本發(fā)明涉及其中(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺(以下有時(shí)稱為“化合物(i)”)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的醫(yī)藥用固體組合物，以及其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物的制造方法。另外，本發(fā)明涉及呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑，其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的，以及這樣的其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑的制造方法。
背景技術(shù)：
：由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(i)公開于美國(guó)專利號(hào)8,524,918中：[化學(xué)式1]，并且作為鹽皮質(zhì)激素受體(mr)(醛固酮受體)拮抗劑具有優(yōu)異的功效，并因此被期待對(duì)諸如高血壓、心臟疾病[心絞痛、心肌梗塞、心律失常(包括猝死)、心臟衰竭或心臟肥大]、腎臟疾病(糖尿病性腎病、腎小球腎炎或腎硬化癥)、腦血管性疾病(腦梗塞或顱內(nèi)出血)或血管障礙(動(dòng)脈硬化、ptca后再狹窄或末梢性循環(huán)障礙)之類的疾病具有優(yōu)異的治療效果和/或預(yù)防效果。此外，也期待對(duì)糖尿病腎病的緩解效果。對(duì)于醫(yī)藥制劑的制造而言，重要條件之一是在從該制劑被制造時(shí)起至該制劑被患者服用時(shí)為止，例如在倉(cāng)庫(kù)內(nèi)的儲(chǔ)存、配送以及醫(yī)院、藥店或家庭中的儲(chǔ)存等過程中，保持其品質(zhì)(例如，含量、片劑硬度、溶出性和崩解性)，由此需要在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的高儲(chǔ)存穩(wěn)定性。引用列表專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：wo2008/126831(美國(guó)專利申請(qǐng)公開號(hào)2010-0093826，美國(guó)專利號(hào)8,524,918)。發(fā)明概述技術(shù)問題作為對(duì)其儲(chǔ)存穩(wěn)定性(化學(xué)和/或物理儲(chǔ)存穩(wěn)定性)提高的化合物(i)的醫(yī)藥用固體組合物、以及其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物的制造方法，另外對(duì)其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化，呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑以及這樣的其中化合物經(jīng)過穩(wěn)定化，呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑的制造方法的深入研究的結(jié)果，本發(fā)明人實(shí)現(xiàn)了所述目的，并因此完成了本發(fā)明。問題的解決方案也就是說，如下文描述的那樣，本發(fā)明涉及其中由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物：[化學(xué)式2]以及其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物的制造方法，另外還涉及其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑，以及這樣的其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑的制造方法。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案如下所示：(1)醫(yī)藥用固體組合物，其特征在于含有作為具有下式(i)的化合物的(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺以及具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物：[化學(xué)式3](2)醫(yī)藥用固體組合物，其特征在于通過將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物混合并允許所述化合物存在于其中來防止(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺的溶出的減少。(2-1)上文(2)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中在根據(jù)日本藥典第16版的溶出測(cè)試法(槳法)中，防止在30分鐘的測(cè)試時(shí)間內(nèi)的溶出減少，(2-2)上文(2)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中在根據(jù)日本藥典第16版的溶出測(cè)試法(槳法)中，在步驟(i)和步驟(ii)之后，防止在從測(cè)試開始時(shí)起30分鐘內(nèi)的溶出減少：i)在40℃和75%rh的環(huán)境中，在無蓋棕色瓶的開放條件下進(jìn)行2天的儲(chǔ)存，(ii)在進(jìn)行(i)中的儲(chǔ)存之后，牢固地閉合棕色瓶的蓋子，然后在60℃下、不控制濕度的環(huán)境中進(jìn)行1周的儲(chǔ)存，(3)上文(1)或(2)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物，(4)上文(1)或(2)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-40μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物，(5)醫(yī)藥用固體組合物，其特征在于通過將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物混合并允許所述化合物存在于其中來防止崩解時(shí)間的延遲，(5-1)其中防止溶出減少的醫(yī)藥用固體組合物，其特征在于通過將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物混合并允許所述化合物存在于其中來防止崩解時(shí)間的延遲，(5-2)選自上文(1)至(5-1)的任一項(xiàng)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其還包含低取代的羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，(5-3)選自上文(1)至(5-2)的任一項(xiàng)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其還包含硬脂酸鎂，(5-4)選自上文(1)至(5-3)的任一項(xiàng)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中通過進(jìn)一步混合著色劑并允許該試劑存在于其中或通過允許著色劑存在于包衣部分中來改善穩(wěn)定性，(6)上文(5)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中所述崩解時(shí)間在10分鐘內(nèi)，(7)選自上文(1)至(6)的任一項(xiàng)中所述的醫(yī)藥用固體組合物，其中所述醫(yī)藥用固體組合物是片劑，(8)醫(yī)藥用固體組合物的制造方法，其包括將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與添加劑混合的步驟，所述添加劑包括具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物，(8-1)上文(8)中所述的制造方法，其是醫(yī)藥用固體組合物的制造方法，其中通過包括將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與添加劑混合的步驟來防止溶出的減少，所述添加劑包括具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物，(8-2)上文(8)中所述的制造方法，其是醫(yī)藥用固體組合物的制造方法，其中通過包括將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺與添加劑混合的步驟來防止崩解時(shí)間的延遲，所述添加劑包括具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物，(9)上文(8)中所述的制造方法，其包括：通過濕法將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物、低取代的羥丙基纖維素、羥丙基纖維素和著色劑造粒的步驟；和通過加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓縮成型的步驟，(9-1)上文(9)中所述的制造方法，其進(jìn)一步包括包衣步驟，(10)上文(8)中所述的制造方法，其包括：通過濕法將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物、低取代的羥丙基纖維素和羥丙基纖維素造粒的步驟；和通過加入硬脂酸鎂和著色劑進(jìn)行壓縮成型的步驟，(10-1)上文(10)中所述的制造方法，其進(jìn)一步包括包衣步驟，(11)上文(8)中所述的制造方法，其包括：通過濕法將(s)-1-(2-羥乙基)-4-甲基-n-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1h-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑的乳糖水合物、低取代的羥丙基纖維素和羥丙基纖維素造粒的步驟；通過加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓縮成型的步驟，和使用包含著色劑的包衣劑的包衣步驟，和(12)上文(9)至(11)中所述的制造方法，其中所述著色劑是黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。本發(fā)明的有利效果本發(fā)明的特征在于，為了獲得其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物，克服了各種困難，并且最終可以獲得其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物。根據(jù)本發(fā)明，使得可以制備其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的醫(yī)藥用固體組合物，并且進(jìn)一步地，使得可以提供其中化合物(i)經(jīng)過穩(wěn)定化的呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑，并且制造這樣的其中該化合物經(jīng)過穩(wěn)定化的呈片劑、散劑、顆粒劑或膠囊劑形式的固體制劑。實(shí)施方案的描述本發(fā)明中所用的乳糖水合物沒有特別限制，只要它可以用作添加劑并且具有在5-50μm的范圍內(nèi)的平均粒徑即可。例如，優(yōu)選使用dfepharma的lactochem(r)粉末、lactochem(r)細(xì)粉末、lactochem(r)超細(xì)粉末、pharmatose(r)450m和lactohale(r)201。如本文中所用的“平均粒徑”是指當(dāng)通過篩分裝置(例如，由atmcorporation制造的型號(hào)“atmsonicsifter”等)獲得的粒度分布上的積分值達(dá)到50%時(shí)的粒徑。如需要時(shí)，本發(fā)明的固體制劑可以進(jìn)一步包含合適的藥理學(xué)上可接受的添加劑，例如非乳糖水合物的賦形劑、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矯味劑和/或崩解劑。所用的“賦形劑”的實(shí)例包括有機(jī)賦形劑，所述有機(jī)賦形劑包括糖衍生物，例如乳糖、乳糖水合物、綿白糖、葡萄糖，甘露醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉和糊精；纖維素衍生物，例如結(jié)晶纖維素；阿拉伯膠；葡聚糖；和支鏈淀粉；以及無機(jī)賦形劑，包括硅酸鹽衍生物，例如輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣和偏硅酸鋁酸鎂；磷酸鹽，例如磷酸氫鈣；碳酸鹽，例如碳酸鈣；和硫酸鹽，例如硫酸鈣。所述賦形劑優(yōu)選是一種或多種選自纖維素衍生物和糖衍生物的賦形劑，更優(yōu)選是一種或多種選自乳糖、乳糖水合物、甘露醇的其他晶體和結(jié)晶纖維素的賦形劑，并且最優(yōu)選為乳糖水合物。所用的“潤(rùn)滑劑”的實(shí)例包括硬脂酸；硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；滑石；膠體二氧化硅；蠟，例如蜂蠟和鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，例如硫酸鈉；二醇；富馬酸；硬脂酰富馬酸鈉；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；d,l-亮氨酸；月桂基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉和月桂基硫酸鎂；硅酸鹽，例如無水硅酸和硅酸鹽水合物；和上文提到的淀粉衍生物。所述潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸金屬鹽。所用的“結(jié)合劑”的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和類似于上文提到的賦形劑的化合物。所述結(jié)合劑優(yōu)選為羥丙基纖維素或羥丙甲纖維素。所用的“乳化劑”的實(shí)例包括膠體粘土，例如膨潤(rùn)土和veegum；金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鈣；陽(yáng)離子表面活性劑，例如苯扎氯銨；和非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。所用的“穩(wěn)定劑”的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、芐醇和苯乙醇；苯扎氯銨；酚，例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脫氫乙酸；和山梨酸。所用的“矯味劑”的實(shí)例包括甜味劑，例如糖精鈉和阿斯巴甜；酸化劑，例如檸檬酸、蘋果酸和酒石酸；和風(fēng)味劑，例如薄荷、檸檬和橙。所用的“崩解劑”的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉；交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮；和化學(xué)改性的淀粉和纖維素，例如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉鈉。具有上述通式(i)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽在固體制劑中的配混量沒有特別限制，然而，其優(yōu)選以例如相對(duì)于所述固體制劑的總重量計(jì)0.1-10.0重量%(優(yōu)選0.1-5.0重量%)的量配混。此外，所述固體制劑的總量中的添加劑的配混量沒有特別限制，然而，例如，相對(duì)于所述固體制劑的總重量計(jì)，優(yōu)選的是以10.0-93.5重量%(優(yōu)選44.0-90.0重量%)的量配混賦形劑(也包括乳糖水合物)，以0.5-5.0重量%(優(yōu)選0.5-3.0重量%)的量配混潤(rùn)滑劑，以0.0-15.0重量%(優(yōu)選1.0-5.0重量%)的量配混結(jié)合劑，并且以2.5-40.0重量%(優(yōu)選5.0-30.0重量%)的量配混崩解劑。本發(fā)明的固體制劑可以是，例如片劑(包括舌下片劑和口腔內(nèi)崩解片劑)、膠囊劑(包括軟膠囊和微膠囊)、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、丸劑、咀嚼劑、錠劑等，并且優(yōu)選為散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、膠囊劑或片劑，最優(yōu)選片劑。通過依次進(jìn)行以下程序獲得散劑、顆粒劑、表面包衣的顆粒劑、膠囊劑、片劑或表面包衣的片劑形式的本發(fā)明的固體制劑：(1)加入作為穩(wěn)定劑和崩解劑等的賦形劑，并且進(jìn)一步加入配制為化合物(i)(其為活性成分)的散劑所需的助劑(潤(rùn)滑劑等)，和(2)通過膠囊填充機(jī)將獲得的粒狀粉末壓縮填充的膠囊填充步驟，或者通過壓片機(jī)壓縮獲得的粒狀粉末的壓片步驟，然后根據(jù)需要，將獲得的粒狀粉末、顆粒劑或片劑的表面包衣的包衣步驟。固體制劑的制造方法的實(shí)例包括：(1)其中將活性成分和添加劑混合以及通過壓片機(jī)將得到的混合物直接壓縮成型的直接壓縮法，(2)其中將添加劑制成顆粒劑，并將活性成分與所述顆粒劑混合，然后將得到的混合物壓縮成型的半直接壓縮法，(3)其中通過干法將活性成分和添加劑造粒制成顆粒劑以及此后向其中加入潤(rùn)滑劑等，并且將得到的混合物壓縮成型的干式顆粒壓縮法，以及(4)其中通過濕法將活性成分和添加劑造粒制成顆粒劑以及此后向其中加入潤(rùn)滑劑等，并且將得到的混合物壓縮成型的濕式顆粒壓縮法。另外，作為造粒法，可以使用流化床造粒法、高剪切造粒法、熔融造粒法等。在本發(fā)明中，其中通過濕法將活性成分和添加劑造粒制成顆粒劑，以及此后向其中加入潤(rùn)滑劑等，并且將得到的混合物壓縮成型，由此制備片劑的方法是優(yōu)選的。例如，本發(fā)明的片劑的制造方法如下所述。將作為活性成分的化合物(i)研磨，并整理粒徑，然后通過濕法與賦形劑、結(jié)合劑和/或崩解劑一起造粒制成粒料。此后，將所得的粒料通過旋轉(zhuǎn)過篩機(jī)來過篩，然后向其中加入潤(rùn)滑劑，接著進(jìn)一步混合，然后通過壓片機(jī)將得到的混合物壓片，由此獲得片劑。使用例如膜包衣裝置進(jìn)行包衣，并且作為膜衣基劑，例如，可以使用糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑、控釋膜衣基劑等。使用綿白糖作為糖衣基劑，并且進(jìn)一步地，還可以使用選自滑石、沉淀碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯基吡咯烷酮、普魯蘭多糖等等中的一種類型或兩種或更多種類型的組合。水溶性膜衣基劑的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；合成聚合物，例如聚乙烯基縮醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮；和多糖，例如普魯蘭多糖。腸溶性膜衣基劑的實(shí)例包括纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素和鄰苯二甲酸醋酸纖維素；丙烯酸衍生物，例如(甲基)丙烯酸共聚物l、(甲基)丙烯酸共聚物ld和(甲基)丙烯酸共聚物s；以及天然物質(zhì)，例如蟲膠?？蒯屇ひ禄鶆┑膶?shí)例包括纖維素衍生物，例如乙基纖維素；和丙烯酸衍生物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物rs或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。上文提到的包衣基劑中的兩種或更多種類型還可以以適當(dāng)?shù)谋嚷驶旌喜⑹褂谩Ａ硗?，如需要時(shí)，包衣基劑可以包含合適的藥理學(xué)上可接受的添加劑，例如增塑劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、掩蔽劑、著色劑和/或防腐劑?？梢栽诒景l(fā)明中使用的增塑劑的類型沒有特別限制，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當(dāng)?shù)剡x擇。這樣的增塑劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、鄰苯二甲酸二乙酯和檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰基檸檬酸三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯和乙?；鶛幟仕崛□??？梢栽诒景l(fā)明中使用的掩蔽劑的實(shí)例包括氧化鈦。可以在本發(fā)明中使用的著色劑的實(shí)例包括紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑色氧化鐵、氧化鈦、藍(lán)色1號(hào)(亮藍(lán)fcf)、藍(lán)色2號(hào)(靛藍(lán)胭脂紅)、紅色3號(hào)(赤蘚紅)、黃色4號(hào)(酒石黃)和黃色5號(hào)(日落黃fcf)。所述著色劑優(yōu)選為紅色三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵或黑色氧化鐵，更優(yōu)選為紅色三氧化二鐵或黃色三氧化二鐵。對(duì)于本發(fā)明中所用的著色劑的含量而言，在其中所述著色劑被包含在未包衣的片劑中的情況下，期望的是以相對(duì)于所述未包衣的片劑的總重量計(jì)優(yōu)選0.01-1重量%(更優(yōu)選0.02重量%或更多-0.1重量%)的量配混所述著色劑，并且在其中所述著色劑被包含在膜衣組分中的情況下，期望的是以相對(duì)于所述未包衣的片劑的總重量計(jì)優(yōu)選0.003-0.1重量%(更優(yōu)選0.01重量%或更多-0.1重量%)的量配混所述著色劑?？梢栽诒景l(fā)明中使用的防腐劑的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯。作為本發(fā)明的固體制劑的活性成分的具有上述通式(i)的化合物或其藥理學(xué)上可接受的鹽的劑量可根據(jù)不同的條件(例如活性成分的功效、患者的癥狀、年齡或體重等)變化。在口服給藥的情況下，其各自通?？梢园?.010mg(優(yōu)選0.625mg)為下限以及100.0mg(優(yōu)選30.0mg)為上限的每日劑量給藥至成人。(固體制劑的制造方法)接下來，將參照實(shí)施例等進(jìn)一步詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是，下面的實(shí)施例僅用于說明性的目的，并且本發(fā)明不應(yīng)被解釋為受限于這些實(shí)施例。實(shí)施例(實(shí)施例1)乳糖水合物的粒徑和制劑的穩(wěn)定性(1-1)片劑的制造方法相對(duì)于表1中所示的各乳糖水合物，將化合物(i)、乳糖水合物、低取代的羥丙基纖維素(lh-21，shin-etsuchemical)、羥丙基纖維素(hpc-l，nipponsoda)和黃色三氧化二鐵(kishikasei)以按照表2中所示的組成的配混比稱重，并與純化水一起投入高剪切攪拌造粒機(jī)(vg-5或vg-10，powrex)，通過將葉片旋轉(zhuǎn)速度設(shè)定為280或250rpm捏合3分鐘，由此獲得粒料。將這些粒料通過流化床干燥器(nflo-2，powrex或flo-5m，freundcorporation)干燥，直至制品溫度達(dá)到60℃。此后，使用comil(qc-197或qc-194s，φ1.143mm，quadro)以2200rpm將粒料過篩，由此獲得經(jīng)過篩的粒料。將經(jīng)過篩的粒料和硬脂酸鎂以使得質(zhì)量混合比為99:1的方式投入v型混合器(2l)，并在39rpm的旋轉(zhuǎn)速度下混合5分鐘。通過將片劑重量設(shè)定為200mg，將壓片壓力設(shè)定為10kn，使用壓片機(jī)(correct18huk，kikusuiseisakusho)將該混合物壓縮成型，由此獲得直徑為8.0mm的未包衣的片劑。通過將供應(yīng)空氣溫度設(shè)定為75℃并將噴涂速度設(shè)定為3g/min，使用包衣機(jī)(hi-coaterlab30，freundcorporation)將獲得的未包衣的片劑用膜包衣。[表1]*：乳糖水合物的平均粒徑是通過使用干式篩分法(atmsonicsifter，atmcorporation)測(cè)量得到的產(chǎn)品目錄值。[表2](1-2)評(píng)價(jià)方法和結(jié)果對(duì)于實(shí)施例(1-1)中制造的片劑(分別使用乳糖水合物1-4的片劑a-e)，進(jìn)行崩解測(cè)試和溶出測(cè)試，從而將經(jīng)歷了在下列加速片劑降解的儲(chǔ)存條件下的儲(chǔ)存過程的片劑(經(jīng)歷儲(chǔ)存a)與未經(jīng)歷儲(chǔ)存a的片劑(對(duì)照)進(jìn)行對(duì)比。儲(chǔ)存a：將其中放置有片劑的棕色瓶在40℃和75%rh的環(huán)境中在無蓋的開放條件下儲(chǔ)存2天，此后，閉合棕色瓶的蓋子，然后將瓶子在60℃下、不控制濕度的環(huán)境中儲(chǔ)存1周。按照根據(jù)日本藥典第16版的溶出測(cè)試法(槳法，50rpm)進(jìn)行溶出測(cè)試，并使用900ml的0.1%聚山梨醇酯80的水溶液(tw-o120v，由kaocorporation制造)作為測(cè)試溶液進(jìn)行評(píng)價(jià)。此外，按照根據(jù)日本藥典第16版的崩解測(cè)試法進(jìn)行崩解測(cè)試，并且在不使用輔助盤的情況下進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表3中。[表3]*：乳糖水合物的平均粒徑是通過使用干式篩分法(atmsonicsifter，atmcorporation)測(cè)量得到的產(chǎn)品目錄值。在使用乳糖水合物3或乳糖水合物4的片劑d和片劑e的情況下，其各自具有較大的平均粒徑，相比于對(duì)照物的崩解時(shí)間，已經(jīng)經(jīng)歷過儲(chǔ)存a的片劑的崩解時(shí)間分別延遲了15分鐘和16分鐘。另一方面，在使用乳糖水合物1或乳糖水合物2的片劑a、片劑b和片劑c的情況下，其各自具有較小的平均粒徑，崩解時(shí)間的延遲分別為僅4分鐘、x分鐘和2分鐘。此外，同樣對(duì)于在片劑d和片劑e的情況下的溶出率(在15分鐘時(shí)和在30分鐘時(shí))，已經(jīng)經(jīng)歷過儲(chǔ)存a的片劑的溶出率減少了20%或更多，然而，在片劑a、片劑b和片劑c的情況下，溶出率幾乎沒有改變。因此，這表明：與使用具有較大平均粒徑的乳糖水合物的配方相比，使用具有較小平均粒徑的乳糖水合物的配方具有在防止伴隨崩解延遲的溶出延遲方面的極高效果。(實(shí)施例2)通過加入著色劑的制劑的穩(wěn)定性(2-1)片劑的制造方法將化合物(i)、乳糖水合物(pharmatose450m,dfepharma)、低取代的羥丙基纖維素(lh-21，shin-etsuchemical)、羥丙基纖維素(hpc-l，nipponsoda)和黃色三氧化二鐵(kishikasei)以根據(jù)表4中所示的組成的配混比稱重，并與純化水一起投入高剪切攪拌造粒機(jī)(vg-10，powrex)，通過將葉片旋轉(zhuǎn)速度設(shè)定為250rpm捏合3分鐘，由此獲得粒料。將這些粒料通過流化床干燥器(flo-5m，freundcorporation)干燥，直至制品溫度達(dá)到60℃。此后，使用comil(qc-194s，φ1.143mm，quadro)以2200rpm過篩，由此獲得經(jīng)過篩的粒料。將經(jīng)過篩的粒料和硬脂酸鎂以使得質(zhì)量混合比為99:1的方式投入v型混合器(5l)，并在34rpm的旋轉(zhuǎn)速度下混合5分鐘。通過將片劑重量設(shè)定為200mg，將壓片壓力設(shè)定為10kn，使用壓片機(jī)(correct18huk，kikusuiseisakusho)將該混合物壓縮成型，由此獲得直徑為8.0mm的未包衣的片劑。通過將供應(yīng)空氣溫度設(shè)定為75℃并將噴涂速度設(shè)定為3g/min，使用包衣機(jī)(driacouter200，freundcorporation)將獲得的未包衣的片劑用膜包衣。[表4](2-2)評(píng)價(jià)方法和結(jié)果將在(2-1)中制備的片劑在25℃/60%rh的開放條件下放置25天(2000勒克斯/小時(shí))，此后，使用hplc(1290infinity，agilent)在表5中所示的條件下測(cè)量有機(jī)雜質(zhì)的量。[表5]測(cè)量波長(zhǎng)287nm柱ymc-packproc18rs(4.6mmid×100mm,3.0μm,由ymc制造)柱溫40℃流動(dòng)相a0.01mol/l磷酸鹽緩沖液(ph3.4)/乙腈混合溶液(16:9)流動(dòng)相b乙腈分析時(shí)間40min進(jìn)樣量10μl樣品冷卻器溫度約25℃的恒溫結(jié)果示于表6中(從所有有機(jī)雜質(zhì)的初始值起增加的量(%))。已發(fā)現(xiàn)，與其中未使用著色劑的片劑(片劑i)相比，在其中將黃色三氧化二鐵用作包衣劑中或未包衣的片劑組分中的著色劑的片劑(片劑a和片劑f-h)的情況下，由光所導(dǎo)致增加的從所有有機(jī)雜質(zhì)的初始值起增加的量非常小，因此穩(wěn)定性優(yōu)異。[表6]當(dāng)前第1頁(yè)12