相關(guān)申請本申請要求2014年11月14日提交的美國臨時申請第62/080,212號的跟據(jù)35u.s.c.§119(e)的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其內(nèi)容以其整體形式并入本文。本發(fā)明涉及通過施用安全有效量的抗生素化合物來治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)、陰道加德納菌(gardnerellavaginalis)或金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法。
背景技術(shù)：
：痤瘡是以粉刺、丘疹、膿皰、發(fā)炎結(jié)節(jié)、表面充膿囊腫為特征的常見炎性毛囊皮脂腺疾病，在極端情況下，其特征有竇形成和深部炎癥，有時與膿囊相關(guān)。痤瘡的發(fā)病機制是復(fù)雜的。激素、角質(zhì)化、皮脂和細菌之間的相互作用以某種方式?jīng)Q定了疾病的進程和嚴重程度。痤瘡?fù)ǔＴ谇啻浩跁r當(dāng)雄激素的增加導(dǎo)致毛囊皮脂腺的大小和活性增加時開始。最早的微觀變化是濾泡內(nèi)角化過度，這導(dǎo)致皮脂腺毛囊受限，從而形成由皮脂、角蛋白和微生物，特別是痤瘡丙酸桿菌組成的粉刺。來自痤瘡丙酸桿菌的脂肪酶分解皮脂中的甘油三酯以形成刺激囊壁的游離脂肪酸(ffa)。皮脂分泌物的保留和毛囊的擴張可能導(dǎo)致囊腫形成。毛囊的破裂，將內(nèi)容物釋放到組織中，引起炎癥反應(yīng)，在嚴重的情況下愈合伴隨瘢痕形成。痤瘡?fù)鶗谇啻浩谄陂g出現(xiàn)，并且通常在成長已經(jīng)停止時又會自發(fā)消失。偶爾還會在老年人身上見到。臉部、背部和肩膀都是受影響的主要區(qū)域。特別是面部，嚴重的情況會引起變化，導(dǎo)致相當(dāng)大的毀容，并對受折磨的人造成重大的心理負擔(dān)。多年來，已經(jīng)開發(fā)了許多用于治療或預(yù)防痤瘡的組合物。例如，可以通過局部施用各種洗劑、藥膏等或通過例如用硫、間苯二酚、水楊酸、過氧化苯甲酰、維生素a酸、視黃酸、抗生素如紅霉素等的局部處理來治療痤瘡。痤瘡也已通過口服抗生素和維甲酸來治療。然而，目前治療的有效性、可靠性和便利性并不總是滿足患者的期望。水楊酸是一種早就知道的抗痤瘡活性成分，被認為會導(dǎo)致角質(zhì)層細胞的細胞間凝聚力降低(參見c.huber等人，皮膚病學(xué)研究檔案(arch.derm.res.)257，第293-297頁，1977)。還已假設(shè)水楊酸通過溶解現(xiàn)有的角蛋白栓以及通過防止形成新的角蛋白栓來起作用。為了最好地發(fā)揮其皮膚效應(yīng)，理想的抗痤瘡組合物應(yīng)該在角質(zhì)層中遞送并保留最佳濃度的水楊酸，并且其較少地穿透皮膚和進入主要循環(huán)。此外，使用者對涉及重復(fù)施用的治療方案的依從性是重要的。然而，水楊酸傾向于是稍微干燥和刺激的，并且經(jīng)常會引起脫皮，從而導(dǎo)致個體避免如獲得最佳效果所需要地頻繁地和大量地使用水楊酸產(chǎn)物。因此，使用者對現(xiàn)有的水楊酸組合物的依從性并不理想。過氧化苯甲酰已被用作局部治療皮膚損傷如痤瘡的角質(zhì)分解劑和抗菌劑。參見例如levine等人，俄亥俄州醫(yī)學(xué)雜志(ohiostatemed.j.)，65，492(1969)；1970年10月20日公告的cox等人的美國專利號3,535,422；1970年3月25日公布的fisher的英國專利申請?zhí)?,185,685；1969年9月4日公布的施泰福實驗室股份有限公司(stiefellaboratories,inc.)的1,163,004；以及1975年10月1日公布的施泰福實驗室股份有限公司的1,407,937。用于皮膚損傷治療的過氧化苯甲酰的局部施用在醫(yī)學(xué)文獻中有詳細的描述。參見brogdne等人，藥物(drugs)，4,417(1974)；poole等人，皮膚病學(xué)檔案(archderm.)，102，400(1972)；eaglstein，皮膚病學(xué)檔案(archderm.)，97，527(1968)；pace，加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志(can.med.assoc.j.)，93，252(1965)；vasarinsh，皮膚病學(xué)檔案(archderm.)，98，183(1968)；mysliborski等人，afp，15,86(1977)；nare，英國實用臨床醫(yī)學(xué)雜志(br.j.clin.prac)，29，63(1975)；fulton等人，皮膚病學(xué)檔案(archderm.)，1,10,83(1974)；和wilkinson等人，加拿大醫(yī)學(xué)協(xié)會雜志(can.med.assoc.j.)，95，28(1966)。盡管過氧化苯甲?？梢允菍碜责畀彙⑵ぶ绾推渌“Y的皮膚損傷的有用的局部治療，但它具有作為接觸刺激物的不良副作用。與過氧化苯甲酰療法相關(guān)的刺激也已在上一段引用的醫(yī)學(xué)文獻中有詳細描述。此外，過氧化苯甲酰引起的發(fā)紅可能會損害患者最初感知痤瘡病癥改善的能力。因此，一些患者由于刺激問題而被剝奪了過氧化苯甲酰療法的權(quán)益。當(dāng)用于治療痤瘡時，過氧化苯甲酰會產(chǎn)生干燥、表皮脫落、發(fā)紅增加和細菌菌群的減少。其它藥劑，如視黃酸，用于治療痤瘡。然而，視黃酸在局部施用時會極度干燥和刺激，并可不利地影響皮膚的結(jié)構(gòu)。此外，視黃酸可以口服給藥。然而，視黃酸可致畸并且具有其它不良的副作用。抗生素劑，如紅霉素、克林霉素、四環(huán)素和β-內(nèi)酰胺類也被口服和局部使用以治療痤瘡。然而，如與通常使用大多數(shù)抗生素劑一樣的問題，細菌可以變?yōu)榭剐裕沟脻撛诘牟“Y更難治療。痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌、顆粒丙酸桿菌(propionibacteriumgranulosum)、陰道加德納菌以及涉及痤瘡的其它細菌的抗性菌株已經(jīng)開始出現(xiàn)。參見例如，eadye.a.等人，用過氧化苯甲酰和紅霉素組合的痤瘡治療對紅霉素抗性丙酸桿菌的皮膚運輸?shù)挠绊?theeffectsofacnetreatmentwithacombinationofbenzoylperoxideanderythromycinonskincarriageoferythromycin-resistantpropionibacteria)，英國皮膚病學(xué)雜志(br.j.dermatol.)1996；134:107-113；mclean,n.w.；mcgroarty，應(yīng)用環(huán)境微生物學(xué)雜志(j.a.appl.environ.microbiol.)1996,62(3),1089-1092；nagaraja,p.印度微生物醫(yī)學(xué)雜志(indianj.med.microbiol.)2008,26(2),155-157；tomusiak,a.等人，婦產(chǎn)科學(xué)(ginekol.pol.)2011，82(12),900-904；eschenbach,d.a.臨床傳染病學(xué)(clin.infectiousdis.)2007，44(2),220-221。此外，細菌，包括細菌的抗性菌株，也可更進一步引起并發(fā)癥，如皮膚感染、眼睛感染、骨和關(guān)節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和心內(nèi)膜炎。因此，對于痤瘡的抗生素治療，非常希望具有也可用于對抗抗性細菌的有效治療。參見tan,a.w.和tan,h.h.，“尋常性痤瘡：抗生素治療綜述(acnevulgaris,:areviewofantibiotictherapy)”，藥物治療專家意見(expertopin.pharmacother.)，2005年3月6(3),409-418；oprica,c.等人，“歐洲的痤瘡丙酸桿菌抗生素敏感性的監(jiān)測研究(europeansurveillancestudyontheantibioticsusceptibilityofpropionibacteriumacnes)”，臨床微生物學(xué)與傳染，第11卷，第3號，2005年3月，第204-312頁；和goldstein,e.,等人，“瑞他莫林(sb-275833)對包括117株痤瘡丙酸桿菌分離株的141株丙酸桿菌屬臨床分離株的體外活性比較(comparativeinvitroactivitiesofretapamulin(sb-275833)against141clinicalisolatesofpropionibacteriumspp.,including117p.acnesisolates)”,抗微生物劑和化療(antimicrobialagentsandchemotherapy)，2006年1月，第379-381頁，第50卷，第1號。由上文所述，特別是考慮到細菌的抗性菌株的發(fā)展，可以看出，持續(xù)需要安全、有效和方便的手段來治療、預(yù)防或降低由痤瘡丙酸桿菌、金黃色葡萄球菌或陰道加德納菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險。細菌性陰道炎(bv)是育齡婦女最常見的陰道疾病之一。由于bv是正常陰道微生物的不平衡引起的，所以存在多種危險因素，包括宮內(nèi)節(jié)育器的使用，沖洗液的使用和新的性伴侶。陰道加德納菌是bv的病原體。當(dāng)排尿時，bv會呈現(xiàn)灼熱感，以及呈魚腥味的白色或灰色排出物。此外，bv會增加感染包括hiv/aids在內(nèi)的性傳播疾病的風(fēng)險。用目前的抗生素治療bv具有高的失敗率和復(fù)發(fā)率。因此，重要的是要有安全、有效和方便的治療、預(yù)防或降低bv風(fēng)險的替代方案。本發(fā)明提供了通過施用安全有效量的抗生素化合物例如局部施用唑烷酮化合物，來治療、預(yù)防和降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及通過向有需要的患者施用安全有效量的抗生素化合物例如唑烷酮化合物來治療、預(yù)防或降低由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法。本發(fā)明涉及在有需要的患者中治療、預(yù)防或降低由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法中使用的化合物。例如，使用的化合物以安全有效量施用。化合物可以是例如唑烷酮化合物。此外，本發(fā)明提供了可用于本發(fā)明的制劑，并且提供了抗生素化合物在制備用于局部治療、預(yù)防或降低由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途。一方面，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代，m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8，和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-，r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在另一方面，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求32至39中任一項所述的局部制劑。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途，其中a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途，其中a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途。通過參考以下詳細描述和權(quán)利要求，可以更充分地理解本發(fā)明的前述和其它方面以及實施方案。附圖說明圖1顯示了長期大鼠研究中雷得唑來的安全性，如隨時間的平均體重所表明。圖2顯示了長期大鼠研究中雷得唑來的安全性，如隨時間的平均體重所表明。圖3顯示了當(dāng)用雷得唑來治療時囊(pouch)中隨時間的細菌負擔(dān)。圖4顯示了當(dāng)用雷得唑來治療時，隨時間的囊和血漿中的雷得唑來水平。圖5顯示了根據(jù)方法1進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到ph5.4的緩沖液30-90分鐘后測試了雷得唑來制劑的溶出度。圖6顯示了根據(jù)方法2進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到ph6.5的緩沖液30-90分鐘后測試了雷得唑來制劑的溶出度。圖7顯示了根據(jù)方法3進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到ph6.5的緩沖液30-90分鐘后測試了雷得唑來制劑的溶出度。兩種緩沖液均具有0.9％nacl。使用0.9％nacl的兩步溶出來模擬共離子效應(yīng)。圖8顯示了根據(jù)方法4進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在含有nacl的ph4的緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到含有膽汁鹽、表面活性劑和kcl的ph6.5的緩沖液30-90分鐘后，測試了雷得唑來制劑的溶出度。圖9顯示了比格犬中的雷得唑來制劑的藥代動力學(xué)特征(n＝3)。具體實施方式本發(fā)明涉及用安全有效量的抗生素即抗菌化合物例如本文所述的唑烷酮化合物來治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法。1.定義如本文所用的術(shù)語“患者”是指將被認為需要治療、預(yù)防或降低痤瘡或毛囊皮脂腺疾病的風(fēng)險的方法的人或動物(就動物來說，更典型地是哺乳動物)。如本文所用的短語“藥學(xué)上可接受的”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與人類和動物的組織接觸的那些化合物、材料、組合物、載體和/或劑型，其沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。如本文所用的術(shù)語“治療”是指治療患者或受試者中已經(jīng)存在的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡發(fā)作或其它不良的其它皮膚感染。如本文所用的術(shù)語“預(yù)防”是指完全或幾乎完全制止在患者或受試者中發(fā)生的痤瘡發(fā)作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病，特別是當(dāng)患者或受試者易患此種疾病時。預(yù)防還可以包括抑制即阻止痤瘡發(fā)作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的發(fā)展，以及減輕或改善痤瘡發(fā)作或毛囊皮脂腺疾病，即導(dǎo)致其消退。如本文所用的術(shù)語“降低……的風(fēng)險”意味著降低痤瘡發(fā)作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的發(fā)生的可能性或概率，特別是當(dāng)患者或受試者易于發(fā)生這種情況時。如本文所用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”是指本發(fā)明化合物或化合物的組合，在單獨施用或與用于治療、預(yù)防或降低痤瘡或毛囊皮脂腺疾病的風(fēng)險的其它活性成分組合時有效的量。例如，藥學(xué)有效量是指在給予受體患者或受試者的制劑中或醫(yī)療裝置上存在的足以引發(fā)生物活性例如針對痤瘡或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的活性的化合物的量?；衔锏慕M合任選地是協(xié)同組合。協(xié)同效應(yīng)，例如由chou和talalay，酶調(diào)節(jié)的進展(adv.enzymeregul.)第22卷，第27-55頁(1984)描述的，發(fā)生在當(dāng)化合物組合施用時的作用大于化合物作為單一藥劑單獨施用時的累加作用時。一般而言，協(xié)同效應(yīng)在化合物的次優(yōu)濃度下最為明顯。協(xié)同作用可以是以下方面：與單個組分相比組合的較低的細胞毒性，增加的抗增殖和/或抗感染作用或一些其他有益效果。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指施用以預(yù)防或降低痤瘡發(fā)作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的風(fēng)險的本發(fā)明的一種或多種化合物的有效量。換言之，可以施用以提供預(yù)防或預(yù)治效果的量。如本文所用的“局部施用”和“局部給藥”是指將所述的一種或多種化合物例如通過使用手或諸如擦拭物、滾筒或噴霧器的涂藥器，而直接放置或噴灑在患者的外皮、頭皮、毛發(fā)、毛皮、羽毛、鱗屑、殼體、眼睛或耳朵上，從而將本發(fā)明的化合物施用于患者的皮膚。如本文所用的“皮膚病學(xué)上可接受的”是指術(shù)語描述的成分適合用于與組織(例如皮膚或頭發(fā))接觸而沒有過度的毒性、不相容性、不穩(wěn)定性、刺激性、過敏反應(yīng)等。關(guān)于可用于本發(fā)明的抗生素化合物，以下術(shù)語可以適用，但是應(yīng)當(dāng)記住，在通過引用參考和并入本文的參考文獻中也給出了更具體的定義：本文所述的化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱取代的原子的本發(fā)明化合物可以以光學(xué)活性或外消旋形式分離。本領(lǐng)域眾所周知的是如何制備光學(xué)活性形式，例如通過拆分外消旋形式或通過從光學(xué)活性起始原料合成。烯烴的多種幾何異構(gòu)體、c＝n雙鍵等也可以存在于本文所述的化合物中，并且本發(fā)明中考慮到所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體。描述了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且可以作為異構(gòu)體的混合物或分離的異構(gòu)體形式分離。除非具體指明特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式，否則指的是所有手性、非對映異構(gòu)體、外消旋和幾何異構(gòu)形式的結(jié)構(gòu)。用于制備本發(fā)明化合物的所有方法及其制備的中間體在適當(dāng)情況下被認為是本發(fā)明的一部分。所示或所述化合物的所有互變異構(gòu)體在適當(dāng)情況下也被認為是本發(fā)明的一部分。當(dāng)顯示連接取代基的鍵跨過在一個環(huán)上連接兩個原子的鍵時，則該取代基可以鍵合到環(huán)中的任何原子。當(dāng)列舉取代基而不指示這樣的取代基與給定式的化合物的其余部分鍵合的原子時，則該取代基可以通過這種取代基中的任何原子鍵合。取代基和/或變量的組合是允許的，但只有當(dāng)這樣的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物時。如本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其酸或堿鹽進行改性。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機鹽等。藥學(xué)上可接受的鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規(guī)的無毒鹽或季銨鹽。例如，這種常規(guī)無毒鹽包括但不限于衍生自選自下列的無機酸或有機酸的鹽：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇對氨基苯胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基間苯二酚酸(hexylresorcinicacid)、海巴酸(hydrabamicacid)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基馬來酸、羥基萘甲酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、堿式乙酸(subaceticacid)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸(sulfanilic)、硫酸、丹寧酸、酒石酸、甲苯磺酸和常見的胺酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽可以通過在水或有機溶劑中或兩者的混合物中使這些化合物的游離酸或游離堿形式與化學(xué)計量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來制備；通常，非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。在雷明頓藥物科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版(馬克出版公司(mackpublishingcompany)，1990)中可找到合適的鹽的列表。例如，鹽可以包括但不限于本發(fā)明的含脂肪族胺、含羥胺和含亞胺的化合物的鹽酸鹽和乙酸鹽。此外，本發(fā)明的化合物，例如化合物的鹽可以以水合或未水合(無水)的形式存在，也可以與其它溶劑分子一同作為溶劑合物存在?；衔锏姆窍拗菩詫嵗ㄒ凰衔?、二水合物等。溶劑合物的非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。本發(fā)明的化合物也可以制備成酯，例如藥學(xué)上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能團可以轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。此外，化合物中的醇基可以轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。本發(fā)明的化合物也可以制備為前藥，例如藥學(xué)上可接受的前藥。由于已知前藥增加藥物的許多所需的質(zhì)量(例如溶解度、生物利用度、制造等)，因此本發(fā)明的化合物可以以前藥形式遞送。因此，本發(fā)明旨在涵蓋目前要求保護的化合物的前藥，其遞送方法和含有該藥物的組合物。“前藥”旨在包括當(dāng)向哺乳動物受試者施用此類前藥時在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物的任何共價鍵合的載體。本發(fā)明的前藥通過修飾化合物中存在的官能團的方式制備，以這種方式，修飾物在常規(guī)操作或體內(nèi)溶解的為母體化合物。前藥包括本發(fā)明的化合物，其中羥基、氨基或巰基鍵合到任意基團，當(dāng)將本發(fā)明的前藥施用于哺乳動物受試者時，該基團分別溶解的形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括但不限于本發(fā)明化合物中的醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。“穩(wěn)定化合物”和“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”的意思是指化合物足夠穩(wěn)定以承受分離，以及在適當(dāng)情況下承受從反應(yīng)混合物中純化，和配制成有效的治療劑。如本文所用，“皮膚感染”包括但不限于尋常痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰瘡、外耳炎、細菌性結(jié)膜炎和細菌性陰道炎。如本文所用的“治療痤瘡”是指減輕、減少、預(yù)防、改善或消除由皮脂腺和毛囊上的激素和其它物質(zhì)的作用引起的紊亂的存在或病征，通常導(dǎo)致毛孔堵塞，以及在皮膚上形成炎性或非炎性損傷。具體而言，其涉及治療或預(yù)防粉刺(blemish)、損傷或丘疹、突發(fā)前丘疹(pre-emergentpimple)、黑頭和/或粟粒疹。如本文所用的“治療細菌性陰道炎”是指減輕、減少、預(yù)防，改善或消除陰道內(nèi)陰道加德納菌作用引起的紊亂的存在或病征。在說明書中，單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確規(guī)定。除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。在沖突的情況下，將由本說明書進行解釋。除非另有說明，本文使用的所有百分數(shù)和比例均按重量計算。在整個描述中，組合物被描述為具有、包括或包含特定組分時，預(yù)期組合物也基本上由所述組分組成或由其組成。類似地，如果方法或過程被描述為具有、包括或包括特定的處理步驟，則該過程也基本上由所述的處理步驟組成或由其組成。此外，應(yīng)當(dāng)理解，只要本發(fā)明仍然可操作，則執(zhí)行某些動作的步驟順序或順序是無關(guān)緊要的。此外，可以同時進行兩個或多個步驟或動作。2.本發(fā)明的方法本發(fā)明涉及用安全有效量的抗生素在有需要的患者中治療由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的方法。本發(fā)明涉及用安全有效量的抗生素化合物在有需要的患者中預(yù)防由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的方法。本發(fā)明涉及用安全有效量的抗生素化合物在有需要的患者中降低由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它皮膚感染的風(fēng)險的方法。如上所述，痤瘡和其它皮膚感染可由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的抗生素化合物可用于治療、預(yù)防或降低這些微生物感染以及由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的相關(guān)痤瘡或其它皮膚感染的風(fēng)險。本發(fā)明的方法可有效地應(yīng)用于患者，無論是人還是動物。如上所述，細菌性陰道炎可以由陰道加德納菌引起或介導(dǎo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的抗生素化合物可用于治療、預(yù)防或降低由陰道加德納菌引起或介導(dǎo)的細菌性陰道炎的風(fēng)險。本發(fā)明的方法可有效地應(yīng)用于患者，無論是人還是動物。在實施本發(fā)明的方法中，所需的是，用于提供作用的化合物在患者或受試者中的組織水平或者有時是血液水平在足夠的時間間隔達到適當(dāng)水平。另外，因為通常需要有限的時間達到這樣的血液或組織水平，所以重要的是在某些合適的時間施用化合物。施用化合物的合適時間取決于化合物及其制劑的藥代動力學(xué)特征、給藥途徑、完成給藥所需的時間、患者特征、所需的臨床結(jié)局等。在本發(fā)明的方法中使用的化合物通常通過局部施用提供給患者或受試者，包括但不限于施用于皮膚、毛發(fā)、毛皮、羽毛、耳朵或眼睛。3.用于本發(fā)明中的抗生素化合物可用于本文的抗生素，即抗微生物劑、化合物或抗生素劑是對引起或介導(dǎo)或參與由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡和其它不良的皮膚感染的細菌特別有效并且對這種細菌的抗性菌株尤其有效的抗生素。各種抗生素化合物可用于本發(fā)明的方法、組合物和用途。這些抗生素化合物可以通過各種生物化學(xué)或生物物理機制提供其治療效果?？捎糜诒景l(fā)明的抗生素化合物可包括與核糖體rna結(jié)合或?qū)ζ溥M行調(diào)節(jié)的那些，例如細菌核糖體rna。也可用于本發(fā)明的抗生素化合物可包括結(jié)合或調(diào)節(jié)大核糖體亞基(例如細菌生物體的大核糖體亞基)的那些抗生素化合物?？捎糜诒疚牡目股鼗衔锏姆窍拗菩灶悇e包括唑烷酮抗生素和抗生素。唑烷酮抗生素的特征在于具有唑烷酮環(huán)?？股氐奶卣髟谟诰哂写蟓h(huán)(macrocyclicring)，通常為13-16元大環(huán)，更典型地為14-15元大環(huán)?？捎糜诒景l(fā)明的抗生素化合物可包括其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還提供了合成本發(fā)明的任何一種抗生素化合物的方法。本發(fā)明還提供了包含有效量的本發(fā)明的一種或多種抗生素化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供了制備這些藥物組合物的方法。本文中有用的抗生素化合物的非限制性實例及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體和前藥在下表1中公開并通過引用并入本文。根據(jù)本發(fā)明的示例性化合物列于表2中，其中包括其金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(mic)(μg/ml)：表2或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。特別可用于本發(fā)明的抗生素化合物是雷得唑來(化合物4267，結(jié)構(gòu)如下所示)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、互變異構(gòu)體或前藥：化合物雷得唑來的其他名稱包括：rx-1741；n-[3-(2-氟-4'-{[(3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-(s)-基甲基]-乙酰胺；n-[3-(2-氟-4'-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-(s)-基甲基]-乙酰胺；n-{[(5s)-3-(2-氟-4′-{[(1h-1,2,3-三唑-5-基甲基)氨基]-甲基}二苯基-4-基)-2-氧代-1,3-唑烷-5-基]甲基}乙酰胺；869884-78-6；unii-53pc6lo35w；和(s)-n-((3-(4'-((((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺.如本文所用的術(shù)語雷得唑來還可以用于指代雷得唑來的互變異構(gòu)體，例如化合物(s)-n-((3-(4'-((((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。本發(fā)明化合物的其它方面可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種測定法來確定化合物是否具有生物活性，從而在生產(chǎn)后對用于本發(fā)明的經(jīng)設(shè)計、選擇和/或優(yōu)化的抗生素化合物進行表征。例如，抗生素化合物可以通過常規(guī)測定來表征，包括但不限于下述測定法，以確定化合物是否具有預(yù)測的活性、結(jié)合活性和/或結(jié)合特異性。此外，可以使用高通量篩選來加速使用這種測定的分析。因此，可以快速篩選本文所述的分子的活性，例如作為抗菌劑的活性。此外，可以使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來測定化合物如何與核糖體或核糖體亞基相互作用和/或作為蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)劑(例如抑制劑)是否有效。描述了用于執(zhí)行高通量篩選的一般方法，例如，devlin，高通量篩選(highthroughputscreening)，(馬塞爾·德克爾(marceldekker)，1998)；和美國專利號5,763,263。高通量測定可以使用一種或多種不同的測定技術(shù)，包括但不限于下述的測定技術(shù)。(1)表面結(jié)合研究。多種結(jié)合測定法可用于篩選新分子的結(jié)合活性。一種方法包括表面等離子體共振(spr)，其可以用于評價目標分子針對核糖體、核糖體亞基或其片段的結(jié)合性質(zhì)。spr方法通過產(chǎn)生量子力學(xué)表面等離子體來實時測量兩個或更多個大分子之間的相互作用。一種裝置(來自法瑪西亞生物傳感器(pharmaciabiosensor)的biacore生物傳感器rtm，皮斯卡塔韋，新澤西)提供聚焦的多色光束到金膜(作為一次性生物傳感器“芯片”提供)與可由用戶調(diào)節(jié)的緩沖室之間的界面。將由提供用于共價固定目標分析物的基質(zhì)的羧化葡聚糖組成的100nm厚的“水凝膠”附著在金膜上。當(dāng)聚焦光與金膜的自由電子云相互作用時，等離子體共振被增強。所產(chǎn)生的反射光在涉及最佳共振的波長上被光譜上消耗。通過將反射的多色光分離成其分量波長(通過棱鏡)并確定消耗的頻率，biacore建立了一個光學(xué)界面，其準確地報告所產(chǎn)生的表面等離子體共振的行為。當(dāng)如上所述設(shè)計時，等離子體共振(因此消耗譜)對于消逝場中的質(zhì)量敏感(其大致對應(yīng)于水凝膠的厚度)。如果相互作用對的一個組分被固定在水凝膠上，并且通過緩沖室提供相互作用的配偶體，則可以基于消逝場中質(zhì)量的積累以及由消耗譜測量的其相應(yīng)的等離子體共振的效應(yīng)實時地測量兩個組分之間的相互作用。該系統(tǒng)允許對分子相互作用進行快速和靈敏的實時測量，而不需要標記任一組分。(2)熒光偏振。熒光偏振(fp)是一種測量技術(shù)，可以容易地應(yīng)用于蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-配體或rna-配體的相互作用，以便得出兩個分子之間的締合反應(yīng)的ic50和kd。在該技術(shù)中，目標分子之一與熒光團綴合。這通常是系統(tǒng)中較小的分子(在這種情況下是目標化合物)。含有配體-探針綴合物和核糖體、核糖體亞基或其片段的樣品混合物用垂直偏振光激發(fā)。光被探針熒光團吸收，并在短時間內(nèi)再次發(fā)射。測量發(fā)射光的偏振度。發(fā)射光的偏振取決于幾個因素，但最重要的是溶液的粘度和熒光團的表觀分子量。通過適當(dāng)?shù)目刂疲l(fā)射光的偏振度的變化僅取決于熒光團的表觀分子量的變化，這進而取決于探針-配體綴合物在溶液中是游離還是與受體結(jié)合?；趂p的結(jié)合測定具有許多重要的優(yōu)點，包括在真正均勻的平衡條件下測量ic50和kd、分析速度和自動化程度、以及在混濁懸浮液和有色溶液中篩選的能力。(3)蛋白質(zhì)合成。預(yù)期除了通過上述生物化學(xué)測定進行表征之外，目標化合物也可以表征為核糖體或核糖體亞基的功能活性的調(diào)節(jié)劑(例如蛋白質(zhì)合成的抑制劑)。此外，可以通過將化合物施用于整個生物體、組織、器官、細胞器、細胞、細胞或亞細胞提取物或純化的核糖體制劑并觀察其藥理學(xué)和抑制性質(zhì)，例如，通過確定其抑制蛋白質(zhì)合成的抑制常數(shù)(ic50)，進行更特異性的蛋白質(zhì)合成抑制測定?？梢詧?zhí)行3h亮氨酸或35s甲硫氨酸的引入，或類似的實驗來研究蛋白質(zhì)的合成活性。在目標分子存在下細胞中蛋白質(zhì)合成的量或速率的變化表明該分子是蛋白質(zhì)合成的調(diào)節(jié)劑。蛋白質(zhì)合成的速率或量的減少表明該分子是蛋白質(zhì)合成的抑制劑。此外，可以在細胞水平上測定抗生素化合物的抗增殖或抗感染性質(zhì)。例如，在目標生物體是微生物的情況下，可以通過在含有或不含該化合物的培養(yǎng)基中生長目標微生物來測定目標化合物的活性。生長抑制可以指示分子可以充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成抑制劑。更具體地，目標化合物對細菌病原體的活性可以通過化合物抑制已確定的人病原體的菌株特別是痤瘡丙酸桿菌和顆粒丙酸桿菌及它們的抗性菌株的生長的能力來證明。為此目的，一組細菌菌株可以組裝成包括各種目標病原菌種類，一些含有已經(jīng)表征的抗性機制。使用這樣一組生物體允許確定結(jié)構(gòu)活性關(guān)系，不僅僅在效力和光譜方面，而且也是為了消除抗性機制。根據(jù)國家臨床實驗室標準委員會(nationalcommitteeforclinicallaboratorystandards，nccls)指南(nccls.m7-a5-有氧生長的細菌的稀釋抗菌敏感性測試方法；認可的標準-第五版。nccls文件m100-s12/m7(isbn1-56238-394-9))公布的常規(guī)方法可以在微量滴定架中進行測定。4.制劑和給藥本發(fā)明的方法可以通過使用任何合適的載體遞送本發(fā)明的抗生素化合物來實施?？股鼗衔锏膭┝?、給藥方式和合適載體的使用將取決于預(yù)期的患者或受試者和靶向微生物，例如靶細菌生物體。根據(jù)本發(fā)明的抗生素化合物的用于人類醫(yī)療用途和獸醫(yī)用途的制劑通常包括這種抗生素化合物并結(jié)合藥學(xué)上可接受的載體。一種或多種載體應(yīng)該是在與本發(fā)明的化合物相容的意義上“可接受的”，并且對接受者無害。在這方面，藥學(xué)上可接受的載體旨在包括與藥物施用相容的任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、吸收延遲劑等。使用用于藥物活性物質(zhì)的這種介質(zhì)和試劑是本領(lǐng)域已知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與活性化合物不相容之外，其在組合物中的用途是可預(yù)期的。補充活性化合物(根據(jù)本發(fā)明確定或設(shè)計的和/或本領(lǐng)域已知的)也可以加入組合物中。制劑可以方便地以劑量單位形式存在，并且可以通過藥學(xué)/微生物學(xué)領(lǐng)域熟知的任何方法制備。通常，通過使化合物與液體載體或細分的固體載體或兩者結(jié)合，如果必要時，然后將產(chǎn)物成型為所需的制劑，從而制備一些制劑。在一些實施方案中，本文公開用途的方法、用途和組合物可進一步包括另外的活性劑。在一些實施方案中，另外的活性劑選自水楊酸、過氧化苯甲酰、乙醇酸、乳酸、檸檬酸、乳糖酸、三氯生、三氯卡班及它們的組合?？梢愿鶕?jù)本公開使用的其它示例性試劑包括在decker,a.；graber,e.m.臨床美學(xué)皮膚病學(xué)雜志(j.clin.aesthet.dermatol.).2012,5(5),32-40中討論的那些；其內(nèi)容通過引用整體并入本文。本發(fā)明的藥物組合物可以配制成與其預(yù)期給藥途徑相容。這些可以包括固體和半固體。溶液或懸浮液可以包括以下組分：無菌稀釋劑如水、鹽溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)節(jié)張力的藥劑如氯化鈉或右旋糖。ph可以用酸或堿調(diào)節(jié)，如鹽酸或氫氧化鈉。各種制劑和施用方法可以在以下文獻中找到：s.k.niazi編輯，藥物制劑手冊(handbookofpharmaceuticalformulations)，第1-6卷[第1卷壓縮固體產(chǎn)品，第2卷未壓縮藥品，第3卷液體產(chǎn)品，第4卷半固體產(chǎn)品，第5卷非處方產(chǎn)品，第6卷無菌產(chǎn)品]，crc出版社，2004年4月27日。用于口服或腸胃外給藥的有用的溶液可以通過制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備，例如雷明頓藥物科學(xué)(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版(馬克出版公司，1990)。用于腸胃外給藥的制劑還可以包括用于頰內(nèi)給藥的甘膽酸鹽，用于直腸給藥的甲氧基水楊酸鹽或用于陰道給藥的檸檬酸。腸胃外制劑可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。用于直腸給藥的栓劑也可以通過將藥物與非刺激性賦形劑如可可脂、其它甘油酯或其它在室溫下為固體且在體溫下為液體的組合物混合來制備。制劑還可以包括例如聚亞烷基二醇如聚乙二醇，植物來源的油和氫化萘。用于直接給藥的制劑可以包括甘油和其它高粘度組合物。用于這些藥物的其它潛在有用的腸胃外載體包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注系統(tǒng)和脂質(zhì)體。用于吸入給藥的制劑可以含有賦形劑，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或以滴鼻劑形式給藥的油性溶液，或作為凝膠應(yīng)用于鼻內(nèi)。保留灌腸也可用于直腸遞送。適用于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以是以下形式：各自含有預(yù)定量的藥物的獨立單元如膠囊、明膠膠囊、小袋、片劑、糖錠劑或錠劑；粉末或顆粒組合物；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者水包油乳劑或油包水乳液。該藥物也可以以大丸劑、干藥糖劑或糊劑的形式施用。片劑可以通過任選地用一種或多種輔助成分壓制或模制藥物來制備?？梢酝ㄟ^在合適的機器中以自由流動的形式如粉末或顆粒壓縮藥物，任選地通過粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑混合，來制備壓縮片劑。模制片劑可以通過在合適的機器中模制粉末狀藥物和用惰性液體稀釋劑潤濕的合適載體的混合物來制備?？诜M合物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體。為了口服治療給藥的目的，可將活性化合物與賦形劑混合。用作漱口劑的使用流體載體制備的口服組合物包括流體載體中的化合物并口服施用，漱口(swished)，并咳出或吞咽。作為組合物的一部分，可以包括藥學(xué)上相容的粘合劑和/或佐劑材料。片劑、丸劑、膠囊劑、錠劑等可以含有以下任意成分或類似性質(zhì)的化合物：粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、初凝膠(primogel)或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂或硬脂酸鹽(sterotes)；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙子調(diào)味劑。適用于包括眼治療在內(nèi)的局部給藥的制劑，包括液體或半液體制劑如搽劑、洗劑、凝膠劑、應(yīng)用劑(applicant)、水包油或油包水乳劑如乳膏、軟膏或糊劑；泡沫劑；或溶液或懸浮液如滴劑。用于局部施用于皮膚表面的制劑可以通過用皮膚病學(xué)可接受的載體如洗劑、霜劑、軟膏或肥皂分散藥物來制備。有用的是能夠在皮膚上形成膜或?qū)右远ㄎ粦?yīng)用并防止去除的載體。為了局部施用于內(nèi)部組織表面，試劑可以分散在液體組織粘附劑或已知增強對組織表面吸附的其它物質(zhì)中。例如，有利的是可以使用羥丙基纖維素或纖維蛋白原/凝血酶溶液?；蛘?，可以使用組織包衣溶液，例如含有果膠的制劑。另外，用于局部制劑的載體可以是水醇體系(例如液體和凝膠)、無水油或硅酮基體系或乳液體系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水型和水包油型硅酮乳液。乳劑可以覆蓋寬范圍的一致性，包括薄洗劑(其也可以適用于噴霧或氣霧劑遞送)、乳脂狀洗劑、透薄霜劑(lightcream)、厚重霜劑(heavycream)等。乳劑還可以包括微乳體系。其它合適的局部載體包括無水固體和半固體(例如凝膠和粘性物)；和水性基摩絲體系。用于本發(fā)明的局部載體體系的非限制性實例描述在以下四個參考文獻中，所有這些參考文獻通過引用整體并入本文：“日光產(chǎn)品處方一覽表(sunproductsformulary)”，化妝品&化妝用品，第105卷，第122-139頁(1990年12月)；“日光產(chǎn)品處方一覽表”，化妝品&化妝用品，第102卷，第117-136頁(1987年3月)；1990年10月2日公告的figueroa等人的美國專利號4,960,76；和1981年3月3日公告的fukuda等人的美國專利號4,254,105。藥學(xué)上可接受的局部載體總共通常占本發(fā)明使用的組合物重量的約0.1％至約99.8％、或約0.1％至約99.9％、或約0.1％至約99％、或約5％至約99％、或約10％至約99％、或約20％至約99％、或約50％至約99％、或約80％至約99％、或約85％至約95％。對于吸入治療，可以利用用噴霧罐、霧化器或噴霧器分散的粉末的吸入(自推進或噴霧制劑)。這樣的制劑可以是用于從粉末吸入裝置或自推進粉末分散制劑肺部給藥的細粉末的形式。就自推進溶液和噴霧制劑來說，可以通過選擇具有所需噴霧特性的閥(即，能夠產(chǎn)生具有所需粒度的噴霧)或通過加入活性成分作為受控粒度的懸浮粉末來達到效果。對于通過吸入給藥，化合物也可以以包含合適的推進劑(例如二氧化碳等氣體)或霧化器的加壓容器或分配器的氣溶膠噴霧的形式遞送。全身性給藥也可以通過經(jīng)粘膜或透皮方式進行。對于經(jīng)粘膜或透皮給藥，在制劑中使用適合滲透屏障的滲透劑。這種滲透劑通常在本領(lǐng)域中是已知的，并且對于經(jīng)粘膜給藥包括例如洗滌劑和膽汁鹽。經(jīng)粘膜給藥可以通過使用鼻噴霧劑或栓劑來實現(xiàn)。對于透皮給藥，活性化合物通常配制成本領(lǐng)域通常已知的軟膏、油膏、凝膠或霜劑?；钚曰衔锟梢杂帽Ｗo化合物以免快速從身體排出的載體制備，例如控制釋放制劑，包括植入物和微膠囊遞送系統(tǒng)?？梢允褂每缮锝到獾纳锵嗳菪跃酆衔铮缫蚁┮宜嵋蚁?、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。制備這些制劑的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。脂質(zhì)體懸浮液也可以用作藥學(xué)上可接受的載體。這些可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如美國專利號4,522,811中所述?？诜蚰c胃外組合物可以以劑量單元形式配制，以便于給藥和劑量均勻。劑量單元形式是指適合作為治療受試者的單位劑量的物理上獨立的單元；每個單元含有計算為產(chǎn)生所需治療效果的預(yù)定量的活性化合物，并結(jié)合所需藥物載體。本發(fā)明的劑量單元形式的說明由以下指出并且直接取決于：活性化合物的獨特特征和待實現(xiàn)的治療效果，以及復(fù)合用于治療個體的這種活性化合物的技術(shù)中的固有限制。當(dāng)需要粘附至組織表面時，組合物可以包括分散在纖維蛋白原-凝血酶組合物或其它生物粘附劑中的藥物。然后可以將化合物涂布、噴灑或以其它方式施加到所需的組織表面?；蛘撸幬锟梢耘渲瞥捎糜诶缫杂行Я磕c胃外或口服施用于人或其它哺乳動物，所述有效量例如在足以誘導(dǎo)所需效果的時間向靶組織提供適當(dāng)濃度的藥物的量。結(jié)合本發(fā)明的方法，可以考慮藥物基因組學(xué)(即研究個體的基因型與該個體對外來化合物或藥物的反應(yīng)之間的關(guān)系)。通過改變藥理學(xué)上有活性的藥物的劑量與血液濃度之間的關(guān)系，治療劑代謝的差異可導(dǎo)致嚴重的毒性或治療失敗。因此，醫(yī)師或臨床醫(yī)生可以考慮應(yīng)用在相關(guān)藥物基因組學(xué)研究中獲得的知識來確定是否施用藥物以及定制用藥物治療的劑量和/或治療方案。通常，取決于給藥方式，有效量的活性化合物的劑量將在約0.01至約1500的范圍內(nèi)。所施用的量還可能取決于諸如待治療的病癥、病癥的嚴重程度、患者的年齡和總體健康狀況、所遞送的化合物的相對生物學(xué)功效、化合物的制劑、制劑中賦形劑的存在和類型以及給藥途徑等變量。此外，應(yīng)當(dāng)理解，施用的初始劑量可以增加至超過上述上限以便快速達到所需的組織水平或血液水平，或者初始劑量可以小于最佳劑量?；钚曰衔锏姆窍拗菩詣┝堪s0.1mg至約1500mg每服?？梢耘渲瞥捎糜诜奖闶┯糜诨颊叩膯挝粍┝康膭┝康姆窍拗菩詫嵗ǎ杭s0.10mg、約0.15mg、約0.20mg、約0.25mg、約0.30mg、約0.35mg、約0.40mg、約0.45mg、約0.50mg、約0.75mg、約1mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約7.5mg、約10mg、約12.5mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約125mg、約130mg、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約175mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約225mg、約230mg、約240mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、約475mg、約500mg、約525mg、約550mg、約575mg、約600mg、約625mg、約650mg、約675mg約700mg、約725mg、約750mg、約775mg、約800mg、約825mg、約850mg、約875mg、約900mg、約925mg、約950mg、約975mg、約1000mg、約1025mg、約1050mg、約1075mg、約1100mg、約1125mg、約1150mg、約1175mg、約1200mg、約1225mg、約1250mg、約1275mg、約1300mg、約1325mg、約1350mg、約1375mg、約1400mg、約1425mg、約1450mg、約1475mg和約1500mg。根據(jù)本發(fā)明的方法，上述劑量可用于施用本發(fā)明的化合物。或者，用于本發(fā)明方法的組合物中的活性成分的量可以以重量百分比為基礎(chǔ)來描述。非限制性的活性成分的量包括約0.01％、約0.015％、約0.02％、約0.025％約0.03％、約0.035％約0.04％、約0.045％、約0.05％、約0.055％、約0.06％、約0.065％、約0.07％、約0.075％、約0.080％、約0.085％、約0.090％、約0.095％、約0.1％、約0.15％、約0.2％、約0.25％、約0.3％、約0.35％、約0.4％、約0.45％、約0.5％、約0.55％、約0.6％、約0.65％、約0.7％、約0.75％、約0.8％、約0.85％、約0.9％、約0.95％、約1％、約1.25％、約1.5％、約1.75％、約2％、約2.5％、約3％、約3.5％、約4％、約4.5％、約5％、約5.5％、約6％、約6.5％、約7％、約7.5％、約8％、約8.5％、約9％、約9.5％、約10％、約10.5％、約11％、約11.5％、約12％、約12.5％、約13％、約13.5％、約14％、約14.5％、約15％、約15.5％、約16％、約16.5％、約17％、約17.5％、約18％、約18.5％、約19％、約19.5％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％、約27％、約28％、約29％、約30％、約31％、約32％、約33％、約34％、約35％、約36％、約37％、約38％、約39％、約40％、約41％、約42％、約43％、約44％、約45％、約46％、約47％、約48％、約49％、約50％、約51％、約52％、約53％、約54％、約55％、約56％、約57％、約58％、約59％、約60％、約61％、約62％、約63％、約64％、約65％、約66％、約67％、約68％、約69％、約70％、約71％、約72％、約73％、約74％、約75％、約76％、約77％、約78％、約79％、約80％、約81％、約82％、約83％、約84％、約85％、約86％、約87％、約88％、約89％、約90％、約91％、約92％、約93％、約94％、約95％、約96％、約97％、約98％、約99％、約99.1％、約99.2％、約99.3％、約99.4％、約99.5％、約99.6％、約99.7％、約99.8％和約99.9％。參見例如2005年3月3日公開的pct申請?zhí)杦o2005/019211a2，其描述了本發(fā)明中所用的各個方面。任選組分除了可用于本發(fā)明的組合物的所需組分之外，還可以加入各種任選的組分?？桂畀弰┯糜诒景l(fā)明的組合物除抗生素外，還可含有抗痤瘡劑。這些其它抗痤瘡劑可以包含占本文所用組合物重量的約0.01％至約20％、或者約0.01％至約10％、或約0.1％至約5％。也可以使用這些另外的抗痤瘡活性物質(zhì)的混合物。這些其它抗痤瘡劑，特別是用于口服組合物的抗痤瘡劑的實例包括常規(guī)的抗生劑如紅霉素，維甲酸等試劑。這些其它抗痤瘡劑，特別是用于局部組合物的抗痤瘡劑的實例包括角質(zhì)軟化劑如硫、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、間苯二酚和n-乙酰半胱氨酸；類視黃醇如視黃酸及其衍生物(例如順式和反式)；抗生素，抗微生物劑，抗菌劑，抗真菌劑，抗原生動物劑和抗病毒劑(例如，過氧化苯甲酰、吡啶酮乙醇胺鹽(octopirox)、紅霉素、四環(huán)素、三氯生、壬二酸及其衍生物、苯氧基乙醇和苯氧基丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和甲氯環(huán)素、三氯生、氯己定、四環(huán)素、新霉素、咪康唑鹽酸鹽、吡啶酮乙醇胺鹽、對氯間二甲苯酚、制霉菌素、托萘酯、克霉唑等)；皮脂調(diào)節(jié)劑(sebostat)如類黃酮；羥基酸；止癢藥，包括例如甲地嗪(methdilizine)和異丁嗪的藥學(xué)上可接受的鹽；和膽汁鹽如鯊膽甾醇硫酸酯及其衍生物、脫氧膽酸鹽和膽酸鹽。根據(jù)本公開可以使用的其它示例性試劑包括在decker,a.；graber,e.m.臨床美學(xué)皮膚病學(xué)雜志.(clin.aesthet.dermatol.)2012,5(5),32-40中所討論的那些，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。特別對于口服和局部組合物，還可以使用非甾體抗炎藥(nsaids)。nsaids可以選自以下類別：丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；聯(lián)苯羧酸衍生物；和昔康類。所有這些nsaids都在1991年1月15日公告的sunshine等人的美國專利號4,985,459中得到充分描述，其通過引用并入本文。最優(yōu)選的是丙酸nsaids，包括但不限于阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。包括氫化可的松等的甾體抗炎藥也是可用的。局部組合物的其他組分以下組分可特別用于局部組合物。濕潤劑、保濕劑和皮膚調(diào)理劑特別是對于局部組合物，可用于本發(fā)明的組合物的任選組分是至少一種濕潤劑/保濕劑/皮膚調(diào)理劑?？梢允褂酶鞣N這些材料，并且每種可以以約0.1％至約20％、或者約1％至約10％、或者約2％至約5％的水平存在。這些材料包括尿素；胍；乙醇酸和乙醇酸鹽(例如銨和季烷基銨)；乳酸和乳酸鹽(例如銨和季烷基銨)；蘆薈，以其各種形式中的任何一種(例如蘆薈凝膠)；多羥基醇如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如，烷氧基化葡萄糖)；透明質(zhì)酸；乳酰胺單乙醇胺；乙酰胺單乙醇胺；及它們的混合物。在局部組合物的某些實施方案中，可用于本發(fā)明的濕潤劑/保濕劑/皮膚調(diào)理劑是c3-c6二醇和三醇以及蘆薈凝膠。特別優(yōu)選的是三醇、甘油，還有蘆薈凝膠。表面活性劑可用于本發(fā)明方法的組合物，特別是局部組合物可任選地包含一種或多種表面活性劑。表面活性劑可以以約0.1％至約10％、或者約0.2％至約5％、或者約0.2％至約2.5％的水平存在。合適的表面活性劑包括但不限于非離子表面活性劑，例如脂肪醇的聚亞烷基二醇醚，以及陰離子表面活性劑如牛磺酸鹽和烷基硫酸鹽。這些表面活性劑的非限制性實例包括異鯨蠟醇聚醚-20、甲基椰油基?；撬徕c、甲基油?；；撬徕c和十二烷基硫酸鈉。參見1989年1月24日公告的kowcz等人的美國專利號4,800,197，其全部內(nèi)容通過引用并入本文?？捎糜诒疚牡亩喾N另外的表面活性劑的實例描述于由誘惑出版公司(alluredpublishingcorporation)出版的mccutcheon的清潔劑和乳化劑(mccutcheon's,detergentsandemulsifiers)，北美版(1986)中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。潤膚劑可用于本發(fā)明方法的組合物，特別是局部組合物也可任選地包含至少一種潤膚劑。合適的潤膚劑的實例包括但不限于揮發(fā)性和非揮發(fā)性硅油、高度支化的烴和非極性羧酸和醇酯，以及它們的混合物。在本發(fā)明中所用的潤膚劑在1990年4月24日公告的deckner等人的美國專利號4,919,934中描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。潤膚劑總體上通常可以占本發(fā)明中所用的組合物的重量的約1％至約50％、優(yōu)選約1％至約25％、更優(yōu)選約1％至約10％。遮光劑用于局部給藥的本發(fā)明方法中所用的組合物還可任選地包含至少一種遮光劑。廣范圍的一種或多種遮光劑適用于本發(fā)明，并描述于1992年2月11日公告的haffey等人的美國專利號5,087,445；1991年12月17日公告的turner等人的美國專利號5,073,372；1991年12月17日公告的turner等人的美國專利號5,073,371；和segarin等人的化妝品科學(xué)與技術(shù)(cosmeticsscienceandtechnology)的第八章，第189頁及其后續(xù)部分，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。在本發(fā)明組合物中所用的那些遮光劑中優(yōu)選的是選自對甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、水楊酸辛酯、氧苯酮及它們的混合物的那些遮光劑。其它有用的遮光劑包括固體物理防曬劑，例如二氧化鈦(微粉化二氧化鈦，0.03微米)、氧化鋅、二氧化硅、氧化鐵等。不受理論的限制，據(jù)認為這些無機材料通過反射、散射和吸收有害的紫外線、可見光和紅外輻射提供了遮光效果。其它有用的遮光劑是在1990年6月26日公告的sabatelli的美國專利號4,937,370；和1991年3月12日公告的sabatelli等的美國專利號4,999,186中公開的那些，這兩個參考文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。其中公開的遮光劑在單分子中具有顯示不同紫外輻射吸收光譜的兩個不同發(fā)色團部分。發(fā)色團部分之一主要在uvb輻射范圍內(nèi)吸收，另一個在uva輻射范圍內(nèi)強烈吸收。相對于常規(guī)遮光劑，這些遮光劑提供更高的功效，更廣泛的uv吸收，更低的皮膚滲透性和更長的持久功效。通常，遮光劑可以占本文所用組合物的約0.5％至約20％。確切的量將根據(jù)所選擇的遮光劑和所需的防曬因子(spf)而變化。spf是防曬霜對抗紅斑的光保護的常用量度。參見1978年8月25日的聯(lián)邦公報第43卷，第166期，第38206-38269頁，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。局部組合物的遞送方法用于本發(fā)明方法的局部組合物也可以從各種遞送裝置遞送。以下是兩個非限制性的實例。藥用清潔墊可以將本文所用的組合物摻入藥物清潔墊中。優(yōu)選地，這些墊包含約50重量％至約75重量％的一層或多層非織造織物材料和約20重量％至約75重量％(基于干固體)的水溶性聚合物樹脂。這些墊在1990年1月2日公告的thaman等的美國專利號4,891,228和1990年1月2日公告的thaman等的美國專利號4,891,227中詳細描述，兩者的全部內(nèi)容通過引用并入本文。分配裝置本文所用的組合物也可以加入軟頭或柔性的分配裝置并由其遞送。這些裝置對于組合物到皮膚表面的受控遞送是有用的，并且具有治療組合物本身不需要由使用者直接處理的優(yōu)點。這些裝置的非限制性實例包括流體容器，其包括口、施用器、用于將施用器保持在容器的口中的裝置，以及用于在對閥施加壓力后允許流體從容器流到施用器的常閉壓力響應(yīng)閥。閥可以包括由彈性流體不滲透材料形成的隔膜，其中具有多個不相交的弓形狹縫，每個狹縫具有與至少另一個狹縫相交的基部，并且其中每個狹縫與其自身的基部不處于交叉關(guān)系，并且其中存在用于將閥設(shè)置在施用器內(nèi)部的容器中的裝置。這些施用器裝置的實例描述于1987年9月15日公告的schwartzman的美國專利號4,693,623；1987年9月15日公告的schwartzman的美國專利號4,620,648；1972年6月13日公告的harker等人的美國專利號3,669,323；1968年12月24日公告的schwartzman的美國專利號3,418,055；和1968年11月12日公告的schwartzman的美國專利3,410,645；其全部內(nèi)容通過引用并入本文?？捎糜诒疚牡氖┯闷鞯膶嵗蓮倪_博-歐-馬提科(dab-o-matic)，芒特弗農(nóng)，紐約商購獲得。4.實施方案一方面，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)–nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)–nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8，和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、–nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2，和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，a選自苯基和吡啶基。在一些實施方案中，b選自苯基和吡啶基。在一些實施方案中，m是0、1或2。在一些實施方案中，n是0、1或2。在一些實施方案中，a選自苯基和吡啶基，b選自苯基和吡啶基，m是0、1或2，且n是0、1或2。在一些實施方案中，a-b是：在一些實施方案中，a-b是：在一些實施方案中，a-b是：在一些實施方案中，a-b是：在一些實施方案中，a-b是：在一些實施方案中，r3是–nhc(o)r4。在一些實施方案中，r3是：在一些實施方案中，r4是–ch3。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-,b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f,b)cl,c)br,d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f,b)cl,c)br,d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述皮膚感染在患者中得到治療。在一些實施方案中，所述皮膚感染在患者中得到預(yù)防。在一些實施方案中，該方法在患者中降低了皮膚感染的風(fēng)險。在一些實施方案中，所述皮膚感染由痤瘡丙酸桿菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由陰道加德納菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染選自尋常痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰瘡、外耳炎、細菌性結(jié)膜炎和細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述皮膚感染是尋常痤瘡。在一些實施方案中，所述皮膚感染是細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述化合物、組合物或藥物以口服、腸胃外(parentally)或局部施用。在一些實施方案中，所述化合物、組合物或藥物以局部施用。在一些實施方案中，所述化合物以局部制劑施用，所述局部制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、–nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、–nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q-nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、–nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2，和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-,b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h,b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了一種用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的局部制劑，所述制劑包含一種或多種皮膚病學(xué)可接受的載體和一種或多種具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在一些實施方案中，本文公開了一種治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法，所述方法包括施用藥學(xué)有效量的本文所述的局部制劑。在一些實施方案中，所述方法是一種治療患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的方法。在一些實施方案中，所述方法是一種在患者中預(yù)防由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的方法。在一些實施方案中，所述方法是一種降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的方法。在一些實施方案中，所述皮膚感染由痤瘡丙酸桿菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由陰道加德納菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染選自尋常痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰瘡、外耳炎、細菌性結(jié)膜炎和細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述皮膚感染是尋常痤瘡。在一些實施方案中，所述皮膚感染是細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)–nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個被一個或多個r7基團取代；；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥在制備用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途。在一些實施方案中，所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途，其中：a選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；b選自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；het-ch2-r3選自：m選自：a)飽和、不飽和或芳族c3-14碳環(huán)，和b)含有選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14元雜環(huán)，其中a)或b)任選地被一個或多個r5基團取代；m-l選自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3選自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和ll)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中hh)-ll)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，f)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，k)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14飽和、不飽和或芳族碳環(huán)，和p)包含選自氮、氧和硫的一個或多個雜原子的-c(o)o-3-14元飽和、不飽和或芳族雜環(huán)，其中b)-p)中的任意一個任選地被選自以下的一個或多個部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；n在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任選地被一個或多個r5基團取代的含有一個或多個氮雜原子的5元不飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)僅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代，并且l2選自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一個任選地被一個或多個r5基團取代；r1在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)–nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個被一個或多個r7基團取代；r7在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出現(xiàn)時，獨立地選自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一個任選地被選自f、cl、br、i、-cf3和oh的一個或多個部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出現(xiàn)時，獨立地是0、1或2。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥。在一些實施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在另一方面，本文公開了具有下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的互變異構(gòu)體、鹽、酯或前藥，用于治療、預(yù)防或降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的用途。在一些實施方案中，所述化合物是藥學(xué)上可接受的鹽，其選自乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽。在一些實施方案中，所述用途是在制備用于治療患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的藥物中的用途。在一些實施方案中，所述用途是在制備用于在患者中預(yù)防由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的藥物中的用途。在一些實施方案中，所述用途是在制備用于降低患者的由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的皮膚感染的風(fēng)險的藥物中的用途。在一些實施方案中，所述皮膚感染由痤瘡丙酸桿菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染由陰道加德納菌引起或介導(dǎo)。在一些實施方案中，所述皮膚感染選自尋常痤瘡、紅斑痤瘡、膿皰瘡、外耳炎、細菌性結(jié)膜炎和細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述皮膚感染是尋常痤瘡。在一些實施方案中，所述皮膚感染是細菌性陰道炎。在一些實施方案中，所述化合物以口服、腸胃外或局部施用。在一些實施方案中，所述藥物以局部施用。在一些實施方案中，所述患者是哺乳動物或家畜。在一些實施方案中，所述患者是人。在一些實施方案中，所述化合物每日一次或每日兩次施用。在一些實施方案中，所述化合物每日一次施用。在一些實施方案中，其中所述化合物每日兩次施用。實施例以下實施例進一步描述和展示本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。這些實施例僅為了說明的目的而給出，并且不應(yīng)解釋為對本發(fā)明的限制，因為在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對其進行多種變化。成分由化學(xué)名稱或ctfa名稱指出。實施例1：雷得唑來和比較試劑的抗微生物活性針對幾種不同類型的細菌評價了雷得唑來(化合物4267)和比較抗微生物劑的體外抗微生物活性。細菌分離株獲自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(americantypeculturecollection，atcc)，馬納薩斯，弗吉尼亞州。通過臨床和實驗室標準研究所(clinicalandlaboratorystandardsinstitute，clsi)描述的瓊脂稀釋參考方法(雷得唑來、利奈唑胺和克林霉素)和液體培養(yǎng)基微量稀釋法(所有試劑)進行藥敏試驗。對于瓊脂稀釋法，根據(jù)制造商的說明書制備布魯氏菌瓊脂(bbl，211086)，并在水浴中冷卻至48℃-50℃。一旦瓊脂冷卻，對其補充10ml氯高鐵血紅素+維生素k1溶液(瑞麥爾(remel)，r450951)，1ml的1mg/ml維生素k1工作溶液(西格瑪(sigma)，v3501)和50ml溶解的綿羊血(lakedsheepblood)(瑞麥爾，r54004)。將培養(yǎng)基分配到50ml離心管中并保持在48℃-50℃。重構(gòu)抗微生物劑，并以200倍的在0.03-8μg/ml(雷得唑來和利奈唑胺)和0.06-16μg/ml(克林霉素)的范圍的所需濃度制備抗微生物劑。將稀釋的抗微生物劑加入到分配的培養(yǎng)基中，輕輕混合，并倒入無菌培養(yǎng)皿中。一旦硬化，將板在室溫下保持在厭氧罐中，并在第二天使用。對于液體培養(yǎng)基微量稀釋測試，在主96孔托盤中，通過將化合物加入到第一列中的適當(dāng)?shù)目字胁⑶抑钡降?0列進行連續(xù)稀釋來制備100倍最高所需濃度。將dmso或水加入到第11列和第12列用于生長和無菌對照。將含有補充有氯高鐵血紅素+維生素k1和5％溶解的馬血(1hb)(瑞麥爾，r54092)的布魯氏菌液體培養(yǎng)基(bbl，211088)的96孔托盤進行1:10稀釋。分配含有每孔10μl的10x盤的子托板。將厭氧細菌分離株從冷凍原液中取出，并置于含有氯高鐵血紅素和維生素k1并且不含指示劑(thio)的硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基(厭氧菌體系，as-805)中。使用布魯氏菌液體培養(yǎng)基(bru-broth)(厭氧菌體系，as-105)從atcc小瓶中重構(gòu)陰道加德納菌分離株并將其鋪在布魯氏血瓊脂平板(bru)(厭氧菌體系，as-141)和巧克力瓊脂平板(ca)(bdbbl，221169)上。thio和bru在35℃的厭氧罐中培養(yǎng)48小時；ca板在35℃下在5％co2中培養(yǎng)48小時。將金黃色葡萄球菌分離株從冷凍原液中取出，用5％綿羊血(ba)(bdbbl，221261)劃線到tsa上，并在35℃下在環(huán)境空氣中培養(yǎng)過夜。在測試厭氧菌和陰道加德納菌前一天傳代培養(yǎng)成新鮮bru，將thio和金黃色葡萄球菌傳代培養(yǎng)成ba；全部根據(jù)需要培養(yǎng)。在測試當(dāng)天，在氯高鐵血紅素+維生素k1的布魯氏菌液體培養(yǎng)基中制備0.5麥克法蘭當(dāng)量(mcfarlandequivalent)的每種分離株。對于瓊脂稀釋法，將2μl斑點以升序濃度順序接種到含有抗生素的每個瓊脂平板上，以及每組化合物作為生長對照(開始)之前和之后的bru和ca板，并評估任何藥物的遺留(終點)。將bru板和含有化合物的那些板在35℃下在厭氧環(huán)境中培養(yǎng)24小時，讀取并再培養(yǎng)另外24小時，然后進行最終讀數(shù)。ca板在35℃下在5％co2中作為陰性對照培養(yǎng)48小時(注意，一些厭氧菌是耐氧的并且可以在co2中生長)。培養(yǎng)后，將mic測定為與生長對照板相比顯示生長顯著減少或無生長的最低濃度。對于液體培養(yǎng)基微量稀釋法，將0.5ml的0.5麥克法蘭當(dāng)量置于4.5ml含氯高鐵血紅素、維生素k1和5％1hb的布魯氏菌液體培養(yǎng)基中。將該中間體懸浮液在含有氯高鐵血紅素、維生素k1和5％1hb的布魯氏菌液體培養(yǎng)基中進一步稀釋(1.1ml稀釋至8.9ml)，終濃度為～105cfu/孔。將托盤在35℃在厭氧環(huán)境中培養(yǎng)24小時，讀取并再培養(yǎng)另外24小時，然后進行最終讀數(shù)。為了確認接種物，將來自生長對照孔的樣品稀釋并擴散到bru和ca上。將板在35℃在厭氧(bru)或5％co2(ca)環(huán)境中培養(yǎng)48小時；對菌落計數(shù)并確定接種物。培養(yǎng)后，mic終點被確定為顯示無生長或生長顯著降低的最低濃度。如果生長不佳，則不確定mic終點。用于雷得唑來、利奈唑胺和克林霉素對10種分離株的瓊脂和液體培養(yǎng)基微量稀釋mic顯示在表3中，剩余比較物的液體培養(yǎng)基微量稀釋mic顯示在表4中。clsi推薦使用“參考”瓊脂稀釋法進行厭氧藥敏試驗。由于空間有限，只有以下三種化合物通過這種方法進行了測試：雷得唑來、利奈唑胺和克林霉素，所有分離株生長良好。液體培養(yǎng)基微量稀釋法由clsi推薦僅用于脆弱擬桿菌(b.fragilis)分離株，但所有分離株均采用該方法進行檢測。在三種痤瘡丙酸桿菌分離株中，兩種在液體培養(yǎng)基中無生長，第三種分離株生長緩慢。其余的分離株在液體培養(yǎng)基中生長良好。當(dāng)數(shù)值由兩種方法獲得時，比較液體培養(yǎng)基和瓊脂稀釋mic，對于每種抗微生物劑，mic通常相同或在2倍以內(nèi)。對于雷得唑來，只有大擬片吸蟲(f.magna)具有4倍差異的mic。表3.雷得唑來、利奈唑胺和克林霉素的瓊脂稀釋和液體培養(yǎng)基微量稀釋mic對于痤瘡丙酸桿菌和大擬片吸蟲，雷得唑來的瓊脂稀釋mic比利奈唑胺的效力高4倍，對于顆粒丙酸桿菌和陰道加德納菌，為8倍。雷得唑來和利奈唑胺對金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出相似的活性。對于大多數(shù)分離株，克林霉素和雷得唑來mic在彼此的2-4倍之內(nèi)。表4.雷得唑來和比較試劑的液體培養(yǎng)基微量稀釋mic縮寫：rdz，雷得唑來；ery，紅霉素；met，甲硝唑；tet，四環(huán)素；dox，多西環(huán)素在液體培養(yǎng)基微量稀釋試驗中，雷得唑來對顆粒丙酸桿菌和陰道加德納菌49145的活性比利奈唑胺高8倍。雷得唑來對顆粒丙酸桿菌的活性也比克林霉素、紅霉素和甲硝唑高，對陰道加德納菌的活性比甲硝唑、四環(huán)素和多西環(huán)素高。唑烷酮和克林霉素對脆弱擬桿菌表現(xiàn)出相似的效力。大多數(shù)試劑針對多形擬桿菌(b.thetaiotaomicron)的mic是雷得唑來mic的2倍以內(nèi)；多西環(huán)素強4倍。針對大擬片吸蟲，雷得唑來比利奈唑胺、克林霉素和紅霉素更有活性；其它試劑與雷得唑來活性相似。甲硝唑?qū)瘘S色葡萄球菌的mic顯著高于雷得唑來；多西環(huán)素和克林霉素mic分別低4倍和8倍。其余的比較化合物對金黃色葡萄球菌的mic是雷得唑來的2倍以內(nèi)。在本研究中，雷得唑來對大多數(shù)測試的分離株表現(xiàn)出強大的抗菌活性，對所有生物體的瓊脂稀釋mic為0.06-1μg/ml。與其它唑烷酮相比，雷得唑來顯示出對幾種分離株的增強的活性。表5示出雷得唑來和比較試劑針對基于核糖體的抗性表型的mic。如表5所示，雷得唑來在所有測試表型上均顯示出與利奈唑胺和阿奇霉素相似或優(yōu)異的結(jié)果。表5.雷得唑來和比較試劑對基于核糖體的抗性表型的最小抑制濃度(mic)(μg/ml)實施例2：雷得唑來對比比較試劑的安全性在長期大鼠研究中測試了雷得唑來對比利奈唑胺的安全性(參見圖1-2)。雷得唑來表現(xiàn)出良好的安全性。如圖1所示，雄性大鼠的體重通常高于雌性，每個劑量組中的體重相似。所有劑量組均有100％的存活率。在血液學(xué)、凝血、臨床化學(xué)或尿液分析中沒有觀察到與試驗樣品相關(guān)的變化。對于高劑量利奈唑胺組，第75天非預(yù)定的安樂死顯示，在給予100mg/kg/日利奈唑胺的大鼠中，紅細胞質(zhì)量、絕對的網(wǎng)織紅細胞和嗜中性粒細胞的計數(shù)減少。這與胸骨和股骨骨髓的細胞性(cellularity)減少有關(guān)。表6顯示了根據(jù)這些數(shù)據(jù)計算出的雷得唑來的安全界限。表6.計算出的雷得唑來的安全界限實施例3:雷得唑來對比比較試劑的攝取大約60％的雷得唑來積聚在細胞的細胞溶質(zhì)中，而大約40％積聚在溶酶體中。雷得唑來在哺乳動物細胞(例如防御細胞、巨噬細胞、肺細胞和非吞噬細胞)中的積累比利奈唑胺高17倍。雷得唑來殺死細胞內(nèi)的金黃色葡萄球菌(包括耐利奈唑胺的)、單核細胞增生利斯特氏菌和嗜肺軍團桿菌，其是存在于不同細胞室中的生物體。累積每日給藥一次，劑量低于血漿水平預(yù)測的劑量。與利奈唑胺相比，積累提供更寬的雷得唑來的安全窗口。參見lemaire等人aac2010,54(6):6549-59。即使雷得唑來的水平在血漿中下降，但在肉芽腫囊中的水平仍然保持較高，從而有助于在感染部位起效(參見圖3-4)。實施例4：(5s)-n-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙氨基)-甲基]-聯(lián)苯-4-基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺單鹽酸鹽(化合物11)的合成下面的方案1描述了芳基硼酸120的合成，其與芳基碘化物108結(jié)合，產(chǎn)生化合物11。方案1.化合物11的合成在室溫下用3-氟丙胺鹽酸鹽113(8.70g，76.70mmol，1.15當(dāng)量)處理4-甲?；脚鹚?22(10.0g，66.69mmol)在無水dmf(150ml)中的溶液。所得混合物在室溫下用nab(oac)3h(28.30g，133.39mmol，2.0當(dāng)量)處理并攪拌3小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，反應(yīng)混合物用水(150ml)、固體na2co3(14.14g，133.39mmol，2.0當(dāng)量)和boc2o(22.05g，100.04mmol，1.5當(dāng)量)處理。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物倒入水(500ml)和etoac(500ml)中。將兩層分離，水層用2nhcl水溶液(130ml)處理至ph4。然后將水層用etoac(160ml)萃取，并將合并的有機層用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(2×100ml)洗滌，用na2so4干燥，并真空濃縮。將殘余物進一步真空干燥，得到所需的呈淺黃色油狀物的4-(n-叔丁基羰基-3-氟丙氨基甲基)苯硼酸120(25.0g)。該產(chǎn)物直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。在室溫下，用(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺108(16.80g，44.44mmol)和固體k2co3(18.40g，133.4mmol，3.0當(dāng)量)處理在甲苯(120ml)、etoh(40ml)和水(40ml)的混合物中的芳基硼酸120(25.0g，64.30mmol，1.45當(dāng)量)的懸浮液。將所得反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流下脫氣三次，然后用pd(pph3)4(2.57g，2.23mmol，0.05當(dāng)量)處理。將所得反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流下脫氣三次，然后加熱回流8小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后倒入水(300ml)和乙酸乙酯(etoac，300ml)中。將兩層分離，有機相用水(60ml)和飽和nacl水溶液(2×50ml)洗滌，用無水na2so4干燥，真空濃縮。將產(chǎn)物從etoac/己烷中重結(jié)晶并真空干燥，得到所需的呈灰白色粉末的(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基甲基}-(3-氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯121(21.2g,三個步驟的產(chǎn)率為61.5％)。隨后用在1,4-二烷中的4n氯化氫處理boc保護的胺121，得到化合物11。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.90(s,3h,coch3),2.11-2.20(m,2h),3.10(m,2h),3.50(t,2h,j＝5.4hz),3.87(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.24(t,1h,j＝9.1hz),4.27(s,2h,arch2),4.54(t,1h,j＝5.8hz),4.70(t,1h,j＝5.8hz),4.83(m,1h),7.50(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.65-7.74(m,6h,芳香族-h),8.37(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.43(br.s,2h,rarn+h2).c22h25f2n3o3hcl,lcms(ei)m/e418(m++h)。實施例5：雷得唑來的合成根據(jù)下面的方案2，合成雷得唑來(顯示為化合物1)及其鹽酸鹽。方案2.雷得唑來(化合物1)及其鹽酸鹽的合成唑烷酮化合物1010的合成根據(jù)下面的方案3制備唑烷酮化合物1010。方案3.唑烷酮化合物1010的合成(3-氟-苯基)-氨基甲酸芐基酯(1016)。用碳酸鉀(k2co3，46.45g，336.6mmol，2.0當(dāng)量)和水(150ml)處理3-氟-苯胺(1015，以名稱3-氟苯胺或1-氨基-3-氟苯市售，18.7g，168.3mmol)在四氫呋喃(thf，150ml)中的溶液，然后于室溫、在氮氣下將在thf(50ml)中的氯甲酸芐酯(cbzcl，31.58g，185.1mmol，26.1ml，1.1當(dāng)量)逐滴加入反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。當(dāng)tlc顯示反應(yīng)完成時，用水(100ml)和乙酸乙酯(etoac，100ml)處理反應(yīng)混合物。將兩層分離，用etoac(2×100ml)萃取水層。將合并的有機萃取液用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，真空濃縮。將殘余物進一步真空干燥，得到呈淺黃色油狀的粗制(3-氟-苯基)-氨基甲酸芐基酯(2，39.2g，理論值為41.23g，95％)，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，將其直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1016:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.23(s,2h,och2ph),6.75-6.82(m,2h),7.05(dd,1h,j＝1.4,8.2hz),7.22-7.45(m,6h)；c14h12fno2,lcms(ei)m/e246(m++h)。(5r)-3-(3-氟-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1018)。將(3-氟苯基)-氨基甲酸芐基酯(1016，39.2g，160.0mmol)在無水四氫呋喃(thf，300ml)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷卻至-78℃，然后在-78℃氮氣下逐滴加入正丁基鋰(n-buli，2.5m在己烷中的溶液，70.4ml，176mmol，1.1當(dāng)量)在己烷中的溶液。隨后將所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌1小時，然后在-78℃氮氣下將(r)-(-)-丁酸縮水甘油酯1017(25.37g，24.6ml，176mmol，1.1當(dāng)量)在無水thf(100ml)中的溶液逐滴加入反應(yīng)混合物中。將所得反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后在氮氣下逐漸溫?zé)嶂潦覝爻掷m(xù)12小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物用水(200ml)淬滅，并將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然后加入乙酸乙酯(etoac，200ml)。將兩層分離，水層用etoac(2×100ml)萃取。合并的有機萃取液用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。當(dāng)蒸發(fā)出大部分溶劑時，白色晶體從濃縮溶液中沉淀出來。然后將殘余物用20％etoac-己烷(100ml)處理，并在室溫下將所得漿液進一步攪拌30分鐘。然后通過過濾收集固體，并用20％etoac-己烷(2×50ml)洗滌，得到呈白色晶體的粗制(5r)-(3-(3-氟-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1018，24.4g，理論值為33.76g，72.3％)，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，并直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1018:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.34-3.72(m,2h),3.83(dd,1h,j＝6.2,9.0hz),4.09(t,1h,j＝12.0hz),4.68-4.75(m,1h),5.23(t,1h,j＝5.6hz,oh),6.96(m,1h),7.32-7.56(m,3h)；c10h10fno3,lcms(ei)m/e212(m++h)。(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1019)。在25℃下，將(5r)-(3-(3-氟-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1018，10.94g，50.9mmol)在三氟乙酸(tfa，50ml)中的溶液用n-碘代琥珀酰亞胺(nis，12.03g，53.45mmol，1.05當(dāng)量)處理，所得反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物真空濃縮。然后將殘余物在25℃用水(100ml)和20％etoac-己烷(100ml)處理，所得混合物在25℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至0℃-5℃持續(xù)2小時。通過過濾收集白色固體，用水(2×25ml)和20％etoac-己烷(2×25ml)洗滌，真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1019，15.1g，理論值為17.15g，88％)，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，并且直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。對于1019:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.58(dd,1h,j＝4.2,12.6hz),3.67(dd,1h,j＝3.0,12.6hz),3.67(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),4.07(t,1h,j＝9.0hz),4.72(m,1h),5.21(br.s,1h,oh),7.22(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),7.58(dd,1h,j＝2.4,11.1hz),7.81(dd,1h,j＝7.8,8.7hz)；c10h9fino3,lcms(ei)m/e338(m++h)。(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020)。在25℃下，用三甲胺(tea，15.15g，20.9ml，150mmol，2.0當(dāng)量)處理(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羥甲基-唑烷-2-酮(1019，25.2g，74.8mmol)在二氯甲烷(ch2cl2，150ml)中的溶液，將所得混合物冷卻至0℃-5℃，然后于0-5℃在氮氣下向反應(yīng)混合物中逐滴加入甲磺酰氯(mscl，10.28g，6.95ml，89.7mmol，1.2當(dāng)量)。隨后將所得反應(yīng)混合物與0℃-5℃在氮氣下攪拌1小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物用水(100ml)和ch2cl2(100ml)淬滅。將兩層分離，水層用ch2cl2(100ml)萃取。合并的有機萃取液用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。將殘余物進一步真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020，30.71g，理論值為31.04g，98.9％)，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，將其直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1020:c11h11fino5s,lcms(ei)m/e416(m++h)。(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-異吲哚-1,3-二酮(1021)。在25℃下用固體鄰苯二甲酰亞胺化鉀(12.95g，70.0mmol，1.1當(dāng)量)處理(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020，26.38g，63.57mmol)在無水n,n-二甲基甲酰胺(dmf，120ml)中的溶液，并將所得反應(yīng)混合物升溫至70℃持續(xù)2小時。當(dāng)tlc和hplc顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水(400ml)淬滅，并將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后冷卻至0℃-5℃持續(xù)1小時。然后通過過濾收集白色沉淀，用水(3×100ml)洗滌，并真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-異吲哚-1,3-二酮(1021，27.85g，理論值29.64g，94％)，發(fā)現(xiàn)其基本上為純的，將其直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。對于1021:c18h12fin2o4,lcms(ei)m/e467(m++h)。(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022)。在25℃下用一水合肼(12.52g，12.1ml，250mmol，5.0當(dāng)量)處理(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-異吲哚-l,3-二酮(1021，23.3g，50.0mmol)在乙醇(etoh，150ml)中的溶液，并將所得反應(yīng)混合物升溫以回流2h。在反應(yīng)混合物回流的同時形成了白色沉淀。當(dāng)tlc和hplc顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水(100ml)淬滅。當(dāng)將水引入反應(yīng)混合物中時，白色沉淀完全溶解，產(chǎn)生均勻的溶液。然后用ch2cl2(3×200ml)萃取水溶液，合并的有機萃取液用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。將殘余物進一步真空干燥，得到呈白色粉末的粗制的(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022，16.0g，理論值為16.8g，95.2％)，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，將其直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1022:c10h10fin2o2,lcms(ei)m/e337(m++h)。(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010)。在25℃用三乙胺(tea，9.62g，13.2ml，95.2mmol，2.0當(dāng)量)處理(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022，16.0g，47.6mmol)在ch2cl2(150ml)中的懸浮液，并將所得反應(yīng)混合物冷卻至0℃-5℃，然后于0℃-5℃在氮氣下用乙酸酐(ac2o，7.29g，6.75ml，71.4mmol，1.5當(dāng)量)和4-n,n-二甲氨基吡啶(dmap，58mg，0.5mmol，0.01當(dāng)量)處理。隨后將所得反應(yīng)混合物在0℃-5℃下攪拌2小時。當(dāng)tlc和hplc顯示反應(yīng)完成時，反應(yīng)混合物用水(100ml)淬滅。將兩層分離，然后用ch2cl2(2×50ml)萃取水層，合并的有機萃取液用水(2×100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。將殘余物進一步真空干燥，得到呈白色粉末的粗制的(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010，17.36g，理論值為17.99g，96.5％)，其被發(fā)現(xiàn)基本上是純的，并將其直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步的純化。對于1010:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.63(s,3h,nhcoch3),3.25(t,2h,j＝5.4hz),3.56(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),3.95(t,1h,j＝9.1hz),4.58(m,1h),5.16(t,1h,j＝5.7hz,oh),7.02(dd,1h,j＝2.4,8.2hz),7.38(dd,1h,j＝2.4,10.8hz),7.66(t,1h,j＝7.5,8.4hz),8.08(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3)；c12h12fin2o3,lcms(ei)m/e379(m++h)。雷得唑來(化合物1)的合成4-甲氧基芐基疊氮1001。在25℃下用固體疊氮化鈉(21.5g，331.0mmol，1.0當(dāng)量)處理4-甲氧基芐基氯1000(51.8g，331.0mmol)在無水dmf(200ml)中的溶液，并在25℃下將所得混合物攪拌24小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，在室溫下將反應(yīng)混合物用水(400ml)和乙酸乙酯(etoac，400ml)淬滅。將兩層分離，用etoac(200ml)萃取水層。合并的有機萃取液用水(2×200ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。得到呈無色油狀的粗制的4-甲氧基芐基-酰胺(51.2g，理論值為53.95g，產(chǎn)率為94.9％)，通過hplc和1hnmr，發(fā)現(xiàn)其基本上是純的，將其直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。對于4-甲氧基芐基疊氮1001:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.84(s,3h,aroch3),4.29(s,2h,ar-ch2),6.96(d,2h,j＝8.7hz),7.28(d,2h,j＝7.8hz)。c-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3l三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004)。在25℃用丙炔胺1002(市售，30.97g，38.6ml，563.0mmol，1.5當(dāng)量)處理4-甲氧基芐基酰胺1001(61.2g，375.5mmol)在甲苯(188ml)中的溶液，并將所得反應(yīng)混合物在100℃-110℃溫?zé)嵋詼睾突亓?1小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后真空濃縮，以除去過量的炔丙胺和溶劑。然后用30％乙酸乙酯-己烷(v/v，260ml)處理油狀殘余物，將所得混合物溫?zé)嵋曰亓?，并在回流下攪?0分鐘，然后冷卻至室溫1小時。然后通過過濾收集淺黃色固體，用30％乙酸乙酯-己烷(v/v，2×100ml)洗滌，在40℃下真空干燥過夜，得到粗制環(huán)加成產(chǎn)物(78.8g，理論值為81.75g，96.4％)，為兩種位置異構(gòu)體的混合物，c-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004)，通過1hnmr可知兩者比例為1.2比1。發(fā)現(xiàn)粗環(huán)加成產(chǎn)物基本上是純的，兩種位置異構(gòu)體不經(jīng)分離，之后直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。對于1003和1004:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.82(br.s,2h,nh2),3.72和3.73(兩個s,3h,ar-och3),5.47和5.53(兩個s,2h,arch2),6.89和6.94(兩個d,2h,j＝8.7hz,ar-h),7.17和7.29(兩個d,2h,j＝8.7hz,ar-h),7.58和7.87(兩個br.s,1h,三唑-ch)；ci1h14n40,lcms(ei)m/e219(m++h)和241(m++na)。4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009)。方法a。在室溫下用4-甲?；脚鹚?005(市售，12.39g，82.57mmol，0.9當(dāng)量)處理位置異構(gòu)體c-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004，20.0g，91.74mmol)在1,2-二氯乙烷(dce，280ml)中的溶液，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后在室溫下在1.5小時內(nèi)將三乙酰氧基硼氫化鈉(nab(oac)3h，29.2g，137.6mmol，1.5當(dāng)量)分三份加入到反應(yīng)混合物中，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌3.5小時。當(dāng)tlc和hplp/ms顯示還原胺化反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物含有作為還原胺化產(chǎn)物的4-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1006和1007)的混合物，然后用四氫呋喃(thf，100ml)和水(水，100ml)對其進行處理。隨后在室溫下用固體碳酸鉀(k2co3，37.98g，275.2mmol，3.0當(dāng)量)和二碳酸二叔丁酯(boc2o，20.02g，91.74mmol，1.0當(dāng)量)處理所得溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示n-boc保護反應(yīng)完成時，用乙酸乙酯(etoac，150ml)和水(水，100ml)處理反應(yīng)混合物。將兩層分離，水層用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×100ml)、水(100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。獲得了呈淺黃色油狀的粗制的位置異構(gòu)體4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009，35.98g，37.32g，96.4％)，其在室溫下真空靜置后固化。該粗物質(zhì)直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。對于1008和1009:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32和1.37(兩個br.s,9h,cooc(ch3)3),3.70,3.73和3.74(三個s,3h,ar-och3),4.07-4.39(m,4h),5.49和5.52(兩個s,2h),6.70-8.04(m,9h,ar-h和三唑-ch)；c23h29bn4o5,lcms(ei)m/e453(m++h)和475(m++na)。方法b。在室溫下用4-甲酰基苯硼酸(13.11g，87.4mmol，0.95當(dāng)量)處理位置異構(gòu)體c-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004，20.06g，92.0mmol)在四氫呋喃(thf，300ml)中的溶液，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后在室溫下在1.5小時內(nèi)將三乙酰氧基硼氫化鈉(nab(oac)3h，29.25g，138.0mmol，1.5當(dāng)量)分三份加入到反應(yīng)混合物中，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌3.5小時。當(dāng)tlc和hplp/ms顯示還原胺化反應(yīng)完成時，然后用水(水，200ml)處理反應(yīng)混合物，該反應(yīng)混合物含有作為還原胺化產(chǎn)物的4-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1006和1007)的位置異構(gòu)體混合物。隨后在室溫下用固體碳酸鉀(k2co3，38.0g，276mmol，3.0當(dāng)量)和二碳酸二叔丁酯(boc2o，20.08g，92mmol，1.0當(dāng)量)處理所得水溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示n-boc保護反應(yīng)完成時，用乙酸乙酯(etoac，150ml)和水(水，100ml)處理反應(yīng)混合物。將兩層分離，水層用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有機萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×100ml)、水(100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。獲得了呈淺黃色油狀的粗制的4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009,38.45g,39.50g,97.3％)，其在室溫下真空靜置后固化。發(fā)現(xiàn)這種粗物質(zhì)與從方法a獲得的物質(zhì)在每個可比較的方面基本上相同，并將其直接用于后續(xù)反應(yīng)，無需進一步純化。(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基-2’-氟-聯(lián)苯-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011和1012)。在25℃下將粗制的4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-芐基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009，37.62g，83.23mmol)的位置異構(gòu)體混合物和n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010，28.32g，74.9mmol，0.90當(dāng)量)在甲苯(150ml)中的懸浮液用k2co3(34.45g，249.7mol，3.0當(dāng)量)粉末、etoh(50ml)和水(50ml)處理，并將所得混合物在25℃下在穩(wěn)定的氬氣流下脫氣三次。隨后將pd(pph3)4(866mg，0.749mmol，0.01當(dāng)量)加入到反應(yīng)混合物中，并在25℃下將所得反應(yīng)混合物在穩(wěn)定的氬氣流下再次脫氣三次，然后加熱以溫和回流18小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示偶聯(lián)反應(yīng)完成時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)進行處理。然后分離兩層，水層用etoac(100ml)萃取。合并的有機萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×150ml)、水(100ml)和飽和nacl水溶液(100ml)洗滌，用mgso4干燥，并真空濃縮。殘余油狀物在室溫下真空靜置固化，得到粗制的(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011)和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1012)的位置異構(gòu)體混合物。將該粗產(chǎn)物(43.36g，理論值為49.28g，88％)直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1011和1012的混合物:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35和1.38(兩個br.s,9h,coo(ch3)3),1.85(s,3h,coch3),3.45(t,2h,j＝5.4hz),3.73和3.76(兩個s,3h,ar-och3),3.79(dd,1h,j＝6.6,9.1hz),4.18(t,1h,j＝9.1hz),4.35-4.43(m,4h),4.73-4.81(m,1h),5.50(br.s,2h),6.90和6.98(兩個d,2h,j＝8.7hz),7.28和7.32(兩個d,2h,j＝8.7hz),7.35(dd,2h,j＝2.2,8.6hz),7.42(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.49-7.63(m,4h,芳香族-h),7.90和7.99(兩個br.s,1h,三唑-ch),8.29(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3)；c35h39fn6o6,lcms(ei)m/e659(m++h)和681(m++na)。(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽(1013)和(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽(1014)。在室溫下用4n氯化氫在1,4-二烷(113.3ml，453.2mmol，8.0當(dāng)量)中的溶液處理(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-聯(lián)苯-4-甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011和1012,37.28g,56.65mmol)的位置異構(gòu)體混合物在乙酸乙酯(etoac，150ml)和甲醇(meoh，30ml)中的溶液，并將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示n-boc去保護反應(yīng)完成時，在真空下除去溶劑。然后將殘余物懸浮于250ml的5％甲醇(meoh)的乙腈(ch3cn)溶液中，所得漿液在室溫下攪拌1小時。然后通過過濾收集固體，用甲苯(2×100ml)和5％甲醇的乙腈(2×50ml)洗滌，并真空干燥，得到粗制的(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽和(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽(1013和1014，30.0g，理論值為33.68g，89.1％產(chǎn)率)的位置異構(gòu)體混合物，其呈灰白色晶體，二者比例為1.2比1。該物質(zhì)通過1hnmr和hplc/ms確定為基本上純的，并將其直接用于后續(xù)反應(yīng)中，無需進一步純化。對于1013和1014的位置異構(gòu)體混合物:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.84(s,3h,coch3),3.44(t,2h,j＝5.4hz),3.71和3.74(兩個s,3h,ar-och3),3.80(dd,1h,j＝6.6,9.1hz),4.17(t,1h,j＝9.1hz),4.23-4.30(m,4h),4.73-4.80(m,1h),5.58和5.70(兩個s,2h),6.88和6.93(兩個d,2h,j＝8.7hz),7.15和7.32(兩個d,2h,j＝8.7hz),7.43(dd,2h,j＝2.2,8.6hz),7.52-7.62(m,6h,芳香族-h),8.28(s,1h,三唑-ch),8.32(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.91和10.32(兩個br.s,2h,arch2n+h2)；c30h31fn6o4,lcms(el)m/e559(m++h)和581(m++na)。(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1)(雷得唑來)。將粗制的(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽和(5s)-n-{3-[2-氟-4’({[1-(4-甲氧基-芐基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-聯(lián)苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺鹽酸鹽(1013和1014,29.17g,49.07mmol)的位置異構(gòu)體混合物在三氟乙酸(tfa，150ml)中的溶液溫?zé)嶂?5℃-70℃，并將所得反應(yīng)混合物在65℃-70℃下攪拌12小時。當(dāng)tlc和hplc/ms顯示去保護反應(yīng)完成時，在真空下除去溶劑。用乙酸乙酯(etoac，100ml)和水(150ml)處理殘余固體，然后在室溫下用飽和碳酸鈉水溶液(30ml)處理。然后將所得混合物在室溫下攪拌1小時，之后通過過濾收集固體，用etoac(2×50ml)和水(2×50ml)洗滌，并在40℃-45℃下真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1，作為游離堿，18.9g，理論值21.49g，87.9％)，通過hplc/ms和1hnmr發(fā)現(xiàn)其是一種純的位置異構(gòu)體，并且該位置異構(gòu)體被認為與通過同一方法僅從1013的去保護獲得的物質(zhì)相同。對于作為游離堿的1:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.85(s,3h,coch3),3.44(t,2h,j＝5.4hz),3.74(s,2h),3.77(s,2h),3.79(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.17(t,1h,j＝9.1hz),4.72-4.81(m,1h),7.39-7.62(m,7h,芳香族-h),7.73(s,1h,三唑-ch),8.29(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.72(br.s,2h,arch2n+h2),15.20(hr.s,1h,三唑-nh)；c22h23fn6o3,lcms(ei)m/e439(m++h)和461(m++na)；dsc在208.4℃開始融化。(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-聯(lián)苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺氯化物(1鹽酸鹽)。在室溫下用4.0n氯化氫的1,4-二烷(41.1ml，164.4mmol，4.0當(dāng)量)溶液處理游離堿1(18.0g，41.1mmol)在乙酸乙酯(etoac，80ml)和甲醇(meoh，20ml)中的懸浮液，并將所得混合物在室溫下攪拌8小時。然后在真空下除去溶劑，并將殘余物進一步真空干燥，然后用10％甲醇在乙腈(80ml)中混合物進行處理。通過過濾收集固體，用10％meoh/乙腈(2×40ml)洗滌，真空干燥，得到呈灰白色晶體的1鹽酸鹽(18.13g，理論值為19.50g，產(chǎn)率93％)；dsc在266℃吸熱；在261℃開始熔化。雷得唑來鹽酸鹽的重結(jié)晶。根據(jù)以下步驟從乙腈和水中對粗制的1鹽酸鹽進行重結(jié)晶：將粗制的1鹽酸鹽(50.0g)在乙腈(1250ml)中的懸浮液溫?zé)嵋曰亓?，將蒸餾水(水，280ml)逐漸加入混合物。然后將所得澄清的黃色至淺棕色溶液在回流下攪拌10分鐘，然后冷卻至45℃-55℃。然后在45℃-55℃下將溶液通過硅藻土床過濾，并將濾液逐漸冷卻至室溫，然后在冰浴中進一步冷卻至0-5℃持續(xù)1小時。然后通過過濾收集固體，用乙腈(2×50ml)洗滌，并在40℃下真空干燥24小時，得到重結(jié)晶的呈灰白色晶體的1鹽酸鹽(42.5g，理論值為50.0g，回收率為85％)。對于1:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.86(s,3h,coch3),3.45(t,2h,j＝5.4hz),3.84(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.19(t,1h,j＝9.1hz),4.24(br.s,2h),4.31(br.s,2h),4.74-4.79(m,1h),7.44(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.57-7.66(m,6h,芳香族-h),8.17(s,1h,三唑-ch),8.30(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.72(br.s,2h,arch2n+h2),15.20(br.s,1h,三唑-nh)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ22.57,40.69,41.50,47.36,49.23,71.85,105.70(d,j＝28.5hz),114.14(d,j＝2.9hz),122.29(d,j＝13.3hz),128.82(d,j＝3.0hz),130.70,130.94,131.0,131.22,135.30,137.92(br.s),139.66(d,j＝11.2hz),154.11,159.13(d,j＝243.5hz),170.19；c22h23fn6o3-hcl,lcms(ei)m/e439(m++h)和461(m++na)；ftircm-13300,～3400-～2300,3003,2933,2810,2779,1730,1654,1552,1502,和807；在266℃下dsc恒溫；261℃下開始熔化。雷得唑來硫酸鹽。向約1g的雷得唑來游離堿中加入15ml乙腈/水(2/3體積比)，以產(chǎn)生雷得唑來漿液。向雷得唑來漿液中加入溶解在水中的1當(dāng)量硫酸。將所得澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，水浴設(shè)定在50℃。溶液形成白色濕凝膠。將濕凝膠在氮氣流下干燥。加入10ml甲醇以溶解凝膠。凝膠仍未溶解。隨后加入35mldcm，凝膠狀固體變成蓬松的白色固體。將混合物在漿輪(slurrywheel)上進一步混合過夜。通過在濾紙上真空過濾收集固體，并在減壓下干燥約30分鐘。得到約0.7g結(jié)晶(低結(jié)晶度)鹽。(注：旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時有一些損失)。dsc在72℃和166℃吸熱；在158℃開始熔化。雷得唑來甲苯磺酸鹽。向約1g的雷得唑來游離堿中加入20ml水以產(chǎn)生利奈唑胺漿液。在環(huán)境溫度下向雷得唑來漿液中加入溶解在甲醇中的1當(dāng)量甲苯磺酸。混合后雷得唑來溶解。一些粘性固體形成并附著在玻璃小瓶的壁上。將作為另外的0.5當(dāng)量的酸添加到混合物中，形成更多的固體。將固體從小瓶中刮掉。將混合物在漿輪上進一步混合過夜。沿小瓶壁形成白色柔軟沉淀物。加入20ml丙酮后形成白色塊狀固體。通過真空過濾收集固體。得到約0.4g結(jié)晶鹽。dsc在97℃和173℃吸熱；在168℃開始熔化。雷得唑來乙磺酸鹽。向約1.1g雷得唑來游離堿中加入15ml乙腈/水(2/3體積比)，以產(chǎn)生雷得唑來漿液。向雷得唑來漿液中加入溶解在甲醇中的約12當(dāng)量的酸。將所得澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，水浴設(shè)定在50℃。產(chǎn)生玻璃狀凝膠。將所得白色泡沫狀凝膠重懸于35ml丙酮中。將混合物在漿輪上進一步混合過夜。通過在濾紙上真空過濾收集白色固體，并在減壓下干燥約15分鐘。得到約1.3g結(jié)晶鹽。dsc在57℃和222℃吸熱；在216℃開始熔化。雷得唑來乙二磺酸鹽。向約1.1g雷得唑來游離堿中加入15ml乙腈/水(2/3體積比)，以產(chǎn)生雷得唑來漿液。向雷得唑來漿液中加入溶解在甲醇中的0.74當(dāng)量的酸。將所得澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，水浴設(shè)定在50℃。將所得透明凝膠重懸于8ml甲醇中，并超聲處理。超聲處理后形成白色凝膠狀固體。隨后加入60mldcm。形成白色固體。將混合物在漿輪上進一步混合過夜。通過在濾紙上真空過濾收集白色沉淀，并減壓干燥約20分鐘。得到約1.4g結(jié)晶鹽。dsc在204℃吸熱；在198℃開始熔化。雷得唑來焦谷氨酸鹽。向約1.1g雷得唑來游離堿中加入15ml乙腈/水(2/3體積比)，產(chǎn)生api漿液。向api漿液中加入溶解在水中的1.5當(dāng)量的焦谷氨酸。將所得澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，水浴設(shè)定在50℃，得到透明凝膠。將凝膠重懸于丙酮中，最終體積為約35ml。將混合物在漿輪上進一步混合過夜。通過在濾紙上真空過濾收集固體，減壓干燥30分鐘。得到約1.3g無定形鹽。dsc在80℃和118℃吸熱；在128℃放熱；tg為79℃。雷得唑來甲磺酸鹽。向約1.1g雷得唑來游離堿中加入15ml乙腈/水(2/3體積比)，以產(chǎn)生雷得唑來漿液。向雷得唑來漿液中加入溶解在水中的1.4當(dāng)量酸。將所得澄清溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)，水浴設(shè)定在50℃，得到透明凝膠和白色固體的混合物。向混合物中加入30ml丙酮。將懸浮液在漿輪上進一步混合過夜。通過在濾紙上真空過濾收集固體，用丙酮短暫地沖洗，并在減壓下干燥約5分鐘。得到約1.3g結(jié)晶鹽。dsc在82℃和203℃吸熱；在198℃開始熔化。雷得唑來甲磺酸鹽(25g規(guī)模)。在室溫下，將雷得唑來游離堿(23.5g，53.6mmol)的樣品懸浮在水(200ml)和乙腈(20ml)的混合物中。加入未摻水的甲磺酸(3.56ml，54.9mmol)。當(dāng)加入酸時，漿液變薄并變得透明并帶有少量固體顆粒。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時直到所有顆粒溶解。將溶液轉(zhuǎn)移到水浴設(shè)定為50℃的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中，并在100mbar下汽提約22ml溶劑。將溫?zé)崛芤涸诒≈欣鋮s，形成白色沉淀。在0℃保持約1小時后，通過過濾收集沉淀，濾餅用冷水(20ml)洗滌。然后將濾餅在真空烘箱中干燥48小時(室內(nèi)真空約100mbar，65℃)。得到呈白色粉末的雷得唑來甲磺酸鹽，產(chǎn)率為90％(25.7g)。通過在d6-dmso中進行1hnmr，使得估算的含水量為0.75mol％，從而控制氘化溶劑中存在的水量。dsc在82℃和203℃吸熱；在198℃開始熔化。雷得唑來鹽的表征通過差示掃描量熱法(dsc)和熱重分析(tga)評價熱性能，如下表7-8所示。在tainstruments2910dsc上收集dsc數(shù)據(jù)。通常，將質(zhì)量范圍為1mg至10mg的樣品卷曲在鋁樣品盤中，并使用氮氣吹掃以50ml/min從25℃至約300℃以10℃/分鐘掃描。在tainstruments2950tga上收集tga數(shù)據(jù)。通常，將質(zhì)量范圍為5mg至15mg的樣品置于開放的預(yù)涂焦油(pre-tarred)的鉑樣品盤中，并使用氮氣吹掃從25℃至約150℃以10℃/分鐘掃描。在vtisga-100蒸汽吸附分析儀上收集動態(tài)蒸氣吸附/解吸(dvs)數(shù)據(jù)。在氮氣吹掃下在5％至95％相對濕度(rh)的范圍內(nèi)以10％rh間隔收集吸附和解吸數(shù)據(jù)。樣品在分析前未干燥。用于分析的平衡標準為在5分鐘內(nèi)重量變化小于0.0100％，如果不符合重量標準，最大平衡時間為3小時。樣品初始水分含量的數(shù)據(jù)未校正。氯化鈉和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)用作校準標準。雷得唑來鹽的熱表征表7.雷得唑來鹽的差示掃描量熱法表8.雷得唑來鹽的熱表征雷得唑來鹽的溶解度確定了各種雷得唑來鹽的溶解度，如下表9所示。在環(huán)境溫度下將大約2-3.5mg的每種鹽稱重到玻璃容器中。加入hplc級水200μl，并用攪拌棒攪拌2小時。使用carlzeisssv8立體顯微鏡在目視和/或顯微鏡下檢查樣品的溶解度。定期添加額外的溶劑，直到溶質(zhì)完全溶解或溶解度<0.04mg/ml。表9.雷得唑來主要分離鹽的溶解度鹽形式鹽(mg)體積(ml)溶解度(mg/ml)延胡索酸鹽3.131.202.6檸檬酸鹽2.561.002.6馬來酸鹽3.611.602.3酒石酸鹽2.881.601.8磷酸鹽3.583.401.1抗壞血酸鹽2.5175.80<0.03苯甲酸鹽2.4782.20<0.03水楊酸鹽3.61122.20<0.03琥珀酸鹽2.3682.20<0.03鹽酸鹽2.3882.20<0.03乙酸鹽2.21118.20<0.02乳酸鹽2.61118.20<0.02游離堿2.26116.20<0.02對各種溶劑中的雷得唑來游離堿和雷得唑來鹽酸鹽的溶解度進行估算，分別如下表10和11所示。在環(huán)境溫度下用等份的測試溶劑處理稱取的樣品。通過目視檢查確定測試材料的完全溶解?；谟糜谔峁┩耆芙獾目?cè)軇┕浪闳芙舛取嶋H的溶解度可能大于由于使用過大的溶劑等份或由于較慢的溶解速率而計算的近似溶解度。如果在實驗過程中沒有發(fā)生溶解，則溶解度表示為“小于”。如果僅通過一次等份添加來實現(xiàn)完全溶解，則溶解度表示為“大于”。近似溶解度被舍入到最接近的整數(shù)。表10.雷得唑來游離堿的近似溶解度溶劑近似溶解度(mg/ml)丙酮<1乙腈<1二氯甲烷<1乙酸乙酯<1乙醚<1六氟異丙醇(hfipa)≥245hfipa/甲醇(1:3體積比)<1六甲基磷酰胺<26甲醇<12,2,2-三氟乙醇(tfe)≥54四氫呋喃(thf)<1水<1表11.雷得唑來hcl鹽的近似溶解度b材料從未制成溶液。在另一組實驗中，通過hplc測定各種雷得唑來鹽的溶解度。結(jié)果列在下表12中。在水中制備約1ml每種鹽的飽和溶液(溶液中有過量固體)。將混合物在漿輪上進一步混合過夜，然后在桌面式離心機上以最大速度離心約5分鐘。收集上清液，并測定ph。在天然ph下測定溶解度。然后用氫氧化鈉溶液或其中產(chǎn)生鹽的酸溶液將ph調(diào)節(jié)至約3.5。將上清液通過0.2μm針頭式濾器過濾，并在過濾后立即稀釋至0.1％甲酸溶液，用于hplc。所有hplc分析使用配有二極管陣列檢測器、脫氣器、四元泵和自動進樣器的agilent1100系列液相色譜儀進行。色譜柱是具有3.5μm填充的4.6×150mmsymmetryshieldrp18柱(沃特斯(waters))。柱溫設(shè)定為30℃，檢測器波長為270nm，帶寬為8nm，基準波長為360nm。流動相a為水中的0.1％甲酸(hplc級)，流動相b為甲醇中的0.1％甲酸(hplc級)。流速為1.2ml/分鐘，柱用85％流動相a和15％流動相b平衡。注射體積為5μl。洗脫程序如下：注射樣品后，初始梯度為在25分鐘內(nèi)從85％流動相a、15％流動相b到100％流動相b，隨后用100％流動相b進行3分鐘，然后在2分鐘內(nèi)從100％流動相b到15％流動相b進行反向梯度，然后用85％流動相a和15％流動相b進行另外10分鐘的平衡。表12.23℃下通過hplc測定水中的雷得唑來鹽的溶解度c溶液未飽和。實施例6：雷得唑來的局部組合物通過使用常規(guī)混合技術(shù)結(jié)合以下組分來制備局部組合物。在合適的容器中，在攪拌下將抗生素化合物溶于乙醇中。接著，在攪拌下將任選的水楊酸(如果加入的話)溶解在該乙醇混合物中。在單獨的容器中，將右泛醇(如果使用的話)在攪拌下溶解在水中。將水或右泛醇溶液(如果使用的話)與醇混合物通過混合結(jié)合。局部凝膠劑通過使用常規(guī)混合技術(shù)結(jié)合以下組分來制備局部組合物。在合適的容器中，在攪拌下將抗生素化合物溶于乙醇中。接著，在單獨的容器中，在攪拌下將親水性膠凝劑溶解在水中。將親水性膠凝劑溶液與醇混合物通過混合結(jié)合。該組合物可用于治療由痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌或金黃色葡萄球菌引起或介導(dǎo)的痤瘡或其它皮膚感染的局部施用。實施例7：雷得唑來的口服制劑片劑使用標準混合技術(shù)制備片劑組合物，如下表13-15所示?？梢允褂脻穹ê透煞ㄖ屏７?。本文有用的片劑可以具有顆粒內(nèi)和顆粒外組分，并且可以在片劑的顆粒內(nèi)和顆粒外部分中使用一些相同的組分。片劑可以進一步涂覆蠟、明膠、蟲膠和其它合適的材料，并且可以壓印或拋光。除非另有說明，下表中的所有組分均以mg重量計。表13.片劑制劑成分1234567雷得唑來541.6541.6541.6541.6541.6541.6541.6乳化劑70.00270.003115.00275.00385.00270.00270.003羥丙基甲基纖維素45.0045.00n/a45.00n/a35.0035.00羧基乙酸淀粉鈉45.0045.0045.0045.0045.0035.0035.00甘露醇54.4054.4054.4054.4054.4054.4054.40微晶纖維素32.0032.0032.0032.0032.0032.0032.00煅制氧化硅8.008.008.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.004.004.004.004.004.004.002月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire50/13)3月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire44/14)表14.片劑制劑(續(xù))2月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/133月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表15.片劑制劑(續(xù))成分151617181920雷得唑來541.1541.6541.6541.1541.6541.1乳化劑90.00260.00260.00375.00275.003120.003羥丙基甲基纖維素n/a40.0040.00n/a40.00n/a羧基乙酸淀粉鈉40.0040.0040.0040.0040.0040.00甘露醇54.4054.4054.4054.4054.4054.40微晶纖維素32.0032.0032.0032.0032.0032.00煅制氧化硅8.008.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.004.004.004.004.004.002月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/133月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14膠囊使用標準混合技術(shù)制備膠囊組合物，如下表16-19所示。可以使用濕法和干法制粒法來制備造粒組分，然后將其裝入明膠膠囊中，例如軟膠膠囊或硬兩片式明膠或淀粉膠囊。所有組分均以mg每膠囊的重量計。表16.膠囊試劑成分12345雷得唑來324.93324.93324.93324.93324.93乳化劑65.002125.00265.00265.00265.002聚維酮n/an/a25.0020.0055.00羥丙基甲基纖維素31.00n/an/a15.00n/a羧基乙酸淀粉鈉30.0025.0030.0030.0030.00甘露醇78.0066.0078.0078.0063.00微晶纖維素58.5746.5764.5764.5749.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表17.膠囊制劑(續(xù))成分678910雷得唑來324.93324.93324.93324.93324.93乳化劑55.00255.003115.00355.00355.003聚維酮30.00n/an/a35.0015.00羥丙基甲基纖維素n/a36.00n/an/a20.00羧基乙酸淀粉鈉35.0035.0035.0030.0030.00甘露醇78.0078.0066.0078.0078.00微晶纖維素64.5758.5746.5764.5764.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/143月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/13表18.膠囊制劑(續(xù))成分1112131415雷得唑來324.93324.93324.93324.93324.93乳化劑60.002120.00260.00260.00260.002聚維酮n/an/a30.0015.0060.00羥丙基甲基纖維素36.00n/an/a15.00n/a羧基乙酸淀粉鈉30.0030.0030.0030.0030.00甘露醇78.0066.0078.0078.0063.00微晶纖維素58.5746.5764.5764.5749.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表19.膠囊制劑(續(xù))成分1617181920雷得唑來324.93324.93324.93324.93324.93乳化劑60.00260.003120.00360.00360.003聚維酮30.00n/an/a30.0015.00羥丙基甲基纖維素n/a36.00n/an/a15.00羧基乙酸淀粉鈉30.0030.0030.0030.0030.00甘露醇78.0078.0066.0078.0078.00微晶纖維素64.5758.5746.5764.5764.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸鎂4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/143月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/13軟膠膠囊首先由以下成分制備軟膠混合物：明膠(47.00重量％)、甘油(15.00重量％)和水(qs100)。將所述成分合并在合適的容器中并在約65℃下混合加熱，以形成均勻的溶液。使用標準包封方法，將所得溶液用于制備含有約600mg上述膠囊1至20的組合物的軟膠膠囊。所得軟膠膠囊適合于口服給藥。硬膠膠囊硬膠膠囊從任何市售的來源購買。膠囊是用約600mg上述膠囊1至20的組合物通過手動或膠囊填充機填充。所得硬膠膠囊適合于口服給藥。固體口服制劑使用標準的濕法造粒法將所述成分混合以形成片劑，然后任選地進行腸溶包衣。所得的組合物如表20-21所例示，適用于口服給藥。表20.固體口服制劑組成a純化水用作造粒劑，并在干燥過程中除去。用于口服的藥物組合物表21.口服藥物組成成分重量百分數(shù)片劑中的mg顆粒內(nèi)雷得唑來鹽酸鹽20.31162.51hpmcas-m干燥噴霧13.28106.24hpmcas-h干燥噴霧13.28106.24交聯(lián)羧甲纖維素鈉4.0031.98微晶纖維素11.6092.76乳糖一水合物11.6092.76膠體二氧化硅0.756.00硬脂酸鎂0.91.50顆粒外交聯(lián)羧甲纖維素鈉1.5012.00磷酸二鈣(dc級)23.38187.00膠體二氧化硅0.060.50硬脂酸鎂0.060.50總計100.00800.00制備口服藥物組合物的流程如下：1.使雷得唑來鹽酸鹽和膠體二氧化硅一起通過#20篩網(wǎng)，而不是依次進行。2.袋混合5分鐘。向玻璃小瓶中加入約0.25g樣品。3.除了硬脂酸鎂以外，使其余的顆粒內(nèi)成分通過comillu5以1000rpm通過0.032r篩。在單獨的容器中收集所有物質(zhì)。4.加入v型混合機中，以24rpm混合1分鐘。5.取出約100g混合物。6.將來自步驟2的雷得唑來鹽酸鹽和膠體二氧化硅加入到v型混合機中。7.將100g混合物加入容納雷得唑來鹽酸鹽的容器中，手搖，并加入混合機的與添加雷得唑來鹽酸鹽的同一側(cè)。8.以24rpm混合15分鐘。9.使硬脂酸鎂與步驟8的約100g混合物一同通過#20篩網(wǎng)。10.在v型(雙筒)混合機中以24rpm混合4分鐘。收集50g樣品用于bsv、tsv等。11.在tf微型滾筒壓實機上將顆粒干燥為0.6-0.7的固體成分。用拋光光滑輥開始，需要時切換到槽紋輥。12.在配有0.032"conidur篩網(wǎng)的co-millu5上以100rpm研磨干顆粒帶。在約100-300g后停止并測量粒徑。13.如果需要，更換不同的篩網(wǎng)。使用的篩網(wǎng)：0.032c，并完成造粒。14.將來自步驟13的顆粒和顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅和磷酸二鈣至4qt.v型混合機，并以24rpm混合15分鐘。15.使顆粒外的硬脂酸鎂與約100g來自上述步驟14的混合物一起通過#20篩網(wǎng)。16.在v型(雙筒)混合機中以24rpm混合4分鐘。保存100g最終混合物用于表征。17.在具有0.3586×0.7174"改進橢圓形的kiliant100旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓縮為硬度約16-20kp。采用brppd分層抽樣方案采樣。上述制劑可用于治療、預(yù)防或降低有需要的患者例如人類患者中微生物感染的風(fēng)險。靜脈注射制劑用標準技術(shù)制備靜脈內(nèi)給藥組合物，如下表22-23所示。表22.具有2.778mg/ml游離堿的靜脈注射雷得唑來鹽酸鹽制劑批量大小，ml1,000克每批成分mg/ml％(w/w)amt(g)/批雷得唑來鹽酸鹽3.0090.30％3.009無水檸檬酸4.000.40％4.000檸檬酸三鈉(二水合物)1.220.12％1.2205％右旋糖溶液(d5w)適量，體積適量適量1n氫氧化鈉或磷酸適量，ph適量適量總計，mg1007100.00％1007.000最終ph為3.5(±0.1)溶液密度為1.007g/ml25.0mm檸檬酸緩沖液制備靜脈注射制劑的流程如下：1.稱取5％右旋糖的注射溶液(約占總批次重量的80％)，放入合適的容器中。2.將所需量的檸檬酸和檸檬酸三鈉(二水合物)加入到溶液中并混合直到溶解。記錄ph。3.將溶液加熱至35℃-43℃。4.在35℃-43℃的連續(xù)加熱下，加入為純化而校正的雷得唑來hc1鹽，并混合直到溶解。5.將溶液溫度降至25℃(±3)。6.測試ph。目標ph為3.5(±0.1)。根據(jù)需要用1n氫氧化鈉或磷酸調(diào)節(jié)。7.加入適量5％右旋糖的注射溶液至最終重量。8.測試ph。如果在3.5(±0.1)以外，則調(diào)節(jié)ph。記錄最終ph和溶液重量。9.過濾溶液(0.22μm)，并裝入小瓶。表23.在10mm緩沖液中具有2.778mg/ml游離堿的靜脈注射雷得唑來鹽酸鹽制劑制備靜脈注射制劑的流程如下：1.稱取注射用右旋糖粉末，放入合適的容器中。2.將所需量的檸檬酸和檸檬酸三鈉(二水合物)加入到溶液中并混合直到溶解。記錄ph。3.將溶液加熱至35℃-43℃。4.在35℃-43℃的連續(xù)加熱下，加入為純化而校正的雷得唑來hc1鹽，并混合直到溶解。5.將溶液溫度降至25℃(±3)。6.測試ph。目標ph為3.5(±0.1)。根據(jù)需要用1n氫氧化鈉或磷酸調(diào)節(jié)。7.加入適量5％右旋糖的注射溶液至最終重量。8.測試ph。如果在3.5(±0.1)以外，則調(diào)節(jié)ph。記錄最終ph和溶液重量。9.過濾溶液(0.22μm)，并裝入小瓶。實施例8：模擬胃腸系統(tǒng)中的溶出試驗a.開發(fā)一種模擬胃腸系統(tǒng)的易于使用的兩步溶出法。使用溶出法和顯微鏡法研究共離子效應(yīng)。顯微鏡法是用懸浮于水、含有和不含氯化鈉的ph1.2、ph4和ph6.5的緩沖液中的藥物進行。使用三種不同的兩步溶出法研究藥物及其顆粒的溶出情況，這些方法具體如下：方法#1：簡單的兩步緩沖液，ph4持續(xù)0-30分鐘，ph6.5持續(xù)30-90分鐘；方法#2：在兩個步驟中存在氯離子的簡單的兩步緩沖液；方法#3：存在氯離子的ph4的簡單緩沖液持續(xù)0-30分鐘，和ph6.5的具有膽汁鹽和表面活性劑的緩沖液持續(xù)30-90分鐘。這兩個步驟分別代表喂食時的胃和腸道條件。顯微鏡顯示藥物在氯離子存在下形成聚集體。意外地，替代的非氯化物鹽(純藥(neatdrug))絮凝成更大的聚集體。因此，研究了針對共離子效應(yīng)和胃腸條件的溶出方法。結(jié)果表明，氯離子存在下的簡單緩沖液是最具辨別性的溶出介質(zhì)。對于相同的制劑，溶出速率按以下順序：不含無氯化鈉的兩步簡單緩沖液>含有膽汁鹽和表面活性劑的兩步>含氯化鈉的簡單緩沖液。使用簡單的含氯化鈉的緩沖體系能夠使篩選制劑(screenformulation)達到最大的過飽和度并具有降低的共離子效應(yīng)。另一方面，沒有氯離子的簡單緩沖體系沒有提供足夠的能力來區(qū)分具有低氯化物ksp的藥物制劑。使用存在氯化鈉的簡單緩沖液的兩步溶出是常規(guī)的含有膽汁鹽和表面活性劑的兩步溶出體系的易于使用的替代物。在這種介質(zhì)中的溶出使得能夠研究具有亞微克水溶性的高劑量鹽酸鹽藥物制劑的過飽和度和共離子效應(yīng)。b.實現(xiàn)過飽和的配制方法探究配制方法，來克服水溶性差、共離子效應(yīng)，并為具有亞微克溶解度的藥物獲得過飽和度。用各種賦形劑混合物對藥物化合物造粒。使用兩步溶出法，在存在和不存在氯化鈉的情況下，在ph4下0至30分鐘，ph6.5下30至90分鐘，研究藥物物質(zhì)和造粒。在胃腸代表系統(tǒng)中進行的溶出數(shù)據(jù)表明，具有相對較低溶解度的ph調(diào)節(jié)劑比具有較高溶解度的ph調(diào)節(jié)劑更大程度地提高了溶解度。數(shù)據(jù)還表明，為制劑選擇的某些表面活性劑和聚合物進一步增強了過飽和度，并降低了來自氯離子的共離子效應(yīng)。在制劑中使用常見的水溶性賦形劑除了促進可制造性之外還促進了溶解。盡管替代的非氯化物鹽在酸性介質(zhì)中具有顯著增加的溶解度，但是純的非氯化物鹽的溶出與氯化物鹽的溶出相似。顯微鏡顯示非氯化物鹽在氯離子存在下形成聚集體。然而，一旦與選擇的賦形劑一起配制，在溶出方面顯示出非氯化物鹽的優(yōu)點。通過使用選擇的ph調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和聚合物，可以提高溶解性差的堿性藥物的溶出度和生物利用度。當(dāng)用優(yōu)化的賦形劑配制時，替代的鹽也可以增加溶出。選擇解決胃腸系統(tǒng)和共離子效應(yīng)的溶出方法對于選擇最大暴露的制劑是至關(guān)重要的。c.在模擬胃腸系統(tǒng)中藥物的兩步溶出試驗的研究開發(fā)一種簡單的兩步溶出法來篩選旨在提供過飽和的制劑。檢查氯化鈉對水不溶性藥物鹽酸鹽的溶出的影響。在喂食的giph條件下區(qū)分制劑。研究溶出系統(tǒng)的體內(nèi)體外相關(guān)性。傳統(tǒng)的兩步溶出系統(tǒng)使用膽汁鹽和表面活性劑，其使用時間很長，并且有時對于制劑篩選不足以區(qū)分。目的是開發(fā)一種易于使用的兩步溶出法，其模擬胃腸ph值和共離子效應(yīng)，而不使用膽汁鹽和表面活性劑。熟知的是，水不溶性化合物的鹽酸鹽具有共離子效應(yīng)。因此，在溶出緩沖液中加入氯化鈉來模擬共離子效應(yīng)。選擇水不溶性藥物的鹽酸鹽作為模型化合物，其具有以下生物制藥性質(zhì)：pka＝6.8和9.4；logp＝0.7；固有溶解度＝0.01mg/ml(在ph6.8下)；鹽在水中的溶解度＝在ph4、5.4和6.5下分別為2.6、0.2和0.06mg/ml；caco-2細胞穿透性＝0.5x10-6cm/s猴子口服生物利用度＝15％(在20mg/kg劑量)正面的食物效果(4倍)。表24.胃腸系統(tǒng)的ph和溶出介質(zhì)的ph在含有和不含賦形劑的情況下將散裝藥物粉末濕法制粒。將顆粒干燥并通過#18篩網(wǎng)選定尺寸。用懸浮在水、含有和不含氯化鈉的ph1.2、ph4和ph6.5的緩沖液中的藥物，進行顯微鏡測試。測試了四種溶出介質(zhì)。這些測試的結(jié)果在圖5-9中以線圖形式示出。將散裝藥物粉末在含有和不含賦形劑的情況下濕法制粒。將顆粒干燥并通過18號篩網(wǎng)選定尺寸。使用下表列出的四種不同的兩步溶出法研究藥物及其顆粒的溶出度。這兩個步驟分別代表喂食時的胃和腸道條件。腸內(nèi)ph(文獻)指出在dressman,藥物研究(pharmaceuticalresearch),23(1):165-176(2006)中公開的條件。下面列出這四種方法。表25.測試的4中兩步溶出法研究結(jié)果示于圖5-9。圖5描述了按照方法1進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘，然后在轉(zhuǎn)移至ph5.4的緩沖液30-90分鐘后，測定了雷得唑來制劑的溶出度。除藥物(未示出)外，這兩種條件沒有區(qū)分開制劑(圖5中的表中所示的a-c)。圖6描述了按照方法2進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移至ph6.5的緩沖液30-90分鐘后，測定了雷得唑來制劑的溶出度。從具有酸化劑的制劑a和b(如圖6中的表中所示)溶出的百分比達到對照的6-8倍。但溶出沒有解決共離子效應(yīng)，并且沒有區(qū)分開具有和沒有聚合物分散劑的酸化制劑。圖7描述了按照方法3進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在ph4.0的緩沖液中0-30分鐘后，然后轉(zhuǎn)移至ph6.5的緩沖液30-90分鐘后，測定了雷得唑來制劑的溶出度。兩種緩沖液均具有0.9％nacl。含0.9％nacl的兩步溶出法用于模擬共離子效應(yīng)。方法3由于共離子效應(yīng)而使制劑a的釋放更具辨別性并且使其減緩了50％。另一方面，含月桂酸聚乙二醇甘油酯和結(jié)晶阻滯劑的制劑c(如圖7的表中所示)的溶出顯著增加，但仍小于制劑a(也在圖7的表中示出)，其除了月桂酸聚乙二醇甘油酯和粘合劑還含有酸化劑。圖8描述了根據(jù)方法4進行的兩步溶出試驗的結(jié)果。在含有nacl的ph4緩沖液中0-30分鐘，然后轉(zhuǎn)移到含有膽汁鹽、表面活性劑和kcl的ph6.5的緩沖液中30-90分鐘后，測試了雷得唑來制劑的溶出度。方法4得到與方法3觀察到的相似的排序。使用具有氯化鈉的簡單緩沖液的兩步溶出對于具有膽汁鹽和表面活性劑的常規(guī)兩步溶出系統(tǒng)是易于使用的替代。在這種介質(zhì)中的溶出使得能夠研究具有微克水溶解度的高劑量鹽酸鹽藥物制劑的過飽和度和共離子效應(yīng)。模型化合物在犬中的暴露與溶出的結(jié)果一致。另一方面：沒有氯離子的簡單緩沖系統(tǒng)沒有區(qū)分具有低氯化物ksp藥物的制劑。用膽汁鹽和表面活性劑的溶出沒有提供足夠的辨識度來對制劑進行排序。研究結(jié)果還表明：在制劑中包含聚合物和表面活性劑有效地改善了雙ph介質(zhì)中模型化合物堿性鹽的溶出度和過飽和度；并且除了聚合物和表面活性劑之外還包含ph調(diào)節(jié)劑，會進一步改善化合物的溶出、過飽和度和體內(nèi)暴露。犬體內(nèi)研究用比格犬(體重＝12kg，n＝3)進行犬體內(nèi)研究。犬在禁食條件下以150mg口服給藥。通過lc/ms/ms收集、提取和分析血漿樣品系列。估計cmax和auc以評估來自不同制劑的總體暴露。制劑a提供比制劑c更高的暴露，這與溶出方法c(實施例8中所述)一致。圖9中的表列出了制劑a和c的cmax、tmax、t1/2和auc值，表明制劑a相對于制劑c在cmax、t1/2和auc方面顯示出優(yōu)異的生物利用度，盡管制劑c顯示出比制劑a更好的tmax。實施例9：使用雷得唑來治療皮膚感染可以使用各種局部雷得唑來制劑進行治療，作為一種治療、預(yù)防或降低由各種雷得唑來敏感性微生物病原體引起或介導(dǎo)的各種病癥的風(fēng)險的方法。病癥包括皮膚和軟組織感染(例如膿皰病、紅斑痤瘡、細菌性結(jié)膜炎、外耳炎、毛囊炎和局部傷口感染)、痤瘡、醫(yī)院內(nèi)或葡萄球菌鼻腔預(yù)防以及其它細菌感染如細菌性陰道炎。雷得唑來敏感性微生物病原體包括痤瘡丙酸桿菌、陰道加德納菌和金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)。建議的試劑對于非復(fù)雜皮膚和軟組織感染，鼻腔定植和痤瘡，雷得唑來將被配制為用于局部皮膚施用的局部半固體劑型(例如軟膏、乳膏、洗劑、溶液、泡沫或凝膠)。雷得唑來將被配制成用于陰道內(nèi)施用的卵形囊劑(ovule)、軟膠囊、栓劑、乳膏或泡沫，以治療陰道加德納菌引起的細菌性陰道炎。可以使用的典型組合物包括0.1mg至1500mg的雷得唑來。給藥模式和治療持續(xù)時間(根據(jù)可能的有效性預(yù)期的范圍)對于痤瘡，預(yù)計局部施用每日1-2次，持續(xù)4-12周。對于由金黃色葡萄球菌/mrsa引起的非復(fù)雜皮膚和軟組織感染(例如膿皰病、紅斑痤瘡、細菌性結(jié)膜炎、外耳炎、毛囊炎和局部傷口感染)，可以預(yù)計局部施用每日1-2次，持續(xù)幾日至2周。對于包括mrsa在內(nèi)的醫(yī)院內(nèi)或葡萄球菌鼻腔預(yù)防，預(yù)計局部給藥每日1-2次，持續(xù)3-7日。對于細菌性陰道病/陰道炎，預(yù)計陰道內(nèi)給藥每日1-2次，持續(xù)3-7日。治療終點對于痤瘡，終點將是炎性和/或非炎性損傷的清除或物質(zhì)減少。對于非復(fù)雜皮膚和軟組織，終點將是解決感染的所有臨床跡象和癥狀(如紅斑、結(jié)皮、灼熱/刺痛、瘙癢等)。對于包括mrsa在內(nèi)的醫(yī)院內(nèi)或葡萄球菌載體鼻腔預(yù)防，終點將為陰性培養(yǎng)。對于細菌性陰道病/陰道炎，終點將是解決感染的所有臨床跡象和癥狀(例如amsel標準、陰道分泌物、氣味、燃燒/刺痛、ph≤4.5的逆轉(zhuǎn)，以及消除一種或多種線索細胞)。所公開的方法足以滿足所提出的終點。通過引用并入出于所有目的，包括糾正證明在內(nèi)的每個專利文件的全部公開、專利申請文件、科學(xué)文章、政府報告，網(wǎng)站和其他參考文獻的全部內(nèi)容通過引用并入本文。等同方案本發(fā)明可以在不脫離本發(fā)明的精神或本質(zhì)特征的情況下以其他具體形式體現(xiàn)。因此，前述實施方案在所有方面都被認為是說明性的而不是限制本文所述的發(fā)明。因此，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而不是前面的描述來指示，并且在權(quán)利要求的等同物的含義和范圍內(nèi)的所有改變旨在被包含在其中。當(dāng)前第1頁12