專利名稱：包含氨基糖苷類抗生素和溴芬酸的水溶液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和非甾體抗炎藥溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑。
背景技術(shù)：
氨基糖苷類抗生素具有對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌的廣泛抗菌譜，據(jù)說(shuō)它們的作用機(jī)制基于抑制細(xì)菌蛋白合成。因?yàn)榧词乖诎被擒疹惪股氐难簼舛冉档偷組IC(最小抑菌濃度)或更低的濃度之后，氨基糖苷類抗生素也表現(xiàn)出抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的抗生素治療效果(post-antibiotic effect；PAE)，眾所周知，氨基糖苷類抗生素表現(xiàn)出持久抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的抑制作用，即使在與格蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌短時(shí)間接觸之后。為此，已經(jīng)有多種氨基糖苷類抗生素如慶大霉素、妥布霉素、鏈霉素、阿米卡星、阿貝卡星等被廣泛使用，通過(guò)口服制劑、注射等系統(tǒng)給藥，或通過(guò)滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑等局部給藥，用于治療由銅綠假單胞菌(Psuedomonas)、變形菌(Proteus)、大腸埃希氏桿菌(Escherichial coli)或葡萄球菌(Staphylococcus)引起的感染性疾病如敗血癥、支氣管炎、肺炎、腎盂炎、膀胱炎、腹膜炎、眼瞼炎、麥粒腫、結(jié)膜炎、角膜炎、淚囊炎、中耳炎、外耳炎、鼻竇炎等。
如上所述，氨基糖苷類抗生素有效對(duì)抗感染性疾病。然而，在感染性疾病中，同時(shí)抑制與感染有關(guān)的炎癥也是重要的。已知抗生素與抗炎藥組合使用可以迅速改善炎癥的感染部位。對(duì)于水溶液制劑，氨基糖苷類抗生素與甾體抗炎藥的配合藥劑，例如硫酸弗氏霉素(fradiomycin)與倍他米松磷酸鈉的配合藥劑已經(jīng)在實(shí)踐中以水溶液制劑的形式使用，用于眼科和耳鼻喉科。
然而，有所述配合藥劑引起在甾體制劑中已知的副作用的問(wèn)題，如誘發(fā)感染癥、感染性疾病惡化、繼發(fā)性副腎皮質(zhì)機(jī)能低下(hypocorticosteroidism)、青光眼、后囊下白內(nèi)障、等等。為此，沒(méi)有上述副作用的氨基糖苷類抗生素與非甾體抗炎藥的配合水溶液制劑被認(rèn)為是非常有用的。然而，例如當(dāng)將妥布霉素與非甾體抗炎藥雙氯芬酸鈉配合時(shí)，有發(fā)生沉淀或懸浮液形成的問(wèn)題(參見(jiàn)非專利文獻(xiàn)Ion-paired codrug for increased ocular absorption，Proceed.Int’l Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，24(1997))，使得難以制備包括氨基糖苷類抗生素和非甾體抗炎藥的水溶液制劑。
溴芬酸為由下式(I)表示的非甾體抗炎藥 其化學(xué)名為2-氨基-3-(4-溴苯甲?；?苯乙酸。溴芬酸有效對(duì)抗眼科中的外眼部或前眼部的炎性疾病(如，眼瞼炎、結(jié)膜炎、鞏膜炎、術(shù)后炎癥)，并且特別地，其治療葡萄膜炎的功效等同于以前使用的非甾體抗炎藥(參見(jiàn)專利文獻(xiàn)1日本專利2683676，對(duì)應(yīng)于US專利4,910,225)。溴芬酸已經(jīng)在實(shí)踐中以其鈉鹽作為眼科中的滴眼劑形式使用。
然而，對(duì)于包括溴芬酸和氨基糖苷類抗生素的配合水溶液制劑，由于在上述氨基糖苷類抗生素與非甾體抗炎藥在配合中制劑化困難，還沒(méi)有穩(wěn)定的配合制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供穩(wěn)定的和澄清的水溶液制劑，其包含氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽、和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽。
解決問(wèn)題的方法本發(fā)明的發(fā)明人對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)pH到7.0或更高，可使包含氨基糖苷類抗生素和溴芬酸的水溶液制劑不發(fā)生沉淀，這是出乎意外的發(fā)現(xiàn)。然而，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這種水溶液保存時(shí)逐漸發(fā)生沉淀。之后，本發(fā)明人進(jìn)一步研究了即使在保存之后也不引起沉淀的方法。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)進(jìn)一步向上述水溶液中加入檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、煙酰胺、非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑，可以提供其中不發(fā)生沉淀的穩(wěn)定的水溶液。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及以下。
(1)包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑。
(2)上述(1)的水溶液制劑，其進(jìn)一步包括至少一種選自以下的化合物檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、和煙酰胺。
(3)上述(2)的水溶液制劑，其中所述制劑的pH在7.0到8.5范圍內(nèi)。
(4)上述(1)的水溶液制劑，其進(jìn)一步包括至少一種選自非離子性水溶性聚合物和非離子性表面活性劑的化合物。
(5)上述(4)的水溶液制劑，其中所述制劑的pH在6.0到8.5范圍內(nèi)。
(6)上述(1)到(5)中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其中氨基糖苷類抗生素為妥布霉素或慶大霉素。
(7)上述(1)到(5)中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其中水溶液制劑中的氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度范圍在下限0.01w/v％到上限35w/v％范圍內(nèi)，水溶液制劑中的溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度范圍在下限0.01w/v％到上限0.5w/v％范圍內(nèi)。
(8)上述(1)到(7)中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其為滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、或注射劑。
發(fā)明效果本發(fā)明提供包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)鹽、和溴芬酸或其藥理學(xué)鹽的穩(wěn)定的和澄清的水溶液制劑。
因此，本發(fā)明的水溶液制劑可用作滴眼劑，用于治療例如眼瞼炎、麥粒腫、結(jié)膜炎、角膜炎、淚囊炎、等等；作為滴鼻劑，用于治療例如急性鼻炎、急性鼻竇炎、鼻竇炎(積膿癥)等等；作為滴耳劑，用于治療例如外耳道膽脂瘤、急性外耳炎、軟骨膜炎、外耳道的蜂窩織炎、耳廓蜂窩織炎、惡性外耳炎、壞死性外耳炎、由銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa)所致的外耳炎、彌漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎；或作為注射劑，用于治療多種感染性疾病。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式用于本發(fā)明的水溶液制劑中的氨基糖苷類抗生素包括妥布霉素、astromycin、阿米卡星、阿貝卡星、異帕米星、卡那霉素、慶大霉素、西索米星、地貝卡星、鏈霉素、奈替米星、巴龍霉素、弗氏霉素、卡那霉素B、小諾米星、核糖霉素等。
氨基糖苷類抗生素的藥理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽等)和有機(jī)鹽(如，乙酸鹽等)。
在氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽中，特別優(yōu)選妥布霉素、慶大霉素、和硫酸慶大霉素。
用于本發(fā)明水溶液制劑中的溴芬酸可通過(guò)例如在Journal ofMedicinal Chemistry，第27卷，第1370-1388頁(yè)(1984)或US專利1,136,375中所述的方法制備。
作為溴芬酸的藥理學(xué)可接受的鹽，可舉例說(shuō)明堿金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽等)。在這些鹽中，特別優(yōu)選鈉鹽。此外，溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽可作為水合物形式得到，根據(jù)合成條件和重結(jié)晶條件而定。這些水合物可用于本發(fā)明的水溶液制劑中。這種水合物包括例如3/2水合物。
優(yōu)選本發(fā)明的水溶液制劑包含檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、或煙酰胺。這些化合物可單獨(dú)使用或組合使用。
用于本發(fā)明水溶液制劑中的檸檬酸的藥理學(xué)可接受的鹽包括堿金屬鹽(如，鈉鹽、鉀鹽、等)、堿土金屬鹽(如，鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽、等等。另外，檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽可為水合物。檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的例子包括例如檸檬酸酐、檸檬酸一水化物、檸檬酸一鉀、無(wú)水檸檬酸三鉀、檸檬酸三鉀一水合物、檸檬酸鈣四水合物、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、無(wú)水檸檬酸三鈉、檸檬酸三鈉二水合物、無(wú)水檸檬酸二氫鈉、九水合檸檬酸鎂、檸檬酸銨、檸檬酸三銨、檸檬酸二氫銨、等等。
用于本發(fā)明水溶液制劑中的單乙醇胺或N-甲基葡糖胺的藥理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)鹽(如，鹽酸鹽、硫酸鹽等)、有機(jī)鹽(如，乙酸鹽等)、等等。
檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、或煙酰胺可單獨(dú)使用或組合使用。
另外，優(yōu)選本發(fā)明的水溶液制劑可包含非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑。非離子性水溶性聚合物包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮(如，聚維酮K-30等)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、α-環(huán)糊精、等等。非離子性水溶性聚合物的優(yōu)選的例子為聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或α-環(huán)糊精。
非離子性表面活性劑包括例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如，吐溫(polysorbate)20、吐溫60、吐溫80等)；泰洛沙泊(tyloxapol)；單硬脂酸-40-聚烴氧基酯；聚氧乙烯氫化蓖麻油(如，聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油等)；泊洛沙姆(poloxamer)；等等。非離子性表面活性劑的優(yōu)選的例子為吐溫80、泰洛沙泊或單硬脂酸-40-聚烴氧基酯。
上述的非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑可單獨(dú)使用或組合使用。
另外，上述的非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑可與上述檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、或煙酰胺組合使用。優(yōu)選的這種組合的例子可為，例如，檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性水溶性聚合物(如，聚維酮K-30、聚乙烯醇、α-環(huán)糊精等)；檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性表面活性劑(如，泰洛沙泊、吐溫80、單硬脂酸-40-聚烴氧基酯等)；單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性水溶性聚合物(如，聚維酮K-30、聚乙烯醇、α-環(huán)糊精等)；單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性表面活性劑(如，泰洛沙泊、吐溫80、單硬脂酸-40-聚烴氧基酯等)；N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性水溶性聚合物(如，聚維酮K-30、聚乙烯醇、α-環(huán)糊精等)；N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽與非離子性表面活性劑(如，泰洛沙泊、吐溫80、單硬脂酸-40-聚烴氧基酯等)；煙酰胺與非離子性水溶性聚合物(如，聚維酮K-30、聚乙烯醇、α-環(huán)糊精等)；煙酰胺與非離子性表面活性劑(如，泰洛沙泊、吐溫80、單硬脂酸-40-聚烴氧基酯等)；非離子性水溶性聚合物(如，泰洛沙泊、吐溫80、吐溫80、單硬脂酸-40-聚烴氧基酯)與非離子性表面活性劑(如，聚維酮K-30、聚乙烯醇、α-環(huán)糊精等)；等等。
優(yōu)選用pH調(diào)節(jié)劑將本發(fā)明的水溶液制劑調(diào)節(jié)到任意的pH。作為pH調(diào)節(jié)劑，有可能使用任何pH調(diào)節(jié)劑，只要其為藥物制劑生產(chǎn)中通常使用的即可。這種pH調(diào)節(jié)劑的例子為酸或堿，包括例如鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、磷酸、和醋酸。對(duì)于本發(fā)明的水溶液制劑的pH，優(yōu)選將例如包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽、和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑調(diào)節(jié)到約至少7.0的pH，通常在約7.0到約8.5的pH范圍內(nèi)。即使在其中另外將檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、或煙酰胺加入到包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑中的情況中，優(yōu)選將pH調(diào)節(jié)到7.0到約8.5范圍內(nèi)。另外，在其中另外將非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑加入到包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑中的情況中，可以在約6.0到約7.0的pH范圍內(nèi)制備穩(wěn)定的水溶液制劑，通常在約6.0到約8.5范圍內(nèi)。本發(fā)明的水溶液制劑最優(yōu)選的pH范圍為約7.5到8.5。
對(duì)于pH調(diào)節(jié)劑的量沒(méi)有特別限制，并且可單獨(dú)或組合加入這種pH調(diào)節(jié)劑。
雖然本發(fā)明水溶液制劑的主要成分氨基糖苷類抗生素的濃度根據(jù)待用氨基糖苷類抗生素的種類的不同而不同，并且其濃度沒(méi)有特別限制，但是其通常適當(dāng)?shù)剡x自約下限0.01w/v％、優(yōu)選0.1w/v％到上限約35.0w/v％、優(yōu)選約10.0w/v％。例如，在妥布霉素的情況中，其濃度通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選約0.1w/v％到上限約5.0w/v％、優(yōu)選約1.0w/v％。妥布霉素特別優(yōu)選的濃度為約0.3到0.5w/v％。在硫酸慶大霉素的情況中，其濃度通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選約0.1w/v％到上限約10.0w/v％、優(yōu)選約5.0w/v％。硫酸慶大霉素特別優(yōu)選的濃度為約0.3到0.5w/v％。
優(yōu)選使用目的和要治療的疾病狀況的程度，適當(dāng)?shù)馗淖儼被擒疹惪股氐臐舛取?br> 雖然對(duì)本發(fā)明水溶液制劑的另一個(gè)主要成分溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度沒(méi)有特別限制，但是其通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選0.05w/v％到上限約0.5w/v％、優(yōu)選約0.2w/v％。特別優(yōu)選的濃度為約0.1到0.2w/v％。
優(yōu)選根據(jù)使用目的和要治療的疾病狀況的程度而適當(dāng)?shù)馗淖冧宸宜岬臐舛取?br> 雖然對(duì)用于本發(fā)明水溶液制劑中的檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度沒(méi)有特別限制，但是其通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選0.05w/v％到上限約5.0w/v％、優(yōu)選約0.3w/v％。
雖然對(duì)用于本發(fā)明水溶液制劑中的單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、或煙酰胺的濃度也沒(méi)有特別限制，但是其通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選0.05w/v％到上限約5.0w/v％、優(yōu)選約1.0w/v％。此外，對(duì)本發(fā)明的水溶液制劑中的非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑的濃度沒(méi)有特別限制，但是其通常為下限約0.01w/v％、優(yōu)選0.05w/v％到上限約10.0w/v％、優(yōu)選約1.0w/v％。
本發(fā)明的水溶液制劑可適當(dāng)?shù)匾缘窝蹌?、滴鼻劑、滴耳劑、或注射劑的形式使用?br> 本發(fā)明的水溶液制劑可通過(guò)本身已知的方法或根據(jù)JapanesePharmacopoeia(日本藥典)，第14版，General Rules for Preparations(制劑總則)，Liquids and Solutions or Ophthalmic Solutions中所述的方法制備。
例如，在生產(chǎn)滴眼劑時(shí)，將通常用于滴眼劑的添加劑溶解于溶劑(如，精制水或注射用水)中，并向這種溶液中加入氨基糖苷類抗生素(如，硫酸慶大霉素等)和溴芬酸鈉。將混合物溶解并使用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)到約至少7.0的pH，優(yōu)選到約7.5到約8.5的pH。
或者，將檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、煙酰胺、或N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、和通常用于滴眼劑中的添加劑加入到上述溶劑中，從而制備溶液。向溶液中加入氨基糖苷類抗生素(如，妥布霉素、硫酸慶大霉素等)和溴芬酸鈉，并將得到的溶液調(diào)節(jié)到約至少7.0的pH，優(yōu)選7.5到8.5的pH。
另外，可將非離子性水溶性聚合物或非離子性表面活性劑和通常用于滴眼劑中的添加劑加入并溶解于上述溶劑中，從而制備溶液。向溶液中加入氨基糖苷類抗生素(如，妥布霉素、硫酸慶大霉素等)和溴芬酸鈉，并將得到的溶液調(diào)節(jié)到約至少6.0的pH，優(yōu)選7.5到8.5的pH。
用于所述滴眼劑的添加劑的例子包括例如等滲劑(如，氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、葡萄糖、丙二醇等)、緩沖劑(如，磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、Tris緩沖液、谷氨酸、ε-氨基己酸等)、防腐劑(如，苯扎氯銨、芐索氯銨、葡萄糖酸氯己定、三氯叔丁醇、苯甲醇、脫氫醋酸鈉、對(duì)-羥基苯甲酸酯、依地酸鈉、硼酸等)。雖然這些添加劑的量根據(jù)它們的種類和應(yīng)用而定，但是它們可以任何濃度加入和使用，只要實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的即可。
在生產(chǎn)滴鼻劑、滴耳劑或注射劑時(shí)，可使用用于上述滴眼劑的常規(guī)添加劑。
通常用于注射劑的添加劑的例子為例如穩(wěn)定劑(如，依地酸鈉、巰基乙酸等)、無(wú)痛化劑(如，苯甲醇等)、等滲劑(如，氯化鈉、甘油、濃縮甘油、甘露醇等)、緩沖劑(如，檸檬酸鈉、檸檬酸、乙酸鈉、磷酸氫二鈉等)、或防腐劑(如，三氯叔丁醇等)。
可向本發(fā)明的水溶液制劑中適當(dāng)?shù)丶尤肓硗獾南嗤虿煌愋偷乃幬锝M分，只要它們不與本發(fā)明的目的相抵觸即可。
本發(fā)明的水溶液制劑可用于恒溫動(dòng)物如人、大鼠、小鼠、兔、牛、豬、狗、貓等。
本發(fā)明的水溶液制劑可用作滴眼劑，用于治療例如眼瞼炎、麥粒腫、結(jié)膜炎、角膜炎、淚囊炎等。在其中施用包括0.1w/v％溴芬酸鈉水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸慶大霉素的滴眼劑的情況中，劑量可為每次單獨(dú)給藥1到2滴，每天三到六次。根據(jù)疾病狀況的程度適當(dāng)?shù)馗淖兘o藥頻率。
在其中以滴鼻劑的形式施用包括0.1w/v％溴芬酸鈉水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸慶大霉素的本發(fā)明的水溶液制劑用于治療例如急性鼻炎、急性鼻竇炎、鼻竇炎(積膿癥)等的情況中，劑量可為每次單獨(dú)給藥1到3滴，每天三到六次。
在其中以滴耳劑的形式施用包括0.1w/v％溴芬酸鈉水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸慶大霉素的本發(fā)明的水溶液制劑用于治療例如外耳道膽脂瘤、急性外耳炎、耳廓軟骨膜炎、外耳道蜂窩織炎、耳廓蜂窩織炎、惡性外耳炎、壞死性外耳炎、由銅綠假單胞菌所致的外耳炎、彌漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎的情況中，劑量可為每次單獨(dú)給藥1到2滴，每天三到六次。
為了通過(guò)本發(fā)明的水溶液制劑治療多種感染性疾病，可肌內(nèi)注射或皮下注射適當(dāng)量的包括例如0.1w/v％溴芬酸鈉水合物和0.3w/v％妥布霉素或0.3w/v％硫酸慶大霉素的注射劑。
通過(guò)以下實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1配合變化試驗(yàn)-1制備如表1所示的制劑。通過(guò)將硼酸和硼砂溶解在一定量的精制水中并向溶液中加入妥布霉素和溴芬酸鈉，隨后溶解制備制劑1。對(duì)于制劑2，另外將檸檬酸鈉加入到制劑1中，然后向其中加入精制水到規(guī)定量。通過(guò)將硼酸和硼砂溶解在一定量的精制水中并向其中加入硫酸慶大霉素和溴芬酸鈉以構(gòu)成溶液而制備制劑3。然后，通過(guò)加入鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)這些制劑的pH值。用肉眼觀察這些制劑的外觀根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定外觀。
澄清溶液為透明的狀態(tài)混濁當(dāng)在黑色背景下觀察時(shí)，溶液可見(jiàn)微黃色混濁輕微混濁溶液的混濁狀態(tài)與上述“混濁”標(biāo)準(zhǔn)相比程度較低懸浮當(dāng)在黑色背景下觀察時(shí)，溶液中漂浮有微粒子，并且溶液可見(jiàn)微黃色混濁非?；鞚岙?dāng)在黑色背景下觀察時(shí)，溶液中漂浮有微粒子，使得看不到背景，或者形成沉淀物。
表1

配合變化試驗(yàn)的結(jié)果如表2中所示。
表2

從表2顯而易見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)隨著pH降低發(fā)生混濁和懸浮。也就是說(shuō)，當(dāng)pH在低于6.6的范圍內(nèi)時(shí)，在制劑1、2、和3中的任一個(gè)中都發(fā)生沉淀。在制劑1中通過(guò)調(diào)節(jié)pH到至少7.5得到黃色澄清的溶液制劑。在其中加入0.3w/v％檸檬酸鈉的制劑2中，通過(guò)調(diào)節(jié)pH到至少7.1也得到黃色澄清的溶液制劑。在制劑3的情況中，通過(guò)調(diào)節(jié)pH到至少7.1得到黃色澄清的溶液制劑。
實(shí)施例2配合變化試驗(yàn)-2
制備如表3中所示的包括妥布霉素和溴芬酸鈉的配合液(制劑4)。將硼酸和硼砂加熱并溶解于一定量的精制水中，并向該溶液中加入妥布霉素和溴芬酸鈉，隨后溶解。分別地，將每種添加劑加入并溶解于規(guī)定量的精制水中，以得到添加劑溶液(如表4中所示)。將上述配合液與添加劑溶液以1∶1的比例混合，并通過(guò)加入鹽酸調(diào)節(jié)混合物到pH 7.0。用肉眼觀察每個(gè)樣品溶液的外觀。根據(jù)實(shí)施例1中所述的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定外觀。
表3

表4

包含添加劑的配合液的外觀的試驗(yàn)結(jié)果如表5中所示。
表5

上述表5表明，對(duì)于本發(fā)明的水溶液制劑，外觀的優(yōu)選次序?yàn)椤俺吻濉?、“輕微混濁”、和“混濁”。然而，“非常混濁”的制劑對(duì)于本發(fā)明的水溶液制劑不是優(yōu)選的。從表5顯而易見(jiàn)，制劑中混濁的發(fā)生通過(guò)加入有機(jī)胺如單乙醇胺和N-甲基葡糖胺；煙酰胺；非離子性水溶性聚合物如聚維酮K-30；或非離子性表面活性劑如吐溫80、泰洛沙泊、和單硬脂酸-40-聚烴氧基酯而被抑制或減少。
實(shí)施例3配合變化試驗(yàn)-3制備如表6所示的包括硫酸慶大霉素和溴芬酸鈉的配合液(制劑5和6)。通過(guò)向一定量的精制水中加入磷酸二氫鈉和濃縮甘油、將混合物溶解、并向其中加入硫酸慶大霉素和溴芬酸鈉、隨后溶解，而制備制劑5。對(duì)于制劑6，將硼酸和硼砂加到并溶解于一定量的精制水中，向該溶液中加入硫酸慶大霉素和溴芬酸鈉，然后將混合物溶解。分別地，制備如表7中所示的各添加劑溶液。將各添加劑加入并溶解于規(guī)定量的水中。將上述配合液與添加劑溶液以1∶1的比例混合。分別將聚乙烯醇和α-環(huán)糊精與制劑5混合，并將其它添加劑分別與制劑6混合。通過(guò)加入鹽酸調(diào)節(jié)每個(gè)得到的溶液的pH到6.5。將加有吐溫80和α-環(huán)糊精的溶液也調(diào)節(jié)到6.0的pH。用肉眼觀察如此制備的混合溶液的外觀。根據(jù)實(shí)施例1中所述的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定外觀。
表6

表7

包含添加劑的配合液的外觀的試驗(yàn)結(jié)果如表8中表示。
表8

在上述表8中，對(duì)于本發(fā)明的水溶液制劑，外觀的優(yōu)選次序?yàn)椤俺吻濉?、“輕微混濁”、和“混濁”。對(duì)于本發(fā)明的水溶液制劑，“懸浮”或“非?；鞚帷钡闹苿┎皇莾?yōu)選的。從表8明顯看出，制劑中混濁的發(fā)生被加入檸檬酸鈉；有機(jī)胺如單乙醇胺和N-甲基葡糖胺；煙酰胺；非離子性水溶性聚合物如聚維酮、聚乙烯醇、和α-環(huán)糊精；或非離子性表面活性劑如吐溫80、泰洛沙泊、和單硬脂酸-40-聚烴氧基酯而被抑制或減少。此外，當(dāng)加入作為非離子性水溶性聚合物的α-環(huán)糊精、或加入作為非離子性表面活性劑的吐溫80時(shí)，即使在6.0的pH下也能抑制沉淀形成。
制劑實(shí)施例1滴眼劑表9

將硼砂溶解于約80ml精制水中。向溶液加入妥布霉素和溴芬酸鈉，并將混合物溶解。向溶液中加入硼酸，并將混合物溶解。用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例2滴耳劑表10

將妥布霉素和溴芬酸鈉加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入檸檬酸鈉和硼酸并將混合物溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例3滴鼻劑表11

將磷酸二氫鈉、濃縮甘油、和吐溫80加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入硫酸慶大霉素和溴芬酸鈉并將混合物溶解。向溶液中加入氫氧化鈉以調(diào)節(jié)pH，并加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例4滴眼劑表12

將妥布霉素和溴芬酸鈉加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入聚維酮K-30和硼酸并將混合物溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例5滴眼劑表13

將妥布霉素和溴芬酸鈉加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入N-甲基葡糖胺和硼酸并將混合物溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例6滴眼劑表14

將妥布霉素和溴芬酸鈉加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入聚維酮K-30、N-甲基葡糖胺、硼酸和硼砂并將混合物溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
制劑實(shí)施例7滴眼劑表15

將妥布霉素和溴芬酸鈉加入并溶解于約80ml精制水中。向溶液中加入泰洛沙泊、聚維酮K-30、依地酸鈉、苯扎氯銨、硼酸和硼砂并將混合物溶解。用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH，并向其中加入精制水至總量為100ml。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，有可能得到包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽、和溴芬酸鈉或其藥理學(xué)可接受的鹽的澄清的水溶液制劑。
因此，本發(fā)明的水溶液制劑可例如用作滴眼劑，用于治療例如眼瞼炎、麥粒腫、結(jié)膜炎、角膜炎、淚囊炎等；或作為滴鼻劑，用于治療例如急性鼻炎、急性鼻竇炎、鼻竇炎(積膿癥)等；作為滴耳劑，用于治療例如外耳道膽脂瘤、急性外耳炎、耳廓軟骨膜炎、外耳道蜂窩織炎、惡性蜂窩織炎、惡性外耳炎、壞死性外耳炎、由銅綠假單胞菌所致的外耳炎、彌漫性外耳道炎、其它感染性外耳炎、或急性中耳炎；或作為注射劑，用于治療多種感染性疾病。
權(quán)利要求
1.包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的水溶液制劑。
2.權(quán)利要求1的水溶液制劑，其進(jìn)一步包括至少一種選自以下的化合物檸檬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽、單乙醇胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、N-甲基葡糖胺或其藥理學(xué)可接受的鹽、和煙酰胺。
3.權(quán)利要求2的水溶液制劑，其中所述制劑的pH在7.0到8.5范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1的水溶液制劑，其進(jìn)一步包括至少一種選自非離子性水溶性聚合物和非離子性表面活性劑的化合物。
5.權(quán)利要求4的水溶液制劑，其中所述制劑的pH在6.0到8.5范圍內(nèi)。
6.權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其中氨基糖苷類抗生素為妥布霉素或慶大霉素。
7.權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其中水溶液制劑中的氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度在下限0.01w/v％到上限35w/v％范圍內(nèi)，水溶液制劑中的溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽的濃度在下限0.01w/v％到上限0.5w/v％范圍內(nèi)。
8.權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)的水溶液制劑，其為滴眼劑、滴鼻劑、滴耳劑、或注射劑。
全文摘要
本發(fā)明提供穩(wěn)定的和澄清的水溶液制劑，其包括氨基糖苷類抗生素或其藥理學(xué)可接受的鹽和作為非甾體抗炎藥的溴芬酸或其藥理學(xué)可接受的鹽。
文檔編號(hào)A61K31/196GK1882349SQ20048003350
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者澤嗣郎 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社