本發(fā)明涉及化學(xué)藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體而言，涉及一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：左卡尼汀：(r)-3-羧基-2-羥基-n，n，n-三甲基-1-丙胺氫氧化物，內(nèi)鹽。左卡尼汀(又稱左旋肉堿)廣泛存在于哺乳類動(dòng)物肌體組織內(nèi)的天然物質(zhì)，是哺乳動(dòng)物能量代謝必需的營養(yǎng)物質(zhì)，人類可從動(dòng)物食品中攝取，也可自身合成，主要分布于人體心肌、骨骼肌中。左卡尼汀主要功能是促進(jìn)脂類代謝，對(duì)于各種組織缺血缺氧，左卡尼汀通過增加脂類代謝、能量產(chǎn)生而提高組織器官的供能，尤其是心肌細(xì)胞、腦、腎臟等多組織器官，從而提高缺血缺氧的組織器官功能。左卡尼汀其他功能包括：促進(jìn)中等長(zhǎng)鏈脂肪酸的氧化作用，防止缺血缺氧的細(xì)胞因脂肪酸堆積導(dǎo)致酸中毒死亡；脂肪酸過氧化物酶的氧化作用；對(duì)結(jié)合的輔酶a和游離的輔酶a二者比率的緩沖作用及從酮類物質(zhì)、丙酮酸、氨基酸(包括支鏈氨基酸)中產(chǎn)生能量，去除過高輔酶a的毒性，調(diào)節(jié)血中氨的濃度。主要用于慢性腎衰長(zhǎng)期血透病人因繼發(fā)性肉堿缺乏產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高血脂癥、以及低血壓和透析中肌肉痙攣等。也廣泛用于各種組織缺血、缺氧性疾病治療，尤其適于治療缺血性心律失常、穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭治療機(jī)等心臟方面疾病。左卡尼汀有小容量注射劑和凍干粉針劑兩種劑型。目前，制備左卡尼汀凍干粉針劑，為了增加穩(wěn)定性而經(jīng)常加入各種緩沖系統(tǒng)，如：氯化鈉和枸櫞酸緩沖液，或用能引起酸中毒而易導(dǎo)致死亡的非藥用輔料——乳酸作為ph調(diào)節(jié)劑，給產(chǎn)品安全帶來隱患。而本發(fā)明不用緩沖系統(tǒng)、僅使用輔料甘露醇作為凍干骨架，處方合理、工藝簡(jiǎn)單，有鑒于此，特提出本發(fā)明。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一目的在于提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的組合物，以解決該凍干粉針劑需要添加各種穩(wěn)定劑才能保持產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定這一問題。該組合物是由左卡尼汀和甘露醇組成，所述左卡尼汀與甘露醇的質(zhì)量比為1:(1.0～1.5)，不添加任何穩(wěn)定劑，利用優(yōu)選的工藝參數(shù)和產(chǎn)品自身穩(wěn)定性，所制備產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可達(dá)36個(gè)月，比一般凍干粉針劑穩(wěn)定性保持24個(gè)月還長(zhǎng)12個(gè)月。本發(fā)明的第二目的在于提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，依照優(yōu)選后的工藝參數(shù)，用無菌操作法將藥物溶液過濾除菌，分裝于滅菌的西林瓶中，經(jīng)過冷凍、抽真空使得凍結(jié)水分直接升華除去，升溫干燥后留下塊狀固體，壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，即得。該凍干粉針劑不添加穩(wěn)定劑，利用優(yōu)選的工藝參數(shù)和產(chǎn)品自身穩(wěn)定性質(zhì)，避免了添加穩(wěn)定劑給產(chǎn)品帶來的安全隱患，具有組合物配方合理、制備工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、臨床不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，可以長(zhǎng)期生產(chǎn)供臨床使用。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：(1)、將甘露醇加入注射用水中攪拌使之溶解，然后加入左卡尼汀攪拌使之溶解，溶解后再加入適量的注射用水繼續(xù)攪拌，得到混合液；(2)、調(diào)節(jié)混合液的ph＝6.5～8.5，加入活性炭并加入注射用水定容，攪拌吸附后除炭過濾，再經(jīng)過濾芯過濾，藥液攪拌后除菌過濾，然后分裝；優(yōu)選的，所述分裝采用西林瓶，更優(yōu)選的西林瓶容積為15～20ml；優(yōu)選的，定容后每7～8ml溶液中含有1g左卡尼??；(3)、分裝后進(jìn)行真空冷凍干燥操作，先在-40～-45℃預(yù)凍2～3小時(shí)，然后在-45～-15℃升華15～18小時(shí)，再在-15～0℃升華11～13小時(shí)，最后干燥，得到左卡尼汀凍干粉；優(yōu)選的，干燥溫度為40～50℃，干燥時(shí)間為2～3小時(shí)，更優(yōu)選的干燥溫度為40～45℃；；優(yōu)選的所述干燥后還包括：壓膠塞、出箱、軋鋁蓋的操作。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述左卡尼汀與甘露醇的質(zhì)量比為1:(1.0～1.5)。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述將甘露醇加入注射用水中攪拌使之溶解的過程中，所述注射用水溫度為60～70℃。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述溶解后再加入適量的注射用水繼續(xù)攪拌的過程中，所述注射用水溫度為低于60℃，更優(yōu)選的，所述攪拌時(shí)間不小于10分鐘。優(yōu)選的，在步驟(2)中，采用鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)所述混合液的ph＝6.5～8.5，更優(yōu)選的，所述鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液的濃度為1.0～2.0mol/l。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述活性炭用量按照定容后溶液的體積每100ml加入1～2g計(jì)算，更優(yōu)選的，所述活性炭在加入之前用適量注射用水制成濕炭。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述攪拌吸附后除炭過濾的過程中，采用鈦棒進(jìn)行除炭過濾，所述鈦棒的孔徑為1～5微米，更優(yōu)選的，所述攪拌吸附時(shí)間為15～30分鐘。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述濾芯過濾的濾芯孔徑為0.45～1.2微米。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述攪拌后除菌過濾的過程中，所述除菌過濾的濾器孔徑不大于0.22微米，更優(yōu)選的濾器孔徑為0.22微米，更優(yōu)選的，所述攪拌時(shí)間不小于10分鐘。優(yōu)選的，所述制備方法所制備的注射用左卡尼汀凍干粉針劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：(1)本申請(qǐng)所提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的組合物，該組合物由左卡尼汀和甘露醇組成，輔料簡(jiǎn)單僅僅使用甘露醇，處方構(gòu)成合理、不添加任何穩(wěn)定劑，利用產(chǎn)品自身性質(zhì)保持穩(wěn)定，避免了穩(wěn)定劑給產(chǎn)品帶來安全隱患。(2)本申請(qǐng)所提供一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，具有制備工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、有效期長(zhǎng)達(dá)30個(gè)月等優(yōu)點(diǎn)，產(chǎn)品可以長(zhǎng)期生產(chǎn)供臨床使用，不良反應(yīng)極少。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列所描述的實(shí)施例是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例，僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。實(shí)施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。一種注射用左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：(1)、將甘露醇加入注射用水中攪拌使之溶解，然后加入左卡尼汀攪拌使之溶解，溶解后再加入適量的注射用水繼續(xù)攪拌，得到混合液；(2)、調(diào)節(jié)混合液的ph＝6.5～8.5，加入活性炭并加入注射用水定容，攪拌吸附后除炭過濾，再經(jīng)過濾芯過濾，藥液攪拌后除菌過濾，然后分裝；優(yōu)選的，所述分裝采用西林瓶，更優(yōu)選的西林瓶容積為15～20ml；優(yōu)選的，定容后每7～8ml溶液中含有1g左卡尼??；(3)、分裝后進(jìn)行真空冷凍干燥操作，先在-40～-45℃預(yù)凍2～3小時(shí)，然后在-45～-15℃升華15～18小時(shí)，再在-15～0℃升華11～13小時(shí)，最后干燥，得到左卡尼汀凍干粉；優(yōu)選的，干燥溫度為40～50℃，干燥時(shí)間為2～3小時(shí)，更優(yōu)選的干燥溫度為40～45℃；優(yōu)選的所述干燥后還包括：壓膠塞、出箱、軋鋁蓋的操作。在本申請(qǐng)中，左卡尼汀凍干粉針劑的制備方法，是用無菌操作法將濾過除菌的藥物溶液分裝于滅菌的西林瓶中，經(jīng)過冷凍、抽真空使得凍結(jié)水分直接升華除去，升溫干燥后留下塊狀固體，壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，即得。具有制備工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，可以長(zhǎng)期生產(chǎn)供臨床使用。制備過程中，著重對(duì)處方組成、活性炭添加量、ph值控制及凍干曲線等參數(shù)篩選獲得進(jìn)行了一系列的研究和篩選。在本申請(qǐng)中，采用注射用水為溶劑，左卡尼汀原料易溶于水，注射用水是制備最常用且廉價(jià)易得的溶劑，同是也考慮到左卡尼汀在水溶液中的穩(wěn)定性。甘露醇是凍干制劑首選輔料，制備后的左卡尼汀凍干粉粉針劑，外觀性狀理想，塊狀飽滿，并且成品在水中可以迅速溶解。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述左卡尼汀與甘露醇的質(zhì)量比為1:(1.0～1.5)。在本申請(qǐng)中，甘露醇作為凍干制劑輔料，其質(zhì)量不小于加入的左卡尼汀。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述將甘露醇加入注射用水中攪拌使之溶解的過程中，所述注射用水溫度為60～70℃。在本申請(qǐng)中，溫度為60～70℃的注射用水有利于甘露醇迅速溶解而不破壞甘露醇的性質(zhì)。優(yōu)選的，在步驟(1)中，所述溶解后再加入適量的注射用水繼續(xù)攪拌的過程中，所述注射用水溫度低于60℃，更優(yōu)選的，所述攪拌時(shí)間不小于10分鐘。在本申請(qǐng)中，加入注射用水的溫度低于60℃，以避免破壞左卡尼汀的穩(wěn)定性。優(yōu)選的，在步驟(2)中，采用鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)所述混合液的ph＝6.5～8.5，更優(yōu)選的，所述鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液的濃度為1.0～2.0mol/l。在本申請(qǐng)中，選用由中國藥典收載并在制藥行業(yè)經(jīng)常使用的鹽酸或者氫氧化鈉溶液作為溶液的ph調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述活性炭用量按照定容后溶液的體積每100ml加入1～2g計(jì)算，更優(yōu)選的，所述活性炭在加入之前用適量注射用水制成濕炭。在本申請(qǐng)中，活性炭常用于吸附藥液中原輔料帶來的雜質(zhì)和熱源，提高藥品質(zhì)量。但用量過大，一方面吸附主藥，使藥物含量降低；另一方面活性炭本身也會(huì)給藥液帶來雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，因此需要選擇合適的活性炭用量。按照定容后溶液體積每100ml加入1～2g活性炭，藥液澄清度合格，且對(duì)左卡尼汀吸附不顯著。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述攪拌吸附后除炭過濾的過程中，采用鈦棒進(jìn)行除炭過濾，所述鈦棒的孔徑為1～5微米，更優(yōu)選的，所述攪拌吸附時(shí)間為15～30分鐘。鈦棒的孔徑在1～5微米之間，可以有效過濾溶液中的活性炭。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述濾芯過濾的濾芯孔徑為0.45～1.2微米。優(yōu)選的，在步驟(2)中，所述攪拌后除菌過濾的過程中，所述除菌過濾的濾器孔徑不大于0.22微米，更優(yōu)選的濾器孔徑為0.22微米，更優(yōu)選的，所述攪拌時(shí)間不小于10分鐘。除菌濾芯的濾器孔徑不大于0.22微米，否則不能有效除菌。優(yōu)選使用孔徑為0.22微米的濾芯。在本申請(qǐng)中，藥液分別進(jìn)行除炭、除菌過濾，過濾中依次減小過濾器的孔徑，有助于過濾活性炭、雜質(zhì)和微生物，得到合格藥液。優(yōu)選的，所述的制備方法所制備的注射用左卡尼汀凍干粉針劑。在本申請(qǐng)中，真空冷凍干燥之前需要對(duì)處方配制的溶液進(jìn)行共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)確定，以便制定凍干曲線。共晶點(diǎn)是指物料中的水分全部?jī)鼋Y(jié)的溫度。要保證藥物完全凍結(jié)，預(yù)凍溫度一般要比共晶點(diǎn)低10～20℃。若預(yù)凍溫度過低，增加能耗和生產(chǎn)成本；若預(yù)凍溫度高于共晶點(diǎn)，則不能保證藥物中的水分完全凍結(jié)，水分將不能完全以冰的形式升華，殘留水分導(dǎo)致藥物在干燥過程中發(fā)生塊狀物收縮變形、甚至融化。另外，未凍結(jié)的水分中所含溶質(zhì)，在干燥過程中可能隨內(nèi)部水分向塊狀物表面遷移，出現(xiàn)凍干塊狀物表面硬化現(xiàn)象。物料共熔點(diǎn)是指完全凍結(jié)的物料，當(dāng)溫度升至某一值時(shí)，物料內(nèi)部的冰晶開始熔化時(shí)的溫度。升華時(shí)加熱溫度不能快速高于共熔點(diǎn)，沒除盡的水分會(huì)在物料內(nèi)部產(chǎn)生氣泡或充氣膨脹，影響凍干制品的外觀性狀。故測(cè)定物料的共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)，對(duì)冷凍干燥工藝方案的制定及優(yōu)化極為重要。在本申請(qǐng)中，按照所述方法制備的注射用左卡尼汀凍干粉針劑，性狀為白色凍干塊狀物，ph值在6.5～8.5，有關(guān)物質(zhì)不大于1％，含量在95.0％～105.0％之間，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。該凍干粉針劑不添加穩(wěn)定劑，利用產(chǎn)品自身性質(zhì)保持穩(wěn)定，避免了穩(wěn)定劑給產(chǎn)品帶來安全隱患。實(shí)施例1處方：制備方法：(1)將膠塞洗滌、滅菌、干燥冷卻后備用；將西林瓶洗滌、干燥、滅菌、降溫后使用；將鋁蓋洗滌、干燥冷卻后備用。(2)準(zhǔn)確稱取甘露醇、左卡尼汀，將濃配罐加入總體積60％的60～70℃的注射用水中，開啟攪拌器，加入甘露醇，攪拌使溶解，再加入左卡尼汀，攪拌使溶解，加入60℃以下的注射用水至總體積的95％，攪拌10分鐘以上，用1.0mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值為6.5。(3)稱量1％(w/v)的活性炭14g，用適量注射用水制成濕炭后，倒入濃配罐中，定容至全量，攪拌吸附30分鐘，通過1μm的鈦棒除炭過濾，再經(jīng)0.45μm濾芯至稀配罐中，藥液攪拌10分鐘以上，質(zhì)檢員抽取樣品送化驗(yàn)室進(jìn)行中間品檢測(cè)，中間品檢驗(yàn)合格后，對(duì)藥液進(jìn)行除菌過濾，濾器孔徑為0.22μm，藥液傳至灌裝間的貯液罐。(4)將藥液進(jìn)行灌裝，每瓶7ml，分裝于15ml西林瓶中，半壓膠塞。(5)真空冷凍干燥：預(yù)凍：溫度為-40℃，預(yù)凍2小時(shí)。升華：溫度為-45℃～-15℃下升華15小時(shí)，然后在溫度為-15℃～0℃下升溫11小時(shí)；干燥：溫度40℃保持2小時(shí)；最后凍干機(jī)停機(jī)后，壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，即得。實(shí)施例2處方：制備方法：(1)同實(shí)施例1中的步驟(1)。(2)與實(shí)施例1基本相同，只是用2.0mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值為6.5。(3)同實(shí)施例1中的步驟(3)。(4)同實(shí)施例1中的步驟(4)。(5)真空冷凍干燥：預(yù)凍：溫度為-45℃，預(yù)凍3小時(shí)。升華：溫度為-45℃～-15℃下升華18小時(shí)，然后在溫度為-15℃～0℃下升溫13小時(shí)；干燥：溫度50℃保持3小時(shí)；然后凍干機(jī)停機(jī)后，壓膠塞，出箱，軋鋁蓋，即得。實(shí)施例3處方：制備方法：與實(shí)施例1相同。實(shí)施例4處方：與實(shí)施例1相同。制備方法：制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(2)中，用1.0mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值為7.0。實(shí)施例5處方：與實(shí)施例1相同。制備方法：制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(2)中，用1.0mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值為8.0。實(shí)施例6處方：與實(shí)施例1相同。制備方法：制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(2)中，用1.0mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值為8.5。實(shí)施例7處方：與實(shí)施例1相同。制備方法：制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(3)中，稱量2％(w/v)的活性炭140g，除炭過濾的鈦棒由5μm代替1μm，濾芯由1.2μm代替0.45μm。對(duì)比例1制備方法與實(shí)施例1相同，只是在實(shí)施例1處方中，使用1000g乳糖代替1300g甘露醇。對(duì)比例2制備方法與實(shí)施例1相同，只是在實(shí)施例1處方中，使用1000g右旋糖酐代替1300g甘露醇。對(duì)比例3制備方法與實(shí)施例1相同，只是在實(shí)施例1處方中，使用500g甘露醇代替1300g甘露醇。對(duì)比例4制備方法與實(shí)施例1相同，只是在實(shí)施例1處方中，使用666.5g甘露醇和280g乳糖代替1300g甘露醇。對(duì)比例5制備方法與實(shí)施例1相同，只是在實(shí)施例1處方中，使用400.5g甘露醇和420g乳糖代替1300g甘露醇。對(duì)比例6處方與實(shí)施例1相同，制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(2)中，未進(jìn)行ph調(diào)節(jié)，檢測(cè)原液ph＝7.5。對(duì)比例7處方與實(shí)施例1相同，制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(3)中，不添加活性炭進(jìn)行吸附。對(duì)比例8處方與實(shí)施例1相同，制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(3)中，稱量0.5％(w/v)活性炭35g。對(duì)比例9處方與實(shí)施例1相同，制備方法與實(shí)施例1基本相同，只是在步驟(3)中，稱量2.5％(w/v)活性炭175g。實(shí)驗(yàn)例1左卡尼汀在溶劑中的穩(wěn)定性測(cè)試由于本品制備過程中首先要將藥物溶解，左卡尼汀原料易溶于水，注射用水是制備最常用且廉價(jià)易得的溶劑，需要考察左卡尼汀在水溶液中的穩(wěn)定性。具體方法：將200g左卡尼汀加入到1400ml(60～70℃)注射用水中，攪拌使溶解，溫度保持在60～70℃，0、1、3、8、24小時(shí)分別檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)，考察穩(wěn)定性，結(jié)果見表1。表1穩(wěn)定性考察測(cè)試結(jié)果時(shí)間/h013824有關(guān)物質(zhì)含量/％0.660.690.720.710.76實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，左卡尼汀在水溶液中穩(wěn)定性較好，可選注射用水為本品的溶劑。實(shí)驗(yàn)例2左卡尼汀凍干粉針劑中輔料的影響實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1-3與對(duì)比例1-5進(jìn)行了輔料品種、用量對(duì)產(chǎn)品性狀、復(fù)溶(10ml水溶解)的影響實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表2。表2輔料品種、用量對(duì)樣品性狀、復(fù)溶影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例1-3、對(duì)比例3，單獨(dú)使用甘露醇并調(diào)節(jié)用量，可得到性狀、復(fù)溶速度比較理想的樣品，實(shí)施例1最為理想，選為處方。實(shí)驗(yàn)例3ph對(duì)左卡尼汀凍干粉針劑的影響對(duì)實(shí)施例1、4、5、6，以及對(duì)比例6所提供的樣品進(jìn)行考察。結(jié)果見表3。表3ph對(duì)左卡尼汀凍干粉針劑的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果序號(hào)中間品有關(guān)物質(zhì)/％中間品含量/％配制調(diào)節(jié)后ph成品ph值實(shí)施例10.7699.146.56.4實(shí)施例40.7699.077.07.1實(shí)施例50.74101.348.07.9實(shí)施例60.71100.548.58.4對(duì)比例60.7298.527.57.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ph值在6.5～8.5范圍內(nèi)，藥物溶液穩(wěn)定性較好，配制調(diào)節(jié)后藥液ph值與成品ph值無較大偏離。實(shí)驗(yàn)例4活性炭用量對(duì)左卡尼汀凍干粉針劑的影響對(duì)實(shí)施例1、7，以及對(duì)比例7-9所提供的樣品進(jìn)行考察。結(jié)果見表4。表4活性炭用量對(duì)左卡尼汀凍干粉針劑的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果序號(hào)活性炭添加量(w/v)左卡尼汀含量/％澄清度實(shí)施例11％98.87合格實(shí)施例72％96.04合格對(duì)比例70％100.9不合格對(duì)比例80.5％99.51不合格對(duì)比例92.5％95.72不合格實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1％～2％(g/ml)活性炭的樣品澄清度合格，且對(duì)左卡尼汀吸附不顯著，故活性炭用量可選用1％～2％。實(shí)施例1使用鈦棒1微米，濾芯0.45微米，實(shí)施例7使用鈦棒5微米、濾芯1.2微米過濾，樣品澄清度合格，故鈦棒選用1～5微米，濾芯選用0.45～1.2微米進(jìn)行藥液過濾。實(shí)驗(yàn)例5共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)確定本申請(qǐng)對(duì)實(shí)施例1所提供的處方，進(jìn)行共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)測(cè)試。測(cè)試方法有熱分析法和電阻法，我們采用熱分析法，具體方法(200瓶)：使用美國thermedanalysis公司q100差示掃描量熱法，按照實(shí)施例1的處方，準(zhǔn)確稱量甘露醇和左卡尼汀，甘露醇、左卡尼汀先后加入到總體積60％的840ml注射用水中(60～70℃)，攪拌使溶解，加注射用水(60℃以下)至總體積的95％，用1.0mol/l鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)及檢測(cè)ph值在6.5～8.5之間，定容至全量1400ml。取上述配制的樣品以每分鐘5℃降溫速度從20℃降溫到-60℃，測(cè)得共晶點(diǎn)為-20℃。再將樣品以每分鐘5℃的升溫速度，從-60℃升溫到10℃，測(cè)得共熔點(diǎn)為-20℃。實(shí)驗(yàn)例6左卡尼汀凍干粉針劑水分測(cè)定對(duì)實(shí)施例1-7得到的凍干粉針劑進(jìn)行水分測(cè)試實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表5。表5水分測(cè)定結(jié)果序號(hào)性狀水分/％實(shí)施例1塊狀物疏松、飽滿1.9實(shí)施例2塊狀物堅(jiān)硬、致密1.5實(shí)施例3塊狀物堅(jiān)硬、致密1.2實(shí)施例4塊狀物疏松、飽滿1.4實(shí)施例5塊狀物疏松、飽滿1.6實(shí)施例6塊狀物疏松、飽滿1.3實(shí)施例7塊狀物疏松、飽滿1.8實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，按照本申請(qǐng)所提供的凍干曲線制備的樣品，水分不超過3％，外觀性狀良好，符合凍干品的要求。實(shí)驗(yàn)例7左卡尼汀凍干粉針劑長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察依據(jù)《中國藥典》附錄《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)要求，按照實(shí)施例1的處方和制備方法批量生產(chǎn)三批產(chǎn)品，市售包裝，在穩(wěn)定25℃±2℃，相對(duì)濕度60％±10％的條件下放置，在0、3、6、9、12、18、24、30、36個(gè)月檢查性狀、ph值、有關(guān)物質(zhì)、左卡尼汀含量。長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果見表6。表6按照實(shí)施例1批量生產(chǎn)三品產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果注：表中的含量均指左卡尼汀的含量。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求：性狀為白色凍干塊狀物，含量95～105％，有關(guān)物質(zhì)不得大于1％，ph值在6.5～8.5。三批批量生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行三年長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，性狀、ph值、含量、有關(guān)物質(zhì)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且比較穩(wěn)定，表明注射用左卡尼汀凍干粉針劑處方構(gòu)成合理、制備工藝穩(wěn)定可靠，，故制定產(chǎn)品有效期為30個(gè)月。盡管已用具體實(shí)施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應(yīng)意識(shí)到，以上各實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對(duì)其限制；本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對(duì)前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對(duì)其中部分或者全部技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實(shí)施例技術(shù)方案的范圍；因此，這意味著在所附權(quán)利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有這些替換和修改。當(dāng)前第1頁12