超過基線25.32％、45.67％及29.59％的平均食物攝取量增加，且當(dāng)與安慰劑組相比時僅群組3顯示食物消耗量的統(tǒng)計顯著(p<0.01)增加。對于食物消耗量平均值的分析，發(fā)現(xiàn)第1天至第21天(p＝0.0066)、第1天至第7天(p＝0.0004)及第8天至第14天(p＝0.0164)間隔的總體治療效應(yīng)具有統(tǒng)計顯著性。對于第1天至第7天的間隔，當(dāng)與安慰劑組(1mg/kg群組(p＝0.0418)；2mg/kg群組(p＝0.0002)；及3mg/kg群組(p＝0.0022))相比時，發(fā)現(xiàn)每一活性群組的成對比較均統(tǒng)計顯著的不同。對于第1天至第21天的間隔，發(fā)現(xiàn)僅2mg/kg群組(平均＝45.67％,p＝0.0019)與安慰劑(平均＝10.83％)統(tǒng)計顯著不同。對于第8天至第14天的間隔，亦發(fā)現(xiàn)2mg/kg群組(平均值＝54.42％,p＝0.0052)與安慰劑統(tǒng)計顯著不同。參考圖2及圖3，在21天的暴露時段期間卡普瑞林治療組的平均體重有所增加。群組2、3及4分別具有5.41％、6.61％及3.92％的增加，而安慰劑組減輕少量重量(減去1.11％)。群組3在所有三個時間點都觀察到平均體重變化％與安慰劑(p<0.05)統(tǒng)計顯著不同，在第8天、第15天、第22天測量分別具有3.23％、5.97％及6.61％的增加。令人驚訝的是，當(dāng)在第15天(4.24％)及第22天(5.41％)而非在第8天與安慰劑相比時，群組2的平均體重變化％統(tǒng)計顯著的增加(p<0.05)。對于食物消耗量或增重，治療×性別的相互作用并非統(tǒng)計顯著(p>0.05)，指示治療的效應(yīng)在雄貓及雌貓中類似。參考圖4至圖7，在群組1中，在整個研究中igf-1含量保持為基線含量。在第1天，自給藥后0至8小時，群組2、3及4的群組平均血清igf-1含量分別增加46.69％、29.38％及36.77％。在第14天，igf-1含量在0小時維持為較高含量。因此，自給藥后0至8小時群組平均血清igf-1含量增加有所減弱(群組2、3及4分別為17.27％、9.00％及18.56％)。在第21天，在自給藥后0至8小時群組2、3及4的群組平均igf-1含量分別增加9.81％、2.68％及5.17％時，繼續(xù)更少igf-1反應(yīng)的趨勢。在第14天及第21天在卡普瑞林治療后igf-1含量的較少增加是由于以下事實引起的：由重復(fù)的每日卡普瑞林治療引起的直至第14天igf-1持續(xù)升高。總之，在實驗室貓中，卡普瑞林增加食物攝取量、促進(jìn)增重且igf-1持續(xù)增加。實施例3–在貓中每日以6mg/kg的口服劑量給予卡普瑞林達(dá)91天的安全性此受控研究包括具有接受安慰劑的4只成年貓(群組1)及接受卡普瑞林的8成年貓(制劑編號9，如上文所闡述)(群組2)兩個治療組并持續(xù)連續(xù)91天。在11天的適應(yīng)階段后每日給所有貓?zhí)峁┦澄锊⒈３?小時的時段。在第-11天、第-1天、第1天、第14天、第30天、第59天、第75天及第91天對所有貓稱重。在第1天至第91天，每天一次經(jīng)由注射器以0或6mg/kg的劑量量經(jīng)口給予動物卡普瑞林。在給藥后一小時，給所有貓?zhí)峁┦澄锊⒈３?小時的時段。所關(guān)注變量包括增重/減重、食物消耗量、臨床病理學(xué)及igf-1及gh的血清分析。在第1天、第30天、第59天及第91天，在日劑量給予之前及在給藥后8小時收集血液試樣并處理成血清以分析igf-1及gh的含量。血液學(xué)參數(shù)包括白血球計數(shù)(wbc)、血紅素(hgb)、紅血球計數(shù)(rbc)、血小板計數(shù)(plt)、血小板形態(tài)、血容比(hct)、平均紅血球體積(meancorpuscularvolume，mcv)、平均紅血球血紅素(mch)、白血球分類計數(shù)、rbc及wbc形態(tài)、平均紅血球血紅素濃度(mchc)、網(wǎng)狀紅血球及血液抹片。所測量血清化學(xué)參數(shù)包括白蛋白(alb)、肌酸激酶(ck)、白蛋白/球蛋白比率(a\g)、球蛋白(glob)、堿性磷酸酶(alp)、葡萄糖(glu)、果糖胺、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)、血液尿素氮(bun)、磷(phos)、鈣(ca)、鉀(k)、氯化物(cl)、鈉(na)、膽固醇(chol)、總蛋白(tp)、肌酸酐(cre)、總膽紅素(tbil)、bun/肌酸酐比率及鈉/鉀比率。自所有貓經(jīng)由膀胱穿刺及/或藉由在盤/槽中收集來收集尿試樣用于尿分析。在血液收集之前，將所有動物禁食至少8小時。所測量的尿分析參數(shù)包括比重(sg)、ph(ph)、色彩(col)、凈度(clar)、血液(blo)、蛋白質(zhì)(upro)、膽紅素(ubil)、葡萄糖(uglu)、酮(ket)，及rbc/hpf、wbc/hpf、細(xì)菌(bact)、上皮細(xì)胞、黏液、脫落物及晶體的沉積物的顯微鏡檢查。在研究期間，最常見的臨床觀察是流涎過多(流涎癥(ptyalism))、唇動、嘔吐及搖頭。這些發(fā)現(xiàn)在給藥后立即觀察到的且通常在五分鐘內(nèi)消退。未觀察到其他異常整體健康狀況或臨床觀察結(jié)果。一般而言，在暴露時段期間所有動物都維持或增加體重(第1天至第91天的體重計算)。群組2(卡普瑞林)中雄性動物體重的平均值中等增加，而群組1(安慰劑)中的雄性動物相對未發(fā)生改變。如與群組1中的雌性動物相比，群組2中的雌性動物體重的平均值略微增加。經(jīng)卡普瑞林治療的貓明顯增重(圖8)。安慰劑對照貓在研究期間維持一致體重。發(fā)現(xiàn)治療效應(yīng)及治療×研究日相互作用項統(tǒng)計顯著(p<0.0001)。在第14天(p＝0.0026)、第30天(p＝0.0005)、第59天(p<0.0001)、第75天(p<0.0001)及第91天(p<0.0001)自基線(第1天)的變化在治療組之間統(tǒng)計顯著。卡普瑞林在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天的平均變化分別為0.26kg、0.46kg、0.64kg、0.73kg及0.80kg。對于安慰劑而言，在第14天、第30天、第59天、第75天及第91天的平均變化分別為0.00kg、0.11kg、0.00kg、0.00kg及0.16kg。對于體重變化速率的分析，治療效應(yīng)統(tǒng)計顯著(p＝0.0011)。卡普瑞林的平均變化速率為0.0086且安慰劑組為0.0010(8.6倍)。與安慰劑治療的貓相比，卡普瑞林治療的貓的食物消耗量有所增加(圖9,p值＝0.0909)。此食物消耗趨勢并未顯示強(qiáng)統(tǒng)計顯著性。當(dāng)然，卡普瑞林以6mg/kg的劑量的治療未負(fù)面地影響貓的食物消耗量。在研究(第-11天至第90天)期間，每日均計算所有動物的食物消耗量。在適應(yīng)時段期間，使用第-3天至第-1天的平均值計算所有動物的基線食物消耗量值。對于食物消耗量，治療效應(yīng)的p值為0.0909。(第83天及第84天不包括在分析內(nèi)，乃因喂養(yǎng)與其他日期不一致)。自基線的平均變化對于卡普瑞林為14.95克且對于安慰劑為11.84克。對于變化速率的分析，治療效應(yīng)的p值為0.0565。平均變化速率對于卡普瑞林為1.2396且對于安慰劑組為0.9590。該速率指示對于每一天，消耗掉多于1克的食物。由于在卡普瑞林治療的貓中所觀察到的速率大于1，故每一天消耗掉略多于1克的食物。數(shù)據(jù)顯示在卡普瑞林治療的貓中，與安慰劑對照相比在治療后gh有所增加(圖10)。在卡普瑞林治療的第一天，gh的增加極其明顯。在每日卡普瑞林治療進(jìn)展至第30天、第59天及第91天時，gh增加有所減弱，指示對引起gh分泌的激素機(jī)制具有負(fù)反饋。數(shù)據(jù)顯示在卡普瑞林治療的貓中，與安慰劑對照相比，在治療后igf-1有所增加(圖11)。在繼續(xù)每日卡普瑞林治療時，維持igf-1的增加。igf-1維持的增加在第30天達(dá)到峰值且然后隨時間減少。在大多數(shù)貓中自適應(yīng)至第91天，bun含量(mg/dl)趨于略微更高(圖12)。對照貓及卡普瑞林貓的bun含量類似。所有觀察結(jié)果都在正常參考范圍內(nèi)。在大多數(shù)貓中自適應(yīng)至第91天，肌酸酐含量(mg/dl)趨于平坦(圖13)。對照貓及卡普瑞林貓的肌酸酐含量類似。所有觀察結(jié)果都在正常參考范圍內(nèi)。由于bun及肌酸酐是監(jiān)測潛在慢性腎病的參數(shù)，在此研究中注意到的趨勢令人鼓舞，乃因其并未指示卡普瑞林治療的貓與安慰劑治療的貓有所不同。一般而言，臨床病理學(xué)安全性參數(shù)的統(tǒng)計顯著差異并非臨床相關(guān)。與安慰劑組相比在卡普瑞林組中血清葡萄糖含量有所增加，且趨勢隨時間愈來愈大(圖14)。葡萄糖值未超過正常參考范圍。果糖胺是用于監(jiān)測慢性高血糖癥的參數(shù)。不存在卡普瑞林相關(guān)的血清果糖胺含量趨勢(圖15)。果糖胺值未超過正常參考范圍。尿葡萄糖含量是陰性的，除在一只卡普瑞林治療的貓及一只安慰劑治療的貓中具有痕量讀數(shù)的外。顯然在卡普瑞林治療的貓中不存在慢性高血糖癥?？傊c安慰劑相比在卡普瑞林群組中體重顯著增加。食物消耗量接近統(tǒng)計顯著性，其中卡普瑞林群組消耗的食物多于安慰劑組。利用卡普瑞林的治療使得gh有所增加，此然后使得igf-1血清含量維持增加。對于一些血清化學(xué)及血液學(xué)參數(shù)，注意到自基線至第30天/第59天/第91天統(tǒng)計顯著變化且發(fā)現(xiàn)總體治療效應(yīng)。在卡普瑞林群組中葡萄糖隨時間增加，而值都不超過參考范圍。果糖胺未伴隨增加。臨床病理學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計顯著差異并非臨床相關(guān)。實施例4–在貓中卡普瑞林的90天的臨床安全性及有效性研究此雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對照、多位點、概念范疇驗證的研究測試以下假設(shè)：在貓中卡普瑞林將維持或增加體重、改良體況評分、改良肌肉狀況評分、改良食欲及/或改良生活質(zhì)量。在多個研究位點遵循單一研究方案。每天一次利用2mg/kg體重劑量的卡普瑞林或安慰劑制劑治療有資格經(jīng)招募的貓達(dá)90±3天。在前6個月期間體重減少經(jīng)文件記載具有任何年齡、重量、品種或性別、割除卵巢/閹割的持有者所有的貓均可被招募。篩選活性包括體檢、直腸溫度、心血管系統(tǒng)、心率、呼吸系統(tǒng)、呼吸率、胃腸系統(tǒng)、體重、外周淋巴結(jié)、態(tài)度、肌肉骨骼系統(tǒng)黏膜/微血管再充盈時間、泌尿生殖系統(tǒng)、眼、水合狀態(tài)、耳、被毛外觀、口腔、皮膚及神經(jīng)系統(tǒng)。有效性變量包括體重、體病況、肌肉病況、所有者食欲評價及所有者生活質(zhì)量評價。由獸醫(yī)在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時確定體況評分(bcs)及肌肉狀況評分(mcs)。測量在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問時取得的血液試樣的血清化學(xué)參數(shù)：白蛋白、肌酸激酶(cpk)、白蛋白/球蛋白比率、球蛋白、堿性磷酸酶、葡萄糖、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血液尿素氮(bun)、磷、鈣、鉀、氯化物、鈉、膽固醇、總蛋白質(zhì)、肌酸酐、總膽紅素、bun/肌酸酐比率及鈉/鉀比率。在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問時測量血液學(xué)參數(shù)：白血球計數(shù)(wbc)、血紅素(hgb)、紅血球計數(shù)(rbc)、果糖胺、血小板計數(shù)、血小板形態(tài)、血容比(hct)、平均紅血球體積(mcv)、平均紅血球血紅素(mch)、白血球分類計數(shù)、rbc及wbc形態(tài)及平均紅血球血紅素濃度(mchc)。在重量測量之前在第0天及第90±3天或在最后研究訪問時收集尿試樣，且測試比重、ph、色彩、凈度、血液、蛋白質(zhì)、膽紅素、葡萄糖、酮，及rbc/hpf、wbc/hpf、細(xì)菌、上皮細(xì)胞、黏液、脫落物及晶體的沉積物的顯微鏡檢查。在第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時由所有者評價每只貓的生活質(zhì)量及食欲。對于每一連續(xù)有效性終點，計算第0天至第14天、第30天、第60天及第90天的變化。對于體重，定義各種成功準(zhǔn)則(例如體重的維持、增加2％或更多、增加3％或更多等)?；诓涣际录?、體檢、igf-1血清含量及血清化學(xué)、血液學(xué)及尿分析參數(shù)評估安全性。在包括經(jīng)隨機(jī)化并接受至少一個劑量的研究醫(yī)藥的所有貓的群體(安全性群體)上實施安全性評估分析。將在依方案(pp)群體上實施有效性變量的分析。pp群體將為安全性群體的一個子集且將包含完成其給藥且具有足夠研究記錄的所有貓。將不良事件定義為在使用卡普瑞林或安慰劑后在貓中出現(xiàn)的任何不利且非預(yù)期的觀察結(jié)果，無論是否認(rèn)為該觀察結(jié)果與產(chǎn)品相關(guān)。在第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時，若實驗室結(jié)果超出參考范圍且認(rèn)為其具有臨床相關(guān)性(不良及非預(yù)期的)，則這些結(jié)果將報告為不利事件。實施例5–在貓中兩周的口服毒性研究此研究確定卡普瑞林在經(jīng)口給予貓時的安全性。每天一次以口服膠囊形式以9mg/kg、15mg/kg、30mg/kg及60mg/kg的劑量給予3只雄性及3只雌性(n＝6/組)混合品種貓的群組卡普瑞林達(dá)連續(xù)14天。作為安慰劑對照給予類似群組微晶纖維素。每日觀察所有動物的臨床體征并評價食物消耗量，且在給藥前7天記錄體重且在安樂死時再次記錄。其他測量包括血液學(xué)、血清化學(xué)及尿分析的周期性臨床病理學(xué)評估。在給藥時段后，對貓實施安樂死且進(jìn)行尸體剖檢。在貓中卡普瑞林的經(jīng)口給予耐受性良好。與卡普瑞林相關(guān)的臨床體征限于30mg/kg及60mg/kg治療組中的貓且由嘔吐、零星流涎癥及嗜睡/抑郁癥組成。臨床病理學(xué)變化僅在15mg/kg至60mg/kg的給藥群組中零星地觀察到且限于血清及尿液葡萄糖的增加。這些變化歸因于gh促分泌素的藥理學(xué)作用及/或與抽血相關(guān)的壓力反應(yīng)，而非卡普瑞林的直接毒物學(xué)效應(yīng)。利用at-002的治療與驗尸時肉眼層面及顯微鏡層面的任何異常組織發(fā)現(xiàn)均不相關(guān)。在30mg/kg及60mg/kg治療組的雌貓中平均絕對肝重量及相對肝重量有所增加，且在所有劑量中在雄貓中平均絕對肝重量有所增加。由于無相應(yīng)異常顯微鏡發(fā)現(xiàn)，故認(rèn)為這些肝重量變化無毒性?；谒^察到的臨床體征，針對此研究確定15mg/kg/天的無可觀察不利效應(yīng)含量(no-observed-adverse-effect-level，noael)。治療相關(guān)的不良事件限于抑郁癥及胃腸系統(tǒng)且僅在30mg/kg及60mg/kg給藥群組中觀察到。由于30mg/kg劑量大于針對卡普瑞林所提出的臨床有效劑量的15倍，預(yù)期給予卡普瑞林將在貓中具有良好耐受性。實施例6-劑量調(diào)定實驗室研究此研究定義提供增加的食物攝取量及增重及伴隨的期望igf-1血清含量曲線的卡普瑞林口服溶液劑量方案。個別地圈養(yǎng)實驗室成年貓并將其分配到五個群組中(3/性別/組；n＝6/組)。每天一次利用安慰劑、1mg/kgat-002、2mg/kgat-002、3mg/kgat-002或4mg/kgat-002給予貓達(dá)連續(xù)10天。測試物品為與最終制劑極其類似的經(jīng)調(diào)味溶液制劑。研究活性概述于表5中。表5：研究活性.對每只貓計算自基線(第-3天、第-2天及第-1天的平均值)與治療時段(第1天至第10天的平均值)相比的食物消耗量變化％，且概述于表6中。對于安慰劑組自基線至治療時段的平均變化％增加13.0％。4mg/kg群組展現(xiàn)自基線時段至治療時段的平均食物消耗量增加％，其在與安慰劑組相比時統(tǒng)計顯著。表6：食物消耗量針對每只貓計算第-1天與第10天相比的體重變化％，且概述于表7中。安慰劑組的平均變化％為-0.35％，指示重量有所減少。2mg/kgat-002群組及3mg/kgat-002群組展現(xiàn)與安慰劑組相比統(tǒng)計顯著的平均體重增加％。4mg/kgat-002群組接近統(tǒng)計顯著性(p＝0.0502)表7：體重卡普瑞林在貓中充分被吸收。最大血清濃度通常在給藥后30min內(nèi)出現(xiàn)。如所預(yù)期，4mg/kg卡普瑞林治療具有帶有最高含量的血清曲線。一般而言，所有at-002治療組中卡普瑞林的濃度都在給藥后8小時降低至極低含量。另外，在經(jīng)at-002治療的貓的第10天0小時試樣中，卡普瑞林的可測量濃度未檢測到或極低。證實血清中無卡普瑞林累積(圖16及圖17)。在第1天及第10天在給藥后在雄貓及雌貓中觀察到可歸因于測試物品的血清igf-1含量變化。安慰劑組的igf-1血清曲線在第1天及第10天在基線時保持平穩(wěn)。在第1天及第10天，初始igf-1反應(yīng)(增加)在利用at-002治療后在約4小時時出現(xiàn)且在給藥后8小時達(dá)到其最大相對平穩(wěn)水平。與對照相比，在第10天在前24小時時段期間igf-1含量以持續(xù)方式升高。與其他劑量群組相比，在3mg/kg給藥后igf-1持續(xù)升高的數(shù)量最大(圖18及圖19)。與安慰劑組相比，at-002治療10天使得平均食物消耗量及體重有所增加。2mg/kgat-002群組及3mg/kgat-002群組展現(xiàn)最好的增重增加。卡普瑞林自經(jīng)調(diào)味的溶液制劑充分被吸收且產(chǎn)生足以刺激血清gh明顯增加的血清藥物含量，如藉由期望的持續(xù)血清igf-1含量所證實。在所有at-002治療組中在第10天在經(jīng)治療動物中在24小時時段期間，igf-1含量均展現(xiàn)持續(xù)增加?？傊?，每天一次的at-002給藥足以引起給藥后24小時的igf-1含量升高，這是阻抑gh及皮質(zhì)醇的過度刺激的期望特性。實施例7.貓劑量滴定實驗室研究此研究測試實驗室貓中口服at-002制劑的有效性且用來選擇可增加食物攝取量及增重的劑量。此研究研究與安慰劑相比在貓中以1mg/kg、2mg/kg或3mg/kg給予卡普瑞林口服溶液達(dá)21天的效應(yīng)(n＝8只/組)。自第-10天至第21天每天測量食物消耗量。對于每只貓，以第-3天、第-2天及第-1天的平均值計算基線食物消耗量。以100×(治療時段-基線)/基線計算自基線至治療時段的變化％。在第1天、第8天、第15天及第22天測量體重。將基線體重定義為在第1天(在治療之前)收集的值。每一治療組自基線(第-3天至第-1天)至治療時段(第1天至第21天)的平均食物消耗量變化％見于表8。安慰劑組顯示10.8％的增加。群組2、3及4分別增加25.3％、45.7％及29.6％(與安慰劑組相比，對于所有治療組p＝0.0066)。表8：食物消耗量每一治療組自基線(第1天)至第22天的平均體重變化％呈現(xiàn)于下表中。當(dāng)將三個at-002治療組中的每一者與安慰劑組相比時體重統(tǒng)計顯著的增加(與安慰劑組相比，對于所有治療組p＝0.0103)。表9：體重盡管1mg/kg的治療顯示平均食物消耗量有所增加，但當(dāng)與安慰劑相比時其并非統(tǒng)計顯著。因此，選擇與安慰劑治療的貓相比顯示食物消耗量及體重統(tǒng)計顯著增加的2mg/kg治療組作為貓中所提出的臨床劑量。實施例6及本實施例7的研究描述在健康實驗室貓中每天一次的有效劑量介于2mg/kg與3mg/kg之間。鑒于卡普瑞林在三個試驗研究中在貓中具有寬安全性界限，選擇2mg/kgsid的長期劑量方案。該兩個研究根據(jù)glp原理執(zhí)行。測試設(shè)施嚴(yán)格實施根據(jù)該方案的適當(dāng)程序及其適用標(biāo)準(zhǔn)操作程序。然而，不存在qa分量，故這些研究是非glp的。實施例8–實驗室貓建模的ckd安全性試驗研究此研究尋求確定腎功能受損的貓的血清中的卡普瑞林藥物動力學(xué)曲線，以確定在治療14天后血清中是否出現(xiàn)卡普瑞林的累積，并針對在正常貓中未觀察到的任何潛在不利治療效應(yīng)觀察貓。卡普瑞林口服溶液的靶標(biāo)群體包括患有ckd的貓。因此，此研究使用腎的重要部分經(jīng)手術(shù)去除及隨后由增加的血清肌酸酐及bun指示的腎功能受損的實驗室貓。這些貓由charlesriver發(fā)展為模型，且在愛爾蘭的巴利納其設(shè)施處以群落維持。該研究十六只腎功能受損的貓招募并將其隨機(jī)化至三個群組中。在第0天藉由靜脈內(nèi)導(dǎo)管以每只貓0.75mg/kg的劑量率將at-002給予分配至群組1(n＝6)的動物一次。每日通過皮下注射以2mg/kg的劑量率將at-002給予分配至群組2(n＝6)的動物達(dá)14天。使用皮下及靜脈內(nèi)治療途徑確保暴露充足的藥物。分配至群組3(n＝4)的動物用作未經(jīng)治療的對照。在第0研究日收集分配至群組1的動物的血液試樣用于卡普瑞林及/或igf-1分析。亦在第-1及第13研究日(在給藥前)自分配至群組2及3的動物收集血液試樣用于血液學(xué)及臨床化學(xué)分析。通過食物攝取量及增重評價食欲。在第-7天、第-1天(所有群組)及在第13天(僅群組2及3)實施體重測量。自第-7天至第13天監(jiān)測食物攝取量(包括分配至群組2及3的動物)。每日觀察動物的臨床體征。在卡普瑞林治療(iv或sc)后貓的藥物動力學(xué)曲線顯示藥物暴露且證實無藥物累積(圖20及圖21)?？ㄆ杖鹆质沟媒?jīng)2mg/kgat-002治療的貓在第0天的igf-1含量有所增加(圖22)。此igf-1增加持續(xù)至第13天。在第-1天及第13天，監(jiān)測群組2(sc)及群組3(對照)的貓的血液學(xué)及臨床化學(xué)以評價是否存在任何卡普瑞林治療效應(yīng)(圖23)。在血液學(xué)或臨床化學(xué)參數(shù)的結(jié)果超出參考范圍的所有情形下，都不存在與任一發(fā)病率相關(guān)的臨床患病體征。超出參考范圍的參數(shù)在第-1天及第13天類似，且結(jié)果僅具有較小變化。發(fā)病率與治療相關(guān)。在所有情形下，結(jié)果都僅略高于或略低于參考范圍。自第-7天至第13天，分配至群組2(at-002在2mg/kg/天下；皮下)及群組3(未經(jīng)治療的對照)的所有動物都減輕體重。分配至所有治療組的所有動物都未消耗完其所有食物。此最可能是由于食物在提供后約4小時去除引起的。不存在統(tǒng)計分析，即使具有小的數(shù)值差異，在每一時間點介于分配至群組2(at-002)的動物與分配至群組3(未經(jīng)治療的對照)的動物間的平均食物攝取量沒有差別。at-002在皮下給予腎功能受損的貓時無法刺激食欲，因為食物攝取量或體重?zé)o明顯增加。對于at-002可能需要經(jīng)口吸收途徑來刺激食欲，是由于生長素釋放肽是由胃產(chǎn)生的激素?？ㄆ杖鹆质沟猛ㄟ^皮下注射經(jīng)2mg/kgat-002治療達(dá)14天的貓的igf-1含量持續(xù)增加。實施例9–在患有cdk的貓中每日以2mg/kg的口服劑量的卡普瑞林達(dá)90天的安全性及有效性此研究可證實at-002(卡普瑞林)在貓中在現(xiàn)場條件下每天一次使用2mg/kg的劑量進(jìn)行給予達(dá)90天的安全性及有效性。研究測試以下假設(shè)：在貓中at-002將維持或增加體重、改良體況評分(bcs)、改良肌肉狀況評分(mcs)、改良食欲及/或改良生活質(zhì)量(qol)。此研究為雙盲、隨機(jī)化、安慰劑對照、多位點、概念范疇驗證的研究。此研究招募診斷具有慢性腎病(ckd)及最短6個月的減輕重量史的貓。招募目標(biāo)為at-002群組中的最少15個可評估病例及對照產(chǎn)品(cp；安慰劑)群組中的15個可評估病例。對研究者及所有研究人員都隱藏治療代碼(a或b)及治療組(at-002或cp)。分配者及所有者不了解治療組(at-002或cp)。每天一次利用2mg/kg體重的at-002(at-002)或安慰劑(cp)制劑的劑量以與at-002相同的劑量體積治療貓達(dá)90±3天。第0天是第一天給藥。在第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天評估貓。主要有效性變量為第0天至第90±3天體重的變化。次要有效性變量包括bcs、mcs、所有者食欲評價及所有者qol評價。在招募后，以1:1比率將每一病例隨機(jī)化至at-002或cp。在所有地點，根據(jù)研究隨機(jī)化時間表，招募目標(biāo)為至少30個可評估病例(15個at-002及15個cp)。包括于研究中的貓為在前6個月具有經(jīng)文件記載的體重減少史及慢性腎病(iris階段ii、iii或iv)診斷的具有任一年齡及品種的卵巢經(jīng)割除/經(jīng)閹割貓。服用針對某些穩(wěn)定的慢性病況的醫(yī)藥的貓是容許的。研究不包括處于危象中或垂死的貓、患有經(jīng)文件記載且不受控的甲狀腺高能癥或發(fā)炎性腸病的貓、食物攝取量有所禁忌(即懷疑異物、胃腸手術(shù))的貓、患有嚴(yán)重牙齒疾病足以損害食物攝取的貓、患有糖尿病的貓及目前接受禁止醫(yī)藥的貓。所有者維持貓在研究招募時采用的喂養(yǎng)方案。無需特殊食物且無需特殊喂養(yǎng)時間表。隨意飲水。當(dāng)研究者在篩選/資格鑒定時(第0天)、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時采訪所有者時，監(jiān)測貓的飲食且完成“飲食史”。在研究期間，利用貓正服用以控制充分穩(wěn)定的持續(xù)、預(yù)先存在的醫(yī)學(xué)病況的醫(yī)藥來治療貓。止吐劑(例如檸檬酸馬羅匹坦(maropitantcitrate)(cereniatm))若在開始研究之前開具且治療穩(wěn)定(即貓采用治療方案且在第0天前的最少2天無變化)在研究期間是容許的。在研究之前、期間或之后，總計6只貓接受一或多個劑量的止吐寧(cerenia)。在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪問之前大約12小時內(nèi)不容許給予非經(jīng)腸流體。在最后30天內(nèi)禁止全身性皮質(zhì)類固醇，穩(wěn)定于長期治療的貓除外。自第0天30天內(nèi)禁止同化類固醇、助孕酮及依泊汀(epogen)/達(dá)貝泊汀(darbepoetin)。自第0天7天內(nèi)禁止米氮平(mirtazapine)、屈大麻酚(dronabinol)、賽庚啶(cyproheptadine)及地西泮(diazapam)。作為在篩選/資格鑒定/第0天、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天及在任一非排程訪問或自研究提前離開時體檢的一部分，測量體重(磅)精確至小數(shù)點后一位。作為在篩選/資格鑒定時(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時體檢的一部分使用以下9點量表由研究者/檢查獸醫(yī)確定體況評分(bcs)：1–消瘦–短毛貓可見肋骨；觸摸不到脂肪；腹部褶裥嚴(yán)重；腰椎及髂骨翼易被觸摸。2–極瘦弱–短毛貓可見肋骨；腰椎明顯且具有最少肌肉質(zhì)量；腹部褶裥明顯；觸摸不到脂肪。3–瘦弱–肋骨易被觸摸且具有最少脂肪覆蓋；腰椎明顯；肋骨后可見腰；腹部脂肪最少。4–體重過輕–可觸摸肋骨且具有最少脂肪覆蓋；肋骨后可見腰；略有腹部褶裥；不存在腹部脂肪墊。5–理想–比例恰當(dāng)；肋骨后可見腰；可觸摸肋骨且具有少量脂肪覆蓋；腹部脂肪墊極少。6–超重–可觸摸肋骨且具有略微過量的脂肪覆蓋；可辨別腰及腹部脂肪墊但不明顯；不存在腹部褶裥。7–笨重–肋骨不易觸摸且具有中等脂肪覆蓋；無法充分辨別腰；腹部明顯圓滑；中等腹部脂肪墊。8-肥胖–可觸摸肋骨且具有過量脂肪覆蓋；腰不明顯；腹部明顯圓滑且具有顯著腹部脂肪墊；遍及腰部區(qū)域存在脂肪沉積物。9–嚴(yán)重肥胖–在厚重脂肪覆蓋下可觸摸肋骨；厚重脂肪沉積物遍及腰部區(qū)域、臉及四肢；腹部膨脹且沒有腰；大量腹部脂肪沉積物。作為在篩選/資格鑒定時(第0天)、第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時體檢的一部分使用以下4點量表由研究者/檢查獸醫(yī)確定mcs：3–觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有正常肌肉質(zhì)量2–觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有輕度肌肉減輕1–觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有中等肌肉減輕0–觸診時脊柱、肩胛骨、顱骨或髂骨翼上具有嚴(yán)重肌肉減輕在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪問時或在最后研究訪問(即提前離開)時收集血液試樣用于血清化學(xué)。分析血液試樣的白蛋白、葡萄糖、堿性磷酸酶(alp)、磷、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)、鉀、血液尿素氮(bun)、鈉、鈣、總膽紅素、氯化物、總蛋白質(zhì)、膽固醇、白蛋白/球蛋白比率、肌酸酐激酶(cpk)、bun/肌酸酐比率、肌酸酐、鈉/鉀比率、球蛋白、白血球計數(shù)(wbc)、血小板計數(shù)、紅血球計數(shù)(rbc)、血小板形態(tài)、血紅素(hgb)、白血球分類計數(shù)、血容比(hct)、rbc及wbc形態(tài)、平均紅血球體積(mcv)、果糖胺、平均紅血球血紅素(mch)及平均紅血球血紅素濃度(mchc)。在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天訪問時或在最后研究訪視(即提前離開)時收集尿試樣。分析尿液試樣的色彩、葡萄糖、凈度、酮、比重、膽紅素、ph、血液、蛋白質(zhì)及沉積物(顯微鏡評估)。在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時將1ml血液試樣收集至不含抗凝劑的真空試管中。在室溫下保持血液試樣并使其凝固約1小時。將凝固試樣以3000rpm離心大約15分鐘。在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時由所有者評價每只貓的食欲。在篩選/資格鑒定/第0天、第30±2天、第60±3天及第90±3天或在最后研究訪問(即提前離開)時在獸醫(yī)診療所亦由所有者評價每只貓的qol。以貓為實驗單位。具有統(tǒng)計顯著性的所有測試都在0.05的雙側(cè)α水平下完成。安全性變量的顯著性水平為雙側(cè)α＝0.10。針對每一連續(xù)反應(yīng)測量研究殘差正態(tài)性假設(shè)。若利用shapiro-wilk測試在1％水平下拒絕正態(tài)假設(shè)，則在運行統(tǒng)計模型之前將值以升序排序，且同秩值給出平均等級。未輸入缺失數(shù)據(jù)且僅觀察到的數(shù)據(jù)包括于統(tǒng)計模型中。對于體重，主要有效性變量比較at-002群組及cp群組的平均變化％。對于at-002群組，發(fā)現(xiàn)第14天(p＝0.0013)、第30天(p＝0.0007)、第60天(p＝0.0144)及第90天(p＝0.0434)自第0天具有統(tǒng)計顯著變化。發(fā)現(xiàn)對于cp群組自第0天無統(tǒng)計顯著變化。此確立經(jīng)at-002治療的貓在治療時段期間有所增重，cp群組未增重。當(dāng)在at-002群組與cp群組之間比較平均重量變化％時，在第30天(p＝0.0248)、第60天(p＝0.0018)及第90天(p＝0.0093)at-002群組統(tǒng)計顯著的更高。對于體重，另一有效性變量基于若干增重情形定義個別貓的成功。對于“維持或增加”的成功準(zhǔn)則，自第0天至第14天、第30天、第60天及第90天的變化％在群組之間并非統(tǒng)計顯著的不同。對于“大于0％增加”的成功準(zhǔn)則，發(fā)現(xiàn)自第0天至第14天(p＝0.0259)、至第30天(p＝0.0083)及至第90天(p＝0.0178)的變化％統(tǒng)計顯著的不同且支持at-002群組。對于“大于1％增加”的成功準(zhǔn)則，發(fā)現(xiàn)自第0天至第30天(p＝0.0178)及至第90天(p＝0.0178)的變化％統(tǒng)計顯著的不同且支持at-002群組。對于“大于2％增加”的成功準(zhǔn)則，發(fā)現(xiàn)自第0天至第14天(p＝0.0401)的變化％統(tǒng)計顯著的不同且支持at-002群組。對于體況評分、肌肉狀況評分、所有者的食欲評價及生活質(zhì)量參數(shù)，未觀察到有意義的統(tǒng)計差異。在所測量的三個生活質(zhì)量參數(shù)中，平均闡述性(每月)生活質(zhì)量參數(shù)顯示在安慰劑組中自第0天至第90天有所增加(改良)，但at-002-治療組的平均得分相同。此差異是顯著的(p＝0.0038)。此研究證實at-002在貓中耐受性良好。假定這些貓中存在預(yù)先存在的腎病、在至少前6個月期間體重減輕及其他伴隨病況，則預(yù)期具有不良事件。腎病及其進(jìn)展性質(zhì)可在at-002治療的貓中導(dǎo)致許多觀察結(jié)果，包括臨床病理學(xué)變化、無食欲、脫水、體重減輕等。ae的報告在at-002治療的貓中比在安慰劑治療的貓中更頻繁，但這些ae皆非意外，且認(rèn)為5個sae中的僅1者與at-002/cp治療相關(guān)。獸醫(yī)指示與針對厭食癥sae的at-002/cp治療的“可能”關(guān)系，其與胃腸事件相關(guān)。尚不清楚at-002或者其他某一因素是否會引起是否會引起此事件。許多ae均與預(yù)先存在的病況或與研究不相關(guān)的事件相關(guān)。在總體群體的大于10％中報告的ae為無食欲、嘔吐、增加的流涎癥及腹瀉/稀糞，但證實僅增加的流涎癥及潛在的嘔吐與at-002治療具有潛在關(guān)系。體檢發(fā)現(xiàn)的一些參數(shù)在群組之間有所不同，但都并非臨床顯著且與at-002治療不相關(guān)。在at-002群組中自第0天至研究訪問結(jié)束的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)變化的記錄更為頻繁。然而，認(rèn)為臨床病理學(xué)變化可能都不臨床顯著。在給予at-002后igf-1血清含量的增加證實gh/igf-1軸的生理學(xué)如所預(yù)期運作。因此，此研究的結(jié)果證實每天一次at-002以2mg/kg的劑量進(jìn)行長期給予在減輕重量的患有ckd的貓中耐受性良好且管理重量維持/增加。關(guān)鍵的主要及次要有效性變量顯示at-002統(tǒng)計顯著的優(yōu)于安慰劑。實施例11–試驗臨床領(lǐng)域研究此安慰劑對照的盲化非gcp研究可證實在具有ckd及減重史的貓中每天一次以2mg/kg的劑量給予at-002(卡普瑞林)達(dá)90天的安全性及有效性(增重)。在7個獸醫(yī)診療所篩選出總計42只貓。在該42只貓中，1只為篩選失敗，導(dǎo)致招募41只貓，并將其隨機(jī)化至2個治療(卡普瑞林口服溶液(at-002)或安慰劑(cp))之一中。有資格的研究候選者包括被送至獸醫(yī)診療所且具有ckd(iris階段ii、iii或iv)及在前6個月期間經(jīng)文件記載的體重減輕的診斷的貓。測試物品作為經(jīng)調(diào)味的口服溶液提供且在第0天開始每天一次進(jìn)行經(jīng)口給予并保持90±3天，at-002以2mg/kg的劑量率給予且cp以與at-002等效的劑量體積給予。對研究者、研究人員及貓所有者隱藏治療。在第14±1天、第30±2天、第60±3天及第90±3天在診療所再評估貓。確定有效性的關(guān)鍵變量為體重。所測量的其他有效性變量包括體況評分、肌肉狀況評分、生活質(zhì)量評價(未經(jīng)驗證)及所有者的食欲評價(未經(jīng)驗證)。通過體檢、臨床病理學(xué)測試(血液學(xué)及血清化學(xué))、尿分析、血清igf-1含量及不良事件監(jiān)測評價安全性。當(dāng)與安慰劑組相比時，在90天的治療時段期間卡普瑞林治療組的平均體重有所增加(p＝0.0067)(分析使用ppp1；表10)。直至第30天，與安慰劑組中的0.20％±0.75％相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±sem)增加3.86％±0.85％(p＝0.0248)。在第60天，與安慰劑組中的-1.14％±1.20％相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±sem)增加4.06％±1.42％(p＝0.0018)。在第90天，與安慰劑組中的-0.69％±1.23％相比，在卡普瑞林群組中平均體重(±sem)增加3.59％±1.59％(p＝0.0093)。表10：試驗臨床領(lǐng)域研究–體重–治療方式比較卡普瑞林(n＝13)安慰劑(n＝17)p值第14天2.93％±0.70％0.57％±0.57％0.1406第30天3.86％±0.85％0.20％±0.75％0.0248第60天4.06％±1.42％-1.14％±1.20％0.0018第90天3.59％±1.59％-0.69％±1.23％0.0093若將個別患者的成功定義為“維持或增加”且成功數(shù)根據(jù)治療組計數(shù)，則卡普瑞林群組包括更多“成功數(shù)”；然而，這些群組在任一天均并非顯著不同(分析使用ppp2；表11)。若個別患者的成功定義為“大于0％獲得”且成功數(shù)根據(jù)治療組計數(shù)，則在第14天(p＝0.0259)、第30天(p＝0.0083)及第90天(p＝0.0178)與安慰劑組相比，卡普瑞林治療組具有顯著更多的成功數(shù)(分析使用ppp2；表12)。表11：試驗臨床領(lǐng)域研究–體重–成功定義為維持或獲得卡普瑞林(n＝15)安慰劑(n＝18)p值第14天13/15(86.7％成功)13/18(72.2％成功)0.3291第30天14/15(93.3％成功)11/18(61.1％成功)0.0648第60天12/15(80.0％成功)8/18(44.4％成功)0.0533第90天12/15(80.0％成功)8/18(44.4％成功)0.0533表12：試驗臨床領(lǐng)域研究–體重–成功定義為大于0％增加卡普瑞林(n＝15)安慰劑(n＝18)p值第14天13/15(86.7％成功)8/18(44.4％成功)0.0259第30天13/15(86.7％成功)6/18(33.3％成功)0.0083第60天10/15(66.7％成功)6/18(33.3％成功)0.0711第90天11/15(73.3％成功)5/18(27.8％成功)0.0178在卡普瑞林治療的貓中平均體況評分(在1至9的量表上；參見實施例9)略微增加。盡管安慰劑治療組的平均得分略微減少，但這些差異并非統(tǒng)計顯著(p＝0.4650)(分析使用ppp1)。在兩個治療組中平均肌肉狀況評分(在0至3的量表上；參見實施例9)均有所增加，但卡普瑞林治療組的增加略微大于安慰劑。然而，此差異并非統(tǒng)計顯著(p＝0.4095)(分析使用ppp1)。當(dāng)與卡普瑞林治療組相比時，在90天的治療時段期間安慰劑組的平均闡述性生活質(zhì)量每月得分(在1至5的量表上)有所增加(p＝0.0404)(分析使用ppp1)。在第0天(基線)，與安慰劑組中的3.35±0.17相比，在卡普瑞林群組中平均闡述性生活質(zhì)量每月得分(±sem)為3.85±0.19(p＝0.0588)。在第90天，與卡普瑞林群組中的0.00±0.11相比，在安慰劑組中平均闡述性生活質(zhì)量每月得分(±sem)自第0天的變化增加0.76±0.16(p＝0.0038)。藉由此每月測量，在研究期間安慰劑組生活質(zhì)量有所改良，而卡普瑞林群組生活質(zhì)量保持不變。在第30天(p＝0.7300)、第60天(p＝0.1446)或第90天(p＝0.8518)與安慰劑組相比，卡普瑞林群組的平均闡述性的所有者食欲評價每月得分未發(fā)生顯著變化(分析使用ppp1)?？ㄆ杖鹆秩航M中基線時的平均igf-1含量低于安慰劑組貓，但由于變化性，此差異并非統(tǒng)計顯著。在90天的治療時段期間當(dāng)與安慰劑組相比時，卡普瑞林群組的平均igf-1血清含量增加超過基線(p＝0.0202)(分析使用ppp1；表13)。在第30天，與安慰劑組中的28.62ng/ml±43.46ng/ml相比，在卡普瑞林群組中平均(±sem)igf-1血清含量超過基線(第0天)增加274.60ng/ml±49.06ng/ml(p＝0.0030)。表13：試驗臨床領(lǐng)域研究-igf-1血清含量安全性觀察包括監(jiān)測不良事件及測量臨床病理學(xué)參數(shù)(血清化學(xué)、血液學(xué)及尿分析)。此研究證實卡普瑞林在貓中耐受性良好。假定這些貓中存在預(yù)先存在的腎病及在至少前6個月期間體重減輕及其他伴隨病況，則預(yù)期具有不良事件。腎病及其進(jìn)展性性質(zhì)可在卡普瑞林治療的貓中導(dǎo)致許多觀察結(jié)果，包括臨床病理學(xué)變化、無食欲、脫水、體重減輕等。ae的報告在卡普瑞林治療的貓中比在安慰劑治療的貓中更頻繁，但這些ae都不是意外且認(rèn)為5個sae中的僅1者與at-002/cp治療相關(guān)。獸醫(yī)指示與針對厭食癥sae的at-002/cp治療的“可能”關(guān)系，其與胃腸事件相關(guān)。尚不清楚卡普瑞林是否會引起此事件或者其他某一因素是否會引起。許多ae均與預(yù)先存在的病況或與研究不相關(guān)的事件相關(guān)。在總體群體的大于10％中報告的ae為無食欲、嘔吐、增加的流涎癥及腹瀉/稀糞，但證實僅增加的流涎癥及潛在的嘔吐與卡普瑞林治療具有潛在關(guān)系。體檢發(fā)現(xiàn)的一些參數(shù)在群組之間有所不同，但都并非臨床顯著且與at-002治療不相關(guān)。在at-002群組中自第0天至研究訪問結(jié)束的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)變化更為頻繁。然而，認(rèn)為臨床病理學(xué)變化可能都不臨床顯著。在給予at-002后增加的igf-1血清含量證實gh/igf-1軸的預(yù)期生理學(xué)。若將個別患者的成功定義為“維持或增加”，則群組在任一天均并非顯著不同。然而，與安慰劑組相比卡普瑞林群組具有顯著更多的“成功數(shù)”，且在第30天、第60天及第90天此差異接近顯著性。若將個別患者的成功定義為“大于0％增加”，則在第14天(p＝0.0259)、第30天(p＝0.0083)及第90天(p＝0.0178)與安慰劑組相比卡普瑞林群組具有顯著更多的“成功數(shù)”。體況評分及肌肉狀況評分顯示自第0天至第90天與安慰劑組相比對于卡普瑞林治療組具有愈來愈大的趨勢。這些趨勢并非統(tǒng)計顯著。與安慰劑組相比，在卡普瑞林群組中在治療期間igf-1血清含量統(tǒng)計顯著的增加超過基線。在第30天，相對于安慰劑組卡普瑞林群組igf-1血清含量的增加統(tǒng)計顯著，但在正常生理范圍內(nèi)。在第60天及第90天，與安慰劑組相比卡普瑞林群組繼續(xù)igf-1血清含量增加超過基線的趨勢；然而，這些趨勢并非統(tǒng)計不同。如所預(yù)期，igf-1血清含量的增加代表適度增加回至可在較年幼貓中預(yù)期的含量。因此，每天一次以2mg/kg的劑量長期給予卡普瑞林口服溶液在減輕重量的患有ckd的貓中耐受性良好且管理重量維持/增加。相對于安慰劑組卡普瑞林群組的增加的體重在第30天統(tǒng)計顯著且在第60天及第90天依然顯著。當(dāng)比較治療時，相對于安慰劑組卡普瑞林群組增加的體重在第30天統(tǒng)計顯著且在第60天及第90天依然顯著。安慰劑組自第0天至第90天減輕重量。與卡普瑞林相關(guān)的安全性特性與安慰劑類似。重量的測量是臨床關(guān)鍵參數(shù)。增重確保貓改良總體狀態(tài)且提供明顯臨床益處。根據(jù)本發(fā)明，本文中所揭示及所主張的所有組合物及方法都可在無需過度實驗的情形下進(jìn)行及執(zhí)行。盡管本發(fā)明的組合物及方法已根據(jù)較佳實施例予以闡述，但熟習(xí)此項技術(shù)者應(yīng)明了，可改變這些組合物及方法及本文所述方法的步驟或步驟的順序，此并不背離本發(fā)明的概念、精神及范圍。更特定而言，應(yīng)明了，某些在化學(xué)及生理上均相關(guān)的試劑可代替本文所述試劑且同時可達(dá)成相同或類似結(jié)果。熟習(xí)此項技術(shù)者顯而易見的所有這些類似替代物及修改都被視為涵蓋于由隨附權(quán)利要求所界定的本發(fā)明精神、范圍及概念內(nèi)。當(dāng)前第1頁12