專利名稱：治療疾病的療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明是藥物組合物和使用該組合物治療膀胱活動過度和降低其各種副作用的方法的領域。相關技術的描述膀胱活動過度(OAB)的特征在于在膀胱填充期間逼尿肌的無意識收縮。這些收縮可以是無癥狀的或者可以導致三種臨床定義為OAB的共同癥狀:排尿頻繁；尿急；和欲望性或反射性尿失禁。尿頻是指排尿的次數(shù)增加，達到每天8次或更多。尿急是強烈和突然地需要排尿。欲望性尿失禁或反射性尿失禁是指不能控制排尿沖動的情況。作為第四種癥狀通常包括擾亂睡眠的夜尿或夜間尿頻(一晚超過2次)。OAB的癥狀會分別或一起顯現(xiàn),還未知曉它們是不是具有病理學或神經(jīng)學的原因。失禁存在于超過半數(shù)的OAB女性患者中。這種疾病影響了超過3300萬的美國人，使人們有很大的經(jīng)濟、社會和心理負擔。盡管對下泌尿道疾病的藥理學治療進行的持續(xù)研究已經(jīng)發(fā)展出了可選擇的治療方案，但是患者的OAB癥狀一般是報道不全的，而且是醫(yī)療保健專家難以治療的。已經(jīng)使用幾種類型的藥物來治療和對付0ΑΒ，包括鈣通道阻滯劑、三環(huán)抗抑郁藥、α -腎上腺素拮抗劑、雌激素和抗膽堿能劑?？鼓憠A能劑對毒蕈堿受體顯示其作用，抑制或減小無意識的逼尿肌收縮強度，該藥物是OAB第一選擇的治療劑，可以是可應用的唯一療法，但其效力并未確定。氯化奧昔布寧和酒石酸托特羅定是受到最廣泛研究的抗膽堿能劑，并且應用最為廣泛。近來，對幾種藥劑的可控臨床試驗的基于證據(jù)的系統(tǒng)性綜述推斷，抗膽堿能治療劑顯著地改善了下泌尿道功能的數(shù)項指標，包括小便頻率和失禁發(fā)作的次數(shù)。這些藥劑的主要局限在于，它們缺乏對膀胱組織的特異性，結果產(chǎn)生令人討厭的副作用例如口干燥和便秘。與奧昔布寧相比，托特羅定一般與口干燥的關系較小。據(jù)認為，該性質是由于托特羅定選擇性地減少5種毒蕈堿性受體亞型(Μ1-Μ5)中的任意一種，例如在腮腺組織中占優(yōu)勢的M3受體。與托特羅定相比，奧昔布寧對該受體具有更高的親和力，而該受體也會介導膀胱收縮?；趧游镌囼?，人們有爭論的是，托特羅定對腮腺毒蕈堿受體的選擇性比奧昔布寧對膀胱毒蕈堿受體的選擇性更大，但人們仍然不能闡明這種機制。位于膀胱平滑肌上M2受體，而不是腺組織上的M2受體，以及托特羅定對M2受體顯示了比奧昔布寧更大的親和力的效果，還用來解釋與托特羅定的治療效果有關的程度相對稍微較低的口干燥。奧昔布寧導致了更高程度的口干燥的其他報告將原因歸結為主要代謝產(chǎn)物，去乙基奧昔布寧的產(chǎn)生，其中去乙基奧昔布寧對于還在唾液腺中表達的M3亞型受體顯不出具有更高的親和力。但是，與立即釋放制劑相比，奧昔布寧和托特羅定的新延長釋放制劑提供了相當或可能稍微更好的效力和更強的耐受性。近來批準的藥劑包括曲司氯銨、琥珀酸素立芬新(Vesicare)和達非那新(Enablex)顯示了更好的副作用性質，即，程度稍輕的口干燥。盡管如此，口干燥和便秘繼續(xù)出現(xiàn)問題，使患者在短期治療后停止服藥。因此，本領域需要一種藥物，它提供了治療OAB的足夠效力，具有更低水平的副作用，以增強患者的順應性、舒適度和效力。發(fā)明簡沭本文公開了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激。同時，本文公開了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物緩解便秘。此外，本文公開了藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物，治療有效量的第二化合物和治療有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激，第三化合物緩解便秘。本文公開了治療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激。同時，本文公開了治 療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激。此外，本文公開了治療患者的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的第一化合物，治療有效量的第二化合物和治療有效量的第三化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激，第三化合物緩解便秘。附圖簡沭附

圖1的圖，顯示的是在施用奧昔布寧( ，菱形)，毛果云香堿(■，方形)，兩種(籲，圓形)后和都不施用(▲，三角形)的人類患者中收集的唾液流量的量。附圖2的圖，顯示的是參照時間O時唾液流量的百分比。附圖3的圖，顯示的是所有試驗中t = O時施用毛果云香堿和奧昔布寧的時間延遲的效果，除了其中在t = 0(.，方形)，t = 30分鐘(籲，圓形)和t = 60分鐘( ，菱形)時不施用奧昔布寧和毛果云香堿的安慰劑(▲，三角形)。附圖4的圖，顯示的是奧昔布寧和毛果云香堿之間不同的劑量比例對唾液流量的作用。附圖5的圖，顯示的是在口服5mg奧昔布寧(.，圓形)，30mg西維美林( ，菱形)，安慰劑(▲，三角形)和奧昔布寧和西維美林(THVD-102)的組合(■，方形)后，受刺激的唾液流量出量的比較。附圖6的圖，顯示的是在口服2mg酒石酸托特羅定，和各種組合(2mg托特羅定/5mg毛果云香堿和2mg托特羅定/IOmg毛果云香堿和在不同時間施用的毛果云香堿)和安慰劑后受刺激的唾液排出量的比較。附圖7的圖，顯示的是在口服2mg酒石酸托特羅定后，施用IOmg的毛果云香堿的時間與受刺激的唾液排出量的關系。優(yōu)選實施方案的詳述治療膀胱活動過度(OAB)的主要局限在于口干燥和便秘的副作用。解決口干燥的主要途徑是開發(fā)出活性部分例如奧昔布寧或托特羅定持續(xù)釋放的制劑。服用OAB藥物的患者仍然會遭受這些副作用，因此在一定程度上惡化了他們的生活質量，使得大多數(shù)患者在約4-6個月后停止服用該藥物。因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿劑或抗膽堿能劑，第二化合物導致唾液腺的刺激。本文所述的藥物組合物的第一化合物是一種可以用于治療膀胱活動過度的化合物。在一些實施方案中，第一化合物是M2或M3毒蕈堿受體的激動劑，在進一步的實施方案中，第一化合物可以選自奧昔布寧、托特羅定、素立芬新、達非那新、曲司氯胺(trospium)、fesoterodine或其藥學上可接受的鹽或前藥?，F(xiàn)在已知或以后開發(fā)出來的治療OAB的其他化合物也在本公開的范圍內。在一些實施方案中，第一化合物是式I的化合物
權利要求
1.一種藥物組合物，包含治療有效量的第一化合物和治療有效量的第二化合物，其中第一化合物是抗毒蕈堿劑和第二化合物導致唾液腺的刺激，其中， (i)第一化合物是奧昔布寧或其藥學上可接受的鹽，并且第二化合物是毛果云香堿或其藥學上可接受的鹽；或 (ii)第一化合物是托特羅定或其藥學上可接受的鹽，并且第二化合物是毛果云香堿或其藥學上可接受的鹽。
2.權利要求1的組合物，其中，配制第一化合物和第二化合物以使得第二化合物的峰唾液流量的時間點與第一化合物的最低唾液流量的時間點幾乎在同時發(fā)生。
3.權利要求1或權利要求2的組合物，其中，進一步包含藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
4.權利要求2的組合物，其中在托特羅定釋放后約22-約30分鐘之間，釋放毛果云香堿；或者其中在奧昔布寧釋放后約30-約60分鐘之間，釋放毛果云香堿。
5.權利要求1-3的任一項的組合物，其中，第一化合物的存在劑量是lmg-30mg。
6.權利要求1-3的任一項的組合物，其中，第二化合物的存在劑量是lmg-30mg。
7.權利要求1的組合物，其中奧昔布寧的存在劑量是5mg或10mg，并且其中托特羅定的存在劑量是Img或2mg。
8.權利要求1的組合物， 其中，毛果云香堿的存在劑量是5mg或10mg。
9.權利要求1-8任一項的組合物在制備用于治療膀胱活動過度的藥物中的用途。
全文摘要
本文公開了藥物組合物，包含抗毒蕈堿或抗膽堿能劑，導致唾液腺刺激的化合物，和緩解便秘的化合物的各種組合。同時公開了治療患膀胱活動過度的患者的方法，包括給患者施用上述的藥物組合物。
文檔編號A61P13/10GK103142586SQ20131003364
公開日2013年6月12日 申請日期2006年8月28日 優(yōu)先權日2005年9月2日
發(fā)明者M·帕波吉 申請人:塞拉維達公司