專利名稱：Hcv感染的組合療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含VX-497，利巴韋林和干擾素的治療組合。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的治療組合治療患者HCV感染或緩解其一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明治療組合的藥盒。本發(fā)明還提供給予本發(fā)明治療組合的藥物方案。
背景技術：
HCV是一種RNA病毒，屬黃病毒家族。HCV急性感染引發(fā)一般緩和的、通常無癥狀的急性肝炎。然而，至少85％感染HCV的患者沒有完全清除該病毒并發(fā)展成肝臟慢性感染。一旦建立慢型丙型肝炎，該病毒很少發(fā)生自發(fā)清除，而且多數(shù)慢性丙型肝炎的患者緩慢發(fā)展成進行性肝病。被感染二十年后，大多數(shù)患者有明顯的慢性肝炎并且至少20％已經(jīng)肝硬化。慢性丙型肝炎的長期后遺癥包括肝硬化，肝功能衰竭，和肝細胞癌。據(jù)估計HCV感染了全世界1億7千萬人。十年之后，隨著更大比例目前被感染的患者進入他們感染的第三個十年，由丙型肝炎引起的死亡數(shù)目預期有較大增長。
HCV感染的典型癥狀包括ALT升高，抗-HCV抗體化驗陽性，HCV-RNA化驗陽性證明有HCV存在，慢性肝疾病的臨床特征，或者肝細胞損傷。
1999年之前，被歐盟(EU)認可的用于慢性HCV感染的療法為干擾素α(IFN-α)，例如，IntronA，Viraferon或Infergen。應答率較差，在六個月治療之后，只有20％的患者達到持續(xù)病毒學應答(SVR)。SVR是指治療終止六個月后檢測不到HCV RNA的患者的數(shù)目。持久抗病毒應答的缺乏伴隨著對注射的需求、以及藥物的多種副作用(包括流感樣綜合征，惡心，食欲缺乏，失眠和抑郁)限制了該療法的使用。
利巴韋林，一種廣譜抗病毒劑，據(jù)報道對慢性丙型肝炎有活性。單獨使用的時候，利巴韋林在治療期間降低大多數(shù)患者肝酶水平。然而，當治療停止肝酶回到基準值。另外，利巴韋林治療只是最低程度和短暫的降低血清HCV RNA水平。利巴韋林和IFN-α聯(lián)用已經(jīng)獲得了更加可喜的效果。在兩項大型有對照的利巴韋林1000-1200mg/天口服與IFN-α3MIU每周3次皮下給藥相組合的試驗中，未接受過治療的丙型肝炎患者證明該組合的SVR與單獨使用IFN-α相比有統(tǒng)計學上顯著的增加。在6個月的治療之后，組合療法的SVR為29-32％，單獨使用IFN-α時為6-17％(后者代表48周的治療)。經(jīng)過48周較長療程的組合治療，導致稍高比例未接受過治療的患者表現(xiàn)出SVR(37-42％)。該組合療法于1999年通過EMEA規(guī)章批準并通過Schering Plough公司上市。利巴韋林療法的局限性包括發(fā)展成藥物-誘發(fā)的溶血性貧血。經(jīng)過治療療程多數(shù)患者顯示血色素平均降低2-3g/dL。在大約8％的接受組合療法的患者中觀察到血色素濃度降低到少于10g/dL，迫使減少利巴韋林用量。利巴韋林治療還與非特異性體質上的癥狀有關，例如疲勞，失眠，抑郁和眩暈。最新的試驗報告中，小部分接受利巴韋林與IFN-α組合的患者需要減少劑量或停止治療以控制毒性，這通常是由于溶血性貧血。另外，已經(jīng)提示溶血可能通過增加鐵吸收損傷肝臟。
為了進一步提高利巴韋林與IFN-α組合的SVR率，最近的研發(fā)集中于療法的干擾素組分。經(jīng)過一個被稱為聚乙二醇化的過程，聚乙二醇(PEG)分子與干擾素蛋白共價結合。聚乙二醇化導致蛋白質半衰期延長，繼之以降低的腎清除率和蛋白分解。聚乙二醇化干擾素α(PEG-IFN-α)與標準IFN-a相比，血清濃度表現(xiàn)出較小的可變性，導致更加一致的對病毒的抗病毒壓。已經(jīng)研究過兩種不同PEG-IFN-α產(chǎn)品。PEG-IFN-α2a(Pegasys，Roche Laboratories)結合40kDa PEG分子，所得血清半衰期大約80小時。PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM或ViraferonPEGTM；Schering Plough)結合12kDa PEG分子，血清半衰期大約31小時。
已經(jīng)完成了III期研究，其中評價了PEG-IFN-α2a(Pegasys)+利巴韋林在對未接受過治療的丙型肝炎患者給予48周治療療程之后的抗病毒活性。研究登記了1,149名患者，接受180μg PEG-IFN-α2a+利巴韋林，180μg PEG-IFN-α2a+安慰劑或PEG-IFN-α2b+利巴韋林。PEG-IFN-α2a+利巴韋林組的SVR(56％)與PEG-IFN-α2a(30％)和IFN-α2b+利巴韋林(45％)相比證明有統(tǒng)計學上的顯著增加。當時Pegasys與利巴韋林的組合還沒有被FDA或EMEA規(guī)章通過。
在未接受過治療的患者的III期研究中，評價了PEG-IFN-α2b(PEG-IntronTM/ViraferonPEGTM)+利巴韋林組合的抗病毒活性。研究登記了總共1,530名患者并隨機分入三個治療組之一；1.5μg/kgPEG-IFN-α2b皮下每周一次加上800mg/天利巴韋林治療48周，1.5μg/kg PEG-IFN-α2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韋林治療4周，隨后0.5μg/kg PEG-IFN-2b皮下每周一次加上1000-1200mg/天利巴韋林治療44周，或者IFN-α2b+利巴韋林治療48周。SVR率分別為54％，47％和47％。PEG-IntronTM與利巴韋林的組合于2001年獲得U.S.和E.U.管理機構的批準。
使用利巴韋林和干擾素α治療HCV感染的方法被公開于，例如，美國專利US 6,299,872，美國專利US 6,387,365，美國專利US6,172,046，美國專利US 6,472,373，所公開的內容引用在此作為參考。
聚乙二醇化干擾素與利巴韋林的組合盡管有效還有缺陷。SVR率在50-55％范圍伴隨有這兩種藥物的毒性，表明了對其他提高安全性的有效療法的需要。需要一種針對HCV感染的有效療法，減少副作用并增強療效。
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種包含VX-497，利巴韋林和干擾素的治療組合。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種治療患者HCV感染或減輕一種或多種其癥狀的方法，包含對所述患者給予本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還有另一個目的在于提供一種治療患者HCV感染的藥物方案。
發(fā)明詳細內容這里所用的定義如下“Peg-Intron”表示PEG-Intron，聚乙二醇干擾素α-2b，可從Schering Corporation，Kenilworth，NJ獲得；“Intron”表示Intron-A，干擾素α-2b，可從ScheringCorporation，Kenilworth，NJ獲得；“利巴韋林”表示利巴韋林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，可從ICN Pharmaceutical Inc.，Costa Mesa，CA獲得；記載于Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition；也可使用Schering Corporation，Kenilworth，NJ的Rebetol，或者Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的Copegus；“Pagasys”表示Pegasys，聚乙二醇干擾素α-2a，可從Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ獲得；“Roferon”表示Roferon，重組干擾素α-2a，可從Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ獲得；“Berefor”表示Berefor，干擾素α2，可從BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT獲得；Sumiferon，一種天然α干擾素的精制摻合物，例如Sumiferon，可從Sumitomo Japan獲得；Wellferon，干擾素αn1，可從Glaxo_Wellcome LTd.，GreatBritain獲得；Alferon，Inteferon Science制備的一種天然α干擾素混合物，可從Purdue Frederick Co.，CT獲得；“VX-497”表示具有下列結構式的化合物
或者它的藥學上可接受的鹽。
VX-497是由Vertex Pharmaceuticals Inc.鑒定的一種有效的IMPDH抑制劑，并且記載于美國專利US 6,541,496。
“bid”表示每日兩次；“tid”表示每日三次；“qid”表示每日四次；“biw”表示每周兩次；“tiw”表示每周三次。
這里使用的術語“治療組合”表示一種或多種活性藥物物質的組合，即有治療作用的化合物。典型地，本發(fā)明治療組合中的每一種化合物都存在于包含該化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物中。本發(fā)明治療組合中的化合物可以作為方案的一部分同時給予，或者單獨給予。
按照一種實施方式，本發(fā)明提供了包含VX-497和利巴韋林的治療組合。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供了包含IMPDH抑制劑(例如VX-497)，利巴韋林和干擾素的治療組合。
治療組合中的第一種組分，即VX-497，被包含在一種組合物內。這樣一種組合物包含VX-497(“VX-497組合物”)和藥學上可接受的輔料或載體。
優(yōu)選地，VX-497組合物包含足以達到至少約60mg/天劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約60mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約60mg/天至約150mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約70mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約80mg/天至約100mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約85mg/天至約90mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約90mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約100mg/天劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約150mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約170mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約180mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約200mg/天劑量的VX-497。
按照一種實施方式，VX-497組合物在適合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次給藥的制劑中包含VX-497。例如，如果VX-497組合物包含約100mg/天劑量的VX-497，并且需要bid給藥，那么VX-497組合物將在含有約50mg VX-497的制劑、例如片劑中包含VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物在適合于bid給藥的制劑中包含VX-497。
或者，VX-497組合物在適合于tid給藥的制劑中包含VX-497。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
按照另一種實施方式，VX-497組合物包含足以達到約100mg/天劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成bid給藥的制劑。
本發(fā)明的治療組合中，VX-497可以用現(xiàn)有技術中已知的其它IMPDH抑制劑替代。優(yōu)選地，這類其它IMPDH抑制劑使用的劑量為提供在患者體內(例如，在血清血漿里)與相應VX-497劑量的暴露水平相比相當?shù)谋┞端?。這類其它的IMPDH抑制劑的例子包括，例如，Cellcept，VX-944，VX-148，和mizorubin。
治療組合的第二種組分，即利巴韋林，被包含在一種組合物內(“利巴韋林組合物”)。典型地，這樣一種組合物包含利巴韋林和藥學上可接受的輔料或載體。
按照一種實施方式，利巴韋林組合物包含足以達到約400mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實施方式，利巴韋林組合物包含足以達到約800mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實施方式，利巴韋林組合物包含足以達到約1000mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
按照另一種實施方式，利巴韋林組合物包含足以達到約1000mg/天或約1200mg/天劑量的利巴韋林。
按照另一種實施方式，利巴韋林組合物包含足以達到約300mg/天至800mg/天之間劑量的利巴韋林，進一步優(yōu)選在約300mg/天至約700mg/天之間?；蛘?，更進一步優(yōu)選地，它的含量足以達到500mg/天至約700mg/天之間的劑量?；蛘撸€更進一步優(yōu)選地，它的含量足以達到400mg/天至約600mg/天之間的劑量。
按照另一種實施方式，利巴韋林是Rebetol或者Copegus。
按照一種實施方式，利巴韋林組合物在適合于每日一次，bid，tid，qid，每日五次，或每日六次的制劑中包含利巴韋林。例如，如果治療組合包含約1000mg/天劑量的利巴韋林，并且需要每日五次給藥，那么治療組合將在含有例如約200mg利巴韋林的制劑(例如片劑)中包含利巴韋林。
或者，利巴韋林組合物在適合于至少bid給藥的制劑中包含利巴韋林。進一步優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid，tid，qid或每日五次給藥。優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid或tid給藥。更進一步優(yōu)選地，利巴韋林被配制成bid給藥。
這里所述的術語“干擾素”表示為一類高度同源的種屬-特異性蛋白質家族的成員，它們抑制病毒復制和細胞增殖，以及調節(jié)免疫應答，例如干擾素α，干擾素β或者干擾素γ。Merck Index，entry 5015，Twelfth Edition。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的治療組合利用天然α干擾素2a?；蛘?，本發(fā)明的治療組合利用天然α干擾素2b。優(yōu)選地，本發(fā)明的治療組合利用重組α干擾素2a或2b。進一步優(yōu)選地，該干擾素是聚乙二醇化α干擾素2a或2b。本發(fā)明適用的干擾素包括(a)Intron，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有α-干擾素，可從Amgen，Inc.，Newbury Park，CA獲得，
(i)Alferon；(j)Viraferon；(k)Infergen。
按照另一種實施方式，治療組合包含VX-497和選自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干擾素，或Alferon中的干擾素。
按照另一種實施方式，治療組合包含VX-497和Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys中的一種。
按照另一種實施方式，治療組合包含足以達到每周約4 000 000IU至約12 000 000IU劑量的Intron或者Roferon。優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達到約6 000 000IU至約10 000 000IU的劑量。進一步優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達到約8 000 000IU至約9 000 000IU的劑量。更進一步優(yōu)選地，Intron或Roferon的含量足以達到約9 000 000IU的劑量。
本發(fā)明治療組合中Peg-Intron或Pegasys的量依賴于接受治療的患者的體重。
按照一種實施方式，治療組合包含足以達到約0.5μg/kg/周至約2μg/kg/周劑量的Peg-Intron或Pegasys。按照另一種實施方式，Peg-Intron或Pegasys的含量足以達到約1μg/kg/周至約2μg/kg/周的劑量?；蛘撸琍eg-Intron或Pegasys的含量足以達到約1.5μg/kg/周的劑量。
可用于配制每一VX-497和利巴韋林的藥物載體和輔料在現(xiàn)有技術中是已知的。包含VX-497的制劑在美國專利US 6,541,496中已經(jīng)披露，所公開的內容引用在此作為參考。包含利巴韋林的制劑在美國專利US4,211,771中已經(jīng)披露。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供了用于治療患者HCV感染的藥盒。本發(fā)明的藥盒包含任意一種本發(fā)明的治療組合。藥盒還包含應用治療組合的說明。藥盒可以滿足不同種類或類型患者或者其他臨床相關因素的需要，例如年齡，體重，伴發(fā)的疾病/病癥，HCV感染的嚴重性和階段，對在先治療的反應性或未反應性，副作用傾向等等。例如，藥盒里的治療組合可以被設計為適合于體重例如75kg的患者的劑量?；蛘?，藥盒里的治療組合可以被設計為適合于體重例如小于或等于75kg的患者的劑量?；蛘?，藥盒里的治療組合可以被設計成兒科用途，其中兒童劑量因諸如年齡、體重、疾病嚴重性等因素而異。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供了藥盒，包含(i)多個VX-497組合物；(ii)多個利巴韋林組合物；(iii)多個干擾素組合物；以及(iv)應用上述組合物的說明。
按照另一種實施方式，藥盒包含VX-497組合物，其中每種組合物含有根據(jù)任意一種上述實施方式的劑量的VX-497。在一種實施方式中，每種所述組合物含有至少，及優(yōu)選的，約50mg的VX-497。在一種實施方式中，每種所述組合物含有至少，及優(yōu)選的，約1000mg的VX-497。
按照另一種實施方式，藥盒包含利巴韋林組合物，其中每種組合物含有如上所述優(yōu)選劑量的利巴韋林。按照另一種實施方式，每種所述組合物含有約200mg的利巴韋林。優(yōu)選地，每種所述組合物在膠囊劑中含有約200mg的利巴韋林。
按照另一種實施方式，藥盒包含干擾素α組合物，其中每種組合物含有如上所述劑量的干擾素。優(yōu)選地，藥盒中的干擾素為Intron，Peg-Intron，Roferon，或者Pegasys。進一步優(yōu)選地，干擾素是Peg-Intron或者Pegasys。
按照另一種實施方式，藥盒在單次劑量瓶或者多倍劑量瓶中包含干擾素α制劑。優(yōu)選地，干擾素α為適合于注射的制劑。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供了治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法，包括對該患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合的步驟。按照一種實施方式，患者患有HCV基因型1感染。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法可用于治療未接受過治療的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀，也就是沒有接受過任何在先的HCV感染治療的患者。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法可用于治療對干擾素單一療法無反應性的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀。
按照另一種實施方式，本發(fā)明的方法可用于治療對使用利巴韋林和干擾素的組合療法無反應性的患者的HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀。
按照可選擇的實施方式，本發(fā)明提供了降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括對所述患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合的步驟。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可將患者的HCV-RNA水平降低至低于可檢測到的水平。
本發(fā)明所使用的可檢測的HCV RNA水平表示通過定量多循環(huán)逆轉錄酶PCT方法測量每ml患者血清至少有100個HCV RNA副本。這類方法在現(xiàn)有技術中是公知的。
按照另一種實施方式，本發(fā)明提供了藥物方案，包括對有此需要的患者給予根據(jù)本發(fā)明的治療組合達至少12周。在一種實施方式中，該藥物方案包含對需要的患者給予治療組合達約12周與約24周之間?；蛘?，給予治療組合達至少24周。按照可選擇的實施方式，給予治療組合直到患者的HCV RNA水平低于可檢測水平。
按照另一種實施方式，該藥物方案包括對有此需要的患者給予至少約12周的(i)治療有效量的VX-497bid；(ii)治療有效量的利巴韋林bid；(iii)治療有效量的干擾素α每周一次。
按照一種實施方式，VX-497給藥至少40mg bid?；蛘?，VX-497給藥在約40mg bid至約120mg bid之間。在另一種實施方式中，VX-497給藥約50mg bid。在另一種實施方式中，VX-497給藥約100mg bid。
按照另一種實施方式，利巴韋林的劑量選自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每種每日劑量在一天中分成多次給藥。上述一日多次給藥中的每次給藥劑量優(yōu)選為200mg，300mg，400mg，500mg，或者600mg。
按照另一種實施方式，干擾素α給藥一周一次。優(yōu)選地，Intron或者Roferon給藥一周一次。或者，聚乙二醇化干擾素給藥一周一次。優(yōu)選地，聚乙二醇化干擾素包括Peg-Intron或者Pegasys。干擾素α在藥物方案中的優(yōu)選劑量已經(jīng)在上文提及。
實施例對31名對利巴韋林/Peg-Intron療法無反應性的患者進行一項24周的，雙盲的，隨機的，安慰劑對照研究?；颊弑环殖扇M。所有三組均接受利巴韋林/Peg-Intron療法。一組給予安慰劑，同時第二組給予VX-497 25mg bid。第三組給予根據(jù)本發(fā)明所述劑量的VX-497。
接受根據(jù)本發(fā)明所述劑量的利巴韋林，Peg-Intron，和VX-497的第三組中有超過80％的患者在24周結束時達到了不可檢測的HCVRNA水平。
權利要求
1.一種治療組合，它包含VX-497和利巴韋林。
2.一種治療組合，它包含VX-497，利巴韋林和干擾素。
3.如權利要求2所述的治療組合，其中所述的干擾素是干擾素α2a。
4.如權利要求1-3中任一項所述的治療組合，包含足以達到至少約為60mg/天劑量的VX-497。
5.如權利要求4所述的治療組合，包含足以達到約60mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
6.如權利要求5所述的治療組合，包含足以達到約60mg/天至約150mg/天之間劑量的VX-497。
7.如權利要求6所述的治療組合，包含足以達到約70mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
8.如權利要求7所述的治療組合，包含足以達到約80mg/天至約100mg/天之間劑量的VX-497。
9.如權利要求8所述的治療組合，包含足以達到約85mg/天至約90mg/天之間劑量的VX-497。
10.如權利要求4所述的治療組合，包含足以達到約90mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
11.如權利要求10所述的治療組合，包含足以達到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497。
12.如權利要求11所述的治療組合，包含足以達到約100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497。
13.如權利要求12所述的治療組合，包含足以達到約100mg/天劑量的VX-497。
14.如權利要求4所述的治療組合，包含足以達到約150mg/天至約220mg/天之間劑量的VX-497。
15.如權利要求14所述的治療組合，包含足以達到約180mg/天至約210mg/天之間劑量的VX-497。
16.如權利要求15所述的治療組合，包含足以達到約200mg/天劑量的VX-497。
17.如權利要求1-16中任一項所述的治療組合，在適合于每日一次，每日兩次，每日三次，每日四次，每日五次，每日六次給藥的制劑中包含VX-497。
18.如權利要求17所述的治療組合，在適合于每日兩次給藥的制劑中包含VX-497。
19.如權利要求17所述的治療組合，在適合于每日三次給藥的制劑中包含VX-497。
20.如權利要求17所述的治療組合，包含足以達到約90mg/天至約120mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
21.如權利要求20所述的治療組合，包含足以達到100mg/天至約110mg/天之間劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
22.如權利要求21所述的治療組合，包含足以達到約100mg/天劑量的VX-497，其中所述的VX-497被配制成每日兩次給藥的制劑。
23.如權利要求1-4中任一項所述的治療組合，包含足以達到400mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
24.如權利要求23所述的治療組合，包含足以達到約800mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
25.如權利要求24所述的治療組合，包含足以達到約1000mg/天至約1200mg/天之間劑量的利巴韋林。
26.如權利要求25所述的治療組合，包含足以達到約1000mg/天或約1200mg/天劑量的利巴韋林。
27.如權利要求26所述的治療組合，包含足以達到約300mg/天至約800mg/天之間，更優(yōu)選約300mg/天至約700mg/天之間劑量的利巴韋林。
28.如權利要求27所述的治療組合，包含足以達到約500mg/天至約700mg/天之間劑量的利巴韋林。
29.如權利要求28所述的治療組合，包含足以達到約400mg/天至約600mg/天之間劑量的利巴韋林。
30.如權利要求1-29中任一項所述的治療組合，其中所述的利巴韋林是Rebetol或Copegus。
31.如權利要求1-4中任一項所述的治療組合，在適合于每日一次，每日兩次，每日三次，每日四次，每日五次，或每日六次給藥的制劑中包含利巴韋林。
32.如權利要求31所述的治療組合，在適合于至少每日兩次給藥的制劑中包含利巴韋林。
33.如權利要求1-32中任一項所述的治療組合，包含干擾素α2a。
34.如權利要求33所述的治療組合，其中所述的干擾素選自(a)Intron，(b)Peg-Intron，(c)Pegasys，(d)Roferon，(e)Berofor，(f)Sumiferon，(g)Wellferon，(h)共有α-干擾素，(i)Alferon；(j)Viraferon；或(k)Infergen。
35.如權利要求34所述的治療組合，其中所述的干擾素選自Intron，Peg-Intron，Pegasys，Roferon，Berofor，Sumiferon，Wellferon，共有α干擾素，或Alferon。
36.如權利要求34所述的治療組合，其中所述的干擾素是Intron，Roferon，Peg-Intron，或Pegasys。
37.如權利要求36所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達到約4 000 000IU/周至約12 000 000IU/周的劑量。
38.如權利要求37所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達到約6 000 000IU/周至10 000 000IU/周的劑量。
39.如權利要求38所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達到約8 000 000IU/周至約9 000 000IU/周的劑量。
40.如權利要求39所述的治療組合，其中Intron或Roferon的含量足以達到約9 000 000IU/周的劑量。
41.如權利要求36所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達到約0.5μg/kg/周至約2μg/kg/周之間的劑量。
42.如權利要求41所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達到約1μg/kg/周至約2μg/kg/周之間的劑量。
43.如權利要求42所述的治療組合，其中Peg-Intron或Pegasys的含量足以達到約1.5μg/kg/周的劑量。
44.一種藥盒，包含(i)根據(jù)權利要求1-43任一項所述的治療組合；和(ii)使用所述組合的說明。
45.如權利要求44所述的藥盒，包含(i)多個VX-497制劑；(ii)多個利巴韋林制劑；(iii)多個干擾素制劑；和(iv)使用所述制劑的說明。
46.一種治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法，包括對該患者給予如權利要求1-43任一項所述治療組合的步驟。
47.如權利要求46所述的方法，其中該HCV感染是基因型的。
48.如權利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是未接受過治療的患者。
49.如權利要求46或47所述的方法，其中所述的患者是對干擾素單一療法無反應性的。
50.如權利要求46-47所述的方法，其中所述的患者是對使用利巴韋林和干擾素的組合療法無反應性的。
51.一種降低有此需要的患者的HCV-RNA水平的方法，包括對所述患者給予如權利要求1-43任一項所述治療組合的步驟。
52.如權利要求51所述的方法，其中所述的患者的HCV-RNA水平被降低至低于可檢測到的水平。
53.一種藥物方案，包括對有此需要的患者給予如權利要求1-43任一項的治療組合直到患者的HCV RNA水平低于可檢測水平。
54.如權利要求53所述的藥物方案，其中給予所述的治療組合達至少12周。
55.如權利要求53所述的藥物方案，其中給予所述的治療組合達至少24周。
56.如權利要求53所述的藥物方案，包括對有此需要的患者給予至少約12周。
57.如權利要求53所述的藥物方案，包括對有此需要的患者給予VX-497每日兩次；利巴韋林每日兩次；和干擾素α一周一次。
58.如權利要求57所述的藥物方案，其中VX-497給藥劑量為至少40mg每日兩次。
59.如權利要求58所述的藥物方案，其中VX-497給藥劑量為約40mg每日兩次至約120mg每日兩次之間。
60.如權利要求59所述的藥物方案，其中所述的利巴韋林的劑量選自400mg/天，600mg/天，800mg/天，1000mg/天，或者1200mg/天，其中每種每日劑量在一天中分成多次給藥。
61.如權利要求57所述的藥物方案，其中所述的干擾素α每周給藥一次。
62.如權利要求61所述的藥物方案，其中所述的干擾素α是Intron或Roferon。
63.如權利要求61所述的藥物方案，其中所述的干擾素α是聚乙二醇化干擾素。
64.如權利要求63所述的藥物方案，其中所述的聚乙二醇化干擾素是Peg-Intron或Pegasys。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含VX－497、利巴韋林和干擾素的治療組合。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明治療組合來治療患者HCV感染或者緩解其一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明組合的藥盒。
文檔編號A61K38/21GK1882335SQ200480033584
公開日2006年12月20日 申請日期2004年10月12日 優(yōu)先權日2003年10月11日
發(fā)明者E·埃特, J·J·阿拉姆, R·S·考夫曼 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司