組合als療法
【專利摘要】提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，用于減少兩個或更多個受試者之間利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差異的方法，用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，和用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的方法。
【專利說明】組合ALS療法
[0001]本申請要求2011年7月13日提交的美國申請?zhí)?1/507，381，2012年4月24日提交的61/637，770，2011年10月7日提交的61/544，533，2012年5月14日提交的61/646，699，和2012年4月24日提交的61/637，759的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，其每一個均就所有目的通過提述并入本文。
[0002]肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性和進(jìn)行性病癥。ALS表征為脊髓和/或運(yùn)動皮質(zhì)的側(cè)柱中的運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失。隨著運(yùn)動神經(jīng)元的進(jìn)行性喪失，對骨骼肌的神經(jīng)支配喪失，這導(dǎo)致無法行走(ambulate)，進(jìn)行日?；顒?，并影響吞咽和呼吸。ALS是罕見并通常是致命的疾??；其進(jìn)行可有所差異，但平均起來患者最終在診斷3年之內(nèi)死亡。多數(shù)患者死于呼吸衰竭，其中支氣管肺炎和肺炎為主要死因。治療是支持性的，因?yàn)椴淮嬖谥斡辕煼?curative treatment)。
[0003]利魯唑(riluzole)目前是唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物。盡管尚未知曉利魯唑的準(zhǔn)確作用機(jī)制，但相信其通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸和其它神經(jīng)遞質(zhì)的過載造成的有害作用而起作用(參見，例如Couratier等,NeuroReport (1994), 5(8): 1012-14;Estevez 等，Eur.J.Pharmacol.(1995)，280(I):47-53;Rothstein 等，J.Neorochem.(1995)，65(2):643-51)。研究已經(jīng)顯示利魯唑的血清和血漿濃度因人而有很大差異(參見，例如Groeneveld等，J.Neurol.Sc1.(2001)，191:310-13)。此種差異可在確定治療有效劑量并將其遞送至患者中導(dǎo)致困難，并可影響不利事件的發(fā)生率(incidence)和嚴(yán)重程度(參見，例如 Groeneveld 等,Neurology (2003), 61:1141-43)。 [0004]6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡嗪 _2(3Η)_ 酮(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-lH-1midazo [4，5-b]pyrazin-2 (3H) -one)(亦稱作 CK-2017357 或 CK-357)是快速骨骼肌肌鈣蛋白復(fù)合物的選擇性活化劑，其使快速骨骼肌對鈣致敏，并導(dǎo)致對神經(jīng)遞質(zhì)輸入的應(yīng)答的擴(kuò)增，肌力(muscle power)的增加,和肌肉疲勞的減少(參見，例如美國專利號7，598，248)。正在研究將CK-2017357用于治療罹患ALS的患者。通過增加快速骨骼肌纖維應(yīng)答任何水平的神經(jīng)元輸入而產(chǎn)生的收縮力，用CK-2017357進(jìn)行的治療可改善日常生活的活動(例如行走，呼吸和進(jìn)食)，減少入院，并可能延長罹患ALS的患者的存活。
[0005]已顯示CK-2017357在體外是人CYP1A2的基于機(jī)制的抑制劑，具有1.9 μ M的1(失活常數(shù))和0.0Slmirr1的kinac;t (對于失活的最大速率常數(shù))。在人體中，利魯唑主要由 CYP1A2 代謝(參見，例如 Sanderink 等,J.Pharmacol.&Exp.Ther.(1997)，282 (3): 1465-72)。已評估了許多其它藥物在體外抑制人肝微粒體代謝利魯唑的能力，盡管在某些情況下已觀察到抑制(例如阿米替林(amitriptyl ine)、雙氯芬酸(diclofenac)、尼麥角林(nicergoline)、氯米帕明(clomipramine)、丙米嗪(imipramine)),抑制所需的高濃度使得這些藥物在臨床環(huán)境中與利魯唑組合使用時,不太可能改變利魯唑濃度(參見 Bensimon 等,Expert Opin.Drug Saf.(2004), 3 (6): 525-34)。
[0006]提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。
[0007]還提供了用于減少受試者中利魯唑暴露(riluzole exposure)(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0008]還提供了用于減少兩個或更多個受試者之間利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0009]還提供了增加受試者中利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0010]還提供了增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。
[0011]還提供了用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0012]還提供了用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。 [0013]還提供了用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的方法，其包括向所述用利魯唑治療的受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0014]還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。
[0015]還提供了用于治療受試者中的ALS的方法，其包括向所述受試者每日施用至少兩劑的 CK-2017357。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1提供了在健康受試者中，對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)和CK-2017357 (每日250mgxll日)，平均利魯唑血漿濃度作為時間的函數(shù)。
[0017]圖2說明了在健康受試者中，穩(wěn)態(tài)CK-2017357對利魯唑藥動學(xué)的作用。小圖A提供了對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)+CK-2017357(每日250mg進(jìn)行11日)的(:_。小圖2提供了對于僅利魯唑(50mg單劑)以及利魯唑(50mg單劑)+CK-2017357(每日250mg進(jìn)行11日)的AUCinf。該圖顯示在健康受試者中，利魯唑Cmax的受試者間差異已通過共-施用CK-2017357而減少。
[0018]圖3提供了在ALS患者中，對于BID施用的50mg利魯唑和以250mg或500mg單劑使用的CK-2017357，平均利魯唑血漿濃度作為時間的函數(shù)。
[0019]圖4顯示對于調(diào)查在罹患ALS的患者中CK-2017357的每日兩次劑量調(diào)整方案(dose titrat1n regimen)的臨床研究的研究流程圖。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020]如用于本文中，下述縮寫、詞語和短語一般旨在具有下文所示的含意，除非其所使用的語境指示其它含意。
[0021]如用于本文中，AUC24h為從O小時至最后可測量的血漿濃度時(例如24小時)血衆(zhòng)濃度-時間曲線下的面積，其通過線性梯形規(guī)則(Iineartrapezoidalrule)計算。
[0022]如用于本文中，ALS或肌萎縮側(cè)索硬化指通常稱作Lou Gehrig氏病的運(yùn)動神經(jīng)元疾病，且在一些實(shí)施方案中，指具有早期延髓涉及的肌萎縮側(cè)索硬化或該疾病的延髓形式，且在一些實(shí)施方案中，指“肢體發(fā)作(limb-onset) "ALS0
[0023]如用于本文中，QD指每日一次。[0024]如用于本文中，BID指每日兩次。
[0025]如用于本文中，Cniax指最大血漿濃度。
[0026]如用于本文中，fm指代謝的級分。
[0027]提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。
[0028]在一些實(shí)施方案中，將利魯唑與CK-2017357組合施用延長了存活和/或至氣管造口術(shù)的時間。
[0029]在一些實(shí)施方案中，與CK-2017357組合施用的利魯唑的治療有效量是與當(dāng)單獨(dú)使用時(即無CK-2017357處理)利魯唑的治療有效量相比較小的劑量。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)組合施用時，利魯唑的治療有效量和CK-2017357的治療有效量兩者與當(dāng)各自單獨(dú)使用時利魯唑的治療有效量和CK-2017357的治療有效量相比均為較小的劑量。
[0030]在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是BID。在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是QD0
[0031]在一些實(shí)施方案中，CK-2017357的施用是BID。在一些實(shí)施方案中，其施用是QD。 [0032]在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是QD而CK-2017357的施用是BID。在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是BID而CK-2017357的施用是BID。
[0033]在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是QD而CK-2017357的施用是QD。在一些實(shí)施方案中，利魯唑的施用是BID而CK-2017357的施用是QD。
[0034]在一些實(shí)施方案中，CK-2017357在不同時間以兩個或更多個劑量施用(例如，在早晨一次和在晚上一次)。在一些實(shí)施方案中，CK-2017357以兩個或更多個相等劑量施用。在一些實(shí)施方案中，CK-2017357以兩個或更多個不同劑量施用。在一些實(shí)施方案中，將CK-2107357的劑量隨時間調(diào)整(titrate)至不同的(例如更高的)每日劑量水平。
[0035]在一些實(shí)施方案中，將50mg利魯唑的每日一次劑量與治療有效量的CK-2017357組合施用。在一些實(shí)施方案中，將50mg利魯唑的每日一次劑量與125mg至2000mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。在一些實(shí)施方案中，將50mg利魯唑的每日一次劑量與125,250,375或500mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。
[0036]在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日兩次劑量與治療有效量的CK-2017357組合施用。在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日兩次劑量與125mg至2000mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日兩次劑量與125,250,375或500mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。
[0037]在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日一次劑量與治療有效量的CK-2017357組合施用。在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日一次劑量與125mg至2000mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。在一些實(shí)施方案中，將25mg利魯唑的每日一次劑量與125,250,375或500mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。
[0038]在一些實(shí)施方案中，將12.5mg利魯唑的每日兩次劑量與治療有效量的CK-2017357組合施用。在一些實(shí)施方案中，將12.5mg利魯唑的每日兩次劑量與125mg至2000mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。在一些實(shí)施方案中，將12.5mg利魯唑的每日兩次劑量與125、250、375或500mg的CK-2017357的總每日劑量組合施用。
[0039]還公開了增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。
[0040]還公開了用于減少受試者中利魯唑給藥頻率(例如，從每日兩次至每日一次)或減少向受試者施用的利魯唑的劑量(例如從每日200mg至每日10mg,或從每日10mg至每日50mg,或從每日50mg至每日25mg)的方法。
[0041]還公開了用于減少兩個或更多個受試者之間的受試者間利魯唑暴露(例如Cmax和/或AUC24h)的差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0042]還公開了用于減少受試者內(nèi)利魯唑暴露(例如Cniax和/或AUC24h)的差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
[0043]還公開了用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。在一些實(shí)施方案中，所述不利事件是CNS相關(guān)的不利事件(參見，例如Mashiro等，Anesthesia&Analgesia (2007), 104:1415-21)。
[0044]在一些實(shí)施方案中，將CK-2017357施用于受試者與利魯唑施用是并存的，即將CK-2017357和利魯唑同時，基本上同時，或在相同治療方案內(nèi)施用。在一些并行施用的情況下，CK-2017357和利魯唑的施用同時開始和結(jié)束(即，在同一日或在相同治療方案內(nèi))。在并行施用的另一些情況下，僅CK-2017357和利魯唑之一在第一時間期間施用，接著在第二時間期間，將CK-2017357和利魯唑共施用。例如，受試者可在第一時間期間接受利魯唑，然后在第二時間期間接受CK-2017357和利魯唑兩者。然后可在第三時間期間繼續(xù)施用CK-2017357或利魯唑之一。在另一個實(shí)例中，受試者可在第一時間期間接受CK-2017357，然后在第二時間期間接受CK-2017357和利魯唑兩者。然后可在第三時間期間繼續(xù)施用CK-2017357或利魯唑之一。在并行施用的其它情況下，將CK-2017357和利魯唑在第一時間期間共同施用，接著在第 二時間期間僅施用CK-2017357和利魯唑之一。例如，受試者可在第一時間期間接受CK-2017357和利魯唑兩者，然后在第二時間期間接受CK-2017357。在另一個實(shí)例中，受試者可在第一時間期間接受CK-2017357和利魯唑兩者，然后在第二時間期間接受利魯唑。在所有情況下，可在單個治療規(guī)程中重復(fù)交替施用。治療規(guī)程中每種療法的施用順序和施用重復(fù)次數(shù)的確定對于有技藝的醫(yī)師而言，在評估了患者的狀況之后，是可知曉的。
[0045]在一些實(shí)施方案中，將利魯唑和CK-2017357順序施用。在順序施用的一些情況下，在利魯唑施用結(jié)束之后向受試者施用CK-2017357。CK-2017357的施用的起始可緊接著利魯唑施用的終止，或利魯唑施用結(jié)束到CK-2017357施用開始之間可存在時間間隔(例如一日、一周、一個月、六個月、一年等)。在順序施用的其它情況下，在CK-2017357施用結(jié)束之后向受試者施用利魯唑。利魯唑的施用的起始可緊接著CK-2017357施用的終止，或CK-2017357施用結(jié)束到利魯唑施用開始之間可存在時間間隔(例如一日、一周、一個月、六個月、一年等)。在所有情況下，可在單個治療規(guī)程中重復(fù)交替施用。治療規(guī)程中每種療法的施用順序和施用重復(fù)次數(shù)的確定對于有技藝的醫(yī)師而言，在評估了患者的狀況之后，是可知曉的。
[0046]在一些情況下，將CK-2017357和利魯唑在單個藥物組合物中施用。所述單個藥物組合物可通過任何公認(rèn)的對于治療劑的給藥模式施用，其包括但不限于經(jīng)口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、肺內(nèi)、陰道、直腸、或眼內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述單個藥物組合物經(jīng)口施用。在一些實(shí)施方案中，所述單個藥物組合物配制為在相同時間或以相同速率施用CK-2017357和利魯唑兩者。在一些實(shí)施方案中，所述單個藥物組合物配制為在不同時間或以不同速率施用CK-2017357和利魯唑兩者。例如，所述單個藥物組合物可以以比CK-2017357更慢的速率遞送利魯唑，或以比利魯唑更慢的速率遞送CK-2017357。在另一個實(shí)例中，所述單個藥物組合物可首先遞送CK-2017357，接著遞送利魯唑(即，利魯唑的延遲釋放)，或首先遞送利魯唑，接著遞送CK-2017357 (即，CK-2017357的延遲釋放)。
[0047]在一些實(shí)施方案中，將CK-2017357和利魯唑在不同藥物組合物中施用。每種藥劑，可因?yàn)椴煌奈锢砗突瘜W(xué)特性，而通過不同的途徑施用。例如，一種藥劑可經(jīng)口施用，而另一種靜脈內(nèi)施用。或者，每種藥劑可通過相同途徑施用。例如，CK-2017357和利魯唑兩者均可經(jīng)口施用(即，以兩個不同的丸劑或膠囊的形式)。施用模式和在相同藥物組合物(若可能)中施用的可取性的確定，是有技藝的臨床醫(yī)師可知曉的。起始的施用可依照本領(lǐng)域中已知的的公認(rèn)方案進(jìn)行，然后，基于觀察到的效果，劑量、施用模式和施用時間可由有技藝的臨床醫(yī)師來修改。
[0048]還提供了用于治療ALS的方法，即每日向患者施用至少兩劑的CK-2017357。在一些實(shí)施方案中，兩劑的CK-2017357在不同時間施用(例如早晨一次和晚上一次)。在一些實(shí)施方案中，總每日劑量為至少約250mg,或至少約300mg,或至少約350mg,或至少約400mg,或至少約450mg,或至少約500mg。在一些實(shí)施方案中，至少一個劑量等于或大于約125mg,或等于或大于約150mg,或等于或大于約200mg,或等于或大于約250mg。在一些實(shí)施方案中，至少兩個劑量等于或大于約125mg,或等于或大于約150mg,或等于或大于約200mg，或等于或大于約250mg。在一些實(shí)施方案中，將CK-2017357以兩個或更多個相等劑量(例如，兩個125mg的相等 劑量或兩個250mg的相等劑量)施用。在一些實(shí)施方案中，將將CK-2017357以兩個或更多個不同劑量(例如，125mg/250mg或250mg/125mg)施用。在一些實(shí)施方案中，將CK-2107357的劑量隨時間調(diào)整至不同的(例如更高的)每日劑量水平。
[0049]CK-2017357的施用可通過任何公認(rèn)的對于治療劑的給藥模式施用，其包括但不限于經(jīng)口、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、局部、經(jīng)皮、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、肺內(nèi)、陰道、直腸、或眼內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，CK-2017357經(jīng)口施用。在其他實(shí)施方案中，CK-2017357靜脈內(nèi)施用。仍在其它實(shí)施方案中，將CK-2017357通過吸入或噴霧包含CK-2017357的干粉、懸液、溶液或氣霧劑而施用入肺中。
[0050]藥學(xué)上可接受的組合物包括固體、半固體、液體和氣溶膠劑型，如例如片劑、膠囊劑、粉劑、液體、懸液、栓劑、氣霧劑等。亦可將CK-2017357以持續(xù)釋放或受控釋放的劑型施用，包括儲庫注入(depot inject1n)、滲透泵、丸劑、透皮(包括電轉(zhuǎn)運(yùn))貼片等，以供延長施用和/或以預(yù)定速率的定時、脈沖施用。在某些實(shí)施方案中，所述組合物以適于精確劑量的單次施用的單位劑型提供。
[0051]CK-2017357可單獨(dú)施用或與常規(guī)的藥物載體、賦形劑等(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂等)組合施用。若需要，所述藥物組合物亦可含有少量無毒的輔助物質(zhì)如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、PH緩沖劑等(例如乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、山梨坦單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯(鹽)、三乙醇胺油酸酯(鹽)等)。一般地，取決于意欲的施用模式，所述藥物組合物會含有按重量計約0.005%至95%，或在某些實(shí)施方案中，約0.5%至50%的CK-2017357。用于制備此類劑型的實(shí)際方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，或會是明顯的，例如，參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pennsylvania。
[0052]在某些實(shí)施方案中，所述組合物會采用丸劑或片劑的形式，并因此所述組合物可在除了活性成分之外還含有稀釋劑如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；潤滑劑如硬脂酸鎂等；和粘合劑如淀粉、阿拉伯膠(gum acacia)、聚乙烯基吡咯燒酮(polyvinylpyrrolidine)、明膠、纖維素、纖維素衍生物等。在固體劑型的某些實(shí)施方案中，將散劑、marume(丸)、溶液或懸液(例如于碳酸丙烯(propylene carbonate)、植物油或甘油三酯)包囊于明膠膠囊中。
[0053]藥學(xué)上可施用的液體組合物可例如通過將活性成分和任選的藥學(xué)佐劑溶解、分散(或其它)于載體(例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙二醇(glycol)、乙醇等)中以形成溶液或懸液來制備。注射劑可以以常規(guī)形式，作為液體溶液或懸液，作為乳劑，或以適于在注射之前溶解或懸于液體的固體形式制備。在此種腸胃外組合物中含有的CK-2017357百分比取決于所述化合物的特性，以及CK-2017357的活性和受試者的需求。在一些實(shí)施方案中，可使用溶液中0.01%至10%的活性成分的百分比，且這可更高，如果組合物是固體并需要隨后稀釋。
[0054]CK-2017357的藥物組合物亦可作為氣霧劑或溶液用于噴霧器，或的微精細(xì)粉末以供吹入，自身或與惰性載體如乳糖組合而施用于呼吸道。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物的顆?？删哂猩儆?0微米的直徑，在一些實(shí)施方案中，少于10微米。
[0055]實(shí)施例1:在健康受試者中，每日多次劑量的CK-2017357對單劑的利魯唑的PK的作用
[0056]本研究的主要目的是為了評估在健康受試者中，每日多次劑量的CK-2017357對單劑的利魯唑的藥動學(xué)(PK)的作用。在第I日，12位受試者(7位男性和5位女性)接受單個50mg 口服劑量的利魯唑。在第6日，所有受試者開始11日的用250mg CK-2017357QD的經(jīng)口給藥(直至第16日)。在第13日，12位受試者中的11位接受了另一個單次50mg 口服劑量的利魯唑。在利魯唑的每次給藥之后，在給藥前、給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、
16、24、36、48、72和96小時收集血漿樣品。利魯唑的血漿濃度使用具有5.00至2，000ng/ml的定量范圍、經(jīng)驗(yàn)證的HPLC/MS/MS方法確定。樣品使用50.0 μ L等分試樣體積和蛋白沉淀提取步驟，繼以HPLC/MS/MS來進(jìn)行分析。利魯唑濃度用Ι/x2線性回歸在5.00至2，000的濃度范圍上使用利魯唑-13C，15N2作為內(nèi)標(biāo)來計算。此外，在第11、12和13日在CK-2017357給藥前收集另一組血漿樣品。這些血漿樣品使用針對峰谷(trough)CK-2017357水平、經(jīng)驗(yàn)證的LC/MS/MS方法進(jìn)行分析以確定達(dá)到了 CK-2017357的穩(wěn)態(tài)藥動學(xué)。
[0057]利魯唑的血衆(zhòng)濃度數(shù)據(jù)通過非隔室模型方法(non-compartmental method)分析以確定利魯唑的藥動學(xué)參數(shù)。描述性藥動學(xué)參數(shù)如Cmax、Tmax, AUC、tl/2、C1/F、和V/F使用 Phoenix WinNonlin6.1 (Pharsight, Mountain View, CA)計算。為了計算描述性統(tǒng)計數(shù)據(jù)和非隔室模型分析的目的，所有〈LL0Q的濃度設(shè)為零。利魯唑的PK參數(shù)總結(jié)示于下表1A和IB0
[0058] 表1A:在健康受試者中利魯唑的藥動學(xué)參數(shù)總結(jié)
[0059]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑(riluzole)和治療有效量的CK-2017357。
2.權(quán)利要求1的方法，其中與CK-2017357組合施用的利魯唑的治療有效量是與當(dāng)單獨(dú)使用時利魯唑的治療有效量相比較小的劑量。
3.一種用于減少受試者中利魯唑暴露差異的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。
4.一種用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
5.一種增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的CK-2017357。
6.一種用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的 CK-2017357。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述利魯唑給藥頻率從每日兩次或更多次劑量變?yōu)槊咳找淮蝿┝俊?br> 8.一種用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發(fā)生率和/或嚴(yán)重程度的方法，其包括向所述用利魯唑治療的受試者施用治療有效量的CK-2017357。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述不利事件是CNS相關(guān)的不利事件。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述利魯唑QD施用。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述CK-2017357QD施用。
12.權(quán)利要求10的方法，其中所述CK-2017357BID施用。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中所述利魯唑BID施用。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述CK-2017357QD施用。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述CK-2017357BID施用。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法,其中利魯唑的總每日劑量選自25mg和50mg。
17.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的方法，其中CK-2017357的總每日劑量選自125mg、250mg、375mg、和 500mg。
18.權(quán)利要求1-17任一項(xiàng)的方法，其中所述利魯唑經(jīng)口施用。
19.權(quán)利要求1-18任一項(xiàng)的方法，其中所述CK-2017357經(jīng)口施用。
20.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法，其中所述利魯唑和CK-2017357在不同的藥物組合物中施用。
21.權(quán)利要求1-19任一項(xiàng)的方法，其中所述利魯唑和CK-2017357在單個藥物組合物中施用。
22.一種藥物組合物，其包含治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK-2017357。
23.一種用于治療患者中肌萎縮側(cè)索硬化的方法，其包括向所述患者施用至少每日兩次劑量的CK-2017357。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述總每日劑量為至少約250mg。
25.權(quán)利要求23的方法,其中至少一個所述劑量等于或大于約250mg。
26.權(quán)利要求25的方法，其中至少兩個所述劑量等于或大于約250mg。
【文檔編號】A01N43/78GK104039148SQ201280034661
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年7月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月13日
【發(fā)明者】杰西.錫達(dá)鮑姆, 約翰.毛, 法迪.馬利克, 安德魯.A.沃爾夫 申請人:賽特凱恩蒂克公司, 杰西.錫達(dá)鮑姆, 約翰.毛, 法迪.馬利克, 安德魯.A.沃爾夫