本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含硼替佐米活性成分凍干粉針的制備工藝。

背景技術(shù)：

硼替佐米（Bortezomib），化學(xué)名稱為 [(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，商品名為萬珂（Velcade），由美國Millennium Pharmaceuticals公司研發(fā)。硼替佐米是哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，對多種類型癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，目前上市劑型為凍干粉針，規(guī)格為1mg和3.5mg，本品在臨床上應(yīng)采用0.9%氯化鈉注射液復(fù)溶，以靜脈或皮下注射兩種給藥方式給藥，主要用于多發(fā)性骨髓癌的治療。

專利CN105056205A涉及一種含硼替佐米的藥物組合物及其制備方法。該組合物包含硼替佐米，甘露醇和叔丁醇。通過預(yù)凍、升華干燥1、升華干燥2和解析干燥四個階段進(jìn)行冷凍干燥。其中預(yù)凍溫度-75～-50℃，保持2～6h；升華干燥1，-35～-30℃，保持時(shí)間8～12h；升華干燥2，4～8h升溫至0℃；解析干燥，2～6h升溫至30～40℃，保持4～8h；其中升華干燥階段真空度≤其中升華干mbar，解析干燥階段真空度≤解析干燥mbar。

專利CN103070835B涉及一種含硼替佐米的凍干粉針及其制備方法。該凍干粉針包含硼替佐米、甘露醇和叔丁醇。該發(fā)明所有制備過程均處于充氮保護(hù)狀態(tài)下。所述凍干主要包括以下步驟：-52～-42℃，保持1～5h；3～10h升溫至-35～-25℃，保溫5～15h；1～5h升溫至-20～-10℃，保溫3～10h；1～10分鐘升溫至25～45℃，保溫3～10h。

專利CN103212055B所述藥物藥物組合物中含有硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑。制備方法首先是將硼替佐米加入至配液罐，再加入叔丁醇，所得混懸液加熱至40～50℃保持3～8min使藥物完全溶解，得到溶液；在上述溶液中加入注射用水，加入賦形劑和氯化鈉，攪拌溶解，補(bǔ)加注射用水至全量，攪拌至均勻，過0.22μm微孔濾膜，得濾液。灌裝，低溫冷凍干燥，充氮?dú)?，壓塞，軋蓋，包裝，得凍干粉針。其中冷凍干燥包括預(yù)凍階段：-35冷凍℃，保持3～5h；一次干燥階段：0.25℃/min升溫至-3±2℃，保溫3～5h；二次干燥階段：0.35℃/min升溫至18±2℃，保溫0.5～1h，再以0.7℃/min升溫至37±2℃，保溫3～5h。

但是，按上述工藝制備的樣品，仍存在以下問題：①預(yù)凍階段溫度較為單一，容易導(dǎo)致凍干樣品藥物分散不均勻；②硼替佐米易氧化，充氮可保護(hù)硼替佐米發(fā)生氧化反應(yīng)，但是未標(biāo)明氧氣含量限度；③硼替佐米熱穩(wěn)定性較差，若將其混懸液加熱，容易引起雜質(zhì)含量的增加，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量。

因此，有必要開發(fā)一種通過控制氧氣含量和凍干工藝，大大增加藥物穩(wěn)定性，縮短產(chǎn)品復(fù)溶時(shí)間的制備工藝，且該工藝簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種硼替佐米凍干粉針劑，同時(shí)提供該凍干粉針的制備工藝。

具體而言，本發(fā)明主要通過以下方案實(shí)施：

含硼替佐米活性成分的凍干粉針，其特征在于：所述凍干粉針包括硼替佐米和支撐劑，其中硼替佐米和支撐劑的重量比為1:5～10，優(yōu)選1:8～10，更優(yōu)選1:10。。

優(yōu)選地，所述硼替佐米凍干粉針的單位劑量中含硼替佐米0.5~5mg，優(yōu)選1~3.5mg，更優(yōu)選1mg、1.5mg、2.5mg和3.5mg。

優(yōu)選地，所含硼替佐米凍干粉針的水分≤1.0%。

優(yōu)選地，所含硼替佐米凍干粉針的頂空含氧量≤1%。

優(yōu)選地，包括以下制備工藝：

①將醇類溶劑加熱后加入部分注射用水；

②將支撐劑加入①中攪拌溶解；

③將硼替佐米加入②中攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；；

④向③中補(bǔ)加注射用水至處方量，攪拌均勻，得硼替佐米藥液；

⑤過濾，灌裝，冷凍干燥，得硼替佐米凍干粉針。

優(yōu)選地，所述醇類溶劑選自乙醇或叔丁醇。

優(yōu)選地，，所述支撐劑選自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐。

優(yōu)選地，所述步驟④的硼替佐米藥液應(yīng)控制含氧量≤2%。

優(yōu)選地，所述步驟⑤的過濾采用氮?dú)鈮簽V。

優(yōu)選地，凍干過程中凍干機(jī)真空度≤0.3MPa。

優(yōu)選地，包括以下制備工藝：

① 將叔丁醇加熱至50～65℃，加至約80%處方量注射用水中；

② 將甘露醇加入①中攪拌溶解；

③ 將硼替佐米加入②中攪拌溶解，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；；

④ 向③中補(bǔ)加注射用水至100%處方量，攪拌均勻，得硼替佐米硼替佐米藥液；

⑤ 硼替佐米藥液壓濾過0.2μm微孔濾膜，并分裝至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得硼替佐米凍干粉針。

優(yōu)選地，所述冷凍干燥過程如下：

預(yù)凍階段：在0℃維持 0～4h，將溫度降至-45℃，保溫2～6h。

一次升華：-40~-35℃保持8~12小時(shí)，-35~-30℃保持10~22小時(shí)，-25℃保持10~24小時(shí)，-20℃~-15保持4~6小時(shí)，-10℃保持3~6小時(shí)，0℃保持4小時(shí)。

二次干燥：30℃保持4~6小時(shí)。

優(yōu)選地，預(yù)凍階段0℃維持時(shí)間優(yōu)選1~2h。

優(yōu)選地，預(yù)凍階段-45℃維持時(shí)間優(yōu)選2~4h。

優(yōu)選地，一次升華為-40℃保持8~12小時(shí)，-35℃保持10~12小時(shí)，-25℃保持10~14小時(shí)，-15℃保持4~6小時(shí)，-10℃保持3~6小時(shí)，0℃保持4小時(shí)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的硼替佐米凍干粉針，成品水分含量和含氧量低，均≤1%，產(chǎn)品穩(wěn)定性大大增加，制備工藝簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明通過控制制備過程中溶液含氧量低于1%，大大增加藥物穩(wěn)定性；同時(shí)通過控制凍干工藝，在預(yù)凍階段先將藥物溶液降低至0℃，使溶液處于過冷狀態(tài)，再降至-45℃，可使凍干產(chǎn)物中藥液分散均勻，縮短凍干產(chǎn)品復(fù)溶時(shí)間；并通過控制凍干過程中真空度≤0.3MPa，使得凍干機(jī)中殘氧量降低，保證凍干粉針中頂空含氧量≤1%。另外，通過對凍干工藝的優(yōu)化，大大減低了叔丁醇的溶劑殘留量，保障了制劑用藥安全。

具體實(shí)施方式：

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實(shí)施例是為了說明本發(fā)明而做出，而不是對本發(fā)明的限制，所以在本發(fā)明的方法前提下對本發(fā)明的簡單改造也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至50℃，添加至500ml注射用水中，攪拌均勻后加入10.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%；加入1.0g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為2小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為3小時(shí)；一次升華：-40℃保持11小時(shí)，-35℃保持11小時(shí)，-25℃保持12小時(shí)，-20℃保持5.5小時(shí)，-15℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持5小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

實(shí)施例2

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入10.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆颍刂迫芤汉趿俊?%；加入1.0g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆颍刂迫芤汉趿俊?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為4小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為2小時(shí)；一次升華：-40℃保持11小時(shí)，-35℃保持11小時(shí)，-25℃保持12小時(shí)，-20℃保持5.5小時(shí)，-10℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持5小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

實(shí)施例3

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入35.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%；加入3.5g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為3小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為6小時(shí)；一次升華：-40℃保持10小時(shí)，-35℃保持12小時(shí)，-25℃保持14小時(shí)，-20℃保持5小時(shí)，-10℃保持5小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持5小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

實(shí)施例4

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入35.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%；加入3.5g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為1.5小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為4小時(shí)；一次升華：-35℃保持10小時(shí)，-30℃保持11小時(shí)，-25℃保持10小時(shí)，-20℃保持4小時(shí)，-10℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持6小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

實(shí)施例5

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入28.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆颍刂迫芤汉趿俊?%；加入3.5g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆颍刂迫芤汉趿俊?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為1.5小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為4小時(shí)；一次升華：-35℃保持10小時(shí)，-30℃保持11小時(shí)，-25℃保持10小時(shí)，-20℃保持4小時(shí)，-10℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持6小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

實(shí)施例6

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入17.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%；加入3.5g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧量?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧量?%；硼替佐米藥液經(jīng)氮?dú)鈮簽V過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為1.5小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為4小時(shí)；一次升華：-35℃保持10小時(shí)，-30℃保持11小時(shí)，-25℃保持10小時(shí)，-20℃保持4小時(shí)，-10℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持6小時(shí)；凍干過程中保持真空度≤0.3MPa。

對比例1：

專利CN105056205A公開處方及制備方法

制備方法：

將甘露醇加入到700ml注射用水中，攪拌至完全溶解；將硼替佐米加入到160ml叔丁醇溶液中，攪拌至完全溶解；將上述兩種溶液混合均勻，用0.22μm的濾器將藥液過濾、灌裝。冷凍干燥階段如下，預(yù)凍：-45℃預(yù)凍4h；升華干燥1：1h升溫至-35℃，保持10h，真空度0.06mbar；升華干燥2:20h升溫至0℃，真空度0.12mbar；解析干燥：2h升溫至40℃，保持4h，真空度0.01mbar；全壓塞，軋鋁塑蓋。

對比例2：

專利CN103070835A公開處方及制備方法

制備方法：

叔丁醇加熱至40℃，使其融化為液態(tài)，稱取400g叔丁醇，補(bǔ)加注射用水至配液總體積的90%，混合均勻，充氮保護(hù)1小時(shí)；稱取17.5g的甘露醇，加入混合溶液中，在40℃條件下，攪拌至甘露醇完全溶解，得輔料溶液；稱取1.75g硼替佐米加入輔料溶液中，在40℃下，攪拌至完全溶解，補(bǔ)充注射用水至配液總體積，得到制劑中間體溶液，配制過程中沖氮保護(hù)，過濾，按照2ml體積進(jìn)行灌裝，進(jìn)入凍干機(jī)凍干，獲得凍干成品。其中凍干方法：制品進(jìn)箱后，降溫至約-47℃預(yù)凍，保持該溫度3小時(shí)；開冷阱，開真空；7小時(shí)升溫至約-25℃，然后保持12小時(shí)；1小時(shí)升溫至約-20℃，然后保持8小時(shí)；3min升溫至30℃，然后保持10小時(shí)；沖氮壓塞。

對比例3

制備方法：

將330g叔丁醇加熱至55℃，添加至550ml注射用水中，攪拌均勻后加入35.0g甘露醇，充氮?dú)鈹嚢杈鶆颍刂迫芤汉趿?%；加入3.5g硼替佐米，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制溶液含氧?%，調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；補(bǔ)加注射用水至1000ml，充氮?dú)鈹嚢杈鶆?，控制硼替佐米藥液含氧?%；硼替佐米藥液經(jīng)壓縮空氣壓濾過0.2μm微孔濾膜，并分裝1ml至注射劑瓶中，冷凍干燥，壓塞，軋蓋，包裝，得到凍干粉針。其中冷凍干燥過程如下，預(yù)凍階段： 0℃維持時(shí)間為1.5小時(shí)，-45℃維持時(shí)間為4小時(shí)；一次升華：-35℃保持10小時(shí)，-30℃保持11小時(shí)，-25℃保持10小時(shí)，-20℃保持4小時(shí)，-10℃保持4小時(shí)，0℃保持4小時(shí)；二次干燥：30℃保持6小時(shí)；凍干過程中保持真空度為0.4MPa。

將實(shí)施例1-4與對比實(shí)施例1-3所得產(chǎn)品置40℃條件下放置6個月，考察期穩(wěn)定性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

由上述結(jié)果可看出，實(shí)施例1-4硼替佐米凍干粉針復(fù)溶解時(shí)間短、水分低且在放置過程中基本不變；其總雜和含量變化較小，尤以實(shí)施例1、4效果最佳。