專利名稱：組合療法的制作方法
組合療法
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防代謝疾病,尤其II型糖尿病、肥胖和/或其相關(guān)病癥 (例如糖尿病并發(fā)癥)的方法，其包括組合給藥GLP-I受體激動劑(例如外源性GLP-I或 GLP-I類似物)及具體的DPP-4抑制劑，涉及包含這些活性組分的藥物組合物和組合，以及涉及其一些治療用途。
此外，本發(fā)明涉及在需要其的患者中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者) 中，其包括組合(例如單獨(separate)、同時(simultaneous)或依次(sequential))給藥 GLP-I受體激動劑(例如GLP-I或GLP-I類似物)和具體的DPP-4抑制劑；優(yōu)選地，所述方法包括依次給藥GLP-I受體激動劑，然后給藥具體的DPP-4抑制劑。
另外，本發(fā)明涉及在需要其的患者中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者) 中，其包括i)誘導(dǎo)體重降低(例如通過給藥有效量的GLP-I受體激動劑至所述患者)以及 )給藥有效量的具體的DPP-4抑制劑至所述患者。
此外，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低，然后停止體重降低治療(例如節(jié)食、鍛煉和/或用抗-肥胖或減肥藥(body weight reducing agent)治療)，尤其在停止用GLP-1受體激動劑治療后。
此外，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于在受試者中延遲體重和/或身體脂肪增加和/或維持體重和/或身體脂肪降低(尤其具有或不具有糖尿病的肥胖患者)，尤其在停止或停用體重降低和/或脂肪降低治療后。
此外，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于在受試者中延遲體重和/或身體脂肪增加和/或維持通過用GLP-I受體激動劑治療誘導(dǎo)的體重和/或身體脂肪降低的方法， 所述方法包括停止GLP-I受體激動劑治療和將受試者從GLP-I受體激動劑治療轉(zhuǎn)為DPP-4 抑制劑治療。
另外，本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑，其用于在積極增加體重的受試者中降低體重和/ 或身體脂肪、維持其降低或延遲其增加。
另外，本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑，其用于在以下受試者中降低體重和/或身體脂肪、維持其降低或延遲其增加，所述受試者處于積極增加體重和/或經(jīng)脂肪沉積增加體重的情況，例如停用體重降低治療后或處于與增加體重有關(guān)的治療中(例如經(jīng)磺酰脲、列奈、 胰島素和/或噻唑烷二酮的作用，使用其伴隨體重增加)。
此外，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于在需要其的患者中降低肌細(xì)胞內(nèi)脂肪(intra-myocellular fat)和/或肝臟脂肪,例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中。
此外，本發(fā)明涉及DPP-4抑制劑，其用于例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中，達(dá)到例如有效治療代謝疾病(例如 II型糖尿病、肥胖和/或其相關(guān)病癥(例如糖尿病并發(fā)癥))所需的GLP-I受體激動劑用藥的劑量降低。
此外，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于治療、預(yù)防或降低皮膚壞死的風(fēng)險，尤其與通過輸注或注射(經(jīng)皮下和/或經(jīng)針頭或注射器(典型地經(jīng)皮膚穿刺)給藥的) 例如GLP-I受體激動劑、胰島素或胰島素類似物或其它藥物有關(guān)的皮膚壞死，或由此誘導(dǎo)的皮膚壞死。
此外，本發(fā)明涉及各自如本文定義的DPP-4抑制劑和/或GLP-I受體激動劑，其用于本文所述的組合療法。
II型糖尿病為由包括胰島素抵抗及胰島素分泌受損的雙重內(nèi)分泌作用的復(fù)雜病理生理學(xué)所引起的常見慢性及進行性疾病，導(dǎo)致不能滿足使血漿葡萄糖濃度維持在正常范圍內(nèi)的需求。這導(dǎo)致慢性高血糖癥及其相關(guān)微血管及大血管并發(fā)癥或慢性損傷，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變或大血管(例如心血管或腦血管)并發(fā)癥。血管疾病組分起著顯著作用，但并非糖尿病相關(guān)病癥范圍內(nèi)的唯一因素。高頻率的并發(fā)癥導(dǎo)致預(yù)期壽命明顯縮短。糖尿病由于糖尿病誘發(fā)的并發(fā)癥而成為目前工業(yè)化國家中成年發(fā)作型視力降低、 腎衰竭及截肢的最常見病因，且與心血管疾病風(fēng)險增加2至5倍相關(guān)。
另外，糖尿病(尤其II型糖尿病)常常共存肥胖和與之相關(guān)，并且這兩種病癥一起構(gòu)成了特別復(fù)雜的治療挑戰(zhàn)。因為肥胖對胰島素抵抗、體重降低及其維持的影響是在具有糖尿病前期、代謝綜合癥或糖尿病的超重或肥胖個體中的重要治療目的。研究已經(jīng)證明在具有II型糖尿病的受試者中的體重降低與胰島素抵抗降低、血糖過多癥和脂血癥的改善，以及血壓降低有關(guān)。認(rèn)為長期維持體重降低改善血糖控制并預(yù)防糖尿病并發(fā)癥(例如降低心血管疾病或事件的風(fēng)險)。因此，為所有具有糖尿病或處于其風(fēng)險的超重或肥胖個體推薦降低體重。然而，具有II型糖尿病的肥胖患者比一般的非-糖尿病人群更難降低體重和維持體重降低。
超重可以定義如下其中個體的體重指數(shù)(BMI)大于25kg/m2且小于30kg/m2。術(shù)語“超重”和“前期_肥胖”可交換使用。
肥胖可以定義如下其中個體的BMI等于或大于30kg/m2。根據(jù)WHO定義，術(shù)語肥胖可以分為以下幾類1型肥胖是其中BMI等于或大于30kg/m2但小于35kg/m2的病癥；11 型肥胖是其中BMI等于或大于35kg/m2但小于40kg/m2的病癥；111型肥胖是其中BMI等于或大于40kg/m2的病癥。肥胖可以包括例如內(nèi)臟或腹部肥胖。
內(nèi)臟肥胖可以定義如下其中腰臀比大于或等于I. 0(男性)和O. 8(女性)。其定義了胰島素抵抗和發(fā)展前期_糖尿病的風(fēng)險。
腹部肥胖通常定義如下其中腰圍>40英寸或102cm(男性)，和>35英寸或 94cm(女性)。對于日本種族或日本患者的腹部肥胖可以定義為腰圍>85cm(男性)和 ^ 90cm(女性)(見例如日本的診斷代謝綜合癥的研究委員會)。
本發(fā)明含義內(nèi)的糖尿病患者可以包括具有肥胖或超重的患者。
在一個實施方式中，本發(fā)明含義內(nèi)的肥胖患者可以包括，具有糖尿病(尤其具有 II型糖尿病)的患者。
在另一個實施方式中，本發(fā)明含義內(nèi)的肥胖患者可以包括，不具有糖尿病(尤其不具有I型或II型糖尿病)的患者。
II型糖尿病的治療通常從節(jié)食和運動開始，然后進行口服抗糖尿病藥物單一療法，盡管常規(guī)單一療法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高繼發(fā)性失效率。至少在一些患者中，單一藥物療法在維持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的時間內(nèi)通過聯(lián)合多種藥物可以實現(xiàn)單一藥物長期療法所無法維持的血糖降低?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)證明，在多數(shù) II型糖尿病患者中目前的單一療法將會失敗，并且需要多種藥物進行治療。
但由于II型糖尿病是一種進行性疾病，即使患者對常規(guī)組合療法的初期反應(yīng)良好，他們最終也需要增加劑量或使用胰島素進一步治療，這是因為血糖濃度難以在長時間內(nèi)保持穩(wěn)定。盡管現(xiàn)有的組合療法具有增強血糖控制的效力，但仍存在限制(特別是在長期有效性方面)。此外，傳統(tǒng)的治療可能顯示出副作用(例如低血糖癥或體重增加)增加的風(fēng)險，其可能會損害其功效及可接受性。
因此，對于許多患者而言，盡管進行了治療，這些現(xiàn)有的藥物治療導(dǎo)致代謝控制的進行性惡化，并且特別是盡管經(jīng)過長期治療后不能充分地控制代謝狀態(tài)，且因此不能實現(xiàn)和維持進展的或晚期的II型糖尿病(包括盡管使用常規(guī)口服或非口服抗糖尿病藥物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的血糖控制。
因此，盡管高血糖癥的強化治療可降低慢性損傷的發(fā)生率，很多II型糖尿病患者仍未得到充分治療，部分地因為常規(guī)抗高血糖藥物治療的長期有效性、耐受性和給藥不便性的限制。
另外，肥胖、超重或體重增加(例如作為一些常規(guī)抗糖尿病用藥的副作用或不良反應(yīng))還使糖尿病及其微血管或大血管并發(fā)癥的治療復(fù)雜化。
治療失敗的高發(fā)生率是II型糖尿病患者中與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損害(包括微血管和大血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變或心血管并發(fā)癥)發(fā)生率高的主要因素。
療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始(initial)或追加(add-on)) 組合療法)中常規(guī)使用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、 列奈和α-葡萄糖苷酶抑制劑。
療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始或追加)組合療法)中常規(guī)使用的非口服(通常注射的)抗糖尿病藥物包括但不限于GLP-I或GLP-I類似物，和胰島素或胰島素類似物。
然而，這些常規(guī)抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物的使用可引起多種不良反應(yīng)。例如二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒或胃腸副作用；磺酰脲、列奈和胰島素或胰島素類似物可引起低血糖癥和體重增加；噻唑烷二酮可引起水腫、骨折、體重增加和心力衰竭/心臟作用； 且α-葡萄糖苷酶抑制劑和GLP-I或GLP-I類似物可引起胃腸不良反應(yīng)(例如消化不良、 腸胃脹氣或腹瀉或者惡心或嘔吐)以及最嚴(yán)重(但罕見)的胰腺炎。
因此，本領(lǐng)域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病藥物療法，尤其用于肥胖或超重糖尿病患者。
此外，本領(lǐng)域仍然需要對具有或不具有糖尿病的肥胖患者提供有效的、安全的和可耐受的療法，尤其用于降低體重和維持體重降低，以及用于在該患者中停止體重降低治療后防止體重增加反彈。
II型糖尿病和肥胖(“糖尿病肥胖(diabesity) ”)的雙重流行病的管理中，目的在于發(fā)現(xiàn)安全的、可耐受的和有效的治療，用于治療或預(yù)防這些病癥，以及尤其達(dá)到長期體重降低和改善血糖控制。
此外，在II型糖尿病、肥胖或二者的治療中，需要有效地治療病癥，并避免病癥本身所存在的并發(fā)癥，以及延遲疾病進展。
另外，抗糖尿病藥物治療不僅需要預(yù)防在糖尿病進展階段中常見的長期并發(fā)癥， 也需要成為患有并發(fā)癥(例如腎受損)的糖尿病患者的治療選擇。
此外，需要防止或減少與常規(guī)抗糖尿病藥物療法相關(guān)的不良反應(yīng)。
酶DPP_4( 二肽基肽酶IV，也已知為⑶26)為絲氨酸蛋白酶，已知其導(dǎo)致在N末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種蛋白從N末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制劑干擾包括肽GLP-I在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，并且被視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。
例如，DPP-4抑制劑及其用途公開于以下文獻中W0 2002/068420、WO 2004/018467、WO 2004/018468、WO 2004/018469、WO 2004/041820、WO 2004/046148、WO 2005/051950、WO 2005/082906、WO 2005/063750, WO 2005/085246、WO 2006/027204, WO 2006/029769, W02007/014886 ；W0 2004/050658、WO 2004/111051, WO 2005/058901, WO 2005/097798 ；W0 2006/068163, WO 2007/071738, WO 2008/017670 ；W0 2007/128721, WO 2007/128724、WO 2007/128761 或 WO 2009/121945。
高血糖素樣肽-I (GLP-I)是腸響應(yīng)于食物的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的激素。以藥理劑量給藥外源性GLP-I產(chǎn)生有益的治療II型糖尿病的作用。然而，天然GLP-I接受快速酶降解。GLP-I的作用經(jīng)GLP-I受體(GLP-IR)介導(dǎo)。
在糖尿病治療的監(jiān)測當(dāng)中，血紅蛋白B鏈的非酶催化糖基化產(chǎn)物HbAlc的值異常重要。由于其形成基本上依賴于血糖濃度和紅細(xì)胞的半衰期，因此在“血糖記憶”的意義上 HbAlc反映了前面4-12周的平均血糖濃度。通過長時間的更為強化的糖尿病治療而很好地控制HbAlc水平的糖尿病患者(即樣品總血紅蛋白小于6. 5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的發(fā)生?，F(xiàn)有的糖尿病治療可以使糖尿病患者的HbAlc水平平均改善I. 0-1. 5%。 這樣的HbAlc水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbAlc水平達(dá)到所需的目標(biāo)范圍，即小于7. 0%、優(yōu)選小于6. 5%、且更優(yōu)選小于6%。
在本發(fā)明的含義中，血糖控制不充分或不足具體是指患者顯示HbAlc值高于 6. 5%、特別是高于7. 0%，更優(yōu)選高于7. 5%、特別是高于8%的情況。血糖控制不充分或不足的患者的實施方式包括但不限于具有7. 5至10%之間(或者在另一個實施方式中為7. 5 至11%之間)的HbAlc值的患者。不充分控制的患者的一個具體的子實施方式是指血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbAlc值的患者。
在血糖控制中，除了 HbAlc水平的改善，向II型糖尿病患者推薦的其它治療目標(biāo)是使空腹血漿葡萄糖(FPG)和餐后血漿葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或盡可能地正常。推薦的所需目標(biāo)范圍是餐前(空腹)血漿葡萄糖為70-130mg/dL(或90-130mg/dL) 或小于110mg/dL，餐后2小時血漿葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。
在一個實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括預(yù)先未經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的患者)。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于未使用藥物的患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括進展的或晚期的II 型糖尿病患者(包括常規(guī)抗糖尿病藥物療法治療失效的患者)，例如經(jīng)一種、兩種或多種本文所定義的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物治療而血糖控制仍然不足的患者，例如盡管經(jīng)二甲雙胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-I或GLP-I類似物、胰島素或胰島素類似物或α-葡萄糖苷酶抑制劑(單一)療法而血糖控制仍然不足的患者，或盡管經(jīng)二甲雙胍/磺酰脲、二甲雙胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、二甲雙胍/胰島素、 吡格列酮/磺酰脲、吡格列酮/胰島素或磺酰脲/胰島素的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一個實施方式中，本文所述的療法可用于經(jīng)治療的患者，例如經(jīng)本文提及的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥的單一或二重或三重組合藥物治療的患者。
在本發(fā)明含義內(nèi)，糖尿病患者的另一個實施方式是指不適合二甲雙胍治療的患者，其包括
- 二甲雙胍治療禁忌的患者，例如患有一種或多種標(biāo)簽標(biāo)示的對二甲雙胍有治療禁忌癥的患者，例如，患有至少一種選自以下禁忌癥的患者
腎病、腎功能受損或腎功能不全(例如，如當(dāng)?shù)嘏鷾?zhǔn)的二甲雙胍的產(chǎn)品信息所示)，
脫水，
不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭，
急性或慢性代謝性酸中毒，以及
遺傳性半乳糖不耐癥；
以及
-遭受一種或多種因二甲雙胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其為與二甲雙胍有關(guān)的腸胃副作用，例如，遭受至少一種選自以下腸胃副作用的患者
惡心，
嘔吐，
腹瀉，
腸積氣，以及
嚴(yán)重的腹部不適。
可接受本發(fā)明治療的糖尿病患者的另一個實施方式可包括但不限于正常二甲雙胍治療不適當(dāng)?shù)哪切┨悄虿』颊?，例如由于對二甲雙胍的耐受性降低、不耐受或禁忌癥或由于腎功能(輕度)受損/降低(包括年長患者，例如>60至65年齡)而需要降低二甲雙胍治療劑量的那些糖尿病患者。
在本發(fā)明含義內(nèi)，糖尿病患者的另一個實施方式是指患有腎病、腎功能障礙或腎功能不全或受損(包括輕度、中度及重度腎受損)，例如建議為升高的血清肌酸酐濃度 (例如，血清肌酸酐濃度超出其年齡正常上限，例如，男性彡130-150 μ mol/Ι，或彡I. 5mg/ dl (彡136ymol/l)及女性彡I. 4mg/dl ( ^ 124ymol/l))或肌酸酐清除率異常(例如，腎小球濾過率(GFR) ^ 30-60ml/min)的患者。
在此情形中，對于更詳細(xì)實例，輕度腎受損可例如由50至80ml/min的肌酐清除率 (大致對應(yīng)于男性中< I. 7mg/dL及女性中< I. 5mg/dL的血清肌酸含量)表示；中度腎受損可例如由30至50ml/min的肌酐清除率(大致對應(yīng)于男性中>1. 7至彡3. Omg/dL及女性中>1. 5至彡2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示；且重度腎受損可例如由<30ml/min的肌酐清除率(大致對應(yīng)于男性中>3. Omg/dL及女性中>2. 5mg/dL的血清肌酐含量)表示?；加心┢谀I病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。
對于其它更詳細(xì)實例，患有腎病、腎功能不全或腎受損的患者包括患有慢性腎功能不全或損傷的患者，其可根據(jù)腎小球過濾率(GFR，ml/min/l. 73m2)分成5個疾病期1期特征為正常GFR ^ 90加持續(xù)白蛋白尿或已知結(jié)構(gòu)或遺傳性腎??；2期特征為GFR輕度降低 (GFR 60至89)，描述輕度腎受損；3期特征為GFR中度降低(GFR 30至59)，描述中度腎受損；4期特征為GFR嚴(yán)重降低(GFR 15至30)，描述重度腎受損；以及最終5期特征為需要透析或GFR〈15，描述確定腎衰竭(末期腎病，ESRD)。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些本文所定義的DPP-4抑制劑以及本文所定義的這些DPP-4抑制劑及GLP-I受體激動劑(例如外源性GLP-I或GLP-I類似物)的本發(fā)明的藥物組合、組合物或組合用途具有意料不到和尤其有利的性質(zhì)，其使之適用于本發(fā)明的目的和/或滿足一種或多種上述需要的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及一種組合，其包含各如自本文所定義的具體DPP-4抑制劑(尤其 BI 1356)及GLP-I受體激動劑(例如外源性GLP-I或GLP-I類似物)，尤其用于在本文所述的治療中同時、單獨或依次使用。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防代謝疾病、尤其II型糖尿病、肥胖和/或其相關(guān)病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法，該方法包括向需要其的患者(尤其人患者)，例如如本文所述的患者組合(例如同時、單獨或依次)給藥有效量的本文所定義的GLP-I受體激動劑 (例如外源性GLP-I或GLP-I類似物)及有效量的本文所定義的DPP-4抑制劑。
本發(fā)明還涉及以下方法中的至少一種在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中，
_預(yù)防代謝障礙或疾病、減緩該代謝障礙或疾病的進展、延遲或治療該代謝障礙或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、異常糖耐量(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖癥、餐后聞血糖、超重、肥胖、血脂異常、聞脂血癥、聞膽固醇血癥、聞血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊性卵巢綜合征、和/或代謝綜合征；
-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc；
-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期、異常糖耐量(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展為II型糖尿病；
-預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、降低其風(fēng)險、減緩其進展、延遲或治療該糖尿病并發(fā)癥，如 微血管及大血管疾病，如腎病、微量或大量蛋白尿(micro-或macroalbuminuria)、蛋白尿、 視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、學(xué)習(xí)或記憶受損、神經(jīng)退化性或認(rèn)知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌梗塞、急性冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失調(diào)、 血管再狹窄和/或中風(fēng)；
-降低體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪或預(yù)防體重和/ 或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪增加或促進體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪降低；
-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞的退化和/或胰腺β細(xì)胞功能的減退和/ 或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能和/或刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌的功能；
-預(yù)防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪變性(hepatic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)和 /或肝纖維化(例如預(yù)防、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、肝炎和/或肝臟脂肪異常蓄積、減緩其進展)；
-預(yù)防、延遲或治療對常用抗糖尿病單一或組合療法無效的II型糖尿病、減緩其進展；
-達(dá)到降低為了充分治療效果所需的常用抗糖尿病藥物的劑量；
-降低與常用抗糖尿病藥物有關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險；和/或
-保持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；
該方法包括組合(例如同時、單獨或依次)給藥本文所定義的DPP-4抑制劑及本文所定義的GLP-I受體激動劑。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明的組合，其包含用于治療和/或預(yù)防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)本文所定義的代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病和肥胖，或其相關(guān)病癥，包括糖尿病并發(fā)癥)的本文所定義的DPP-4抑制劑及本文所定義的GLP-I受體激動劑，任選地與一種或多種如本文所述的其它治療劑組合。
另外，本發(fā)明涉及包含本文所定義的DPP-4抑制劑及本文所定義的GLP-I受體激動劑的本發(fā)明組合的用途，其用于制備用于如上文或下文中所述的治療方法中的藥物。
另外，本發(fā)明涉及包含本文所定義的DPP-4抑制劑及本文所定義的GLP-I受體激動劑的本發(fā)明的組合，其用于如上文或下文中所述的治療方法中。
另外，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病)或其相關(guān)病癥(包括糖尿病并發(fā)癥)的方法，該方法包括向需要其的患者(例如如本文所述的患者)給藥包含本文所定義的DPP-4抑制劑及本文所定義的 GLP-I受體激動劑的本發(fā)明的組合。
另外，本發(fā)明涉及本文所定義的DPP-4抑制劑在制備用于與本文所定義的GLP-I 受體激動劑組合以治療和/或預(yù)防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病(尤其II型糖尿病及其相關(guān)病癥(包括糖尿病并發(fā)癥))的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明涉及本文所定義的GLP-I受體激動劑在制備用于與本文所定義的 DPP-4抑制劑組合以治療或/或預(yù)防(包括減緩進展或延遲發(fā)作)代謝疾病、尤其糖尿病 (尤其II型糖尿病及其相關(guān)病癥(包括糖尿病并發(fā)癥))的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明涉及本文定義的DPP-4抑制劑，其用于在需要其的患者(例如本文所述的患者)中進行本發(fā)明的組合療法。
另外，本發(fā)明涉及本文所定義的GLP-I受體激動劑，其用于在需要其的患者(例如如本文所述的患者)中進行本發(fā)明的組合療法。
另外，本發(fā)明涉及本文所定義的DPP-4抑制劑，其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如二甲雙胍或吡格列酮)組合，用于在需要其的患者中進行本發(fā)明的組合療法。
另外，本發(fā)明涉及本文所定義的DPP-4抑制劑，其用于如上文或下文中所述的方法中，該方法包括向患者給藥DPP-4抑制劑，任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)(例如其可選自本文所提及者，例如二甲雙胍或吡格列酮)組合。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，其包括給藥包含GLP-I受體激動劑 (例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)和本文定義的DPP-4抑制劑的組合至所述患者。
在一個實施方式中，本發(fā)明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，其包括i)誘導(dǎo)體重和/或身體脂肪降低(例如通過節(jié)食、鍛煉和/或用本文所述的抗_肥胖或減肥藥治療，尤通過給藥有效量的GLP-I受體激動劑至所述患者)以及ii)給藥有效量的具體的DPP-4抑制劑至所述患者, 其中，任選地，所述DPP-4抑制劑可以用作體重和/或脂肪降低治療i)的替代，或作為伴隨體重和/或脂肪降低治療i)的追加或起始組合療法的替代。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及本文定義的DPP-4抑制劑，任選地組合一種或多種其它治療劑，用于在初始的體重降低治療(例如本文所述的節(jié)食、鍛煉和/或用抗-肥胖或減肥藥治療)后，尤其停止用GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)的開始治療后，在需要其的患者中預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低的方法。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，其包括組合(例如單獨、同時或依次)給藥GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)和本文定義的DPP-4 抑制劑；優(yōu)選地，所述方法包括依次給藥GLP-I受體激動劑，然后給藥DPP-4抑制劑。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，所述方法包括i)誘導(dǎo)體重和/或身體脂肪降低(例如通過給藥有效量的GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I 類似物)至所述患者)以及ii)給藥有效量的本文定義的DPP-4抑制劑至所述患者，用于維持體重和/或身體脂肪降低。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及在需要其的患者(尤其具有肥胖或超重的II型糖尿病患者)中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，所述方法包括i)誘導(dǎo)初始的體重和 /或身體脂肪降低(例如通過給藥有效量的GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或 GLP-I類似物)至所述患者)以及隨后，ii)給藥有效量的本文定義的DPP-4抑制劑至所述患者，優(yōu)選地因此替換GLP-I受體激動劑。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及本文定義的DPP-4抑制劑，其用于在停止體重降低治療(例如節(jié)食、鍛煉和/或用本文所述的抗-肥胖或減肥藥治療)后，尤其停止用GLP-I 受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)治療后，在需要其的患者(例如本文所述的患者)中預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及本文定義的DPP-4抑制劑在制備用于在初始的體重降低治療(例如使用節(jié)食、鍛煉和/或用本文所述的抗-肥胖或減肥藥治療)后，尤其在用GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)的開始治療后，預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低的藥物中的用途。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及在初始的體重降低治療(例如使用節(jié)食、鍛煉和/ 或用本文所述的抗_肥胖或減肥藥治療)后，尤其在用GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)的開始治療后，預(yù)防體重增加和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低的方法，所述方法包括給藥有效量的本文定義的DPP-4抑制劑至需要其的患者。
在具體實施方式
中，本發(fā)明涉及具體的DPP-4抑制劑，其用于在停止體重降低治療(尤其在體重用GLP-I受體激動劑治療)后，尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中降低和維持體重和/或身體脂肪，或減輕、預(yù)防或治療體重增加和/或身體脂肪增加的反彈的方法，所述方法包括在體重降低治療(尤其在用GLP-I受體激動劑治療)后給藥具體的 DPP-4抑制劑(尤其利格列汀)，任選地組合一種或多種其它治療劑。
除了使用GLP-I受體激動劑(例如本文定義的GLP-I或GLP-I類似物)，開始的體重和/或脂肪降低還可以通過使用節(jié)食、鍛煉和/或用以下抗_肥胖或減肥藥治療誘導(dǎo)例如一種或多種選自西布曲明、四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)、阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))、大麻素受體I拮抗劑(例如利莫納班(rimonabant))、MC4受體激動劑、NPY受體激動劑，例如NPY2拮抗劑(例如韋利貝特 (velneperit))、5HT2c受體激動劑(例如氯卡色林(Iorcaserin))、多肽格那啉(Ghrelin) 拮抗劑、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-I抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺-5HT重攝取抑制劑(例如特索芬辛(tesofensine))、安非他酮/納曲酮、安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普?。换騇CH拮抗劑、CCK抑制劑、FAS抑制劑、ACC抑制劑、SCD抑制劑、β 3 腎上腺受體激動劑、MTP抑制劑(例如lomitapide)或白糊精或白糊精類似物(例如達(dá)瓦林肽或普蘭林肽)的藥物。
在本發(fā)明的組合療法的實施方式(例如治療II型糖尿病、肥胖或二者，或降低和維持體重)中，所述GLP-I受體激動劑可以用于誘導(dǎo)(開始)體重降低，和/或所述DPP-4 抑制劑可以用于維持體重降低。
本發(fā)明的組合療法的另一實施方式(例如治療II型糖尿病、肥胖或二者，或降低和維持體重和/或身體脂肪)涉及以下方法，其包括
i)給藥有效量的GLP-I受體激動劑至所述患者，尤其用于在所述患者中誘導(dǎo)體重和/或身體脂肪降低，
ii)在所述患者中停用GLP-I受體激動劑，尤其在所述患者降低體重和/或身體脂肪后，以及
iii)給藥有效量的DPP-4抑制劑至所述患者，尤其用于在所述患者中延遲體重和 /或身體脂肪增加和/或維持體重和/或身體脂肪降低。
本發(fā)明的組合療法的另一實施方式涉及在體重降低后，尤其在給藥GLP-I受體激動劑后，使用具體的DPP-4抑制劑(尤其利格列汀)，任選地與一種或多種其它治療劑組合。
根據(jù)上下文的說明(包括實施例及權(quán)利要求)，本發(fā)明的其它方面對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得顯而易見。
本發(fā)明的方面，尤其藥物化合物、組合物、組合、方法及用途是指如上下文所定義的DPP-4抑制劑和/或GLP-I受體激動劑。
在本發(fā)明含義內(nèi)的DPP-4抑制劑包括但不限于任一上下文所述的那些DPP-4抑制劑，尤其具有口服活性的DPP-4抑制劑。
本發(fā)明的一個實施方式涉及DPP-4抑制劑，其用于治療和/或預(yù)防II型糖尿病患者的代謝疾病(尤其為II型糖尿病)，其中所述患者還患有腎病、腎功能障礙或腎受損，特別地其特征在于所述DPP-4抑制劑給予該患者的劑量與給予正常腎功能的患者的劑量相同，因此例如所述DPP-4抑制劑并不需要為腎功能受損者下調(diào)劑量。
例如，根據(jù)本發(fā)明的DPP-4抑制劑(尤其適合腎功能受損患者)可為以下口服 DPP-4抑制劑其及其活性代謝產(chǎn)物優(yōu)選具有相對寬(如約>100倍)的治療窗口和/或尤其為主要通過肝代謝或膽分泌而消除。
在更詳細(xì)的實例中，根據(jù)本發(fā)明的DPP-4抑制劑(尤其為適合腎功能受損患者) 可為以下的口服DPP-4抑制劑其具有相對寬(如約>100倍)的治療窗口和/或符合一種或多種下列藥代動力學(xué)特性(優(yōu)選在其治療口服劑量)
-所述DPP-4抑制劑基本上或主要經(jīng)肝排泄(例如，>80%或甚至>90%所給予的口服劑量)，和/或其中腎排泄基本上不代表消除途徑或僅代表次要消除途徑(例如，〈10%、 優(yōu)選〈7%所給予的口服劑量，例如根據(jù)放射性標(biāo)記碳(14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)；
-所述DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化地排泄(例如，在口服服用放射性標(biāo)記碳(14C)物質(zhì)后，尿及糞便中所排泄放射性平均為>70%或>80%或優(yōu)選90%)，和/或其非實質(zhì)地或僅有一小部分(例如，<30%或〈20%或優(yōu)選10%)經(jīng)新陳代謝消除；
-所述DPP-4抑制劑的(主要)代謝產(chǎn)物在藥理上無活性。例如，主要代謝產(chǎn)物不結(jié)合至目標(biāo)酶DPP-4，且任選地與母體化合物相比，其快速消除(例如，代謝產(chǎn)物的終末半衰期< 20小時或優(yōu)選<約16小時，例如15. 9小時)。
在一個實施方式中，具有3-氨基-哌啶-I-基取代基的DPP-4抑制劑在血漿中的 (主要)代謝產(chǎn)物(其可為無藥理學(xué)活性的)為以下衍生物其中3-氨基-哌啶-I-基部分的氨基被羥基置換，形成3-羥基-哌啶-I-基部分(例如，3- (S)-羥基-哌啶-I-基部分，其通過手性中心的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)形成)。
本發(fā)明的DPP-4抑制劑的其它特性可為以下的一種或多種快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)(例如， 在用治療口服劑量治療的第二天與第五天間達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度(>90%的穩(wěn)態(tài)血漿濃度))、 很少蓄積(例如，在治療口服劑量下平均蓄積比Rf < I. 4)，和/或保持DPP-4抑制的長效作用(優(yōu)選在每天使用一次時)，(例如，在治療口服劑量水平具有幾乎完全(>90%)DPP-4 抑制、在每天一次攝取治療口服藥物劑量后經(jīng)24小時時間間隔有>80%抑制)、在治療劑量水平餐后2小時血糖波動顯著降低達(dá)> 80%(在治療的第一天時即已達(dá)到此降低)，且在第一天尿中所排泄無變化母體化合物的蓄積量低于所給予劑量的1%且在穩(wěn)態(tài)下增加至不超過約3-6%。
因此，例如，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑非實質(zhì)或僅有一小部分(例如，〈10%、優(yōu)選〈7%的所給予的口服劑量)經(jīng)腎排泄(例如根據(jù)放射性標(biāo)記碳 (14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)。
此外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑基本上或主要經(jīng)肝或糞便排泄(例如根據(jù)放射性標(biāo)記碳(14C)物質(zhì)口服劑量的消除測量)。
此外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑主要以母體藥物無變化地排泄(例如，在口服給予放射性標(biāo)記碳(14C)物質(zhì)后，尿及糞便中所排泄的放射性平均為>70%或>80%或優(yōu)選90%)，所述DPP-4抑制劑非實質(zhì)或僅有一小部分經(jīng)新陳代謝消除，和 /或所述DPP-4抑制劑的主要代謝產(chǎn)物在藥理上無活性或具有相對較寬治療窗。
另外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑不顯著損傷伴有慢性腎功能不全(例如輕度、中度或重度腎受損或末期腎病)的II型糖尿病患者的腎小球和/ 或腎小管功能，和/或和/或所述DPP-4抑制劑不需要為伴有慢性腎功能受損(例如輕度、 中度或重度腎受損或末期腎病)的II型糖尿病患者調(diào)整劑量。
另外，本發(fā)明的DPP-4抑制劑的特征在于所述DPP-4抑制劑在以下劑量時提供最低有效劑量在藥物濃度波谷(最后給藥24小時后)時，在>80%的患者中產(chǎn)生>50%的 DPP-4活性抑制的劑量，和/或所述DPP-4抑制劑在以下劑量時提供完全有效劑量在藥物濃度波谷(最后給藥24小時后)時，在>80%的患者中產(chǎn)生>80%的DPP-4活性抑制的劑量。
在第一個實施方式(實施方式A)中，在本發(fā)明上下文中DPP-4抑制劑為以下 DPP-4抑制劑中的任一種
式(I)
權(quán)利要求
1.組合，其包含GLP-I受體激動劑及DPP-4抑制劑，所述DPP-4抑制劑為利格列汀，其用于在治療上單獨、依次或同時使用活性組分。
2.權(quán)利要求I的組合，其中所述GLP-I受體激動劑選自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯肽。
3.權(quán)利要求I或2的組合，其中所述GLP-I受體激動劑及所述DPP-4抑制劑各自以單獨劑型存在。
4.權(quán)利要求1、2或3的組合，其中依次使用活性組分。
5.權(quán)利要求1、2或3的組合，其中依次使用所述GLP-I受體激動劑，然后使用所述 DPP-4抑制劑。
6.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于在患者中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者中，尤其在肥胖或超重的II型糖尿病患者中。
7.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于治療II型糖尿病、肥胖或二者，所述治療包括給藥有效量的所述GLP-I受體激動劑至所述患者，例如用于誘導(dǎo)體重降低和/或身體脂肪降低，以及給藥有效量的所述DPP-4抑制劑至所述患者，例如用于維持體重和/或身體脂肪降低。
8.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于治療II型糖尿病、肥胖或二者，所述治療包括以下步驟i)給藥有效量的所述GLP-I受體激動劑至所述患者，例如用于誘導(dǎo)體重降低和/或身體脂肪降低，以及ii)給藥有效量的所述DPP-4抑制劑至所述患者，例如用于維持體重和/或身體脂肪降低，其中所述DPP-4抑制劑治療ii)在所述GLP-I受體激動劑治療i)之后給予。
9.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于在患者中降低和維持體重和/或身體脂肪的方法，例如在具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者中，尤其在肥胖或超重的II型糖尿病患者中，所述方法包括依次給藥所述GLP-I受體激動劑用于誘導(dǎo)初始的體重和/或身體脂肪降低，然后給藥所述DPP-4抑制劑用于維持體重和/或身體脂肪降低。
10.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于一種或多種以下方法_預(yù)防代謝障礙或疾病、減緩該代謝障礙或疾病的進展、延遲或治療該代謝障礙或疾病，如I型糖尿病、II型糖尿病、異常糖耐量(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖癥、餐后高血糖、超重、肥胖、血脂異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能紊亂、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、 多囊性卵巢綜合征和/或代謝綜合征；-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血紅蛋白HbAlc ；-預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)糖尿病前期、異常糖耐量(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征進展為II型糖尿??；-預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、降低其風(fēng)險、減緩其進展、延遲或治療該糖尿病并發(fā)癥，如微血管及大血管疾病，如腎病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、學(xué)習(xí)或記憶受損、神經(jīng)退化性或認(rèn)知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能異常、心肌梗塞、急性冠心病、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失調(diào)、血管再狹窄和/或中風(fēng)；-降低體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪或預(yù)防體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪增加或促進體重和/或身體脂肪和/或肝臟脂肪和/或肌細(xì)胞內(nèi)脂肪降低；-預(yù)防、減緩、延遲或治療胰腺β細(xì)胞的退化和/或胰腺β細(xì)胞功能的減退和/或改善和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能和/或刺激和/或恢復(fù)胰腺胰島素分泌的功能；-預(yù)防、減緩、延遲或治療非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，其包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纖維化(例如預(yù)防、延遲、減弱、治療或逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性、肝炎和 /或肝臟脂肪異常蓄積、減緩其進展)；-預(yù)防、延遲或治療對常用抗糖尿病單一或組合療法無效的II型糖尿病、減緩其進展；_達(dá)到降低為了充分治療效果所需的常用抗糖尿病藥物的劑量；-降低與常用抗糖尿病藥物有關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險；和/或-保持和/或改善胰島素敏感性和/或用于治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗。
11.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于在初始的體重降低治療后，預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低。
12.權(quán)利要求11的DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于在初始的體重降低治療后， 預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低，其中所述體重降低治療選自節(jié)食、鍛煉和/或用抗_肥胖或減肥藥治療，所述抗_肥胖或減肥藥選自西布曲明、四氫尼泊司他汀(奧利司他)、阿利茨默(西替利司他)、大麻素受體I拮抗劑(例如利莫納班)、MC4受體激動劑、NPY2拮抗劑(例如韋利貝特)、5HT2c受體激動劑(例如氯卡色林)、多肽格那啉拮抗劑、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-I抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺-5HT重攝取抑制劑(例如特索芬辛)、安非他酮/納曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普汀。
13.權(quán)利要求11的DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于在初始的體重降低治療后， 預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低，其中所述體重降低治療選自節(jié)食、鍛煉和/或用GLP-I受體激動劑治療。
14.權(quán)利要求13的DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于在初始的體重降低治療后， 預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低，初始的體重降低治療用選自以下的GLP-I受體激動劑治療艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯肽。
15.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于停止用GLP-I受體激動劑治療后，預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或控制、穩(wěn)定或維持體重和/或身體脂肪降低，所述GLP-I受體激動劑選自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯肽。
16.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，用于治療II型糖尿病、肥胖或二者的方法，所述方法包括給藥(例如單獨、依次或同時給藥)所述DPP-4抑制劑和選自以下的GLP-I受體激動劑艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯妝。
17.GLP-I受體激動劑，其選自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯肽，其用于治療II型糖尿病、肥胖或二者的方法，所述方法包括給藥(例如單獨、依次或同時給藥)所述GLP-I受體激動劑和DPP-4抑制劑，所述 DPP-4抑制劑優(yōu)選為利格列汀。
18.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于在停止體重降低治療后，減輕或防止體重和/或脂肪增加的反彈的方法，尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中，所述方法包括在體重降低治療后，給藥所述DPP-4抑制劑，任選地組合一種或多種其它治療劑。
19.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于權(quán)利要求18的方法，其中所述體重降低治療選自節(jié)食、鍛煉和/或用抗_肥胖或減肥藥治療，所述抗_肥胖或減肥藥選自GLP-I受體激動劑、脂肪酶抑制劑，例如四氫尼泊司他汀(奧利司他)或阿利茨默(西替利司他)、 大麻素受體I拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY2拮抗劑(例如韋利貝特)、5HT2c受體激動劑 (例如氯卡色林)、多肽格那啉拮抗劑、Pyy 3-36、瘦素、DGAT-I抑制劑、去甲腎上腺素-多巴胺-5HT重攝取抑制劑(例如特索芬辛)、安非他酮/納曲酮(Contrave)、安非他酮/唑尼沙胺(Empatic)、托吡酯/芬特明(Qnexa)、普蘭林肽/美曲普汀、MCH拮抗劑、CCK抑制劑、 FAS抑制劑、ACC抑制劑、S⑶抑制劑、β 3腎上腺受體激動劑、MTP抑制劑，以及白糊精或白糊精類似物(例如達(dá)瓦林肽或普蘭林肽)。
20.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于在停止用GLP-I受體激動劑治療后，減輕或防止體重和/或脂肪增加的反彈的方法，所述GLP-I受體激動劑例如選自艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉魯肽、他司魯肽、塞馬魯肽、阿必魯肽、利司魯肽和杜拉魯肽，尤其在具有或不具有糖尿病的肥胖患者中，所述方法包括在用GLP-I受體激動劑治療后，給藥所述DPP-4抑制劑，任選地組合一種或多種其它治療劑。
21.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于在受試者中降低體重和/或身體脂肪、 維持其降低或延遲其增加，所述受試者處于積極增加體重和/或經(jīng)脂肪沉積增加體重的情況。
22.DPP-4抑制劑，其優(yōu)選為利格列汀，其用于治療、預(yù)防或降低皮膚壞死的風(fēng)險，尤其與通過注射或輸注，例如通過針頭或注射器經(jīng)皮膚穿刺注射，例如皮下注射GLP-I受體激動劑有關(guān)的皮膚壞死，或由此誘導(dǎo)的皮膚壞死。
23.權(quán)利要求I至5中任一項的組合，其用于達(dá)到降低有效治療尤其具有或不具有糖尿病的超重或肥胖患者所需的GLP-I受體激動劑的劑量。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防代謝疾病的方法，其包括組合給藥GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑。
文檔編號A61K38/00GK102946875SQ201180031938
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者T.克萊因, R.格雷姆普勒, M.馬克 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司