專利名稱：皮膚的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種適用于治療皮膚機(jī)能紊亂和改進(jìn)皮膚調(diào)理的藥物協(xié)同組合物，所述組合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
由于皮膚對環(huán)境污染物、刺激物和有毒試劑的易感性和由于其表面積大，所以皮膚是各種疾病和機(jī)理紊亂即變性、炎癥、內(nèi)分泌、代謝或形成癌的常發(fā)病部位。盡管市場上有許多皮膚藥劑，但這些藥劑很難抵抗皮膚損傷或疾病的媒介，或增強(qiáng)皮膚在損傷或疾病后的修復(fù)能力，或防止這種機(jī)能紊亂復(fù)發(fā)或防止其發(fā)展而保持皮膚完整性。況且，目前所用的許多治療方式，對病人的選擇或應(yīng)用都有局限性。
本發(fā)明的目的是介紹一種協(xié)同藥物組合物，該組合物不僅能克服這些局限性，而且還能有效對抗引起皮膚疾病或損傷的媒介，增強(qiáng)所受任何損傷或損壞的修復(fù)能力，而且通過提高抵抗(治療過的)疾病或機(jī)理紊亂復(fù)發(fā)的能力而保持皮膚的完整性。
本發(fā)明提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的組合物。
本發(fā)明另一方面是提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的組合物，該組合物適用于制備一種治療皮膚機(jī)能紊亂和改進(jìn)人皮膚調(diào)理的藥劑。
已意外地發(fā)現(xiàn)，甲基磺酰甲烷能改變皮膚出現(xiàn)的變性和老化過程，治療各種疾病即炎癥，代謝、內(nèi)分泌或損傷如傷口和潰瘍，并且通過延遲其生理化學(xué)性質(zhì)從而提高皮膚抵抗能力，防止這些皮膚病和機(jī)能紊亂復(fù)發(fā)，尤其令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，添加二甲基亞砜會以協(xié)同方式增加和提高這些治療效果。這種作用涉及各成分單獨(dú)效力的總和，但低于它們組合物的效力。還觀察到該組合物具有粘附于皮膚的有利性質(zhì)，從而能處長與治療區(qū)域的接觸，提高治療效率。體內(nèi)和體外試驗證明本發(fā)明組合物具有下列作用1.消除由氧衍生的游離基，該游離基是細(xì)胞毒素劑，除了削弱愈合和修復(fù)的作用外，還與組織損壞和損傷有連帶關(guān)系。
2.細(xì)胞保護(hù)作用，涉及延遲生物組織的生理一化學(xué)性質(zhì)，因此可提高其對有毒刺激物的抗性。
3.生物合成和甲基與硫的給予作用，它們影響增強(qiáng)修復(fù)和治愈。只要不限制本發(fā)明的范圍，可以認(rèn)為這些作用的一種或多種在或大或小的程度上導(dǎo)致本發(fā)明組合物所具有的有益效果。
將本發(fā)明組合物用于皮膚上以改善其調(diào)理可采用許多方式，包括a.改進(jìn)已出現(xiàn)的變性變化的嚴(yán)重程度。
b.防止這種變化的發(fā)展。
c.通過延遲其生理化學(xué)性質(zhì)，提高皮膚對損傷或變性的抗性，因此能防止環(huán)境刺激物、污染物和有毒試劑的有害作用。
d.具有有效的防曬效應(yīng)，從而防止紫外線使皮膚發(fā)生沉積變性和過早的老化，此外可提高對有害轉(zhuǎn)化的易感性。
e.增強(qiáng)對炎癥、內(nèi)分泌和代謝機(jī)能紊亂的治愈能力。
f.增強(qiáng)傷口、潰瘍、裂紋和竇道的愈合，而且還能提高皮膚移植的處理和愈合。
皮膚調(diào)理方面的改善還可包括保持皮膚活力、光滑、堅固和組織。有利的是，該組合物還可包含血管舒張物質(zhì)如薄荷醇，以進(jìn)一步提高該組合物在皮膚中的效力。此外，已經(jīng)注意到在本發(fā)明組合物中摻入維生素A和E可提高治療效果。
另外，本發(fā)明提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜與藥用載體均勻混合的可用于改善皮膚調(diào)理的藥用組合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜與藥用載體均勻混合的局部制劑。該載體對生物組織不應(yīng)當(dāng)是有害的或與該制劑的任何成分不能相容的，由于某些人比另一些人的皮膚更為敏感，所以對使用另一種載體的人通常必須做試驗。
適用的載體在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的，在所有其一般出版物如英國國家處方集(BritishNationalFormulary)和英國藥典(BritishPharmacopoeia)中已作介紹。這些載體包括軟膏和乳油基質(zhì)、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠和浴油。軟膏和乳油可含油性吸水膠體粘土、增稠劑如西黃蓍膠或藻酸鈉和其它藥用輔助成分如潤濕劑、防腐劑、緩沖劑以及抗氧化劑，在所述制劑中這些都是有用的。通常乳油制劑是最好的，因為對于大多數(shù)使用者來說是最能接受的。一種特別合適的基質(zhì)是用聚乙二醇單鯨蠟醚的基質(zhì)，包括例如30%W/V聚乙二醇單鯨蠟醚乳化軟膏(30%W/V聚乙二醇單鯨蠟醚乳化蠟、20%W/V液體石蠟、50%W/V白色軟石蠟)在新煮沸的和冷卻過的純水中，該水含有例如0.1W/V氯甲酚或0.08%W/V丙基羥基苯甲酸酯、0.15%W/V甲基羥基苯甲酸酯和1.5%W/V芐醇。
本發(fā)明局部制劑其各種活性成分含量至少為0.5%W/W，優(yōu)選為1-20%W/W，最好為1-10%W/W，例如5%甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。當(dāng)含薄荷醇時，通常其用量為1-20%W/W，最好為1-5%W/W。
此外，本發(fā)明能口服給藥或在合適載體中腸胃外給藥，尤其是靜脈注射。
用于口服給藥時，本發(fā)明的各成分和任何附加物料存在的形式可以是水或糖漿的飲劑、膠囊、小藥囊、大丸劑或片劑，作為水或油性溶液或懸浮液或糖漿中的懸浮液，這種懸浮液可選擇性含懸浮劑或作水包油或油包水乳狀液。
包括口服途徑在內(nèi)，本發(fā)明組合物可在醇飲料，即酒精溶液、葡萄酒或啤酒中使用。非醇型的這類飲料也可作為本發(fā)明供口服用的載體。此外，本發(fā)明的組合物還可以加到水果汁、礦泉水中(碳酸化的或未碳酸化的)，而且還可加進(jìn)所有形式的軟飲料中。
本發(fā)明組合物通過煙霧可直接送到肺里，在這點(diǎn)上，它們可作為粉末或溶液加到煙葉里或加到香煙、雪茄煙和煙斗的煙絲里。本發(fā)明組合物還可作成溶液或香煙濾料的粉末或加入香煙中很小的運(yùn)送格層。該隔層也可含有呈顆粒狀的本發(fā)明組合物，當(dāng)與煙霧接觸時揮發(fā)，從而通過煙霧載帶而運(yùn)送其活性成分。
該制劑中還可含有想要的或必要的香料、甜味劑、防腐劑、增稠劑或乳化劑。
片劑也可含與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑或表面活性劑或分散劑混合的呈粉末或顆粒狀的本發(fā)明成分和任意附加物料。
用于腸胃外給藥時，本發(fā)明組合物和任何附加物料可存在於含水的或油性載體的消毒溶液或懸浮液中，其中也可含有防腐劑、抗氧化劑和適合與接受者血液等滲的溶液或懸浮液的物料。該制劑可很方便以單位劑量或多倍劑量密封于容器內(nèi)。
用于口服或腸胃外給藥時，本發(fā)明組合物最好以溶液、懸浮液或乳狀液的單位或多倍劑量形式存在，其濃度為0.5%-20%W/V，更好的是2-5%W/V。當(dāng)以單位劑量形式存在時，每單位劑量其每種活性成分含量最好為100-500mg。這種劑量每天給一次或多次，優(yōu)選的間隔為2-8小時，最好是每6小時一次。有利的是，本發(fā)明組合物的活性成分是在緩慢釋放或延遲釋放載體中給藥的，這類型的各種合適載體是現(xiàn)有技術(shù)公知的。
用于局部治療時，可將該組合物涂于皮膚上，每天1-3次，涂在欲治療的整個面積上并按摩約3-5分鐘。若要使任何皮膚的損傷修復(fù)，則可適當(dāng)使傍晚的敷物過夜。為了涂一層新的，沒有必要洗掉以前的敷物，即使洗掉也只要用溫水簡單地進(jìn)行。
本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)選特征和優(yōu)點(diǎn)，通過下列實(shí)施例將一目了然，提供實(shí)施例的目的僅在于說明。
實(shí)施例1用于治療皮膚的局部乳油的制備A.甲基磺酰甲烷5g二甲基亞砜5g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gB.甲基磺酰甲烷5g二甲基亞砜5g薄荷醇晶體1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100gC.甲基磺酰甲烷5g二甲基亞砜5g薄荷醇晶體1g
維生素A(B.P.)-松香油100，000單位維生素E(B.P.)-a乙酸生育酯(tocopherylacetate)1g聚乙二醇單鯨蠟醚‘A’加至100g這些制劑是在玻璃或不銹鋼的容器內(nèi)，于25℃溫度下混合各成分而制備的。如另有指示可再加入1g的細(xì)粉狀薄荷醇。在將聚乙二醇單鯨蠟醚加至100g后使整個組合物混合10分鐘。然后在將產(chǎn)物放進(jìn)不透明氣密玻璃容器之前至少使其靜置15分鐘，并于最佳溫度26℃下儲存，最好不高于此溫度，不要放在陽光直射下。制備以后，這些制劑至少24小時后才使用，不要長時間暴露于空氣中，也不要直接暴露于陽光下。
實(shí)施例2局部乳油的使用實(shí)施例1所述的乳油一天可涂覆數(shù)次，并使晚上的涂覆物過液，第二天早晨用溫水可加(也可不加)肥皂洗去。治療可持續(xù)數(shù)日或數(shù)月，這取決于各自的情況。通常，出于保護(hù)目的時，要將制劑涂于欲保護(hù)的皮膚部分，一天一次，例如面部和手臂，在此之前不要暴露于環(huán)境刺激物或陽光下。如為治療目的時，根據(jù)待治療的病情控制涂敷時間，例如皮炎5-10天(除非由曲張靜脈引起，治療要延長至4周)，傷口愈合2-3周，腫脹潰瘍12-16周。在這些情況下，每天涂敷2-3周，最好的時間間隔是8小時。在成功治療之后繼續(xù)治療，或繼續(xù)調(diào)理皮膚，需要每日一次在皮膚的特定部位涂敷，持續(xù)數(shù)月，數(shù)年甚至無限。
實(shí)施例3組合物的詳細(xì)測定A.在任意取20只兩種性別的Sprague-Dawley鼠為一組的各組中，鼠重200-270g，檢測甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜對急性胃粘膜損傷的影響。用重蒸水制備甲基磺酰甲烷(MSM)和/或二甲基亞砜(DMSO)的溶液。使用6FG加料管在少量乙醚麻醉下經(jīng)管飼法向胃投入溶液。動物禁食24小時后把1ml的MSM和/或DMSO或重蒸水滴入胃里，1小時后管飼1ml40%乙醇或重蒸水。2小時后殺死動物，收集它們的胃酸分泌物，然后用0.1M NaOH滴定至PH7.0，分析H+的排出量，檢測他們的胃，檢查醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷的程度(用mm2表面積表示各組平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差，SEM)。
進(jìn)行下列的觀測
實(shí)驗組動物顯示損傷損傷面積mm2的發(fā)生率%(平均值±SEM)蒸餾水+蒸餾水0%0蒸餾水+乙醇100%41.6±0.90.5%MSM+乙醇90%32.1±1.11%MSM+乙醇80%24.2±0.85%MSM+乙醇60%17.4±0.610%MSM+乙醇60%15.7±0.520%MSM+乙醇60%15.2±0.40.5%DMSO+乙醇80%30.2±0.81%DMSO+乙醇70%25.7±1.15%DMSO+乙醇50%16.1±0.910%DMSO+乙醇50%15.5±0.420%DMSO+乙醇50%15.2±0.30.5%MSM+0.5%DMSO+乙醇50%10.1±0.91%MSM+1%DMSO+乙醇20%4.7±0.65%MSM+5%DMSO+乙醇0%010%MSM+10%DMSO+乙醇0%020%MSM+20%DMSO+乙醇0%0(MSM＝甲基磺酰甲烷，DMSO＝二甲基亞砜)
A.醇能破壞胃粘膜阻擋層而引進(jìn)氫離子反向擴(kuò)散和凝固壞死。已經(jīng)證明醇誘發(fā)的急性胃粘膜損傷是由氧衍生的游離基作媒作介的。與免遭這種損傷有關(guān)的劑量是由DMSO和MSM分別提供的。然而，這兩種試劑的組合卻能對免于組織損傷顯示協(xié)同效應(yīng)。對胃酸分泌無影響與這些作用的任一作用都有關(guān)。
因此，可以認(rèn)為MSM和DMSO的每一種都具有抗組織損傷的細(xì)胞保護(hù)作用，而且彼此反應(yīng)在此方面能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。相信這一作用的機(jī)理是清除能導(dǎo)致組織損傷的游離基，該游離基是由氧衍生的。
B.然后檢測甲基磺酰甲烷和/或二甲基亞砜對影響醇誘發(fā)急性胃粘膜損傷愈合速度的能力。任意取兩種性別的20只Sprague-Dawley鼠為一組，鼠重為200-290g，禁食24小時后，在少量乙醚麻醉下，用6FG加料管經(jīng)胃孔滴注將1ml40%乙醇或重蒸水管飼送入胃里。1小時、24小時和48小時后，同樣使動物管飼1ml的重蒸水或用重蒸水制備的甲基磺酰甲烷(MSM)和/或二甲基亞砜(DMSO)的溶液。在第二次和第三次滴注后6小時，用大劑量乙醚殺死每組中的10只動物，收集它們的胃酸分泌物，并按上述方法分析H+的排出量，注意它們的胃，檢測粘膜的完整性和確定是否有損傷。進(jìn)行下列觀測
療法顯示損傷動物的發(fā)生率%(n=20)第二次劑量后第三次劑量后蒸餾水+蒸餾水0%0%乙醇+蒸餾水100%80%乙醇+0.5%MSM80%60%乙醇+1%MSM70%60%乙醇+5%MSM50%50%乙醇+10%MSM50%50%乙醇+20%MSM50%50%乙醇+0.5%DMSO80%70%乙醇+1%DMSO70%60%乙醇+5%DMSO60%60%乙醇+10%DMSO60%60%乙醇+20%DMSO60%60%乙醇+0.5%MSM+0.5%DMSO50%20%乙醇+1%MSM+1%DMSO30%10%乙醇+5%MSM+5%DMSO5%0%乙醇+10%MSM+10%DMSO0%0%乙醇+20%MSM+20%DMSO0%0%
甲基磺酰基和/或二甲基亞砜引入機(jī)體顯然不影響胃酸分泌，因此，這些試劑的作用與經(jīng)酸分泌作媒介是無關(guān)的。結(jié)果表明甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜兩種試劑都能刺激急性粘膜損傷的愈合，并且還表明彼此能協(xié)同式地反應(yīng)達(dá)到本發(fā)明目的。由于增強(qiáng)愈合與酸分泌無關(guān)，所以認(rèn)為其機(jī)理為細(xì)胞量控制，如生物合成、甲基轉(zhuǎn)移作用、硫的給予和消除由氧衍生的游離基，該游離基由于對組織能產(chǎn)生直接有害的作用，所以損害愈合。
根據(jù)這兩組實(shí)驗，可以得知甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜能保護(hù)組織，包括皮膚、抗損傷(細(xì)胞保護(hù))和能增強(qiáng)尚未治愈的損傷痊愈，而且這些有利的作用通過它們一起給藥能得以協(xié)同地增強(qiáng)。此外，顯然這兩種試劑的每種濃度，如實(shí)施例1所說明的通常是優(yōu)選的。
實(shí)施例4臨床試驗在病人中進(jìn)行預(yù)定隨機(jī)雙盲可控試驗，病人進(jìn)入對照組(聚乙二單鯨蠟醚A)或按抽取密封信封進(jìn)入活性治療組都是隨機(jī)的。治療編碼只有在試驗期結(jié)束時才撕開。所用全部制劑都按實(shí)施例1詳細(xì)描述制備。
排除不能充分檢測的病人后，進(jìn)行下列的觀測A.檢驗實(shí)施例1.B所列制劑的防曬效應(yīng)及其保護(hù)病人防止暴露于太陽下數(shù)小時后皮膚灼傷、紅斑、癢和脫落的能力。有15例對照病例(11名女性和4名男性，年齡范圍為18-37歲，平均28歲)和17例治療病例(10名女性和7名男性，年齡范圍為18-35歲，平均24歲)在暴露前每天涂敷其乳油治療7天(直接暴露于陽光下的期限)，以足夠的量涂在欲保護(hù)的區(qū)域上?；钚灾委熃M提供完全保護(hù)(100%)，可免于暴露陽光下產(chǎn)生的所有有害作用。這一保護(hù)能擴(kuò)大到防止皮膚的灼傷或刺激。對照組根本不具有保護(hù)作用。
B.檢驗實(shí)施例1.A所列制劑在治療接觸皮炎中的療效。每天治療兩次，持續(xù)5天。有14例對照病例(9名男性和5名女性，年齡范圍為20-36歲，平均25歲)和17例治療病例(10名男性和7名女性，年齡范圍為19-40歲，平均28歲)。試驗結(jié)束時，在所有活性治療病例(100%)中所提及的皮炎全部痊愈，而只有2例對照病例(14%)證明該良好反應(yīng)。
C.角化過度癥是一種增生皮膚病，表示表皮增生，并且有惡化的可能。調(diào)理影響中年人皮膚的暴露部分，尤其是面部和手臂。這些損傷的治療是按每天兩次涂敷實(shí)施例1.C所述制劑，持續(xù)4周(24例，10名女性和14名男性，年齡范圍為54-71歲，平均64歲)，致使損傷處完全脫落并且所有病例均為正常皮膚所代替。注意到了任何對照病例(25名病人，12名女性和13名男性，年齡范圍為55-69歲，平均62歲)均無反應(yīng)。因此，可以認(rèn)為所用制劑能刺激皮膚損傷的修復(fù)。
D.檢驗實(shí)施例1.B所述制劑在控制由于暴露陽光下所引起的皮膚灼傷產(chǎn)生的癥狀和通過每隔8小時將其涂在皮膚損傷部位治療這種疾病10天的療效。有20個治療病例(8名男性和12名女性，年齡范圍為19-37歲，平均25歲)和18個對照病例(11名女性和7名男性，年齡范圍為20-34歲，平均24歲)。經(jīng)24小時的治療，在活性治療組所有成員中灼傷的癥狀(感覺過敏、癢、痛)完全得到控制，但對照組卻沒有。截止活性治療第5天到第7天，所有的灼傷皮膚均脫落，并且在所有病例中治療10天時都恢復(fù)了正常皮膚。只有3例對照病例(17%)在24小時內(nèi)癥狀減輕，4例對照病例(31%)在5-7天后灼傷皮膚脫落和在治療第10天出現(xiàn)正常皮膚。
E.檢驗實(shí)施例1.C所述制劑對保持皮膚光滑和避免粗糙和/或裂紋的效力，這是在一組試驗前已使用某些形式的美容乳油，并且她們以前沒有任何皮膚病史的女性中完成的。所有參與本試驗的病例都放棄使用她們原來的乳油，之后隨機(jī)進(jìn)入對照組或活性治療組，指導(dǎo)她們使用她們各自的乳油用于手和/或面部，每天睡覺前一次并使其過夜，持續(xù)2個月。在活性治療中有24例(年齡范圍為18-29歲，平均24歲)，在對照組中有26例(年齡范圍為19-31歲，平均25歲)。在本試驗結(jié)束時，5例對照(19%)和21例活性治療病例(88%)表明他們使用的乳油優(yōu)于他們原來使用的作為美容用的乳油，因為該乳油能保持皮膚光滑而避免其粗糙。因此，可以確定所用制劑有能力保持皮膚的活力和提高對環(huán)境刺激物和損害的抗性。
F.具有皮膚老化的明顯皮膚病信號的婦女主要顯露在面部和手上(缺乏堅固性、粗糙、肥厚、角化病、裂紋和皺紋)，將這樣的婦女隨意選擇使用實(shí)施例1.A所述制劑或作對照組，每天治療兩次，持續(xù)6個月，然后再單純過夜涂敷6個月。有30個活性治療病例(年齡范圍為48-63歲，平均55歲)和29個對照病例(年齡范圍為49-67歲，平均54歲)，這些病例都能作完整的檢測。3個月后，活性治療組的所有病例都觀察到獲得較光滑無裂紋的皮膚，脫掉了全部角化損傷。截止6個月，這些優(yōu)點(diǎn)導(dǎo)致皮膚堅固，明顯皺紋很少。面對照組病例就改善變性變化的嚴(yán)重程度而言沒有一例能獲得任何效益。治療1年以后，所有活性治療病例都取得了光滑、堅固、無裂紋的皮膚，沒有任何角化病且皺紋非常不明顯，至少有24例(80%)幾乎看不見。而這些收益在對照組任何成員中都沒有得到。
因此，可以認(rèn)為所用制劑在由老化導(dǎo)致的引入注意的變性皮膚變化和改善早已出現(xiàn)的這種變化嚴(yán)重程度是特別有效的。
G.隨意選擇面部具有明顯皺紋的婦女接受實(shí)施例1.B所述的制劑或作對照組，先每天治療兩次，持續(xù)6個月，然后每天一次(敷物過夜)18個月。將皺紋繪制在專用圖紙上，其外觀的任何改進(jìn)，都以不大看得見的程度為依據(jù)，推算為改進(jìn)百分比。6個月后當(dāng)對照組(n＝35，年齡范圍為44-58歲，平均51歲)取得8%的改進(jìn)時，活性治療組(n＝33，年齡范圍為41-61歲，平均50歲)在同樣這段時間內(nèi)達(dá)到68%的改進(jìn)。在本試驗結(jié)束時(2年)，對照組改進(jìn)百分比擴(kuò)大到14%，而活性治療組同樣改進(jìn)已達(dá)到91%。皺紋外觀的顯著改進(jìn)與面部皮膚光滑性和堅固性的改進(jìn)是有關(guān)的。在皺紋變得不太明顯以后，后者大概是主要因素。而且本試驗結(jié)束時，未觀察到新皺紋發(fā)展。
這些優(yōu)點(diǎn)反映出所用制劑在與皮膚變性變化嚴(yán)重程度斗爭和減弱其上升方面的效益。
H.按皮膚上中線剖腹術(shù)切口全面對合和表皮下組織靠近，隨機(jī)將這樣的45名病人分至活性治療組(20名男性和25名女性，年齡范圍為18-63歲，平均37歲)，將實(shí)施例1.B所述的制劑與常規(guī)敷料一起每天一次涂于傷口上10天，將另外43名病人(18名男性和25名女性，年齡范圍為19-61歲，平均32歲)隨機(jī)分成對照組并做類似的治療。在整個一年又繼續(xù)試驗的6個月內(nèi)，未觀察到1例活性治療病例傷口裂開、切口疝、傷口色素沉著或肥大性瘢痕，在對照組中，2個病人(5%)發(fā)生傷口裂開，1個病人(2%)發(fā)生切口疝、4個病人(9%)發(fā)生傷口過度色素沉著，而另外2個病人(5%)發(fā)生瘢痕瘤。
因此，可以認(rèn)為所用制劑不僅能刺激傷口愈合，而且還能維持修復(fù)的完整性。
1.使10名四肢麻痹病人(6名男性和4名女性，年齡范圍為21-42歲，平均29歲)隨機(jī)用實(shí)施例1.C所列的制劑涂敷，每日兩次，同時理療6個月，而將另外11個病人(7名男性和4名女性，年齡范圍為19-39歲，平均26歲)隨機(jī)分到對照組做類似治療。在活性治療組任何成員中均未發(fā)生壓迫潰瘍(褥瘡)，而對照組3名成員(27%)則發(fā)生壓迫潰瘍。因此，這進(jìn)一步證明所用制劑可以提高皮膚對機(jī)械創(chuàng)傷的抗性。
J.在遭受三度燒傷面積達(dá)9-18%的病人中，對燒傷區(qū)域進(jìn)行治療，每天兩次，待續(xù)3周。隨意選擇20個病人(12名男性和8名女性，年齡范圍為18-39歲，平均26歲)接受實(shí)施例1.B所列制劑，而隨意選擇另外23個病人作對照組(11名男性和12名女性，年齡范圍為18-40歲，平均25歲)?；钚灾委熭^對照乳油在減輕由灼傷產(chǎn)生的疼痛、不適和癢的程度上明顯更為有效，并導(dǎo)致具有美容效果的良好愈合、色素沉著或變色少得多。因此，所用制劑能增強(qiáng)皮膚的愈合過程。
K.下列為深度燒傷遍布下肢且面積達(dá)9-12%的切除術(shù)和部分厚度皮膚移植術(shù)，傷口敷裹之前，在移植區(qū)域上涂敷足量的實(shí)施例1.A所述制劑或?qū)φ杖橛汀?8個病人隨機(jī)分至活性治療組(8名女性和10名男性，年齡范圍為19-36歲，平均24歲)和將19個病人隨機(jī)分至對照組(7名女性和12名男性，年齡范圍為18-39歲，平均26歲)。移植后的5天除去敷料時，在活性治療組的全體成員中都可觀察到處理十分成功。然而，3例對照病例(16%)顯示移植處理失敗。這一試驗反映所用活性治療法能增強(qiáng)皮膚移植的能力。
L.隨意選擇機(jī)能不全的穿孔靜脈引起腿三分之一的下部內(nèi)側(cè)皮炎的病人，顯露癢、滲出物、紅斑和鱗屑接受實(shí)施例1.C所述制劑或作對照組并治療4周，過夜和當(dāng)坐著或休息時，把腳抬高，每天涂敷乳油一次，膝以下在稀薄組織滌綸和棉紗敷料上使用分級壓迫繃帶。壓迫繃帶使大約40mmHg的裸壓下降到膝下大約16mmHg并且包含一層縐紗布繃帶，接著是一層Elset繃帶，然后是一層Coban內(nèi)聚繃帶。隨意選擇41個病人(24名女性和17名男性，年齡范圍為32-69歲，平均53歲)到活性治療組和隨意選擇39個病人(21名女性和18名男性，年齡范圍為34-70歲，平均55歲)到對照組。在本試驗結(jié)束時，所有的活性治療病例(100%)皮炎都已完全愈合并恢復(fù)成健康皮膚狀態(tài)。然而對照組只有28個病人(72%)達(dá)到這種令人滿意的效果。
M.隨意選擇腿下部的內(nèi)側(cè)有腫脹潰瘍，表面積不足10cm2，以前未治療過也未感染過或伴生肥大腿浮腫的病人，用實(shí)施例1.B所述制劑治療或作對照組。隨意選擇37個病人(25名女性和12名男性，年齡范圍為29-72歲，平均58歲)作活性治療組，隨意選擇35個病人(21名女性和14名男性，年齡范圍為33-71歲，平均54歲)作對照組，用溫?zé)衢蠙煊统@潰瘍四周的任何無生命力的皮膚，然后用生理鹽水洗潰瘍，再除去任何松弛的組織。在涂敷乳油之后，潰瘍處用稀薄組織滌綸和棉紗布敷裹。圍繞潰瘍的皮膚先用丙二醇單硬脂酸酯處理，然后膝以下按上述在敷料上外加分級壓迫繃帶。每天重復(fù)該程序，持續(xù)7天，然后每周重復(fù)直到潰瘍?nèi)蛑钡?個月本試驗結(jié)束。勸告病人睡覺時要抬高床腿，以避免長期不活動無法使小腿上下往復(fù)運(yùn)動，無論何時盡可能散步，當(dāng)坐著的時候要抬高腿?；钚辕煼ㄔ?3個病人(89%)中和24例對照(69%)病例中能使?jié)兺耆希瑥亩从吵鏊弥苿┠苡行Т碳つ[脹潰瘍的愈合。
實(shí)施例5毒性試驗在重蒸水中制備甲基磺酰甲烷(MSM)與二甲基亞砜(DMSO)的溶液以提供1.1%MSM+1%DMSO2.5%MSM+5%DMSO3.10%MSM+10%DMSO4.15%MSM+15%DMSO5.20%MSM+20%DMSO將兩種性別，重220-280的10只Sprague-Dawley鼠為一組的多組鼠禁食24小時，然后，在少量乙醚麻醉下通過向左骼骨溝腹膜內(nèi)注射、皮下注射或胃孔滴注1ml上述制劑的一種。觀察動物24小時后允許進(jìn)食和飲料，再觀察6天。然后用過度劑量的乙醚將動物殺死，并解剖所有尸體。在Syrian金黃倉鼠(重140-190g)和裸鼠(nudemice)(40-50g重)中重復(fù)同樣的試驗。后者在給藥前與后禁食期減至12小時，并且只給每種制劑0.25ml。
在各組中沒有出現(xiàn)死亡和不適或在任何病例中都沒有遇到明顯的煩腦、激動、瞌睡、病理性退隱、抑郁、嘔吐或腹瀉。尸體解剖表明沒有因藥療法引起變化。
因此，可以認(rèn)為在很寬的劑量范圍內(nèi)，所用制劑不會顯示任何有害的作用或引人注意的急性毒性，在選擇的治療范圍內(nèi)可安全使用。
在10名健康男性志愿者年齡范圍在19-36歲之間的組中，在早晨往面、頸和肩部涂一次實(shí)施例1所述每種制劑各5g，早上涂一次，然后晚上再涂一次，或每8小時涂一次。治療持續(xù)10天并將敷物涂在面、頸和肩的皮膚上，輕輕地按摩幾分鐘，然后在用溫水洗掉之前使其至少保留3小時。
在10天的試驗過程中，每天進(jìn)行體格檢查。同樣地，每天在尿檢下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)血液和生化試驗(包括肝和腎功能試驗、血糖、血清淀粉酶和血內(nèi)氣體)。隔天完成心臟病患者酶水平估計值的心電圖。
愉快地完成所有治療計劃，沒有任何明顯的變應(yīng)性或有害反應(yīng)。另外，所用療法不會產(chǎn)生毒性。因此，可以認(rèn)為實(shí)施例1所述的制劑對于在推薦的劑量范圍內(nèi)用于人是安全的。
盡管甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜等量使用(按重量計)是有利的，但在本發(fā)明的協(xié)同組合物中，別的比例也可使用。通常使用的比例為10∶1-1∶10，優(yōu)選5∶1-1∶5，最好約1∶1(按重量計)。
權(quán)利要求
1.一種協(xié)同組合物，該組合物含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜，且該組合物實(shí)質(zhì)上不含脲。
2.按權(quán)利要求1的一種組合物，其中所述甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的比例為1∶5-5∶1(按重量計)。
3.按權(quán)利要求1或2的一種組合物，該組合物包括一種血管舒張藥。
4.按權(quán)利要求1-3任一項的一種組合物，該組合物至少包含抗一局部缺血、抗膽鹼能的和迷走神經(jīng)阻斷劑之一種。
5.一種含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜的組合物，該組合物實(shí)質(zhì)上不含脲，適用于制備治療或預(yù)防皮膚機(jī)能紊亂和改善皮膚調(diào)理的制劑。
6.一種與藥用載體均勻混合包含權(quán)利要求1-4中任一項組合物的制劑，它適用于皮膚機(jī)能紊亂的治療或預(yù)防及改善皮膚調(diào)理。
7.按權(quán)利要求6的一種液體制劑，該制劑至少含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜各0.5%W/W。
8.按權(quán)利要求7的一種制劑，該制劑含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜各1-10%W/W。
9.按權(quán)利要求7或8的一種口服制劑，該制劑是單位劑量型的，每單位劑量含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜各200-1000mg。
10.按權(quán)利要求6的吸入制劑，該制劑包含在其使用中的煙霧產(chǎn)品，在煙霧產(chǎn)品的煙中運(yùn)送甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
11.按權(quán)利要求6的一種局部制劑，該制劑至少含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜各0.5%。
12.一種皮膚機(jī)能紊亂的治療或預(yù)防和皮膚調(diào)理的改進(jìn)方法，該方法包括施用有效劑量的權(quán)利要求6的制劑。
13.按權(quán)利要求12的一種方法，其中將權(quán)利要求11的局部制劑涂于皮膚上。
14.按權(quán)利要求13的一種方法，其中將所述局部制劑涂于皮膚至少每天2次。
15.一種治療或預(yù)防選自腫脹潰瘍、接觸皮炎、角化過度癥、陽光灼傷、傷口愈合和壓迫潰瘍的皮膚機(jī)能紊亂方法，該方法包括施用有效劑量的甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜。
16.按權(quán)利要求15的一種方法，其中所述甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜用量比例為1∶5-5∶1(按重量計)。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有甲基磺酰甲烷和二甲基亞砜、實(shí)質(zhì)上不含脲的協(xié)同組合物及其在制劑中的應(yīng)用，和皮膚機(jī)能紊亂的治療和預(yù)防以及改善皮膚調(diào)理的方法。
文檔編號A61K31/10GK1108524SQ94104810
公開日1995年9月20日 申請日期1994年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1992年9月4日
發(fā)明者奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆 申請人:奧斯·沙基爾·穆斯塔法·薩利姆