相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2015年1月9日提交的第62/101,895號(hào)美國(guó)申請(qǐng)的權(quán)益，明確地將其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。發(fā)明背景如今，高血壓在全球影響約十億人，并且預(yù)計(jì)到2019年將增加到13.8億人。高血壓是一種被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病，并最終導(dǎo)致不良心臟癥狀的危險(xiǎn)因素的疾病。血壓控制通常可以通過使用一種或多種藥物的抗高血壓治療來實(shí)現(xiàn)。然而，使用抗高血壓藥物療法治療高血壓的有效性可能會(huì)因個(gè)體間的差異而有很大差異。因此，當(dāng)以mg/天常規(guī)給藥時(shí)，抗高血壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異很大，這進(jìn)而導(dǎo)致血壓降低的差異很大。因此，常規(guī)給藥導(dǎo)致劑量與血壓降低和治療的總體有效性之間的相關(guān)性差。盡管抗高血壓藥物、其制劑及其給予方法的開發(fā)取得進(jìn)展，但是需要進(jìn)一步改善給予抗高血壓藥物的臨床有效性。本發(fā)明旨在滿足這種需要并提供另外的相關(guān)優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)auc進(jìn)行奧美沙坦給藥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)以第一劑量給予需要高血壓治療的受試者奧美沙坦；(b)在給予后一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定所述受試者血液中奧美沙坦的濃度，以提供一組奧美沙坦?jié)舛?時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)；(c)轉(zhuǎn)化該組奧美沙坦?jié)舛?時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)，以提供曲線下面積(auc)；和(d)以隨后的劑量(例如第二和隨后的劑量)給予奧美沙坦以實(shí)現(xiàn)約7,000hr*ng/ml的目標(biāo)auc。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-5％。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-2％。在另外的實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-1％。在另外的其他實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-0.5％。另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行抗高血壓藥物給藥的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)以第一劑量給予需要高血壓治療的受試者抗高血壓藥物；(b)在給予后一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定所述受試者血液中抗高血壓藥物的濃度，以提供一組抗高血壓藥物濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)；(c)轉(zhuǎn)化該組抗高血壓藥物濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)，以提供一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；和(d)以隨后的劑量(例如第二和隨后的劑量)給予抗高血壓藥物以實(shí)現(xiàn)一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的目標(biāo)最佳值。所述一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以是濃度時(shí)間過程、峰濃度(c最大)和給予后到達(dá)峰濃度的時(shí)間、終末半衰期、曲線下面積(auc)、生物利用度、吸收、分布、代謝、排泄、生物轉(zhuǎn)化、及其組合中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是曲線下面積(auc)。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)最佳值為目標(biāo)最佳值的+/-5％。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)最佳值為目標(biāo)最佳值的+/-2％。在另外的實(shí)施方案中，目標(biāo)最佳值為目標(biāo)最佳值的+/-1％。在另外的其他實(shí)施方案中，目標(biāo)最佳值為目標(biāo)最佳值的+/-0.5％。在以上方法的某些實(shí)施方案中，第二劑量與第一劑量相同或基本上相同；在其他實(shí)施方案中，第二劑量大于第一劑量；并且在另外的實(shí)施方案中，第二劑量小于第一劑量。在某些實(shí)施方案中，以上方法還包括重復(fù)步驟(a)-(d)直到實(shí)現(xiàn)血壓控制。在以上方法的某些實(shí)施方案中，受試者需要高血壓和血脂異常的治療，并且所述方法包括給予奧美沙坦(或抗高血壓藥物)和抗血脂異常藥物。在以上方法的某些實(shí)施方案中，受試者需要難治性高血壓的治療。在這些實(shí)施方案中的某些中，受試者先前用包括第一藥物、第二藥物和第三藥物的三藥方案治療高血壓，其中第一藥物為利尿劑，并且其中受試者的血壓在三藥方案之后仍然高于確立的血壓目標(biāo)。附圖說明當(dāng)與附圖結(jié)合時(shí)，通過參考以下詳述，由于本發(fā)明的上述方面和許多伴隨的優(yōu)點(diǎn)變得更好理解，因此其將變得更容易領(lǐng)會(huì)。圖1顯示當(dāng)以奧美沙坦單一藥劑(om)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀(om/rc)給藥時(shí)奧美沙坦auc的各個(gè)值。圖2顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(fdc)(st-101)給藥后收縮壓(sbp)降低的差異。圖3顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(fdc)(st-101)給藥后舒張壓(dbp)降低的差異。圖4顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后劑量對(duì)收縮壓(sbp)降低的響應(yīng)。圖5顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后劑量對(duì)舒張壓(dbp)降低的響應(yīng)。圖6顯示了奧美沙坦的第一和第二藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定(auc)之間的線性相關(guān)性。圖7顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后，劑量和奧美沙坦(om)auc之間的線性相關(guān)性。圖8顯示了用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后，劑量與奧美沙坦auc之間的劑量比例關(guān)系。發(fā)明詳述一方面，本發(fā)明提供了一般地通過抗高血壓藥(hypertensive)，和具體地通過奧美沙坦或奧美沙坦/瑞舒伐他汀fdc治療高血壓的方法。在該方法中，提供了針對(duì)具體auc的給藥方案，其中由使用抗高血壓藥物的第一次給藥測(cè)定的auc用于調(diào)整隨后的給藥，以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)auc。通過我們的以下發(fā)現(xiàn)使奧美沙坦的目標(biāo)auc給藥方案成為可能：(1)來自我們的奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)研究的目標(biāo)auc值；(2)第一劑量之后根據(jù)auc預(yù)測(cè)隨后的auc的能力；和(3)利用我們顯示的當(dāng)以奧美沙坦或以奧美沙坦/瑞舒伐他汀fdc給藥時(shí)的奧美沙坦劑量比例關(guān)系的調(diào)整方法。在某些實(shí)施方案中，用于該方法的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是曲線下面積(auc)。本發(fā)明的方法在治療難治性高血壓中是有效的。如上所述，由于劑量響應(yīng)差，抗高血壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異導(dǎo)致高血壓治療有效性的差異。在本發(fā)明的方法中，由于在抗高血壓藥物劑量和auc之間發(fā)現(xiàn)了觀察到的線性相關(guān)性，因此以auc測(cè)定的藥物暴露實(shí)現(xiàn)了對(duì)隨后的給藥的調(diào)整。藥代動(dòng)力學(xué)差異測(cè)定代表性抗高血壓藥物奧美沙坦的抗高血壓藥物藥代動(dòng)力學(xué)差異。在兩項(xiàng)臨床研究中，在年齡為20歲至50歲的韓國(guó)健康男性中研究了作為auc的藥物暴露：(1)36名受試者的隨機(jī)化的、開放標(biāo)簽、多劑量、交叉研究，36名受試者被分為6個(gè)同期群組，并治療3個(gè)周期(每24小時(shí)口服給予受試者1片40mg奧美沙坦酯、1片20mg瑞舒伐他汀鈣、或兩種藥劑各1片(固定劑量組合物、單一劑量形式)，持續(xù)7天，有分隔各個(gè)治療期的8天的清除期)和(2)58名受試者的隨機(jī)化的、開放標(biāo)簽、單劑量、交叉研究，58名受試者被分為2個(gè)同期群組，并治療2個(gè)周期(sonh,rohh,leed,changh,kimj,yunc,等人，pharmacokineticsofrosuvastatin/olmesartanfixed-dosecombination:asingle-dose,randomized,open-label,2-periodcrossoverstudyinhealthykoreansubjects.clinther2013；35:915-22)(一片st-101，也稱為奧美沙坦/瑞舒伐他汀fdc，40mg奧美沙坦酯/20mg瑞舒伐他汀鈣片劑作為測(cè)試藥物口服給予一次，或40mg奧美沙坦酯和20mg瑞舒伐他汀鈣各1片作為比較物口服共同給予一次；合格的受試者以1:1的比例被隨機(jī)分配到2個(gè)組(測(cè)試組對(duì)比較組)；每個(gè)受試者在禁食狀態(tài)下口服接受單劑量的fdc或比較物，在給藥之間有7天的清除期?？偣苍u(píng)價(jià)了研究1中的34名志愿者和研究2中的54名志愿者的奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)(pk)分析。對(duì)于pk分析，在0(給藥前)，奧美沙坦作為fdc或作為單一藥劑給藥后0.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、16、24、48小時(shí)收集血液樣品。圖1比較了當(dāng)作為奧美沙坦單一藥劑(om)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀(om/rc)固定劑量組合物(fdc)給藥時(shí)奧美沙坦auc的各個(gè)值。如圖1中所示，奧美沙坦顯示出具有非高斯分布的寬泛的auc差異。奧美沙坦單一藥劑和om/rcfdc的差異系數(shù)分別為29.95％和24.42％。包括高斯測(cè)試的數(shù)據(jù)的列表總結(jié)如下表1中所示。表1高血壓治療有效性差異通過評(píng)價(jià)用奧美沙坦單一藥劑(om)或包含奧美沙坦和瑞舒伐他汀(om/rcfdc)的固定劑量組合物給藥后的收縮壓(sbp)和舒張壓(dbp)降低的差異來評(píng)價(jià)高血壓治療有效性。奧美沙坦pk的差異大導(dǎo)致采用奧美沙坦單一藥劑om或om/rcfdc時(shí)的血壓反應(yīng)的差異大。該研究是年齡在20歲至80歲的患有與血脂異常相關(guān)的高血壓的韓國(guó)受試者的多位點(diǎn)、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照、因素的、4組、8周的3期臨床研究。在經(jīng)過4周的包括清除期的治療性生活方式改變期后，使合格的患者以2:1:1:1的比例隨機(jī)接受om/rcfdc、奧美沙坦酯40mg、瑞舒伐他汀鈣20mg或安慰劑，每天一次，持續(xù)多達(dá)8周?？偣?83名受試者是隨機(jī)化的(om/rcfdc組中72名受試者，奧美沙坦酯40mg組中39名受試者，瑞舒伐他汀鈣20mg組中38名受試者，以及安慰劑組中34名受試者)。在183名隨機(jī)化的受試者中，181名受試者服用了研究藥物(st-101/om/rcfdc)，162名受試者完成了研究，并且162名受試者中的21名中止了研究。sbp和dbp降低的差異很大。圖2比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc，st-101)給藥后收縮壓(sbp)降低的差異。圖3比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc，st-101)給藥后舒張壓(dbp)降低的差異。om/rcfdc和om的sbp降低的差異系數(shù)分別為88.39％和78.24％；并且om/rcfdc和om的dbp降低的差異系數(shù)分別為76.78％和79.25％。大約一半的差異可能來自pk差異，而其余的可能來自對(duì)反應(yīng)的個(gè)體差異。sbp和dbp降低的分布在以下用圖表表示。抗高血壓藥物劑量反應(yīng)相關(guān)性抗高血壓藥物劑量對(duì)血壓降低的響應(yīng)被確定為差。奧美沙坦的pk和得到的藥效學(xué)(pd)的差異大導(dǎo)致劑量和血壓降低之間的相關(guān)性弱。使用檢索詞奧美沙坦功效、響應(yīng)、作用/臨床試驗(yàn)檢索pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定2001年6月到2015年6月的相關(guān)的科學(xué)和綜述文章。審閱了所包括的文章的參考文獻(xiàn)清單，以找到關(guān)注的另外的參考文獻(xiàn)。選擇了奧美沙坦酯劑量范圍為5至80mg單藥治療的pd研究。來自在21個(gè)臨床研究中的總共10,770名患有高血壓的患者的pd響應(yīng)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)包括在分析中(oparils,williamsd,chrysantsg,marburytc,neutelj.(2001).comparativeefficacyofolmesartan,losartan,valsartan,andirbesartaninthecontrolofessentialhypertension.jclinhypertens(greenwich)2001；3(5):283-318；püchlerk,laeisp,stumpeko.bloodpressureresponse,butnotadverseeventincidence,correlateswithdoseofangiotensiniiantagonist.jhypertenssuppl2001jun；19(1):s41-8；neuteljm,elliottwj,izzojl,chencl,masonsonhn.antihypertensiveefficacyofolmesartanmedoxomil,anewangiotensiniireceptorantagonist,asassessedbyambulatorybloodpressuremeasurements.jclinhypertens(greenwich)2002；(5):325-31；stumpe,ko和ludwigm.antihypertensiveefficacyofolmesartancomparedwithotherantihypertensivedrugs.jhumhypertens2002；16(suppl2):s24-8；brunnerhr,stumpeko,januszewicza.antihypertensiveefficacyofolmesartanmedoxomilandcandesartancilexetilassessedby24-hourambulatorybloodpressuremonitoringinpatientswithessentialhypertension.clindruginvestig2003；23(7):419-30；liaucs,leecm,sheush,uengkc,chienkl,sutc等人，efficacyandsafetyofolmesartaninthetreatmentofmild-to-moderateessentialhypertensioninchinesepatients.clindruginvestig2005；25(7):473-9；destrom,scabrosettir,vanasiaa,mugellinia.comparativeefficacyofvalsartanandolmesartaninmild-to-moderatehypertension:resultsof24-hourambulatorybloodpressuremonitoring.advther2005；22(1):32-43；smithdh,dubielr,jonesm.useof24-hourambulatorybloodpressuremonitoringtoassessantihypertensiveefficacy.amjcardiovascdrugs2005；5(1):41-50；m和ewalds.bloodpressurereductionwitholmesartaninmild-to-moderateessentialhypertension:aplannedinterimanalysisofanopenlabelsub-studyingermanpatients.currmedresopin2006；22(7):1375-80；brunnerhr和arakawak.antihypertensiveefficacyofolmesartanmedoxomilandcandesartancilexetilinachieving24-hourbloodpressurereductionsandambulatorybloodpressuregoals.clindruginvestig2006；26(4):185-93；chrysantsg,marburytc,silfanitn.useof24-hambulatorybloodpressuremonitoringtoassessbloodpressurecontrol:acomparisonofolmesartanmedoxomilandamlodipinebesylate,bloodpressmonit2006；11(3):135-41；barriosv,boccanellia,ewalds,girerdx,heagertya,krzesinskijm等人，efficacyandtolerabilityofolmesartanmedoxomilinpatientswithmildtomoderateessentialhypertension:theolmebeststudy.clindruginvestig2007；27(8):545-58；gilestd,oparils,silfanitn,wanga,walkerjf.comparisonofincreasingdosesofolmesartanmedoxomil,losartanpotassium,andvalsartaninpatientswithessentialhypertension.jclinhypertens(greenwich)2007；9(3):187-95；izzojl,neuteljm,silfanit,dubielr,walkerf.efficacyandsafetyoftreatingstage2systolichypertensionwitholmesartanandolmesartan/hctz:resultsofanopen‐labeltitrationstudy.jclinhypertens(greenwich)2007；9(1):36-44；oparils,chrysantsg,kereiakesd,xuj,chavanukj.waverczakw等人，resultsofanolmesartanmedoxomil–basedtreatmentregimeninhypertensivepatients.jclinhypertens(greenwich)2008；10(12):911-21；kereiakesdj,neutelj,stoakeska,waverczakwf,xuj,shojaeea等人，theeffectsofanolmesartanmedoxomil–basedtreatmentalgorithmon24‐hourbloodpressurelevelsinelderlypatientsaged65andolder.jclinhypertens(greenwich)2009；11(8):411-21；ranar和singha.olmesartanmedoxomilevaluatedforsafetyandefficacyinindianpatientswithessentialhypertension:arealworldobservationalpostmarketingsurveillance.jassocphysiciansindia2010；58:77-83；chrysantsg.safetyandtolerabilityofanolmesartanmedoxomil-basedregimeninpatientswithstage1hypertension.clindruginvestig2010；30(7):473-82；oparils和pimentae.efficacyofanolmesartanmedoxomil–basedtreatmentalgorithminpatientsstratifiedbyage,race,orsex.jclinhypertens(greenwich)2010；12(1):3-13；wangjg,sunnl,keyn,zhangbh,ikegamin,zhujr.long-termefficacyofolmesartanmedoxomilinchinesehypertensivepatientsasassessedbyclinic,ambulatoryandhomebloodpressuremeasurements.clindruginvestig2012；32:729-734。將來自每項(xiàng)研究的患者的dbp和sbp的平均降低相對(duì)劑量作圖。圖4比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后的劑量對(duì)收縮壓(sbp)降低的響應(yīng)。圖5比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后的劑量對(duì)舒張壓(dbp)降低的響應(yīng)。st-101(om/rcfdc)的dbp和sbp降低作用與其他研究中的40mg奧美沙坦的作用相似。回歸分析顯示dbp降低和劑量之間的非常弱的不顯著的關(guān)系，并且在sbp降低和劑量之間僅有弱相關(guān)性(p＝0.04)。第一藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定和隨后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的預(yù)測(cè)沒有已知的預(yù)測(cè)抗高血壓藥物(例如，奧美沙坦)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如，auc)的天然定律。藥代動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性排除了用于準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)的任何預(yù)測(cè)方法。預(yù)測(cè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的唯一手段是實(shí)際進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，其在本文中顯示為對(duì)隨后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定的預(yù)測(cè)。圖6示出了奧美沙坦的第一和第二藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)定(auc)之間的線性相關(guān)。通過以下方程描述線性回歸：y＝0.9782*x。顯著偏離0的p值小于0.0001。抗高血壓藥物劑量比例關(guān)系顯示了抗高血壓藥物劑量比例關(guān)系。除了藥代動(dòng)力學(xué)差異以外，當(dāng)考慮平均auc時(shí)，也顯示了奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)的劑量比例關(guān)系。使用檢索詞奧美沙坦pk檢索pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，以確定2001年5月到2015年6月的相關(guān)的科學(xué)和綜述文章。審閱了所包括的文章的參考文獻(xiàn)清單，以找到關(guān)注的另外的參考文獻(xiàn)。選擇了具有奧美沙坦酯在健康受試者中的單劑量auc的pk研究。如果沒有已知的藥物-藥物相互作用(ddi)，還包括來自奧美沙坦酯與其他藥物的共同給予或包含奧美沙坦酯的fdc的奧美沙坦酯的auc。從劑量范圍為10至160mg的涵蓋亞洲和非亞洲受試者的公開臨床研究獲得奧美沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)集。多于80％的研究以算術(shù)平均值報(bào)導(dǎo)了auc。因此，為了進(jìn)行可比較的分析，在該分析中，僅包括具有通過算術(shù)平均值計(jì)算的auc的研究。在最終分析中包括來自13個(gè)臨床研究的總共895名健康受試者的pk和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。schwocholr和masonsonhn.pharmacokineticsofcs866,anewangiotensiniireceptorblock,inhealthysubjects.jclinpharmacol2001；41:515-27；vonbergmannk,laeisp,püchlerk,sudhopt,schwocholr,gonzalezl.olmesartanmedoxomil:influenceofage,renalandhepaticfunctiononthepkofolmesartanmedoxomil.jhypertenssuppl2001jun；19(1):s33-40；takanorit和ryujiu.pharmacokineticsofrepeatedoraldosagesofcs-866(olmesartanmedoxomil),angiotensiniireceptorantagonist,plannedtobeusedclinically.jclinthermed(japanese)2003；19:1143-56；suwannakuls,ieirii,kimuram,kawabatak,kusuharah,hirotat等人，pharmacokineticinteractionbetweenpravastatinandolmesartaninrelationtoslco1b1polymorphism.jhumgenet2008；53(10):899-904；rohatagis,leej,shenoudam,haworths,bathalams,allisonm等人，pharmacokineticsofamlodipineandolmesartanafteradministrationofamlodipinebesylateandolmesartanmedoxomilinseparatedosageformsandasafixed-dosecombination.jclinpharmacol2008nov；48(11):1309-22；jiangj,liud,hup.pharmacokineticandsafetyprofileofolmesartanmedoxomilinhealthychinesesubjectsaftersingleandmultipleadministrations.pharmazie2009may；64(5):323-6；liky,liangjp,hubq,qiuy,luoch,jiangy等人，therelativebioavailabilityandfastingpharmacokineticsofthreeformulationsofolmesartanmedoxomil20-mgcapsulesandtabletsinhealthychinesemalevolunteers:anopen-label,randomized-sequence,single-dose,three-waycrossoverstudy.clinther2010；32(9):1674-80；chenx,hup,jiangj,liut,zhongw,liuh等人，pharmacokineticandpharmacodynamicprofilesofafixed-dosecombinationofolmesartanmedoxomilandamlodipineinhealthychinesemalesandfemales.clindruginvestig2012；32(12):783-90；liudy,jiangj,wangcg,zhangjy,hup.pharmacokineticsandtolerabilityofolmesartanmedoxomilplushydrochlorothiazidecombinationinhealthychinesesubjects:drug-druginteraction,bioequivalence,andaccumulation.intjclinpharmacolther2014；52(4):321-7；jinc,jeonjy,imyj,jungja,kimy,parkk等人，pharmacokineticpropertiesandbioequivalenceofolmesartanmedoxomil/hydrochlorothiazideinhealthykoreanmalesubjects.intjclinpharmacolther2014jan；52(1):64-72；hel,wickremasinghap,leej,taob,mendell-hararyj,walkerj等人，theeffectsofcolesevelamhclonthesingle-dosepharmacokineticsofglimepiride,extended-releaseglipizide,andolmesartanmedoxomil.jclinpharmacol2014jan；54(1):61-9；leesy,kimjr,jungja,huhw,bahngmy,kojw.bioequivalenceevaluationoftwoamlodipinesalts,besylateandorotate,eachinafixed-dosecombinationwitholmesartaninhealthysubjects.drugdesdevelther2015jun2；9:2811-7，reportedpkinformationforkoreanpopulation。進(jìn)行劑量比例分析以證實(shí)奧美沙坦pk的劑量比例性質(zhì)。將來自每項(xiàng)研究的奧美沙坦的平均auclast相對(duì)劑量作圖。圖7比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后的劑量和奧美沙坦(om)auc之間的線性相關(guān)性。圖8比較了在用奧美沙坦單一藥劑(奧美沙坦)(非亞洲受試者實(shí)心圓)(亞洲受試者空心圓)或奧美沙坦/瑞舒伐他汀固定劑量組合(om/rcfdc)(空心三角形)給藥后的劑量和奧美沙坦auc之間的劑量比例關(guān)系。在相同的劑量水平下，亞洲受試者中的奧美沙坦auc與非亞洲受試者中的auc相當(dāng)。類似地，在40mg下，來自st-101(om/rcfdc)的奧美沙坦auc與亞洲和非亞洲受試者兩者重疊。數(shù)據(jù)顯示從10到160mg奧美沙坦的auc線性劑量依賴性增加。通過顯示劑量間的恒定的auc/劑量，進(jìn)行劑量比例分析。將劑量歸一化的auc相對(duì)劑量作圖。auc/劑量針對(duì)劑量的線性回歸線是水平的，對(duì)于亞洲(-2.93至0.34；p＝0.11)和非亞洲群組(-0.65至-0.06；p＝0.02)，斜率的95％置信區(qū)間(ci)均接近0。觀察到的亞洲人的auc更高是由于該族群的體重較小。根據(jù)auc進(jìn)行抗高血壓藥物給藥鑒于隨后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如，auc)可以通過第一藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)定量預(yù)測(cè)，并且由于存在劑量比例關(guān)系，本發(fā)明的方法提供了改善一般的抗高血壓藥物和特別是奧美沙坦或奧美沙坦/瑞舒伐他汀fdc的遞送的方法。在代表性的方法中，給予受試者奧美沙坦以實(shí)現(xiàn)7,000hr*ng/ml的auc，其為以40mg/天給藥(參見以上藥代動(dòng)力學(xué)差異)的常規(guī)的奧美沙坦pk(auc)的中位數(shù)。如果給藥在該auc以下或以上，則劑量調(diào)整可以分別為上調(diào)或下調(diào)，因?yàn)榇嬖趧┝勘壤P(guān)系(例如，如果auc超過25％，則使劑量降低25％；如果auc低于40％，則使劑量升高40％)。當(dāng)患者分別顯示對(duì)抗高血壓藥物的抗藥性或敏感性時(shí)，目標(biāo)auc給藥可以變化到更高或更低的目標(biāo)auc。無論如何，一旦已經(jīng)定義了患者的目標(biāo)auc，盡管身體狀況(體重)和生理狀況(腎臟、肝功能狀態(tài)等)有變化，仍需維持目標(biāo)auc。已知變量如體重和器官功能因素會(huì)影響奧美沙坦藥代動(dòng)力學(xué)。然而，在頻繁監(jiān)測(cè)下，當(dāng)注意到變化時(shí)，能夠通過適當(dāng)調(diào)整給藥以保持在恒定auc下給藥。本發(fā)明的方法根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(例如，auc)給藥有效地給予抗高血壓藥物(例如，奧美沙坦)，以避免與上述藥代動(dòng)力學(xué)差異相關(guān)的問題。通過調(diào)整藥物劑量以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)auc來避免該方法中的藥代動(dòng)力學(xué)差異。根據(jù)auc進(jìn)行奧美沙坦給藥一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)auc進(jìn)行奧美沙坦給藥的方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)以第一劑量給予需要高血壓治療的受試者奧美沙坦(例如，在第一方案中，如每天一次)；(b)在給予后一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(例如，一系列時(shí)間點(diǎn)，如0.5、1、2、4、8、12、16小時(shí))測(cè)定所述受試者血液中奧美沙坦的濃度，以提供一組奧美沙坦?jié)舛?時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)；(c)轉(zhuǎn)化該組奧美沙坦?jié)舛?時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)，以提供曲線下面積(auc)(即，由第一劑量得到的auc)；和(d)以隨后的劑量(例如，第二和隨后的劑量)給予奧美沙坦以實(shí)現(xiàn)約7,000hr*ng/ml的目標(biāo)auc。如上所述，對(duì)于奧美沙坦，目標(biāo)auc為約7,000hr*ng/ml。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為約6,000至約8,000hr*ng/ml。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為約6,500至約7,500hr*ng/ml。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-5％。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-2％。在另外的實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-1％。在另外的其他實(shí)施方案中，目標(biāo)auc為7,000hr*ng/ml+/-0.5％。由于劑量比例關(guān)系，第二劑量的確定是直接的。當(dāng)測(cè)定的auc與目標(biāo)auc(約7,000hr*ng/ml)相同時(shí)，第二劑量與第一劑量相同。當(dāng)測(cè)定的auc大于目標(biāo)時(shí)，第二劑量以相同的比例低于第一劑量。當(dāng)測(cè)定的auc低于目標(biāo)時(shí)，第二劑量以相同的比例高于第一劑量。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括重復(fù)步驟(a)-(d)直到實(shí)現(xiàn)目標(biāo)auc和/或血壓控制。曲線下面積(auc)是用于本發(fā)明的方法以進(jìn)行奧美沙坦給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。如本文所使用，術(shù)語“曲線下面積(auc)”是血漿中藥物濃度作為時(shí)間的函數(shù)的繪圖中的曲線下面積。通常，該面積是從給予藥物時(shí)開始，并且當(dāng)血漿中的濃度可忽略時(shí)結(jié)束來計(jì)算的。auc代表總的隨時(shí)間的藥物暴露。假設(shè)線性藥效學(xué)具有消除速率常數(shù)k，auc與身體吸收的藥物總量成比例(即到達(dá)血液循環(huán)的藥物的總量)。比例關(guān)系常數(shù)為1/k。如本文所使用，短語“轉(zhuǎn)化濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)”是指對(duì)各個(gè)受試者的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)用數(shù)學(xué)運(yùn)算、公式、理論和/或原理(即，用于計(jì)算auc的公式)，以提供auc。由接受奧美沙坦的受試者群體的統(tǒng)計(jì)分析確定7,000hr*ng/ml的目標(biāo)auc。目標(biāo)auc為由接受劑量為40mg/天(每天給予)的奧美沙坦的受試者群體測(cè)定的中位auc值。術(shù)語“血壓控制”是指對(duì)于年齡>60歲的受試者，將血壓維持在<150mmhg(sbp)和<90mmhg(dbp)，并且對(duì)于年齡<60歲的受試者，將血壓維持在<140mmhg(sbp)和<90mmhg(dbp)。在本發(fā)明的方法中，用于測(cè)定用于計(jì)算auc的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的裝置或方法的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。用于測(cè)定治療藥物(例如奧美沙坦)濃度的方法和裝置是本領(lǐng)域已知的并且可以使用。在某些實(shí)施方案中，可以使用定點(diǎn)照護(hù)(point-of-care)裝置來測(cè)定濃度并創(chuàng)建濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)，將數(shù)據(jù)傳輸?shù)街行奈恢?，?或向患者發(fā)送指令以改變給藥。在某些實(shí)施方案中，用于測(cè)定用于計(jì)算auc的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的裝置和方法是利用一種或多種奧美沙坦抗體(例如單克隆抗體)或其功能片段的免疫分析裝置和方法。在這些實(shí)施方案中的某些中，該裝置是側(cè)向流動(dòng)裝置。本發(fā)明的方法對(duì)于奧美沙坦的遞送是治療有效的，且因此有效用于治療高血壓。以上方法也有效用于治療患有難治性高血壓的受試者。在某些實(shí)施方案中，可通過該方法治療的受試者是先前用三藥方案治療高血壓的受試者，其中三種藥物之一(即，第一藥物)為利尿劑，并且其中受試者的血壓在三藥方案之后仍然高于確立的血壓目標(biāo)。在該方法中，三藥方案的第二和第三藥物選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素ii受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑、α-1-腎上腺素能受體阻滯劑、中樞α-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和醛固酮受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，第一、第二和第三藥物以其最高的批準(zhǔn)劑量給予。以上方法還有效用于治療需要組合的高血壓和血脂異常治療的受試者。在某些實(shí)施方案中，可通過該方法治療的受試者是需要治療高血壓和血脂異常的受試者。在該方法的某些實(shí)施方案中，分開給予奧美沙坦和抗血脂異常藥物。在該方法的其他實(shí)施方案中，給予包含奧美沙坦和抗血脂異常藥物(例如，瑞舒伐他汀或其鹽)的單一劑型。在該方法的某些實(shí)施方案中，單一劑型包含奧美沙坦和瑞舒伐他汀鈣。根據(jù)auc進(jìn)行抗高血壓藥物給藥另一方面，本發(fā)明提供了根據(jù)auc進(jìn)行抗高血壓藥物給藥的方法。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)以第一劑量給予需要高血壓治療的受試者抗高血壓藥物；(b)在給予后一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定所述受試者血液中抗高血壓藥物的濃度，以提供一組抗高血壓藥物濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)；(c)轉(zhuǎn)化該組抗高血壓藥物濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)，以提供一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；和(d)以隨后的劑量(例如，第二和隨后的劑量)給予抗高血壓藥物以實(shí)現(xiàn)一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的目標(biāo)最佳值。如上所述，目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是預(yù)先確定的最佳值。在某些實(shí)施方案中，目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是預(yù)先確定的最佳值+/-5％。在其他實(shí)施方案中，目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是預(yù)先確定的最佳值+/-2％。在另外的實(shí)施方案中，目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是預(yù)先確定的最佳值+/-1％。在另外的其他實(shí)施方案中，目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是預(yù)先確定的最佳值+/-0.5％。由于劑量比例關(guān)系，第二劑量的確定是直接的。當(dāng)測(cè)定的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)參數(shù)與目標(biāo)pk參數(shù)相同時(shí)，第二劑量與第一劑量相同。當(dāng)測(cè)定的pk參數(shù)大于目標(biāo)時(shí)，第二劑量以相同的比例小于第一劑量。當(dāng)測(cè)定的pk參數(shù)小于目標(biāo)時(shí)，第二劑量以相同的比例大于第一劑量。在某些實(shí)施方案中，該方法還包括重復(fù)步驟(a)-(d)，直到實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值(多個(gè)目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)值)和/或血壓控制。任何適合的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)參數(shù)或多個(gè)適合的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)參數(shù)可以根據(jù)本發(fā)明的該方面使用，包括但不限于濃度、濃度時(shí)間過程、峰濃度和給予后到達(dá)峰濃度的時(shí)間、終末半衰期、曲線下面積(auc)、生物利用度、吸收、分布、代謝、排泄、生物轉(zhuǎn)化、或其組合。如本文所使用，短語“轉(zhuǎn)化濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)”是指對(duì)各個(gè)受試者的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)應(yīng)用數(shù)學(xué)運(yùn)算、公式、理論和/或原理(例如，用于計(jì)算auc的公式)，以提供藥代動(dòng)力學(xué)值(例如，auc)。通過統(tǒng)計(jì)分析，由以其最佳劑量接受抗高血壓藥物的受試者群體預(yù)先確定目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)值。術(shù)語“最佳劑量”是指在藥物的較低風(fēng)險(xiǎn)劑量下與希望的藥物功效相關(guān)的劑量(例如，mg/天)(例如，對(duì)應(yīng)于在低劑量下經(jīng)歷高藥物功效的患者的c最大范圍)，并且由接受抗高血壓藥物劑量的有治療改善而沒有顯著的不良藥物反應(yīng)或顯著的副作用的受試者群體的統(tǒng)計(jì)分析確定。顯著的不良藥物反應(yīng)是指受試者發(fā)現(xiàn)無法忍受、破壞生理功能并使受試者處于不能活動(dòng)和/或死亡或其組合的風(fēng)險(xiǎn)的adr。顯著的副作用是指受試者發(fā)現(xiàn)無法忍受、破壞生理功能并使受試者處于不能活動(dòng)和/或死亡或其組合的風(fēng)險(xiǎn)的副作用。術(shù)語“血壓控制”是指對(duì)于年齡>60歲的受試者，將血壓維持在<150mmhg(sbp)和<90mmhg(dbp)，并且對(duì)于年齡<60歲的受試者，將血壓維持在<140mmhg(sbp)和<90mmhg(dbp)。如上所述，在本發(fā)明的方法中，用于測(cè)定用于計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的裝置或方法的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。用于測(cè)定治療藥物(例如，抗高血壓藥物)濃度的方法和裝置是本領(lǐng)域已知的并且可以使用。在某些實(shí)施方案中，可以使用定點(diǎn)照護(hù)裝置。在某些實(shí)施方案中，用于測(cè)定用于計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的濃度/時(shí)間數(shù)據(jù)點(diǎn)的裝置和方法是利用一種或多種奧美沙坦抗體(例如單克隆抗體)或其功能片段的免疫分析裝置和方法。在這些實(shí)施方案中的某些中，該裝置是側(cè)向流動(dòng)裝置。本發(fā)明的方法有效用于遞送抗高血壓藥物。代表性的抗高血壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑、血管緊張素ii受體阻滯劑(arb)、β-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑、α-1-腎上腺素能受體阻滯劑、中樞α-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和醛固酮受體激動(dòng)劑。代表性的血管緊張素ii受體阻滯劑包括奧美沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、依普沙坦、阿齊沙坦和非馬沙坦。在某些實(shí)施方案中，抗高血壓藥物為奧美沙坦。本發(fā)明的方法對(duì)于抗高血壓藥物的遞送是治療有效的，且因此有效用于治療高血壓。以上方法也有效用于治療患有難治性高血壓的受試者。在某些實(shí)施方案中，可通過該方法治療的受試者是先前用三藥方案治療高血壓的受試者，其中三種藥物之一(即，第一藥物)為利尿劑，并且其中受試者的血壓在三藥方案之后仍然高于確立的血壓目標(biāo)。在該方法中，三藥方案的第二和第三藥物選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素ii受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑、α-1-腎上腺素能受體阻滯劑、中樞α-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和醛固酮受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，第一、第二和第三藥物以其最高的批準(zhǔn)劑量給予。以上方法還有效用于治療需要組合的高血壓和血脂異常治療的受試者。在某些實(shí)施方案中，可通過該方法治療的受試者是需要治療高血壓和血脂異常的受試者。在該方法的某些實(shí)施方案中，分別給予抗高血壓藥物和抗血脂異常藥物。在該方法的其他實(shí)施方案中，給予包含抗高血壓藥物和抗血脂異常藥物(例如，瑞舒伐他汀或其鹽)的單一劑型。在該方法的某些實(shí)施方案中，單一劑型包含奧美沙坦和瑞舒伐他汀。難治性高血壓雖然高血壓可以通過生活方式的改變和藥物來控制，但是不受控制的或難治性高血壓在22％的高血壓群體中是明顯未滿足的臨床需求。盡管許多的藥物可用于抗高血壓治療，但一部分患者群體持續(xù)對(duì)使用一種或多種藥物的基線抗高血壓治療顯示抗性。特別有挑戰(zhàn)性的受試者群體在臨床上被診斷為難治性高血壓。難治性高血壓由高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估及治療聯(lián)合國(guó)際委員會(huì)的第七次報(bào)告(seventhreportofthejointnationalcommitteeonprevention,detection,evaluation,andtreatmentofhighbloodpressure)(jnc7；chobanian等人，(2003)hypertension42:1206-1252)定義為未在堅(jiān)持全劑量的包括利尿劑的適宜的三藥方案的受試者中實(shí)現(xiàn)目標(biāo)血壓。此外，由于與全劑量相關(guān)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)或發(fā)生率，由許多醫(yī)師基于受試者對(duì)足夠劑量的但低于全劑量的適宜的三藥方案的抗性來診斷難治性高血壓。醫(yī)師規(guī)定的“足夠”劑量可以低于或等于藥物的全劑量?！叭眲┝炕颉白罡吲鷾?zhǔn)劑量”是以下中最低的：(a)標(biāo)記用于高血壓適應(yīng)癥的藥物的最高劑量；(b)根據(jù)jnc7、bhd-iv、esh/esc或who/ish指南規(guī)定的藥物的最高常用劑量；或(c)藥物在特定受試者中的最高耐受劑量。如上所述，在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法有效用于治療難治性高血壓。在某些實(shí)施方案中，可通過本發(fā)明的方法治療的受試者是先前用三藥方案治療高血壓的受試者，其中三種藥物之一(即，第一藥物)為利尿劑，并且其中受試者的血壓在三藥方案之后仍然高于確立的血壓目標(biāo)。在該方法中，三藥方案的第二和第三藥物選自血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素ii受體阻滯劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、直接血管擴(kuò)張劑、α-1-腎上腺素能受體阻滯劑、中樞α-2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑和醛固酮受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，第一、第二和第三藥物以其最高的批準(zhǔn)劑量給予。高血壓和血脂異常估計(jì)40至45％的高血壓患者也患有血脂異常。因?yàn)橛脝我恢委焺┲委熁加懈哐獕汉脱惓５幕颊弑徽J(rèn)為是有利的，因此已經(jīng)開發(fā)了單一劑量形式的治療劑的組合用于同時(shí)治療兩種疾病?？垢哐獕簞┖涂垢哐瑒┑慕M合制劑描述在wo95/26188、wo97/37688、wo99/11260、wo00/45818、wo04/062729和wo06/040085中。一種這樣的單一劑量形式為caduettm，其為阿托伐他汀和氨氯地平的臨床上有用的組合制劑。hmg-coa還原酶抑制劑瑞舒伐他汀用于治療高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化；并且瑞舒伐他汀的鈣鹽以名稱crestortm市售。奧美沙坦酯用于治療原發(fā)性高血壓，并且以名稱benicartm市售。當(dāng)給予瑞舒伐他汀和奧美沙坦酯的單一基質(zhì)制劑時(shí)，發(fā)生瑞舒伐他汀和奧美沙坦酯之間的藥物-藥物相互作用(ddi)，這導(dǎo)致瑞舒伐他汀鈣向胃腸液的體內(nèi)釋放(即，溶出)延遲，且因此延遲其向胃腸粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制瑞舒伐他汀的吸收。奧美沙坦應(yīng)設(shè)計(jì)奧美沙坦酯制劑以便于在體外比較溶出測(cè)試中顯示奧美沙坦酯的高溶出速率，以獲得與含有奧美沙坦酯的其他單一制劑生物等效的制劑。為了獲得高體外溶出速率，奧美沙坦酯片劑包含優(yōu)選的崩解劑，其可以是選自以下的一種或多種：低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧基乙酸淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的片劑的總重量，奧美沙坦酯片劑包含按重量計(jì)7.5％或更多的低取代羥丙基纖維素，按重量計(jì)5％或更多的羧甲基纖維素鈣，按重量計(jì)15％或更多的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按重量計(jì)10％或更多的交聚維酮，按重量計(jì)5％或更多的羧基乙酸淀粉鈉，或按重量計(jì)5％或更多的預(yù)膠化淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的片劑的總重量，包含奧美沙坦酯的區(qū)室(compartment)包含按重量計(jì)7.5至65％的低取代羥丙基纖維素，按重量計(jì)5至60％的羧甲基纖維素鈣，按重量計(jì)15至30％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按重量計(jì)10至40％的交聚維酮，按重量計(jì)5至40％的羧基乙酸淀粉鈉或按重量計(jì)5至60％的預(yù)膠化淀粉。在另外的實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的片劑的總重量，包含奧美沙坦酯的片劑包含按重量計(jì)7.5至65％，優(yōu)選為按重量計(jì)10至60％，更優(yōu)選為按重量計(jì)約20±1％的低取代羥丙基纖維素。奧美沙坦/瑞舒伐他汀fdc作為奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀或其鹽的單一劑型的改善的藥物組合物描述在wo2013/147462中。該單一劑型包含用于每種藥物的分開的區(qū)室，其中每種藥物是分開和獨(dú)立配制的。當(dāng)給予單一劑型時(shí)，對(duì)體內(nèi)吸收的相互作用最小化，并且組合制劑與藥物中的每一種的單一制劑是生物等效的。在某些實(shí)施方案中，可通過本發(fā)明的方法治療的受試者是需要治療高血壓和血脂異常的受試者。在該方法的某些實(shí)施方案中，分開給予抗高血壓藥物和抗血脂異常藥物。在該方法的其他實(shí)施方案中，給予包含抗高血壓藥物和抗血脂異常藥物(例如，瑞舒伐他汀或其鹽)的單一劑型。在該方法的某些實(shí)施方案中，單一劑型包含奧美沙坦和瑞舒伐他汀。用于本發(fā)明的方法中的代表性的單一劑型和用于制備該單一劑量形式的方法的說明描述于wo2013/147462，明確地將其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。用于本發(fā)明的方法中的代表性的單一劑量形式和用于制備其的方法如下所述。將包含奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀或其鹽(例如，瑞舒伐他汀鈣)的用于本發(fā)明的方法中的藥物組合物配制成具有分開的區(qū)室的組合劑型。也就是說，藥物組合物具有的單一劑型包括：包含奧美沙坦酯的區(qū)室；和包含瑞舒伐他汀或其鹽的區(qū)室，其中所述區(qū)室以分開的形式配制。在藥物組合物中，活性成分(即，奧美沙坦酯和瑞舒伐他汀或其鹽)可以以治療有效量使用。例如，奧美沙坦酯可以以約5mg至約80mg，優(yōu)選為約10mg至約40mg的量用在單位制劑(即，單位劑型)中；并且瑞舒伐他汀或其鹽可以以約2mg至約40mg，優(yōu)選為約5mg至約20mg的量用在單位制劑(即，單位劑型)中。瑞舒伐他汀的鹽可以是常規(guī)的藥學(xué)上可接受的鹽，如鈣鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、苯磺酸鹽和樟腦磺酸鹽。優(yōu)選地，瑞舒伐他汀鈣可以用于本發(fā)明中。藥物組合物可以每天給予一次，但不限于此。藥物組合物具有組合劑型，其具有分開的區(qū)室(即，雙層片劑形式)，所述區(qū)室包括包含瑞舒伐他汀或其鹽的層和包含奧美沙坦酯的層，或基本上由包含瑞舒伐他汀或其鹽的層和包含奧美沙坦酯的層組成。當(dāng)包括瑞舒伐他汀或其鹽的區(qū)室以特定量包括特定的崩解劑(即，纖維素型和/或聚維酮型崩解劑)時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)瑞舒伐他汀或其鹽的快速崩解和高初始溶出速率，從而能夠獲得與瑞舒伐他汀或其鹽的單一制劑生物等效的組合制劑。崩解劑可以是選自以下的一種或多種：聚維酮(例如，kolidonetm)、交聚維酮(例如，polyplasdonetm)、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素鈣。優(yōu)選地，崩解劑可以是：交聚維酮和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的混合物；或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉?；诎鹗娣ニ』蚱潲}的區(qū)室的總重量，崩解劑可以以按重量計(jì)2至20％，優(yōu)選為按重量計(jì)3至15％的量存在。當(dāng)使用其他崩解劑時(shí)，瑞舒伐他汀或其鹽的溶出速率降低；和/或使用的量增加，這可能導(dǎo)致在壓縮步驟期間的壓縮力不足，從而導(dǎo)致得到的制劑(例如，片劑)的高脆碎度。此外，使用其他崩解劑導(dǎo)致硬度不足，這可能導(dǎo)致包裝或運(yùn)輸中出現(xiàn)不希望的問題。對(duì)于奧美沙坦酯，應(yīng)設(shè)計(jì)包含瑞舒伐他汀和奧美沙坦酯的組合制劑以便于在體外比較溶出測(cè)試中顯示奧美沙坦酯的高溶出速率，以獲得與含有奧美沙坦酯的單一制劑生物等效的制劑。為了獲得高體外溶出速率，包含奧美沙坦酯的區(qū)室包含優(yōu)選的崩解劑，其可以是選自以下的一種或多種：低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、羧基乙酸淀粉鈉和預(yù)膠化淀粉。在實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的區(qū)室的總重量，包含奧美沙坦酯的區(qū)室包含按重量計(jì)7.5％或更多的低取代羥丙基纖維素，按重量計(jì)5％或更多的羧甲基纖維素鈣，按重量計(jì)15％或更多的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按重量計(jì)10％或更多的交聚維酮，按重量計(jì)5％或更多的羧基乙酸淀粉鈉，或按重量計(jì)5％或更多的預(yù)膠化淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的區(qū)室的總重量，包含奧美沙坦酯的區(qū)室包含按重量計(jì)7.5至65％的低取代羥丙基纖維素，按重量計(jì)5至60％的羧甲基纖維素鈣，按重量計(jì)15至30％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，按重量計(jì)10至40％的交聚維酮，按重量計(jì)5至40％的羧基乙酸淀粉鈉或按重量計(jì)5至60％的預(yù)膠化淀粉。在另外的實(shí)施方案中，基于包含奧美沙坦酯的區(qū)室的總重量，包含奧美沙坦酯的區(qū)室包含按重量計(jì)7.5至65％，優(yōu)選為按重量計(jì)10至60％，更優(yōu)選為按重量計(jì)約20±1％的低取代羥丙基纖維素。除了所述崩解劑以外，藥物組合物還可以包含常規(guī)用于藥物領(lǐng)域的一種或多種賦形劑，例如稀釋劑(或添加劑)、粘合劑、潤(rùn)滑劑。藥物組合物還可以包被適宜的包衣劑，如膜包衣劑。稀釋劑(或添加劑)包括乳糖(包括其水合物)、糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素(例如，celpheretm)、硅化微晶纖維素(例如，prosolvtm)、磷酸氫鈣(包括其水合物)、無水磷酸氫鈣、碳酸鈣、糖、及其混合物。粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮、明膠、淀粉、蔗糖、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基烷基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素)、及其混合物。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鹽(例如，硬脂酸鎂)、滑石、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、輕質(zhì)無水硅酸、硅酸鎂、合成硅酸鋁、氫化油、氫化油、氧化鈦、微晶纖維素、聚乙二醇4000或6000、肉豆蔻酸異丙酯、磷酸氫鈣、及其混合物。包衣劑，例如膜包衣劑，包括常規(guī)聚合物，如opadrytm。膜包衣劑可以以最小量使用用于提供適宜尺寸的制劑，但不限于此?？梢酝ㄟ^以下制備具有雙層片劑形式的藥物組合物：分別制備包含瑞舒伐他汀的顆粒和包含奧美沙坦酯的顆粒；然后用雙層壓片機(jī)壓縮其混合物。如果必需，得到的雙層片劑可以用膜包衣劑，如opadrytm包衣。包含瑞舒伐他汀的顆粒和包含奧美沙坦酯的顆粒可以根據(jù)干法制粒方法或濕法制粒方法來制備。例如，可以根據(jù)干法制粒方法制備包含瑞舒伐他汀的顆粒。也就是說，可以通過以下制備包含瑞舒伐他汀的顆粒：根據(jù)常規(guī)方法混合瑞舒伐他汀鈣、添加劑(稀釋劑)、崩解劑和潤(rùn)滑劑；然后使用例如輥式壓實(shí)機(jī)(tfmini,vector)對(duì)該混合物制粒。并且此外，可以根據(jù)濕法制粒方法制備包含奧美沙坦酯的顆粒。也就是說，可以通過以下制備包含奧美沙坦酯的顆粒：混合奧美沙坦酯、粘合劑、添加劑(稀釋劑)、崩解劑；使用高速混合機(jī)(micdeveloper-5,comasa)將混合物制粒；然后干燥并篩分得到的顆粒。代表性的雙層片劑可以如下所述制備。步驟1.包含瑞舒伐他汀的顆粒的制備。將瑞舒伐他汀鈣、乳糖一水合物、prosolvtm、磷酸氫鈣二水合物、交聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、輕質(zhì)無水硅酸和硬脂酸鎂(在瑞舒伐他汀層中使用的總量的85％)通過24目篩篩分，然后混合。使用輥式壓實(shí)機(jī)(tfmini,vector)對(duì)得到的混合物制粒。將獲得的顆粒通過24目篩篩分，然后與通過35目篩預(yù)先篩分的硬脂酸鎂混合(在瑞舒伐他汀層中使用的總量的15％)以制備包含瑞舒伐他汀的顆?；旌衔铩２襟E2.包含奧美沙坦酯的顆粒的制備。將奧美沙坦酯、羥丙基纖維素、乳糖一水合物、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素通過24目篩篩分，然后混合。使用高速混合機(jī)(micdeveloper-5,comasa)將得到的混合物制粒。將得到的干燥顆粒通過24目篩篩分，然后與通過35目篩預(yù)先篩分的硬脂酸鎂和通過80目篩預(yù)先篩分的黃色氧化鐵混合，以制備包含奧美沙坦酯的顆粒混合物。步驟3.雙層片劑的制備。使用雙層壓片機(jī)(bb-11,riva)壓縮在步驟1中制備的包含瑞舒伐他汀的顆?；旌衔锖驮诓襟E2中制備的包含奧美沙坦酯的顆?；旌衔?，以獲得雙層片劑。在盤式包衣機(jī)(pancoatingmachine)(ldcs,vector)中使用opadrytm對(duì)得到的片劑進(jìn)行膜包衣。雖然已經(jīng)說明和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但是應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以在其中進(jìn)行各種改變。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12