本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及法羅培南鈉顆粒及其制備方法。
背景技術(shù)：
：法羅培南鈉屬于碳青霉烯類的衍生物，法羅培南鈉對(duì)需氧和厭氧的革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌顯示出廣譜的抗菌活性，特別是對(duì)耐藥的葡萄糖菌、腸球菌等革蘭陽(yáng)性菌和擬桿菌等厭氧菌的活性都優(yōu)于現(xiàn)有的口服抗菌藥。法羅培南鈉是日本Suntory公司研制開發(fā)，1997年首先在日本上市，商品名為Farom。目前在國(guó)內(nèi)上市的劑型有片劑、顆粒劑、膠囊。兒童用法羅培南鈉干糖漿雖已經(jīng)申請(qǐng)了進(jìn)口注冊(cè)，但并未在國(guó)內(nèi)上市銷售。法羅培南鈉遇濕遇熱均不穩(wěn)定，容易聚合，產(chǎn)生高分子聚合物，該聚合物易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如嚴(yán)重的過敏和過敏性休克。因此法羅培南鈉聚合物的控制是法羅培南鈉質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，是質(zhì)控研究的關(guān)鍵?？刂品_培南鈉產(chǎn)品中的高分子聚合物的含量，對(duì)減少該藥物過敏反應(yīng)具有重要意義。但國(guó)內(nèi)CN101904822A、CN102920682A、CN101756924A專注于法羅培南鈉新劑型的開發(fā)，較少關(guān)注該產(chǎn)品質(zhì)量研究。歐洲專利EP1142573公開了一種含有穩(wěn)定劑的法羅培南鈉干糖漿，但發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)該專利所公開的法羅培南鈉干糖漿中的聚合物依舊沒能很好的得到控制。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，發(fā)明人擬提供一種高分子聚合物含量低、穩(wěn)定性好、制備工藝簡(jiǎn)單、毒副作用小的法羅培南鈉口服固體制劑。具體而言，本發(fā)明通過如下技術(shù)實(shí)現(xiàn)：所述法羅培南鈉顆粒主要組份為：(i)法羅培南鈉水合物5％～25％(ii)乙二胺四乙酸鈣鈉0.05％～0.5％(iii)羥丙基纖維素1％～3％并且組分(i)+(ii)+(iii)的重量占該顆?？傊亓康?.1％-28.5％，其他組分為：甜味劑、著色劑、芳香劑中的一種或多種；上述法羅培南鈉顆粒的制備方法，包括如下各步驟：(1)將主藥和輔料粉碎后在適宜的料器中混勻；(2)羥丙基纖維素用90％～95％乙醇溶解，成為粘合劑溶液；(3)將粘合劑溶液噴入前面的混合料進(jìn)行制粒，在40℃～60℃條件下干燥80～120分鐘，具體時(shí)間由設(shè)備的干燥效率來定，干燥過程中，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入適宜的料器中混勻；(5)將加工好的顆粒裝入包裝袋中密封。所述干燥溫度進(jìn)一步優(yōu)選為45℃～50℃。所述法羅培南鈉顆粒的另一種制備方法，包括如下步驟：(1)將主藥和輔料粉碎后在適宜的料器中混勻；(2)羥丙基纖維素和著色劑溶解于水中，制成粘合劑溶液；(3)將粘合劑溶液噴入前面的混合料中進(jìn)行制粒，之后，再向其中噴灑用乙醇溶解的芳香劑，在40℃～60℃條件下干燥80～120分鐘，具體時(shí)間由設(shè)備的干燥效率來定，干燥過程中，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入適宜的料器中混勻；(5)將加工好的顆粒裝入包裝袋中密封。所述干燥溫度進(jìn)一步優(yōu)選為45℃～50℃。法羅培南鈉遇濕遇熱均不穩(wěn)定，容易聚合，產(chǎn)生高分子聚合物。發(fā)明人用90％～95％乙醇溶解羥丙基纖維素成為粘合劑溶液，避免在濕法制粒的過程中因水份的加入而導(dǎo)致高分子聚合物的產(chǎn)生過量。同時(shí)，發(fā)明人通過不斷摸索干燥溫度，避免因溫度過高而引起聚合物的產(chǎn)生過量。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)法羅培南鈉的顆粒狀不能過分干燥，過分干燥保存后因水分減少，會(huì)引起崩解，純度、效價(jià)降低的性質(zhì)。因此，法羅培南鈉顆粒在制劑過程中既不能引入過多的水分也不能完全不加水份，同時(shí)干燥時(shí)溫度不能過高、不能過分干燥，水份需要嚴(yán)格控制在合適的范圍內(nèi)。本發(fā)明的有益之處在于：(1)用90％～95％乙醇溶解羥丙基纖維素成為粘合劑溶液，避免在濕法制粒的過程中因水份的加入而導(dǎo)致高分子聚合物的產(chǎn)生過量，同時(shí)也能保證一定水份的引入；(2)在40℃～60℃條件下干燥，避免因溫度過高而引起聚合物的產(chǎn)生過量，同時(shí)又能保證顆粒不會(huì)過于干燥；(3)將水份控制在1.4％～2.2％之間，可以將聚合物、雜質(zhì)控制在最佳范圍之內(nèi)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1處方1處方1的其制備方法1為：(1)將法羅培南鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、蔗糖、D-甘露醇、黃色5號(hào)、橙子香精放入粉碎機(jī)粉碎后在制粒機(jī)中混勻；(2)羥丙基纖維素用95％乙醇溶解，成為粘合劑溶液；(3)將粘合劑溶液噴入前面的混合料進(jìn)行制粒，將制粒后的樣品分成20份(并將該20份樣品分別編號(hào)為：1#、2#、3#、4#、……19#、20#)。取上述第1#到7#號(hào)樣品，在50℃條件下干燥，具體干燥時(shí)間見表1，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定不同干燥時(shí)間樣品的含水量，并測(cè)定不同含水量的樣品聚合物、單雜、總雜的含量。表1：50℃干燥條件下不同干燥時(shí)間樣品的水分含量樣品號(hào)1#2#3#4#5#6#7#干燥時(shí)間10分鐘20分鐘30分鐘45分鐘60分鐘90分鐘120分鐘水分(％)15.212.88.25.33.02.01.0表2：不同水份的樣品聚合物、單雜、總雜的含量結(jié)果表明：1、當(dāng)水分含量在3.0％以上時(shí)，檢測(cè)指標(biāo)隨含水量的減少，指標(biāo)成下降趨勢(shì)，但結(jié)果基本都超出標(biāo)準(zhǔn)限度控制。2、當(dāng)水分含量在1.0％以下時(shí)，檢測(cè)結(jié)果顯示，反而指標(biāo)升高，超出規(guī)定范圍，不符合要求。3、考察檢測(cè)結(jié)果顯示，法羅培南制劑的水分控制沒有一致的趨勢(shì)，但驚人發(fā)現(xiàn)水分在1.0％～3.0％之間，考察指標(biāo)符合要求，但本發(fā)明人認(rèn)為還需要深入進(jìn)一步研究。水分控制范圍的進(jìn)一步研究：取上述第8#到14#號(hào)樣品，在50℃條件下干燥，并在不同時(shí)間取樣，檢測(cè)分析水含量，并檢測(cè)聚合物、單雜、總雜的含量，結(jié)果見表3和表4。表3：50℃干燥條件下不同干燥時(shí)間樣品的水分含量樣品號(hào)8#9#10#11#12#13#14#干燥時(shí)間60分鐘70分鐘80分鐘90分鐘100分鐘115分鐘120分鐘水分(％)3.22.52.22.01.81.41.1表4：不同條件不同樣品考察情況結(jié)果表明：1、當(dāng)水分含量在1.1％～3.0％之間時(shí)，檢測(cè)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，但有超出標(biāo)準(zhǔn)限度的風(fēng)險(xiǎn)，在1.4％～2.2％范圍相關(guān)雜質(zhì)更少，顯得更穩(wěn)定。2、當(dāng)水分含量在1.0％以下時(shí)，檢測(cè)結(jié)果顯示，反而指標(biāo)升高，超出規(guī)定范圍，與之前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符。3、考察檢測(cè)結(jié)果顯示，法羅培南制劑的水分控制沒有一致的趨勢(shì)，但驚人發(fā)現(xiàn)水分在1.4％～2.2％之間，考察相關(guān)雜質(zhì)指標(biāo)最好，服用更安全。實(shí)施例2：處方1的制備方法2為：(1)將法羅培南鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、蔗糖、D-甘露醇、黃色5號(hào)、橙子香精放入粉碎機(jī)粉碎后在制粒機(jī)中混勻；(2)羥丙基纖維素和黃色5號(hào)溶解于水中，制成粘合劑溶液；(3)將粘合劑溶液噴入前面的混合料中進(jìn)行制粒，之后，再向其中噴灑用乙醇溶解的香精，在60℃條件下干燥80～120分鐘，具體時(shí)間由設(shè)備的干燥效率來定，干燥過程中，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入適宜的料器中混勻；(5)將加工好的顆粒裝入包裝袋中密封；(6)按照藥典方法檢測(cè)聚合物、單雜、總雜含量。實(shí)施例3-對(duì)比實(shí)驗(yàn)：處方1的制備方法3為：(1)將法羅培南鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉、蔗糖、D-甘露醇、黃色5號(hào)、橙子香精放入粉碎機(jī)粉碎后在制粒機(jī)中混勻；(2)羥丙基纖維素和黃色5號(hào)溶解于水中，制成粘合劑溶液；(3)將粘合劑溶液噴入前面的混合料中進(jìn)行制粒，之后，再向其中噴灑用乙醇溶解的香精，在70℃條件下干燥80～120分鐘，具體時(shí)間由設(shè)備的干燥效率來定，干燥過程中，用快速水分測(cè)定儀測(cè)定含水量，控制在1.4％～2.2％；(4)干燥品粉碎放入適宜的料器中混勻；(5)將加工好的顆粒裝入包裝袋中密封；(6)按照藥典方法檢測(cè)聚合物、單雜、總雜含量。表5：實(shí)施例2和實(shí)施例3樣品檢測(cè)結(jié)果實(shí)施例2實(shí)施例3聚合物含量(聚合物規(guī)定≤0.5％)0.31.1單雜含量(單雜規(guī)定≤1.0％)0.20.8總雜含量(總雜規(guī)定≤2.0％)0.92.5當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3