專利名稱：包含疏水聚合物和疏水酚類化合物的顆粒的制作方法
包含疏水聚合物和疏水酚類化合物的顆粒本發(fā)明涉及顆粒形式的組合物，該顆粒包含疏水聚合物和選自由姜黃素、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮構(gòu)成的組的疏水酚類化合物。而且，本發(fā)明涉及這種顆粒形式的組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
姜黃素、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮是不溶于水的疏水酚類化合物，其一旦食用可以具有多種生理作用。姜黃素是天然膳食組成，其大量發(fā)現(xiàn)于常見的印度香料姜黃(由多年生草本植物姜黃(Curcuma Ionga L.)得到的香料)中，其是姜科(Zingiberaceae)成員。姜黃素屬于姜黃素類，呈淺色且可用作食用色素；在歐洲批準(zhǔn)為食品添加劑，E編號(hào)為E100。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有抗氧化性、抗炎和抗癌性質(zhì)。姜黃素是疏水性化合物，因此難以分散在含水體系如含水食品中。因此，產(chǎn)品中存在大的顆粒會(huì)造成沉降、聚集、沙質(zhì)和白堊質(zhì)。已經(jīng)進(jìn)行了一些嘗試以改善姜黃素在水中的分散性、以使其能夠用于更廣泛的食品(特別是飲料) 中、以在食用時(shí)為消費(fèi)者提供其有益的性質(zhì)。而且由于其在水分散體中較差的溶解性，還可能發(fā)生幾種其他缺點(diǎn)，例如較差的生物可達(dá)性和生物利用度且在腸內(nèi)pH值( 7. I)或堿性條件下由于姜黃素的水解導(dǎo)致降低的姜黃素穩(wěn)定性。茶黃素在存在于分散體中時(shí)也顯示出在腸內(nèi)pH C7. I)條件下具有降低的茶黃素穩(wěn)定性。而且，也可能發(fā)生由較差的溶解度帶來(lái)的缺點(diǎn)，例如在飲料中的沉降，在消化時(shí)的低生物利用度。疏水性異黃酮和聚甲氧基黃酮也可能產(chǎn)生類似的缺點(diǎn)。已經(jīng)進(jìn)行了幾種嘗試以克服這些缺點(diǎn)。US 2002/026886 Al公開了包含親水性、不溶于水的天然顏料的水可分散組合物，其可用于可食用產(chǎn)品和藥品的涂覆和著色。這類顏料的實(shí)例為姜黃素、胭脂紅和類胡蘿卜素。顏料可以作為最大尺寸為10 y m或更小，小到0. 01 u m,的物體存在。顏料能夠與親水聚合物如凝膠混合來(lái)用于涂覆可食用產(chǎn)品和藥品。WO 2006/022012 Al公開了姜黃素的固態(tài)分散體，由于使用了固態(tài)分散技術(shù)使得姜黃素在水中的溶解度提高，因此其可溶于酸性溶劑。該姜黃素組合物是通過將姜黃素與聚乙烯基吡咯烷酮一起溶解在醇類溶劑中然后噴霧干燥制備的。CN101433514A1涉及姜黃素泊洛沙姆固態(tài)分散體及其制備方法。制備方法包括以下步驟依照1:3至1:20的質(zhì)量比稱量姜黃素或其衍生物和泊洛沙姆188。泊洛沙姆188是非離子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，用作表面活性劑。姜黃素以分子形式或無(wú)定形形式分散在泊洛沙姆中，以達(dá)到高分散程度。US 4，368，208公開了適用作食品中的著色劑的水溶性姜黃素絡(luò)合物。其是通過將姜黃素源和凝膠溶解并混合在乙酸水溶液中而制備的。該絡(luò)合物包含不超過約15wt%的姜黃素。WO 2006/120227公開了可攝取的油墨組合物，其包含玉米醇溶蛋白粘合劑、溶劑和可攝取的顏料或染料如姜黃素。玉米醇溶蛋白粘合劑必須可溶于溶劑中，且通過干燥該油墨使玉米醇溶蛋白粘合劑將顏料粘合到基體上。溶解的玉米醇溶蛋白可以穩(wěn)定小于0. 4um的顏料顆粒的分散體。
WO 2009/101263 A2公開了包含水溶性的穩(wěn)定絡(luò)合物的組合物及其制備方法，該絡(luò)合物是由環(huán)糊精的烷基醚衍生物和姜黃素形成的，任選地包含非絡(luò)合的環(huán)糊精，姜黃素與環(huán)糊精的摩爾比為1:1至1:6。該姜黃素的水溶性的穩(wěn)定絡(luò)合物可用于治療中。US 2006/067998 A1公開了用于腸胃外使用的姜黃素的膠態(tài)藥物遞送體系，主要集中于脂質(zhì)體制劑。該藥物遞送體系是基于脂質(zhì)的，優(yōu)選是脂質(zhì)體制劑。其用于通過腸胃外給藥(即非ロ服)治療人體的癌癥。W0 90/03123公開了玉米醇溶蛋白微粒及其制備方法。該膠體顆粒能夠用作食品中脂肪滴的替代物。報(bào)道粒度為約0.5-4微米。W0 91/06286公開了能夠用作化合物載體以用于后續(xù)釋放的玉米醇溶蛋白微球。這些化合物能夠是生物活性化合物，例如藥物。實(shí)施例顯示顆粒具有30-35微米的直徑。W0 2009/137112 A1公開了使用pH沉淀方法制備玉米醇溶蛋白納米顆粒的方法，·得到約100-400納米的受控粒度分布。能夠制備用于治療方法中的納米軛合物。該納米顆?？梢匝b填化合物(例如6，7-羥基-香豆素)?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的問題是經(jīng)常發(fā)現(xiàn)多酚賦予了食品組合物不期望的收斂性和苦味且可能對(duì)ー些產(chǎn)品造成不期望的著色。為了解決這ー問題，W0 2009/016018 (A1)公開了使多酚與包含氨基的聚合物絡(luò)合使得能夠?qū)⒍喾右愿吆恳氘a(chǎn)品中而對(duì)產(chǎn)品的感官性質(zhì)的影響最小和/或提高多酚在產(chǎn)品中的穩(wěn)定性。多酚優(yōu)選作為與聚合物的絡(luò)合物的一部分存在。該絡(luò)合物在組合物中以顆粒形式存在。公開了該絡(luò)合物的制備方法，其中通過使聚合物和多酚在負(fù)載介質(zhì)中，例如在含水負(fù)載介質(zhì)中，接觸而生成絡(luò)合物。通常，現(xiàn)有技術(shù)專利中所用的方法生成了具有較大微米尺寸和寬粒度分布的顆粒。通常，較大的顆粒在液態(tài)制劑中不是非常穩(wěn)定，在一段時(shí)間內(nèi)會(huì)導(dǎo)致沉降。而且大顆粒的缺點(diǎn)是食用時(shí)在食品中的沉降、聚集、砂質(zhì)和白堊質(zhì)。通常，僅提高疏水酚類化合物的溶解度不足以提高低ロ服生物利用度。例如，由于姜黃素在中性和堿性pH下的快速水解，姜黃素在消化條件下(pH約為7. 1)是不穩(wěn)定的。而且茶黃素在約中性pH值下也表現(xiàn)出不穩(wěn)定性。因此，疏水酚類化合物應(yīng)當(dāng)不僅在含水條件下具有提高的溶解度，而且在胃部條件下也應(yīng)當(dāng)具有提高的穩(wěn)定性且應(yīng)當(dāng)具有提高的從胃腸腔中的吸收率，以成為能夠高效且有效地用于食品中的成分。發(fā)明概述
盡管現(xiàn)有技術(shù)中顯示有優(yōu)點(diǎn)，但仍需要包含疏水酚類化合物的改進(jìn)的體系，其中這些體系具有ー個(gè)或多個(gè)以下優(yōu)點(diǎn)
-提高的水分散性以及對(duì)聚集和沉降的穩(wěn)定性；
-提高的pH穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，例如脫色；
-消化條件下的穩(wěn)定性；
_提聞的粘I旲粘附性質(zhì)；
-提高的在含水食品中的穩(wěn)定性，例如對(duì)味道的可能發(fā)生的不利變化的穩(wěn)定性。而且，仍需要用于制備以上體系的改進(jìn)的方法。例如，制備其中疏水酚類化合物穩(wěn)定分散在例如水中的體系通常是困難的。特別地，依據(jù)其疏水性或親水性，現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法通常在酚類化合物和其他化合物的范圍上有所限制。另ー個(gè)常見問題是需要改進(jìn)例如對(duì)包含疏水酚類化合物的體系的尺寸和形態(tài)的控制。
因此本發(fā)明的目的是提供用于食品中的具有提高的穩(wěn)定性的包含疏水酚類化合物的體系。本發(fā)明的特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的水分散性和膠體穩(wěn)定劑(即對(duì)聚集和沉降的穩(wěn)定性)的體系。本發(fā)明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的pH穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性的體系。本發(fā)明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水化合物在消化條件下的穩(wěn)定性的體系。本發(fā)明的另一特別目的是提供提高了其包含的疏水酚類化合物的粘膜粘附性質(zhì) 的體系。本發(fā)明的目的還在于提供具有以上優(yōu)點(diǎn)的包含疏水酚類化合物的體系的制備方法。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)包含一種或多種醇溶谷蛋白，和疏水酚類化合物的顆粒能夠滿足這些目的中的一個(gè)或多個(gè)，所述醇溶谷蛋白選自麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合，而所述疏水酚類化合物選自姜黃素、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合。我們特別發(fā)現(xiàn)這些顆粒提高了所述疏水酚類化合物的水分散性、PH穩(wěn)定性、在消化條件下的穩(wěn)定性和粘膜粘附性質(zhì)。而且，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)包括以下步驟的方法能夠用于得到包含疏水酚類化合物的顆粒形式的上述組合物將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水和有機(jī)溶劑的混合物中，其中該溶劑與水可混溶；和將所得到的混合物在攪拌下添加到水中。因此，在第一方面中，本發(fā)明提供了顆粒形式的組合物，該顆粒包含
疏水聚合物，其中該聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白選自由玉米醇溶蛋白、麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合構(gòu)成的組，
和疏水酚類化合物，所述疏水酚類化合物選自由姜黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構(gòu)成的組，
其中所述顆粒具有10-1000納米的體積加權(quán)平均直徑。在第二方面中，本發(fā)明提供了依照本發(fā)明第一方面的顆粒形式的組合物的制備方法，包括以下步驟
a)將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水和有機(jī)溶劑的混合物中，所述疏水酚類化合物選自由姜黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構(gòu)成的組，其中所述溶劑可與水混溶；
b)將步驟a)得到的混合物在攪拌下添加到水中；
c)將步驟b)中沉淀的顆粒從剩余的液體中分離出來(lái)；
d)任選地干燥所述顆粒以除去水和溶劑。詳細(xì)描述
除非另外定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義。除非另外指出，所有百分比都表示重量百分比。
在本發(fā)明的上下文中，除非另外指出，平均顆粒直徑表示為d4，3值，其是體積加權(quán)平均直徑。該基于體積的粒度等干與給定顆粒具有相同體積的球體的直徑。除非另外指出，給出的范圍包括端點(diǎn)，且技術(shù)人員可以理解，其數(shù)值可在技術(shù)人員可接受的限度內(nèi)變化。這些在一定限度內(nèi)的變化例如可能由測(cè)量的不確定性決定。疏水酚類化合物姜黃素、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮
在本發(fā)明的上下文中，疏水表示化合物幾乎不溶于水(在常溫20-25°C時(shí)小于0. 1毫克/毫升水)或微溶于水(在常溫20-25°C時(shí)0. 1-1毫克/毫升水)。姜黃素(ニ阿魏?；淄?與去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素形成了由傳統(tǒng)的印度香料姜黃(Curcuma Ionga)得到的姜黃素類組分。姜黃素類化合物是酚類化合物且是造成姜黃的黃色的原因。姜黃素能夠以至少兩種互變異構(gòu)形式存在酮和烯醇。烯醇形 式在固相和溶液中顯著地更穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.顆粒形式的組合物，所述顆粒包含 疏水聚合物，其中所述聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白，所述醇溶谷蛋白選自由玉米醇溶蛋白、麥醇溶蛋白、大麥醇溶蛋白、裸麥醇溶蛋白、燕麥蛋白和這些醇溶谷蛋白的組合構(gòu)成的組，和 疏水酚類化合物，所述疏水酚類化合物選自由姜黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構(gòu)成的組， 其中所述顆粒具有10-1000納米的體積加權(quán)平均直徑。
2.權(quán)利要求I的顆粒形式的組合物，其中所述顆粒具有80-250納米的體積加權(quán)平均直徑。
3.權(quán)利要求I或2的顆粒形式的組合物，其中以所述顆粒的重量，所述顆粒包含l-25wt%的酚類化合物。
4.任一前述權(quán)利要求的顆粒形式的組合物，其中所述顆粒包含6-15wt%的酚類化合物。
5.任一前述權(quán)利要求的顆粒形式的組合物，其中所述疏水酚類化合物包含姜黃素，所述聚合物包含玉米醇溶蛋白。
6.包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的顆粒形式的組合物的組合物，其中該組合物為液態(tài)、固態(tài)或半固態(tài)的形式。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中該組合物是可食用的。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的顆粒形式的組合物的制備方法，包括以下步驟 a)將疏水聚合物和疏水酚類化合物溶解在水與有機(jī)溶劑的混合物中，所述疏水酚類化合物選自由姜黃素類、茶黃素、異黃酮和聚甲氧基化黃酮和這些酚類化合物的組合構(gòu)成的組，其中所述溶劑可與水混溶； b)將步驟a)得到的混合物在攪拌下添加到水中； c)將步驟b)中沉淀的顆粒從剩余的液體中分離出來(lái)； d)任選地干燥該顆粒以除去水和溶剤。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述水與有機(jī)溶劑的混合物包含こ醇，優(yōu)選こ醇與水之比為 60:40 (v/v)至 90:10 (v/v)0
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述疏水酚類化合物包含姜黃素，且所述聚合物包含玉米醇溶蛋白。
11.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物在食品或藥品中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，用于提高疏水酚類化合物在含水食品中的穩(wěn)定性。
13.權(quán)利要求11或12的用途，用于提高疏水酚類化合物的生物利用度。
14.權(quán)利要求13的用途，用于提高疏水酚類化合物的粘膜粘附性質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供包括疏水酚類化合物的組合物，該疏水酚類化合物選自由姜黃素類、茶黃素、異黃酮和多甲氧基黃酮構(gòu)成的組，其中該酚類化合物具有提高的水分散性和相對(duì)于聚集和沉淀的穩(wěn)定性以及提高的生物利用率。通過包含疏水酚類化合物和疏水聚合物的亞微顆粒實(shí)現(xiàn)了這些目的，其中該疏水聚合物包含一種或多種醇溶谷蛋白。
文檔編號(hào)A61K9/14GK102958384SQ201180031876
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者A.R.帕特爾, J.K.蒂瓦里, K.P.韋利科夫 申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司