專利名稱：新型煙酰胺衍生物或其鹽的制作方法
新型煙酰胺衍生物或其鹽本發(fā)明涉及具有Syk-抑制活性的煙酰胺衍生物或其鹽。作為非受體型細胞內酪氨酸激酶的脾酪氨酸激酶(Syk)對于B細胞的活化并在由Fe受體介導的細胞內信令(signaling)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。例如，Syk與作為肥大細胞、嗜堿性粒細胞和其他細胞中的免疫球蛋白E受體的Fe ε RI信號相關，并且因此它調節(jié)來自這些細胞的炎癥介質如組胺或白三烯，以及細胞因子。同時，Syk在將由Fe Y受體的刺激引起的活化信號傳遞至單核細胞、樹突細胞和其他細胞中發(fā)揮作用(非專利文獻I和2)。此夕卜，還報道了 Syk也與由整聯(lián)蛋白、IL-13、IL-15等引起的細胞因子信令相關(非專利文獻3 和 4)。
在B細胞的情況下，信號通過在細胞膜上表達的BCR(B細胞抗原受體)介導傳遞至細胞中，以使得誘導了細胞的活化和分化，導致抗體的生成。已經(jīng)報道了 Syk對于這種活化和分化過程是關鍵的(非專利文獻5)。可以預料可以通過抑制Syk來抑制多種細胞響應(非專利文獻5和6)。在作為直接型變態(tài)反應的I型變態(tài)反應的情況下，例如，免疫球蛋白E(IgE)連接至作為高親和性IgE受體的Fe ε RI，并且變應原之后連接至其上以促進Fe ε RI的活化和炎癥介質的釋放。作為結果，表達變態(tài)反應癥狀。預期的是Syk活性的抑制將導致Fee RI活化的抑制，并且它可以同于治療代表性的與I型變態(tài)反應相關的疾病，如支氣管哮喘、變應性鼻炎、風疹塊和特應性皮炎。此外，預期的是Syk活性的抑制導致活化的抑制和/或免疫B細胞的成熟和抗體的生成，并且Syk活性的這種抑制也可以調節(jié)除I型變態(tài)反應之外的免疫反應。因此，可以預期Syk活性的抑制對于自身免疫性疾病(類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、自身免疫性溶血性貧血、腎病綜合癥、接觸性皮炎等將是有效的。此外，因為Syk活性的抑制還導致巨噬細胞活化的抑制，預期的是Syk的抑制將對于特發(fā)性血小板減少性紫癜也將是有效的。此外，Syk活性的抑制不僅抑制免疫和/或炎性疾病，而且也抑制包括B-細胞作為典型實例的淋巴細胞的活化和增生。因此，預期的是Syk的抑制對于多種類型的增生性疾病如淋巴瘤和淋巴細胞白血病的治療將也是有效的。再另外，因為Syk活性的抑制調節(jié)骨髓細胞的增殖和分化，可以預期它對于急性髓細胞白血病也將是有效的。另一方面，已知Syk涉及由作為細胞粘著分子的整聯(lián)蛋白介導的信令。因為Syk在血小板中表達并且與其活化有關，預期這種Syk的抑制劑作為用于與血小板的活化相關的疾病的治療劑是有效的。已經(jīng)報道了大量的具有Syk-抑制活性的化合物(專利文獻I至4)。在其中將類風濕性關節(jié)炎和特發(fā)性血小板減少性紫癜作為靶標的臨床試驗中，報道了可用的化合物(非專利文獻7)和具有Syk和/或JAK抑制活性的化合物(專利文獻5至8)。
[現(xiàn)有技術文獻][專利文獻][專利文獻I]國際公開W000/75113[專利文獻2]日本專利公開(Kokai)號2008-013499A[專利文獻3]國際公開W007/120980[專利文獻4]國際公開W007/124221
[專利文獻5]國際公開W009/026107[專利文獻6]國際公開W009/131687[專利文獻7]國際公開TO09/136995[專利文獻8]國際公開W009/145856[非專利文獻][非專利文獻I]The Journal of Biological Chemistry,第 266 卷，第15790-15796 頁，1991[非專利文獻2] International Journal of Hematology,第 75 卷，第 4 期，第357-362 頁，2002[非專利文獻3]The Journal of Biological Chemistry,第 270 卷，第16189-16197 頁，1995[非專利文獻4]The Journal of Immunology,第 167 卷，第 11 期，第 6292-6302頁，2001[非專利文獻 5]Expert Opinion on Investigational Drugs,第 13 卷，第 7 期，第 743-762 頁，2004[非專利文獻6]Expert Opinion on Therapeutic Targets,第 9 卷，第 5 期，第901-921 頁，2005[非專利文獻7]IDrugs,第12卷，第3期，第174-185頁，2009[發(fā)明概述][本發(fā)明要解決的問題]迄今，報道了多種Syk抑制劑，但是它們仍未被投入市場。需要的是開發(fā)具有出色的Syk-抑制活性的化合物和藥物組合物。[用于解決問題的方式]作為為了獲得上述目標的深入研究的結果，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有特定結構的煙酰胺衍生物或其鹽具有出色的Syk-抑制活性，從而完成了本發(fā)明。具體地，本發(fā)明的煙酰胺衍生物或其藥用鹽的特征在于由下式(I)表示[式I]
權利要求
1.一種由下式(I)表示的煙酰胺衍生物或其鹽 [式I]
2.根據(jù)權利要求I所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R2表示的Ch2烷基、C2_12烯基、C2_12炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、芳-CV6烷基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組α H，其中 所述取代基組a n由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；任選地具有至少一個取代基的CV6烷基；任選地具有至少一個取代基的C2_6烯基；任選地具有至少一個取代基的C2_6炔基；任選地具有至少一個取代基的C3_8環(huán)烷基；任選地具有至少一個取代基的芳基；任選地具有至少一個取代基的Cu烷氧基；任選地具有至少一個取代基的芳氧基；任選地具有至少一個取代基的酰基；任選地具有至少一個取代基的CV6烷基磺?；蝗芜x地具有至少一個取代基的芳基磺?；?；任選地具有至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基團(其中R6和R7各自獨立地表示氫原子、氨基保護基團、任選地具有至少一個取代基的CV6烷基、任選地具有至少一個取代基的C2_6烯基、任選地具有至少一個取代基的C2_6炔基、任選地具有至少一個取代基的C3_8環(huán)烷基、任選地具有至少一個取代基的Cu烷氧基、任選地具有至少一個取代基的芳基或任選地具有至少一個取代基的雜環(huán)基，或者R6和R7可以與它們所結合的氮原子一起形成任選地具有至少一個取代基的環(huán)氨基#表示-NH-、任選地具有至少一個取代基的Cu亞烷基、任選地具有至少一個取代基的C2_6亞烯基、任選地具有至少一個取代基的C2_6亞炔基或鍵；Q2表示由-C( = X7)-表示的基團(其中X7表示氧原子、硫原子、或由=NR29表示的基團(其中R29表示氫原子、任選地具有至少一個取代基的CV12烷基、任選地具有至少一個取代基的C2_12烯基、任選地具有至少一個取代基的C2_12炔基、任選地具有至少一個取代基的C3_8環(huán)燒基或者任選地具有至少一個取代基的Cu燒氧基))、C^6亞燒基或鍵)。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R2表示的Ch2烷基、C2_12稀基、C2_12塊基、C3_8環(huán)燒基、芳基、芳_(^_6燒基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組α 1-2，其中 所述取代基組α 由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的C^6烷基；任選地具有選自以下取代基組β η的至少一個取代基的C2_6烯基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的C2_6炔基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的C3_8環(huán)烷基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的芳基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的Cu烷氧基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的芳氧基；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的?；?；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的Cu烷基磺?；?；任選地具有選自以下取代基組β n的至少一個取代基的芳基磺?；蝗芜x地具有選自以下取代基組βκ的至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基團(其中Q1、Q2、R6和R7各自具有與權利要求2中描述的那些相同的定義)，其中 所述取代基組βκ由以下各項組成鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、任選地保護的羧基、任選地保護的羥基、任選地保護的氨基、任選地具有至少一個鹵素原子的C^6烷基、任選地具有至少一個鹵素原子的C3_8環(huán)烷基、任選地具有至少一個鹵素原子的Cu烷氧基、任選地具有至少一個鹵素原子的芳基以及任選地具有至少一個鹵素原子的雜環(huán)基。
4.根據(jù)權利要求I至3中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R2表示的Ch2燒基、C2_12稀基、C2_12塊基、C3_8環(huán)燒基、芳基、芳-(V6燒基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組O1I，其中 所述取代基組α η由以下各項組成氰基；氧代基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；任選地具有選自以下取代基組β卜2的至少一個取代基的芳基；任選地具有選自以下取代基組β 的至少一個取代基的C^6烷氧基；任選地具有選自以下取代基組β卜2的至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q1-Q2-NR6R7表示的基團(其中Q1、Q2、R6和R7各自具有與權利要求2中描述的那些相同的定義)；其中 所述取代基組β"由以下各項組成鹵素原子和任選地保護的氨基。
5.根據(jù)權利要求I至4中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R2表示具有任選地保護的氨基或任選地具有至少一個取代基的雜環(huán)基作為取代基的CV12烷基，或者具有任選地保護的氨基或任選地具有至少一個取代基的雜環(huán)基作為取代基的C3_8環(huán)烷基。
6.根據(jù)權利要求I所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R2是由下式(II)至(V)和(VII)中的任一個表示的取代基 [式2]
7.根據(jù)權利要求6所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R2是由下式(II-I)表示的取代基 [式3]
8.根據(jù)權利要求7所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R32表示各自含有總計3至5個碳原子的燒基、被環(huán)燒基取代的燒基、環(huán)燒基或被燒基取代的環(huán)燒基，或者含有總計2至4個碳原子的燒氧基燒基。
9.根據(jù)權利要求7所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R32表示被雜環(huán)基取代的甲基或乙基。
10.根據(jù)權利要求7至9中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R33表示氫原子，或Cu燒基或C3_8環(huán)燒基。
11.根據(jù)權利要求6所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R2是由以下(III-4)表示的取代基 [式4]
12.根據(jù)權利要求I至11中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R4和R5各自表不氫原子。
13.根據(jù)權利要求I至6中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其由下式(I-I)表示 [式5]
14.根據(jù)權利要求I至13中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R3表示的各自任選地具有至少一個取代基的芳基或雜環(huán)基中的芳基或雜環(huán)基是苯基、吡啶基、噠嗪基、喹喔啉基或吲唑基。
15.根據(jù)權利要求14所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R3表示的各自任選地具有至少一個取代基的芳基或雜環(huán)基中的芳基或雜環(huán)基是吡啶基、喹喔啉基或吲唑基。
16.根據(jù)權利要求I至15中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R3表示的芳基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組α η，其中 所述取代基組α”由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；任選地具有至少一個取代基的CV6烷基；任選地具有至少一個取代基的C2_6烯基；任選地具有至少一個取代基的C2_6炔基；任選地具有至少一個取代基的C3_8環(huán)烷基；任選地具有至少一個取代基的芳基；任選地具有至少一個取代基的Cu烷氧基；任選地具有至少一個取代基的芳氧基；任選地具有至少一個取代基的?；?；任選地具有至少一個取代基的CV6烷基磺?；?；任選地具有至少一個取代基的芳基磺?；?；任選地具有至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基團(其中R24和R25各自獨立地表示氫原子、氨基保護基團、任選地具有至少一個取代基的CV6烷基、任選地具有至少一個取代基的C2_6烯基、任選地具有至少一個取代基的C2_6炔基、任選地具有至少一個取代基的C3_8環(huán)烷基、任選地具有至少一個取代基的Cu烷氧基、任選地具有至少一個取代基的芳-Cu烷基、任選地具有至少一個取代基的芳基、任選地具有至少一個取代基 的雜環(huán)基，或者R24和R25可以與它們所結合的氮原子一起形成任選地具有至少一個取代基的環(huán)氨基；Q3表不-NH-、任選地具有至少一個取代基的Cu亞燒基、任選地具有至少一個取代基的C2_6亞烯基、任選地具有至少一個取代基的C2_6亞炔基或鍵；并且Q4表示-C ( = O)-、CV6亞烷基或鍵)。
17.根據(jù)權利要求16所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R3表示的芳基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組α2_2，其中 所述取代基組α2_2由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；任選地具有選自以下取代基組β η的至少一個取代基的Ci_6燒基；任選地具有選自以下取代基組β 2-1的至少一個取代基的C2_6稀基；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的c2_6炔基；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的c3_8環(huán)烷基；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的芳基；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的CV6烷氧基；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的芳氧基；任選地具有選自以下取代基組β”的至少一個取代基的?；蝗芜x地具有選自以下取代基組β”的至少一個取代基的CV6烷基磺?；?；任選地具有選自以下取代基組β H的至少一個取代基的芳基磺?；蝗芜x地具有選自以下取代基組β 2-!的至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基團(其中Q3、Q4、R24和R25各自具有與權利要求9中描述的那些相同的定義)；其中 所述取代基組β”由以下各項組成鹵素原子、氰基、硝基、氧代基、任選地保護的羧基、任選地保護的羥基、任選地保護的氨基、任選地具有至少一個鹵素原子的C^6烷基、任選地具有至少一個鹵素原子的C3_8環(huán)烷基、任選地具有至少一個鹵素原子的Cu烷氧基、任選地具有至少一個鹵素原子的芳-Cm烷基、任選地具有至少一個鹵素原子的芳基和任選地具有至少一個齒素原子的雜環(huán)基。
18.根據(jù)權利要求17所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中由R3表示的芳基或雜環(huán)基所任選擁有的取代基選自以下取代基組α2_3，其中 所述取代基組α2_3由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的氨基；任選地具有選自以下取代基組β 2-2的至少一個取代基的Cu烷基；任選地具有選自以下取代基組β 2-2的至少一個取代基的c3_8環(huán)烷基；任選地具有選自以下取代基組β 2-2的至少一個取代基的芳基；任選地具有選自以下取代基組β 2-2的至少一個取代基的CV6烷氧基；任選地 具有選自以下取代基組β 2_2的至少一個取代基的芳氧基；任選地具有選自以下取代基組β 2_2的至少一個取代基的酰基；任選地具有選自以下取代基組β 2_2的至少一個取代基的C^6烷基磺酰基；任選地具有選自以下取代基組β 2_2的至少一個取代基的雜環(huán)基；和由式-Q3-Q4-NR24R25表示的基團(其中Q3、Q4、R24和R25各自具有與權利要求9中描述的那些相同的定義)；其中 所述取代基組β2_2由以下各項組成鹵素原子、任選地保護的羥基、任選地具有至少一個齒素原子的C1I燒基、任選地具有至少一個齒素原子的c3_8環(huán)燒基、任選地具有至少一個鹵素原子的Cu烷氧基、任選地具有至少一個鹵素原子的芳基和任選地具有至少一個鹵素原子的雜環(huán)基。
19.根據(jù)權利要求I至18中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R3表示任選地具有選自以下取代基組α 2-4的取代基的批唳基，其中 所述取代基組α2_4由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；各自任選地具有選自以下取代基組β 2_3的至少一個取代基的Cu烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、芳基、CV6烷氧基、芳氧基、?；?、CV6烷基磺?；?、芳基磺?；螂s環(huán)基；和式-Q3-Q4-NR24R25 (其中Q3、Q4、R24和R25具有與上面描述的那些相同的定義)；其中 所述取代基組β2_3由以下各項組成鹵素原子；氰基；硝基；氧代基；任選地保護的羧基；任選地保護的羥基；任選地保護的氨基；和各自任選地具有至少一個鹵素原子的Cu烷基、C3_8環(huán)烷基、-Q5m4-R36 (其中Q5表示C^6亞烷基氧基(其中R36側是亞烷基)，R36表示氫原子，或C^6烷基、C3_8環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，m4表示I至3的整數(shù)，并且當m4是2或3時Q5可以彼此不同)、芳基或雜環(huán)基。
20.根據(jù)權利要求19所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R3表示由下式(VIII-I)或(VI11-2)表示的吡啶基 [式6]
21.根據(jù)權利要求20所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R3表示由下式(VIII-3)或(VI11-4)表示的吡啶基 [式7]
22.根據(jù)權利要求21所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R45表示任選地具有選自鹵素原子、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基和-Q5m4-R36 (其中Q5、R36和m4具有如上所述相同的定義)中的至少一個取代基的5兀環(huán)雜環(huán)基，并且R48表不齒素原子、C^6燒基或Cu燒氧基。
23.根據(jù)權利要求21所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R45表示鹵素原子；或者任選地具有至少一個鹵素原子的CV6烷基或CV6烷氧基，并且R46表示各自任選地具有選自鹵素原子、CV6烷基、C3_8環(huán)烷基和-Q5m4-R36 (其中Q5、R36和m4具有與上面描述的那些相同的定義)中的至少一個取代基的5元環(huán)或6元環(huán)雜環(huán)基。
24.根據(jù)權利要求21所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R47和R48各自獨立地表不氫!原子；齒素原子；或者各自任選地具有獨立地選自齒素原子、Cp6燒基、C3_8環(huán)燒基和-Q5m4-R36(其中Q5、R36和m4具有與上面描述的那些相同的定義)中的至少一個取代基的Cu燒基、芳基、C^6燒氧基或雜環(huán)基。
25.根據(jù)權利要求19所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R3表示由下式(IX-I)至(IX-6)中的任一個表不的Π引唑基 [式8]
26.根據(jù)權利要求25所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中R3表示由下式(ΙΧ-7)或(ΙΧ-8)表示的吲唑基 [式9]
27.根據(jù)權利要求I所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中所述式(I)由下式(1-2)表示 [式 10]
28.根據(jù)權利要求I所述的煙酰胺衍生物或其鹽，其中所述式(I)由下式(1-6)表示 [式 11]
29.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權利要求I至28中的任一項所述的煙酰胺衍生物或其鹽。
30.根據(jù)權利要求29所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于在與Syk相關的疾病的治療中使用。
31.根據(jù)權利要求29所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于在選自由風濕病和特發(fā)性血小板減少性紫癜組成的組的疾病的治療中使用。
全文摘要
本發(fā)明的目標是提供一種具有出色的Syk-抑制活性的化合物和藥物組合物。本發(fā)明提供由下式(I)表示的煙酰胺衍生物(其中R1表示鹵素原子；R2表示各自任選地具有至少一個取代基的C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8環(huán)烷基、芳基、芳-C1-6烷基或雜環(huán)基；R3表示各自任選地具有至少一個取代基的芳基或雜環(huán)基；并且R4和R5各自獨立地表示氫原子；并且R2和R4可以與它們所結合的氮原子一起形成任選地具有至少一個取代基的環(huán)氨基)或其鹽，以及包含煙酰胺衍生物或其鹽的用于在與Syk相關的疾病的治療中使用的藥物組合物。
文檔編號A61K31/4709GK102958918SQ201180031719
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權日2010年6月30日
發(fā)明者藤原秀安, 佐藤公彥, 水本真介, 佐藤雄一朗, 栗原秀樹, 久保羊平, 中田飛翼, 馬場康隆, 田村崇, 國吉榮喜, 萩原真二, 山本真理 申請人:富士膠片株式會社