相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年11月26日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)no.62/084,879的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

本公開廣泛涉及治療神經(jīng)變性疾病(包括具有進(jìn)行性變異的疾病)的方法。例如，本發(fā)明涉及通過(guò)施用異丁司特(3-異丁?；?2-異丙基吡唑并[1，5-a]吡啶)和利魯唑(2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑)的組合來(lái)治療或預(yù)防進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病及其相關(guān)癥狀的方法。

發(fā)明背景

異丁司特

異丁司特是具有下面所示結(jié)構(gòu)的小分子藥物(分子量為230.3)。

異丁司特還被表示為chembankid3227、cas#50847-11-5和beilsteinhandbook索引號(hào)5-24-03-00396。其分子式對(duì)應(yīng)于c14h18n2o。異丁司特還以各種化學(xué)名稱為人們所知，包括2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)1-丙酮；3-異丁?；?2-異丙基吡唑并(1，5-a)吡啶]和1-(2-異丙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-酮。異丁司特的其它同義詞包括ibudilastum(拉丁語(yǔ))、brn0656579、kc-404和mn-166。其品牌名稱為ketas^rtm。本文所述的異丁司特意圖包括適用于其預(yù)期給藥制劑的其任何和所有藥學(xué)上可接受的鹽形式、前體藥物形式(例如，相應(yīng)的縮酮)、溶劑化物等。

在日本，異丁司特被廣泛用于緩解與缺血性卒中或支氣管哮喘相關(guān)的癥狀。在日本，異丁司特的市場(chǎng)適應(yīng)癥包括其用作血管擴(kuò)張劑，以治療過(guò)敏、眼組織再生、眼部疾病和治療過(guò)敏性眼病(thompsoncurrentdrugreports)。美國(guó)專利申請(qǐng)公開no.2009/0062330公開了通過(guò)施用異丁司特來(lái)治療進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。該出版物廣泛公開了可將異丁司特與能夠有效治療進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病的另外的試劑一起施用進(jìn)行聯(lián)合治療，但其沒有就另外的試劑的選擇提供任何指導(dǎo)。

利魯唑

利魯唑具有下式：

，其用于治療患肌萎縮性側(cè)索硬化(als)患者。在化學(xué)上，利魯唑是2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑。

發(fā)明概述

本公開涉及治療神經(jīng)變性疾病或病癥(包括進(jìn)行性形式)的新方法，并且基于施用異丁司特和利魯唑的組合。

因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減輕患有神經(jīng)變性疾病或病癥的人類患者中神經(jīng)變性疾病或病癥的負(fù)面影響的方法，所述方法包括向有此需要的人類患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減慢診斷患有慢性神經(jīng)變性疾病的患者中疾病進(jìn)展的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是治療診斷患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病(hallervorden-spatzdisease)、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病是進(jìn)行型。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減少患有缺血的患者中的梗死體積(組織或器官中的壞死面積，其歸因于由血栓或栓塞物造成的局部循環(huán)阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中與對(duì)照患者中的梗死體積相比，經(jīng)治療患者中的梗死體積減少。

在一個(gè)實(shí)施方式中，經(jīng)口施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，以分開的劑型施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以同一劑型施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，如果異丁司特和利魯唑以分開的劑型存在，則可以同時(shí)施用它們或在不同時(shí)間施用它們。

在一個(gè)實(shí)施方式中，以約100mg/天至約4000mg/天的量，分成一部分、兩部分或三部分來(lái)施用異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以約1mg/kg患者至約1000mg/kg患者的量，分成一部分、兩部分或三部分來(lái)施用利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，以約10mg/天至約500mg/天的總劑量施用利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以約10mg至約500mg的劑量每天施用一次利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，以每天約10mg/天至約500mg/天的總劑量每天施用兩次利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是組合物，其包含：

(a)異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，

(b)利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(c)任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含約100mg至約4000mg異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和約10mg至約500mg利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物是口服片劑或膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物是口服液體劑型。

附圖簡(jiǎn)介

圖1以圖示方式說(shuō)明了sod1突變體(sodl^-)和野生型(sodl+)的壽命比較。突變體的最長(zhǎng)壽命為25-30天，對(duì)照的最長(zhǎng)壽命為為70-80天；壽命曲線恢復(fù)能夠指示陽(yáng)性化合物活性。

圖2以圖示方式說(shuō)明了：在成蠅暴露于2mmol百草枯之后，sodl-無(wú)效成體的(％生存力)敏感性比野生原種高?？拱俨菘萏幚砟軌蛑甘舅鶞y(cè)化合物的陽(yáng)性活性。

詳細(xì)說(shuō)明

除非另有說(shuō)明，本公開的實(shí)踐將采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)化學(xué)、生物化學(xué)和藥理學(xué)方法。這些技術(shù)在文獻(xiàn)中得到充分解釋，參見例如a.l.lehninger，biochemistry(worthpublishers，inc.，現(xiàn)行版本)；morrisonandboyd，organicchemistry(allynandbacon，inc.，現(xiàn)行版本)；j.march，advancedorganicchemistry(mcgrawhill，現(xiàn)行版本)；remington：thescienceandpracticeofpharmacy，a.gennaro編，第20版；fda’sorangebook，goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics，j.griffithhardman，ll.limbird，a.gilman，第11版，2005，themerckmanual，第18版，2007和themerckmanualofmedicalinformation2003。

本文引用的所有出版物，包括互聯(lián)網(wǎng)文章、fda橙皮書(可在fda網(wǎng)站上獲得)、書籍、手冊(cè)、期刊文章、專利和專利申請(qǐng)，均通過(guò)引用整體并入本文。

定義

必須注意，在本說(shuō)明書和所附權(quán)利要求中使用時(shí)，不使用數(shù)量詞限定包括復(fù)數(shù)提及物，除非上下文另有明確規(guī)定。因此，例如，提及“藥物”包括單一藥物以及兩種或更多種相同或不同的藥物，提及“任選的賦形劑”是指單一任選的賦形劑以及兩種或多種相同或不同的任選賦形劑等。

向患者“施用”藥物(以及該短語(yǔ)的語(yǔ)法等同物)包括直接施用(給藥)，包括自己施用(給藥)和間接施用(給藥)，包括開藥的行為。例如，在本文中使用時(shí)，指示患者自己施用藥物和/或向患者提供藥物處方的醫(yī)師為向患者施用該藥物。

“包括”、“包含”意味著方法和組合物包括所述要素，但不排除其它要素。用于限定方法和組合物時(shí)，“基本上由……組成”意味著排除對(duì)所述目的的組合有任何實(shí)質(zhì)意義的其它要素。因此，基本上由本文限定的要素組成的組合物不排除來(lái)自分離和純化方法的痕量污染物和藥學(xué)上可接受的載體，例如磷酸鹽緩沖鹽水、防腐劑等?！坝伞M成”意味著排除超出痕量要素的其它成分和用于施用本公開組合物的實(shí)質(zhì)性方法步驟或產(chǎn)生組合物或?qū)崿F(xiàn)預(yù)期結(jié)果的方法步驟。由這些過(guò)渡術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)中的每一個(gè)限定的實(shí)施方式均在本公開的范圍內(nèi)。

向本文所治療的患者施用時(shí)，本文中使用的化合物的“有效量”具有預(yù)期的治療效果，例如緩解、改善、減輕或消除患者醫(yī)學(xué)病癥的一種或多種臨床表現(xiàn)。完全治療效果不一定通過(guò)施用一劑(或劑量)就出現(xiàn)，其可能僅在施用一系列劑量后才會(huì)出現(xiàn)。因此，可以在一次或多次施用中施用有效量。

“藥學(xué)上可接受的”是指無(wú)毒且適合于向包括人類患者在內(nèi)的患者施用。

“藥學(xué)上可接受的鹽”是指無(wú)毒且適合于向患者施用的鹽?！八帉W(xué)上可接受的鹽”包括但不限于氨基酸鹽、用無(wú)機(jī)酸制備的鹽(例如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、溴化物和硝酸鹽)、或由前述任何的相應(yīng)無(wú)機(jī)酸形式制備的鹽(例如鹽酸鹽等)、或者用有機(jī)酸制備的鹽(例如蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、撲酸鹽(palmoate)、水楊酸鹽和硬脂酸鹽、以及丙酸酯月桂硫酸鹽、葡庚糖酸鹽和乳糖醛酸鹽)。類似地，含有藥學(xué)上可接受陽(yáng)離子的鹽包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨(包括取代銨)。

“治療”醫(yī)學(xué)病癥或患者是指采取步驟以獲得有益或期望的結(jié)果，包括臨床結(jié)果。為了本公開的各個(gè)方面和實(shí)施方式的目的，有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于減少、緩解或改善als、pls或家族性als的一種或多種臨床表現(xiàn)或負(fù)面影響，改善一個(gè)或多個(gè)臨床結(jié)果，降低硬化程度，延遲或減緩硬化進(jìn)展，改善、緩解或穩(wěn)定硬化狀態(tài)，以及本文所述的其它有益結(jié)果。

“神經(jīng)變性疾病”指的是導(dǎo)致個(gè)體神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)或功能喪失的任何神經(jīng)變性疾病，包括神經(jīng)元死亡。神經(jīng)變性疾病包括進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，其中癥狀隨著時(shí)間的推移而惡化。在某些情況下，癥狀逐漸惡化。進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病的實(shí)例包括阿爾茨海默病、帕金森癥、肌萎縮性側(cè)索硬化。神經(jīng)變性疾病的一個(gè)實(shí)例是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(ms)。ms還展示出進(jìn)行形式。

術(shù)語(yǔ)“中樞神經(jīng)系統(tǒng)”或“cns”包括脊椎動(dòng)物的腦和脊髓的所有細(xì)胞和組織。因此，該術(shù)語(yǔ)包括但不限于神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、腦脊液(csf)、間質(zhì)空間等。

術(shù)語(yǔ)“受試者”、“個(gè)體”或“患者”在本文中可互換使用，其是指脊椎動(dòng)物、優(yōu)選地哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括但不限于鼠科動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物、猿、人、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、體育動(dòng)物(sportanimal)和寵物。

本文提供的術(shù)語(yǔ)“藥理學(xué)有效量”或“治療有效量”的組合物或試劑是指無(wú)毒但足以提供期望的反應(yīng)(例如減少、緩解或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性疾病的癥狀)的量的組合物或試劑。所需的精確量因受試者而異，取決于受試者的種類、年齡和一般狀況，所治療病癥的嚴(yán)重程度，所用的特定藥物，施用方式等?；诒疚奶峁┑男畔ⅲ绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員可以利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定任何個(gè)體情況下適當(dāng)?shù)摹坝行А绷俊?/p>

術(shù)語(yǔ)“約”，特別是提及給定量時(shí)，意在包括正負(fù)百分之五的偏差。

如前所述，提及任何一種或多種本文描述的藥物，特別是異丁司特，意在包括(適用時(shí))任何和所有對(duì)映異構(gòu)體，包括外消旋混合物的對(duì)映體混合物、前體藥、藥學(xué)上可接受的鹽形式、水合物(例如一水合物、二水合物等)、溶劑化物、不同的物理形式(例如結(jié)晶固體、無(wú)定形固體)、代謝物等。

治療方法

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減輕患有神經(jīng)變性疾病或病癥的人類患者中神經(jīng)變性疾病或病癥的負(fù)面影響的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減慢診斷患有慢性神經(jīng)變性疾病的患者中疾病進(jìn)展的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是治療診斷患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥損害神經(jīng)系統(tǒng)。

在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病(hallervorden-spatzdisease)、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

在一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病是進(jìn)行型。

在一個(gè)特定實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。在一個(gè)特定的實(shí)施方式中，神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是減少患有缺血的患者中的梗死體積(組織或器官中的壞死面積，其歸因于由血栓或栓塞物造成的局部循環(huán)阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中與對(duì)照患者中的梗死體積相比，經(jīng)治療患者中的梗死體積減少。

施用方法

在一些實(shí)施方式中，本公開包括全身或中樞(例如通過(guò)鞘內(nèi)施用，即進(jìn)入脊髓周圍的腦脊液)施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本公開包括向人類受試者全身(例如，經(jīng)由腸胃外、腸內(nèi)、經(jīng)口、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、舌下或其它全身途徑)施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽以治療進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。

在一個(gè)特定實(shí)施方式中，本公開包括經(jīng)口施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開包括作為單一組合組合物施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。就患者依從性和易于施用而言，這種方法是優(yōu)選的，因?yàn)榛颊咴谥委熎陂g通常不愿意通常每天多次服用多種丸劑或劑型?；蛘?，在另一個(gè)實(shí)施方式中，異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽作為單獨(dú)劑型施用。在其中異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽作為單獨(dú)劑型施用的實(shí)施方式中，可以同時(shí)、以任何順序依次、或單獨(dú)施用異丁司特和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

劑量和劑型

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是組合物，其包含：

(a)異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，

(b)利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(c)任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

在一個(gè)實(shí)施方式中，本公開是組合物，其包含：

(a)約100mg/天至約4000mg/天的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，

(b)約50mg至約4000mg利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(c)任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

在其它實(shí)施方式中，本公開是組合物，其包含：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(c)任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，

其中所述組合物能夠有效地減輕患有神經(jīng)變性疾病或病癥的人類患者中神經(jīng)變性疾病或病癥的負(fù)面影響。

治療有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并調(diào)節(jié)至每種特定情況的要求。異丁司特的有效劑量水平可以從約100mg/天至約4000mg/天變化。在一個(gè)實(shí)施方式中，日劑量范圍為250-2000mg，分成一份、兩份或三份給予。在一個(gè)實(shí)施方式中，異丁司特的日劑量范圍為100-500mg，例如100mg、200mg、300mg、400mg或500mg，分成一份、兩份或三份給予。在一個(gè)實(shí)施方式中，異丁司特的日劑量范圍為約250mg至約2000mg，例如250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg，分成一份、兩份或三份給予。在一個(gè)實(shí)施方式中，異丁司特的日劑量范圍為約1000mg至約4000mg，例如約1000mg、約2000mg、約3000mg或約4000mg，分成一份、兩份或三份給予。在另一個(gè)實(shí)施方式中，劑量為約1000mg，每天兩次。在其它實(shí)施方式中，合適的異丁司特劑量包括約1000mg，每天四次；約1000mg，每天兩次；和約750mg，每天三次。

本公開組合物中利魯唑的有效劑量為約0.1mg/kg/天至約4000mg/kg/天，或約1mg/kg/天至約50mg/kg/天，或約1mg/kg/天至約25mg/kg/天。在其它實(shí)施方式中，利魯唑的有效量為約1mg/kg/天至約1000mg/kg/天，分成一份、兩份或三份給予。在一些其它實(shí)施方式中，利魯唑的有效量為約10mg/kg/天至約100mg/kg/天、約20mg/kg/天至約90mg/kg/天、約30mg/kg/天至約80mg/kg/天、約40mg/kg/天至約70mg/kg/天或約50mg/kg/天至約60mg/kg/天。在一些其它實(shí)施方式中，利魯唑的劑量為約100mg/kg/天至約1000mg/kg/天。在特定實(shí)施方式中，利魯唑的總劑量為約10mg/天至約500mg/天。在一些實(shí)施方式中，分成一份、兩份或三份給予利魯唑的日劑量。

實(shí)際量取決于所治療患者的情況。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到的那樣，治療醫(yī)師會(huì)考慮許多改變活性物質(zhì)作用的因素，例如患者的年齡、體重、性別、飲食和狀況、施用時(shí)間、施用率和施用途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用常規(guī)劑量確定試驗(yàn)來(lái)確定給定條件集合下的最佳劑量。

本文使用的化合物可以配制成任何藥學(xué)上可接受的形式，包括液體、粉末、乳膏、乳劑、丸劑、錠劑、栓劑、混懸劑、溶液等。通常根據(jù)已知的慣例將根據(jù)本公開的組合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的成分配制在一起。通常，使用例如約10重量％的單獨(dú)的或與羧甲基纖維素(avicel)組合的載體(例如，改性淀粉)形成片劑。在片劑形成過(guò)程中，以1000-3000磅的壓力壓縮制劑。片劑的平均硬度優(yōu)選地為約1.5-8.0kp/cm²、優(yōu)選地5.0-7.5kp/cm²。崩解時(shí)間從約30秒至約15分鐘或20分鐘不等。

用于口服使用的組合物可以以下列形式提供：作為硬明膠膠囊，其中本文所用的治療活性化合物與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或作為軟明膠膠囊，其中化合物與油性介質(zhì)(例如液體石蠟或橄欖油)混合。合適的載體包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。

本公開的組合物可以配制成與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的水性混懸劑，所述賦形劑例如懸浮劑，包括但不限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤(rùn)濕劑例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或堿性氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳乙烯-氧鯨蠟醇(heptadecaethylene-oxycetanol))，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環(huán)氧乙烷與源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。這種水性混懸劑還可以含有一種或多種防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑和一種或多種甜味劑(例如甘油、山梨糖醇、蔗糖、糖精或環(huán)己基氨基磺酸鈉或環(huán)己基氨基磺酸鈣)。

本公開的合適組合物還包括緩釋劑型，例如美國(guó)專利nos.4,788,055；4,816,264；4,828,836；4,834,965；4,834,985；4,996,047；5,071,646和5,133,974中所公開的那些，其內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。

適用于經(jīng)口施用的本公開的其它組合物包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液；或固體形式制劑，其旨在于使用前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。乳劑可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯樹膠。可以通過(guò)下述方法制備水溶液：將活性組分溶解在水中并加入合適的著色劑、香料、穩(wěn)定劑和增稠劑。除了活性組分之外，固體形式制品還可含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造甜味劑和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。

本公開的組合物可以配制成用于腸胃外施用(例如，通過(guò)注射，例如推注或持續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝填注射器、小體積輸注物中或含有添加防腐劑的多劑量容器中。組合物可以呈下述形式，例如油性或水性載劑中的混懸劑、溶液或乳劑，例如作為在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或載劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制劑，例如防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢猿史勰┬问?，其是通過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)凍干構(gòu)成溶液而獲得的，然后與合適的載劑(例如，無(wú)菌的無(wú)熱原水)一起使用。

本公開的組合物可以配制成用于鼻腔施用。通過(guò)常規(guī)方法(例如，利用滴管、移液管或噴霧器)將溶液或混懸劑直接應(yīng)用到鼻腔。制劑可以以單劑量形式或多劑量形式提供?；颊呖梢酝ㄟ^(guò)滴管或移液管來(lái)施用適當(dāng)?shù)念A(yù)定體積的溶液或混懸劑?？梢岳缤ㄟ^(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)施用噴霧。

本公開的組合物可以配制成用于氣霧劑施用，特別是向呼吸道并包括鼻內(nèi)施用。化合物通常具有例如5微米或更小量級(jí)的小粒度。這種粒度可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法獲得，例如通過(guò)微粉化獲得。將活性成分提供在含有合適推進(jìn)劑的加壓包裝中，所述推進(jìn)劑例如氯氟烴(cfc)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑，例如卵磷脂?？梢酝ㄟ^(guò)計(jì)量閥來(lái)控制藥物的劑量?；蛘撸钚猿煞挚梢砸愿煞坌问教峁?，例如化合物在合適粉末基質(zhì)(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷)中的粉末混合物。粉末載體在鼻腔中會(huì)形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如存在于例如由明膠形成的膠囊或藥筒中，或存在于泡罩包裝中，由此可以借助于吸入器施用粉末。

本公開的組合物可以配制成用于作為軟膏、乳膏或洗劑或作為透皮貼劑局部施用到表皮。軟膏和乳膏可以通過(guò)例如使用水性或油性基質(zhì)，同時(shí)加入合適的增稠劑和/或膠凝劑配制得到。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，其通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合在口中局部施用的制劑包括錠劑(lozenge)，其包括在調(diào)味基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中的活性劑；軟錠劑(pastille)，其包括在惰性基質(zhì)(例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠)中的活性成分；和漱口劑，其包括在合適液體載體中的活性成分。

本公開的組合物可以配制成用于作為栓劑施用。在這種制劑中，首先熔化低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，并例如通過(guò)攪拌均勻分散活性組分。然后將熔融的均勻混合物倒入方便尺寸的模具中，使其冷卻并凝固。

本公開的組合物可以配制成用于陰道施用。陰道栓、衛(wèi)生棉條、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了含有活性成分之外還含有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適載體。

經(jīng)口組合物

本公開的經(jīng)口組合物還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。示例性的賦形劑包括但不限于聚乙二醇(peg)、氫化蓖麻油(hco)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、無(wú)機(jī)鹽、抗微生物劑、抗氧化劑、粘合劑/填料、表面活性劑、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)、助流劑例如滑石、崩解劑、稀釋劑、緩沖劑、酸、堿、膜衣、其組合等。

本公開的組合物可以包括一種或多種碳水化合物，例如糖，衍生糖例如醛醇、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物。特定的碳水化合物賦形劑包括，例如：?jiǎn)翁?，例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。

還適用于本公開組合物的有基于馬鈴薯和玉米的淀粉，例如淀粉羥乙酸鈉和直接可壓縮的改性淀粉。

其它代表性賦形劑包括無(wú)機(jī)鹽或緩沖劑，例如檸檬酸、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其組合。

本公開的組合物還可以包括抗微生物劑，例如用于預(yù)防或阻止微生物生長(zhǎng)。適用于本公開的抗微生物劑的非限制性實(shí)例包括苯扎氯胺、芐索氯胺、芐醇、西吡氯銨(cetylpyridiniumchloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、thimersol及其組合。

本公開的組合物還可以含有一種或多種抗氧化劑?？寡趸瘎┯糜诜乐寡趸?，從而防止藥物或制劑的其它組分變質(zhì)。適用于本公開的抗氧化劑包括例如抗壞血酸棕櫚酸鹽(酯)、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、焦亞硫酸鈉及其組合。

其它賦形劑包括表面活性劑，例如聚山梨醇酯，例如“tween20”和“tween80”，以及普流羅尼類例如f68和f88(二者均可得自basf，mountolive，n.j.)、脫水山梨糖醇酯、脂質(zhì)(例如，磷脂例如卵磷脂和其它磷脂酰膽堿，和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、類固醇例如膽固醇，和螯合劑，例如edta、鋅和其它此類合適的陽(yáng)離子。

此外，本公開的組合物可任選地包括一種或多種酸或堿。可以使用的酸的非限制性實(shí)例包括選自鹽酸、乙酸、磷酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富馬酸及其組合的那些酸。合適的堿的實(shí)例包括但不限于選自氫氧化鈉、乙酸鈉、氫氧化銨、氫氧化鉀、乙酸銨、乙酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉、甲酸鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、丁烯二酸鉀(potassiumfumerate)及其組合的堿。

組合物中任何單獨(dú)賦形劑的量因賦形劑的作用、活性劑組分的劑量要求和組合物的特殊需要而異。通常，通過(guò)常規(guī)實(shí)驗(yàn)來(lái)確定任何單獨(dú)賦形劑的最佳量，即通過(guò)制備含有不同量賦形劑(范圍從低到高)的組合物，檢查穩(wěn)定性和其它參數(shù)，然后確定獲得最佳性能而無(wú)顯著副作用時(shí)的范圍。

但是一般而言，賦形劑在組合物中的存在量為約1重量％至約99重量％、優(yōu)選地約5重量％至約98重量％、更優(yōu)選地約15重量％至約95重量％的賦形劑。通常，本發(fā)明組合物中存在的賦形劑的量選自如下：至少約2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或甚至95％重量。

修飾釋放的組合物

需要時(shí)，可以利用適于活性成分的持續(xù)或控制釋放施用的腸溶包衣來(lái)制備本公開的組合物?？捎糜诒竟_目的的常見類型的控釋制劑包括惰性核(例如糖球)，第一層，覆蓋內(nèi)含藥物的第二層，以及控制藥物從內(nèi)層釋放的外膜或第三層。

核優(yōu)選地為水溶性材料或水膨脹性材料，并且可以是常規(guī)用作核的任何此類材料或制成珠子或小球的任何其它藥學(xué)上可接受的水溶性材料或水膨脹性材料。核可以是材料球，所述材料例如蔗糖/淀粉(糖球nf)、蔗糖晶體，或通常由賦形劑(諸如微晶纖維素和乳糖)組成的擠出干燥球。

第一層中基本上不溶于水的材料通常是“gi不溶性”或“gi部分不溶性”成膜聚合物(分散或溶解在溶劑中)。例如乙基纖維素、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragitne-30-d)和胺基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物a型和b型(eudragitrl30d和rs30d)以及硅酮彈性體。通常，增塑劑與聚合物一起使用。示例性增塑劑包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视王?、乙酰檸檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋精、分餾椰子油(中鏈甘油三酯)。

含活性成分的第二層可以由活性成分(藥物)組成，使用或不使用聚合物作為粘合劑。粘合劑在使用時(shí)通常是親水性的，但也可以是水溶性的或非水溶性的。含有活性藥物的第二層中使用的示例性聚合物是親水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亞烷基二醇例如聚乙二醇、明膠、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纖維素衍生物(例如羥丙基甲基纖維素(hpmc)、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素)、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯、或任何其它藥學(xué)上可接受的聚合物。在第二層中，藥物與親水性聚合物的比例通常在1∶100至100∶1(w/w)的范圍內(nèi)。

適合在用于控制藥物釋放的第三層或膜中使用的聚合物可以選自非水溶性聚合物或具有ph依賴性溶解度的聚合物，例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物，任選地與增塑劑(例如上述那些)組合。

任選地，除了上述聚合物之外，控釋層還包含具有不同溶解度特征的其它物質(zhì)，以調(diào)節(jié)控釋層的滲透性，從而調(diào)節(jié)釋放率。可以與例如乙基纖維素一起使用(作為改性劑)的示例性聚合物包括：hpmc、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、具有ph依賴性溶解度的聚合物例如乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯或胺基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物、或其混合物。如果期望的話，控釋層中還可以包含添加劑，例如蔗糖、乳糖和藥用級(jí)表面活性劑。

本文還提供了組合物的單位劑型。在這種形式中，本公開的組合物被細(xì)分為含適量活性組分(例如但不限于式(i)的化合物或其酯或其各自的鹽)的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，該包裝包含離散量的制劑，例如包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其可以是包裝形式的合適數(shù)量的這些之中的任何。

其它合適的藥物載體及其制劑描述于scienceandpracticeofpharmacy1995，e.w.martin編，mackpublishingcompany，第19版，easton，pa中。

其它活性物

除了異丁司特和利魯唑之外，根據(jù)本公開的制劑(或試劑盒)還可含有一種或多種能夠有效治療進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病的其它活性劑。優(yōu)選地，活性劑具有與異丁司特和利魯唑不同的作用機(jī)制。這種活性物包括美國(guó)專利申請(qǐng)no.20060160843中列出的用于疼痛的組合，以及公認(rèn)用于治療目標(biāo)疾病的活性成分。這種活性成分列在fda’sorangebook，goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics，j.griffithhardman，l.l.limbird，a.gilman，第11版，2005，themerckmanual，第18版，2007和themerckmanualofmedicalinformation2003中。

動(dòng)物模型

可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行性神經(jīng)病變模型來(lái)評(píng)估本公開的組合物治療神經(jīng)變性疾病或病癥的能力。這種模型的實(shí)例描述于animalmodelsofneurologicaldisease：neurodegenerativediseases(neuromethods)，alana.boulton，glenb.baker和rogerf.butterworth編(1992)；handbookoflaboratoryanimalscience，第2版：第i-iii卷(handbookoflaboratoryanimalscience)，jannhau(編者)，jr.，geraldl.vanhoosier(編者).(2004)；animalmodelsofmovementdisorders，markledoux(編者)，(2005)和animalmodelsofcognitiveimpairment(frontiersinneuroscience)(2006)，edwardd.levin(編者)，jerryj.buccafusco(編者)中。

試劑盒

本文還提供了包含至少一種本公開的組合組合物以及使用說(shuō)明書的試劑盒。

例如，在其中每種藥物本身作為單獨(dú)劑型或分開劑型施用的情況下，試劑盒包含異丁司特和利魯唑，以及使用說(shuō)明書。可以以適合施用的任何方式包裝異丁司特和利魯唑，只要包裝在結(jié)合施用說(shuō)明書時(shí)明確指示施用每種藥物組分的方式即可。

例如，在包含異丁司特和利魯唑的說(shuō)明性試劑盒中，可以按照任何適當(dāng)?shù)臅r(shí)段例如按天來(lái)組織試劑盒。例如，對(duì)于第1天，代表性的試劑盒可以包含異丁司特和利魯唑各自的單位劑量。如果每種藥物每天施用兩次，則對(duì)應(yīng)于第一天，試劑盒可含有兩排單位劑量的異丁司特和利魯唑各自，以及施用時(shí)間的說(shuō)明書?；蛘撸绻惗∷咎睾屠斶蛟谑┯脮r(shí)間或施用量上不同，那么這會(huì)反映在包裝和說(shuō)明書中。根據(jù)上述的各種實(shí)施方式可以容易想到，并且當(dāng)然取決于除了異丁司特和利魯唑之外用于治療的特定藥物組合、其相應(yīng)劑型、推薦劑量、預(yù)期患者群體等。包裝可以是藥物包裝中普遍采用的任何形式，并且可以采用許多特征中的任何特征，例如不同顏色、包裝材料、防竊啟包裝、泡罩包裝、干燥劑等。

應(yīng)當(dāng)理解，雖然已經(jīng)結(jié)合優(yōu)選的特定實(shí)施方式描述了本公開，但是前面的描述以及下面的實(shí)施例旨在說(shuō)明而非限制本公開的范圍。本公開范圍內(nèi)的其它方面、優(yōu)點(diǎn)和修改對(duì)于本公開所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是明顯的。

本申請(qǐng)中提及的所有參考文獻(xiàn)，包括任何專利、公開的專利申請(qǐng)、書籍、手冊(cè)、期刊出版物或fdaorangebook在此通過(guò)引用整體并入本文。

實(shí)施例

實(shí)施例1：作為als處理模型的果蠅壽命試驗(yàn)

收集雄果蠅。每2-3天將蠅轉(zhuǎn)移到新鮮食物(含活性化合物)。每天分析活蠅的數(shù)量。在溫度受控條件(25℃)下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并使用陰性對(duì)照(僅溶劑)和陽(yáng)性對(duì)照(野生原種，報(bào)告為能夠增加該蠅模型的壽命的任何抗氧化劑化合物)。為了比較檢測(cè)化合物與單獨(dú)利魯唑(fda批準(zhǔn)的用于的als藥物)的活性，將該藥物加入試驗(yàn)中。

實(shí)驗(yàn)包括：分析各自為不同濃度的異丁司特和利魯唑的不同化合物濃度，并針對(duì)每種濃度評(píng)估240只蠅?；謴?fù)壽命曲線能夠指示陽(yáng)性化合物活性。參見圖1。

時(shí)間：5個(gè)月(1-2個(gè)月用于擴(kuò)大蠅原種，3個(gè)月用于試驗(yàn)執(zhí)行和結(jié)果解釋)。

實(shí)施例2：作為als處理模型的果蠅百草枯敏感性測(cè)定

收集雄果蠅并將其保持在蠅食物上24小時(shí)。然后將蠅轉(zhuǎn)移到含有3mm紙濾盤的小瓶中，所述紙濾盤浸有250μl含2mm百草枯的1％蔗糖或1％蔗糖、2mm百草枯和所測(cè)化合物。將小瓶在暗處于25℃下儲(chǔ)存，24小時(shí)后對(duì)蠅進(jìn)行計(jì)數(shù)。

在同一天對(duì)每種濃度進(jìn)行三次重復(fù)，并在不同天進(jìn)行試驗(yàn)的三次重復(fù)。向試驗(yàn)中加入陰性對(duì)照(僅溶劑)和陽(yáng)性對(duì)照(野生原種，報(bào)告為能夠增加該蠅模型的壽命的任何抗氧化劑化合物)以及利魯唑。

實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)異丁司特-利魯唑組合的不同化合物，并針對(duì)每種濃度評(píng)估360只蠅。抗百草枯處理能夠指示所測(cè)組合的陽(yáng)性活性。參見圖2。

時(shí)間：10周(1-2個(gè)月用于擴(kuò)大蠅原種，兩周用于試驗(yàn)執(zhí)行和結(jié)果解釋)。

實(shí)施例3：對(duì)vap-33a果蠅突變體的抗als活性的評(píng)估

在可用且涉及其它als連鎖基因的其它突變體原種中，vap-33-1基因的功能喪失(轉(zhuǎn)錄序列的切除和蛋白質(zhì)功能的喪失)顯示了用于評(píng)估化合物活性的有效的蠅表型。vap-33a^δ448或vap-33a^δ20原種不確定地顯示出與幼蟲發(fā)育期間的致死表型有關(guān)的神經(jīng)生理學(xué)缺陷。

生存力試驗(yàn)

vap-33a^δ突變體是幼蟲致死的，有罕見的成體逃脫者(～1％)⁷。將第1階段的幼蟲或胚胎接種在含有不同化合物濃度的異丁司特-利魯唑組合的蠅食物上。在同一天進(jìn)行每種組合的三次重復(fù)。在不同天進(jìn)行試驗(yàn)的三次重復(fù)。在化合物處理14天后量化成體逃脫者的數(shù)量。向試驗(yàn)中加入陰性對(duì)照(僅溶劑)和陽(yáng)性對(duì)照(野生原種，報(bào)告為能夠增加該蠅模型的壽命的任何抗氧化劑化合物)以及利魯唑。

實(shí)驗(yàn)包括：分析四種化合物組合，并針對(duì)每種濃度評(píng)估180只蠅(4次重復(fù)×3天，每次15只蠅)。

時(shí)間：3個(gè)月(2個(gè)月用于擴(kuò)大蠅原種，1個(gè)月用于試驗(yàn)執(zhí)行和結(jié)果解釋)。

實(shí)施例4：在阿爾茨海默病大鼠模型中評(píng)估異丁司特-利魯唑組合

向阿爾茨海默病的大鼠動(dòng)物模型施用異丁司特和利魯唑，被施用異丁司特和利魯唑的動(dòng)物組實(shí)現(xiàn)了腦質(zhì)量增加，從而表明該模型能夠有效治療人類中的阿爾茨海默病。

實(shí)施例5：在als大鼠模型中評(píng)估異丁司特-利魯唑組合

向als動(dòng)物模型施用異丁司特和利魯唑組合，該組實(shí)現(xiàn)了腦質(zhì)量增加，從而表明該模型能夠有效治療als。

實(shí)施例6：在帕金森病大鼠模型中評(píng)估異丁司特-利魯唑組合

向帕金森病動(dòng)物模型施用異丁司特和利魯唑組合，該組實(shí)現(xiàn)了腦質(zhì)量增加，從而表明該模型能夠有效治療帕金森病。

實(shí)施例7：異丁司特-利魯唑組合的臨床試驗(yàn)以評(píng)估其對(duì)阿爾茨海默病的有效性

向展示出阿爾茨海默病癥狀的患者施用異丁司特和利魯唑的組合，阿爾茨海默病是由患者的醫(yī)師診斷的并得到獨(dú)立的通過(guò)職業(yè)驗(yàn)證的的神經(jīng)學(xué)家的證實(shí)。在臨床試驗(yàn)之前，患者接受適當(dāng)?shù)男睦韺W(xué)試驗(yàn)，例如簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mmse)、阿爾茨海默病評(píng)估量表(adas)、波士頓命名試驗(yàn)(bnt)和token測(cè)驗(yàn)(tt)。在臨床試驗(yàn)期間，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間點(diǎn)重復(fù)神經(jīng)心理學(xué)試驗(yàn)。測(cè)試由不知道患者治療方案的神經(jīng)心理學(xué)家進(jìn)行。

在該雙盲研究中，在研究開始時(shí)將患者隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或安慰劑組。以預(yù)先指定的間隔經(jīng)口施用異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽和安慰劑。評(píng)估試驗(yàn)患者持續(xù)指定的時(shí)間段，以判斷與給予安慰劑的對(duì)照組個(gè)體相比，使用組合物治療的有效性。對(duì)于三個(gè)觀察期間中的每一個(gè)，在試驗(yàn)組合物和安慰劑之間對(duì)評(píng)分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。沒有處理時(shí)，在臨床試驗(yàn)期間，阿爾茨海默病的自然病程導(dǎo)致患者的試驗(yàn)評(píng)分顯著降低。如果在臨床試驗(yàn)期間，用本公開的組合處理的患者的評(píng)分與安慰劑相比保持不變或提高，則認(rèn)為該患者得到改善。

實(shí)施例8：異丁司特-利魯唑組合的臨床試驗(yàn)以評(píng)估其對(duì)als的有效性

向展示出als癥狀的患者施用異丁司特和利魯唑的組合。在雙盲研究中，以預(yù)先指定的間隔向患者組和安慰劑組分別經(jīng)口施用異丁司特和利魯唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽和安慰劑。評(píng)估試驗(yàn)患者持續(xù)指定的時(shí)間段，以判斷與給予安慰劑的對(duì)照組個(gè)體相比，使用組合治療的有效性。tufts定量神經(jīng)肌肉檢查(tqne)是用于測(cè)量als的強(qiáng)度和功能的充分標(biāo)準(zhǔn)化、可靠、有效的測(cè)試。該測(cè)試涉及使用應(yīng)變式張力計(jì)測(cè)量臂中8個(gè)肌群的最大隨意等長(zhǎng)收縮(mvic)。該測(cè)量是als臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)。als功能評(píng)定量表(alsfrs)是用于確定患者在10項(xiàng)功能活動(dòng)中的能力和獨(dú)立性的評(píng)估的評(píng)定量表。通過(guò)將alsfrs評(píng)分與強(qiáng)度隨時(shí)間的變化相關(guān)聯(lián)，建立了有效性。alsfrs通常是臨床試驗(yàn)中的次要療效判定指標(biāo)。如果在臨床試驗(yàn)期間，用組合物處理的患者的評(píng)分與安慰劑相比保持不變或提高，則認(rèn)為該患者得到改善。

實(shí)施例9：異丁司特-利魯唑組合的臨床試驗(yàn)以評(píng)估其對(duì)帕金森病的有效性

向展示出帕金森病癥狀的患者施用異丁司特和利魯唑的組合。在雙盲研究中，以預(yù)先指定的間隔向患者組和安慰劑組經(jīng)口施用異丁司特和利魯唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和安慰劑。評(píng)估試驗(yàn)患者持續(xù)指定的時(shí)間段，以判斷與給予安慰劑的對(duì)照組個(gè)體相比，使用組合治療的有效性。預(yù)先設(shè)定的對(duì)帕金森病的主要療效結(jié)果是基線與處理后最后一次評(píng)估之間公認(rèn)統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表(updrsii/iii)的日常生活和運(yùn)動(dòng)能力部分發(fā)生變化?？梢允褂闷渌u(píng)定量表來(lái)評(píng)估本公開的功效，例如updrs組分評(píng)分(精神、運(yùn)動(dòng)、adl)、修改的hoehn和yahr分級(jí)量表、修改的schwab和englandadl評(píng)分。

實(shí)施例10：異丁司特-利魯唑組合的臨床試驗(yàn)以評(píng)估其對(duì)多發(fā)性硬化的有效性

向展示出多發(fā)性硬化的患者施用異丁司特和利魯唑的組合。在雙盲研究中，以預(yù)先指定的間隔向患者組和安慰劑組經(jīng)口施用異丁司特和利魯唑，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和安慰劑。臨床試驗(yàn)包括根據(jù)mcdonald標(biāo)準(zhǔn)診斷的多發(fā)性硬化患者，其中基線擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(edds)在0至5之間，并且在隨機(jī)化后的最近12個(gè)月內(nèi)至少有一次復(fù)發(fā)，并且先前的mri掃描顯示的病變與在隨機(jī)化后的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行的mri掃描上的多發(fā)性硬化或gde病變一致。

臨床試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是通過(guò)edss或多發(fā)性硬化癥功能綜合評(píng)分測(cè)量的時(shí)間到確認(rèn)的疾病進(jìn)展(time-to-confirmeddiseaseprogression)或治療失敗。次要終點(diǎn)包括復(fù)發(fā)率相關(guān)終點(diǎn)和mri測(cè)量相關(guān)終點(diǎn)?？梢詼y(cè)量其它三級(jí)終點(diǎn)，包括認(rèn)知功能相關(guān)終點(diǎn)和與生活質(zhì)量相關(guān)終點(diǎn)。

實(shí)施方式

1.減輕患神經(jīng)變性疾病或病癥的人類患者中神經(jīng)變性疾病或病癥的負(fù)面影響的方法，所述方法包括向所述人類患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.實(shí)施方式1所述的方法，其中以分開的劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

3.實(shí)施方式1所述的方法，其中以同一劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4.實(shí)施方式1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中經(jīng)口施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5.實(shí)施方式1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中以片劑或膠囊劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6.實(shí)施方式1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中以液體劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

7.實(shí)施方式1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約100mg/天至約4000mg/天的量施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。

8.實(shí)施方式1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約1mg/kg患者/天至約1000mg/kg患者/天的量施用所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

9.實(shí)施方式1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥損害神經(jīng)系統(tǒng)。

10.實(shí)施方式1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

11.實(shí)施方式1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。

12.實(shí)施方式1-11中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

13.實(shí)施方式1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中同時(shí)施用所述異丁司特和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

14.實(shí)施方式1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中連續(xù)施用所述異丁司特和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

15.減慢診斷患有慢性神經(jīng)變性疾病的患者中疾病進(jìn)展的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

16.實(shí)施方式15所述的方法，其中經(jīng)口施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

17.實(shí)施方式15-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病損害神經(jīng)系統(tǒng)。

18.實(shí)施方式15-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

19.實(shí)施方式15-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。

20.實(shí)施方式15-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

21.實(shí)施方式15-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中同時(shí)施用所述異丁司特和所述利魯唑。

22.實(shí)施方式15-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中連續(xù)施用所述異丁司特和所述利魯唑。

23.用于經(jīng)口施用的組合物，其包含：

(a)異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，

(b)利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(c)任選的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。

24.實(shí)施方式23所述的組合物，其包含分成一份、兩份或三份的量為約100mg至約4000mg的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。

25.實(shí)施方式23-24中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含分成一份、兩份或三份的量為約50mg至約4000mg的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

26.實(shí)施方式23-25中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含約100mg至約4000mg異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和約50mg至約4000mg利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27.實(shí)施方式23-26中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述異丁司特和利魯唑?yàn)閱我黄瑒┗騿我荒z囊劑型。

28.實(shí)施方式23-27中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述異丁司特和利魯唑?yàn)橐后w劑型。

29.治療診斷患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

30.實(shí)施方式29所述的方法，其中經(jīng)口施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

31.實(shí)施方式29-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中以片劑或膠囊形式施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

32.實(shí)施方式29-30中任一項(xiàng)所述的方法，其中以液體劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

33.實(shí)施方式29-32中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約100mg/天至約4000mg/天的量施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。

34.實(shí)施方式29-33中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約1mg/kg患者/天至約1000mg/kg患者/天的量施用所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

35.實(shí)施方式29-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥損害神經(jīng)系統(tǒng)。

36.實(shí)施方式29-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

37.實(shí)施方式29-36中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。

38.實(shí)施方式29-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

39.實(shí)施方式29-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中同時(shí)施用所述異丁司特和利魯唑。

40.實(shí)施方式29-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中以任何順序連續(xù)施用所述異丁司特和所述利魯唑。

41.減少患有缺血的患者中的梗死體積(組織或器官中的壞死面積，其歸因于由血栓或栓塞物造成的局部循環(huán)阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽，和

(b)治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中與對(duì)照患者中的梗死體積相比，經(jīng)治療患者中的梗死體積減少。

42.實(shí)施方式41所述的方法，其中經(jīng)口施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

43.實(shí)施方式41-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中以片劑或膠囊劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

44.實(shí)施方式41-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中以液體劑型施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45.實(shí)施方式41-44中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約100mg/天至約4000mg/天的量施用所述異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽。

46.實(shí)施方式41-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分成一份、兩份或三份的約1mg/kg患者/天至約1000mg/kg患者/天的量施用所述利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽。

47.實(shí)施方式41-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中以單一劑型同時(shí)施用所述異丁司特和所述利魯唑。

48.實(shí)施方式41-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中以分開的劑型施用所述異丁司特和所述利魯唑。

49.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于減輕神經(jīng)變性疾病的負(fù)面影響的方法。

50.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于減慢診斷患有慢性神經(jīng)變性疾病的患者中疾病進(jìn)展的方法。

51.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療診斷患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者的方法中。

52.實(shí)施方式49-51中任一項(xiàng)所述的治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

53.實(shí)施方式49-52中任一項(xiàng)所述的治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。

54.實(shí)施方式49-53中任一項(xiàng)所述的治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

55.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于減少患有缺血的患者中的梗死體積(組織或器官中的壞死面積，其歸因于由血栓或栓塞物造成的局部循環(huán)阻塞)的方法中。

56.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于減輕神經(jīng)變性疾病的負(fù)面影響的藥物中的用途。

57.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于減慢診斷患有慢性神經(jīng)變性疾病的患者中疾病進(jìn)展的藥物中的用途。

58.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療診斷患有神經(jīng)變性疾病或病癥的患者的藥物中的用途。

59.實(shí)施方式56-58中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、阿爾茨海默型老年性癡呆、皮克病(腦葉萎縮)、組合了進(jìn)行性癡呆與其它突出神經(jīng)異常的綜合征、亨廷頓病、組合了癡呆與共濟(jì)失調(diào)和/或帕金森病表現(xiàn)的多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、彌漫性路易體病、腎上腺皮質(zhì)變性、霍爾伏登-斯帕茨病、進(jìn)行性家族性肌陣攣性癲癇、逐漸發(fā)展的姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)異常癥狀、震顫麻痹(帕金森病)、紋狀體黑質(zhì)變性、進(jìn)行性核上性麻痹、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣；變形性肌張力障礙)、痙攣性斜頸和其它限制性運(yùn)動(dòng)障礙、家族性震顫、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、小腦變性、脊髓小腦變性、小腦皮質(zhì)變性、橄欖體腦橋小腦萎縮(opca)、脊髓小腦變性(friedreich共濟(jì)失調(diào)和相關(guān)疾病)、中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)衰竭(shy-drager綜合征)、無(wú)感覺變化的肌無(wú)力和消瘦綜合征(運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病)、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)、脊髓性肌萎縮、嬰兒脊髓性肌萎縮(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎縮(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎縮、原發(fā)性側(cè)索硬化、遺傳性痙攣性截癱、組合了肌無(wú)力和消瘦且有感覺變化的綜合征(進(jìn)行性神經(jīng)性肌萎縮；慢性家族性多發(fā)性神經(jīng)病)、腓骨肌萎縮(charcot-marie-tooth)、肥大間質(zhì)性多發(fā)性神經(jīng)病(deferine-sottas)或各種形式的慢性進(jìn)行性神經(jīng)病、進(jìn)行性視力喪失綜合征、視網(wǎng)膜色素變性(色素性視網(wǎng)膜炎)、遺傳性視神經(jīng)萎縮(leber氏病)、帕金森病和其它錐體外系疾病、進(jìn)行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski綜合征)、扭轉(zhuǎn)性肌張力障礙(扭轉(zhuǎn)痙攣、變形性肌張力障礙)、局部肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、原發(fā)性側(cè)索硬化、具有傳導(dǎo)阻滯的多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、具有副蛋白血癥的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、運(yùn)動(dòng)主導(dǎo)性外周神經(jīng)病、橄欖體腦橋小腦萎縮、azorean(machado-joseph)病、家族性進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病、家族性肌萎縮性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮、家族性痙攣性癱瘓、遺傳性生化病癥、先天性多發(fā)性關(guān)節(jié)彎曲或進(jìn)行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、嬰兒(werdnig-hoffman病)、兒童發(fā)病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或復(fù)雜的fsp、超氧化物歧化酶缺乏癥、己糖胺酶a和b缺乏癥、雄激素受體突變(kennedy綜合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、庫(kù)魯病、致命性家族性失眠癥、alper病、原發(fā)性進(jìn)行性或繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化但不是復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆、wilson病、進(jìn)行性神經(jīng)疼痛、由中風(fēng)引起的缺血、外傷性腦損傷或脊髓損傷。

60.實(shí)施方式56-59中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(als)或多發(fā)性硬化。

61.實(shí)施方式56-60中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述神經(jīng)變性疾病或病癥是als。

62.治療有效量的異丁司特或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療有效量的利魯唑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于減少患有缺血的患者中的梗死體積(組織或器官中的壞死面積，其歸因于由血栓或栓塞物造成的局部循環(huán)阻塞)的藥物中的用途。

雖然已經(jīng)示出并描述了某些實(shí)施方式，但是應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離所附權(quán)利要求所限定的更廣泛方面的技術(shù)的情況下，可以根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)在其中進(jìn)行變化和修改。

本文示例性描述的實(shí)施方式可以適當(dāng)?shù)卦谌狈Ρ疚奈淳唧w公開的任何要素、限制的情況下實(shí)施。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”、“含有”等應(yīng)當(dāng)廣泛且不加限制地理解。此外，本文使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)被用作說(shuō)明性而非限制性術(shù)語(yǔ)，并且這些術(shù)語(yǔ)和表達(dá)的使用不旨在排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而是認(rèn)識(shí)到在所要求保護(hù)的技術(shù)的范圍內(nèi)可以進(jìn)行各種修改。

本公開不應(yīng)局限于本申請(qǐng)中所述特定實(shí)施方式。在不脫離其實(shí)質(zhì)和范圍的情況下，可以進(jìn)行許多修改和變化，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。本公開范圍內(nèi)除本文所列之外的功能上等同的方法和組合物對(duì)于閱讀了上述描述的本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。這些修改和變化旨在落在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本公開僅受所附權(quán)利要求的條款以及這些權(quán)利要求賦予權(quán)力的等同物的全部范圍的限制。應(yīng)當(dāng)理解，本公開不限于特定方法、試劑、化合物、組合物或生物體系，上述是必然能夠變化的。還應(yīng)當(dāng)理解，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施方式，而并非意圖進(jìn)行限制。

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，為了任何和所有目的，特別是在提供書面描述方面的目的，本文公開的所有范圍還包括任何和所有可能的子范圍以及子范圍的組合。例如，本文公開的描述異構(gòu)體比例的范圍包括其比例的任何和所有可能的子范圍。任何列出的范圍都能容易地被認(rèn)為充分描述和賦予了同一范圍被分解為至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等的情況。作為非限制性實(shí)例，本文討論的每個(gè)范圍都能容易地分解為下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，諸如“多至”、“至少”、“大于”、“少于”等的所有語(yǔ)言包括所記載的數(shù)值，并且是指能如上文所討論隨后分解成子范圍的范圍。最后，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，一個(gè)范圍包括每個(gè)個(gè)體成員。

本說(shuō)明書中提及的所有出版物、專利申請(qǐng)、已授權(quán)專利和其它文獻(xiàn)均通過(guò)引用并入本文，如同每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利申請(qǐng)、已授權(quán)專利或其它文獻(xiàn)被具體和單獨(dú)地指明通過(guò)引用整體并入。通過(guò)引用并入的文本中所包含的定義在與本公開中的定義相矛盾的情況下被排除。

所附權(quán)利要求中闡述了其它實(shí)施方式。