本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護(hù)或促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。現(xiàn)有左旋奧拉西坦無菌粉末其主要存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品均一性不好，上下層性狀不一致，穩(wěn)定性差，貨架期短，無菌檢驗(yàn)不合格，注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、貨架期長的左旋奧拉西坦無菌粉末。本發(fā)明的另一目的在于提供上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲醇中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)特定的附加劑種類配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，再配合特定的制備方法，可使上述左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、易形成骨架，不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，均一性好，產(chǎn)品上下層性狀一致，無菌符合要求，貨架期延長，并且可以使產(chǎn)品在使用過程中患者疼痛感下降，患者順應(yīng)性好；上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由左旋奧拉西坦，l-絲氨酸，甘露醇，聚乙二醇，苯酚，苯甲醇為原輔料，以濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋步驟制備而得；其中所述原輔料用量為重量百分比的左旋奧拉西坦52％～60％，l-絲氨酸15％～23％，甘露醇20％～27％，聚乙二醇20001％～5％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～3％；所述濃配步驟為將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液；稀配步驟為向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗(yàn)合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中；冷凍干燥步驟為快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘；然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。最優(yōu)選的上述穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：左旋奧拉西坦54％～57％，l-絲氨酸17％～20％，甘露醇22％～25％，聚乙二醇20002％～3％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～2％；將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗(yàn)合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘。然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末的制備方法有講究，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘。然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，產(chǎn)品均一性好，上下層性狀一致，無菌檢驗(yàn)符合要求，并且本品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.26％，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長達(dá)24月，注射過程中患者疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦54l-絲氨酸18甘露醇23聚乙二醇20003苯酚1苯甲醇1制成1000瓶制劑工藝：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入左旋奧拉西坦5倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢?，溶解后，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：快速將導(dǎo)熱油溫度冷凍至-40℃，保持恒溫60分鐘，以5℃/小時(shí)升溫至-10℃，保持恒溫80分鐘，在快速冷卻至-40℃，恒溫冷凍120分鐘。然后抽真空干燥，以10℃/小時(shí)升溫至，-10℃恒溫150分鐘；以4℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫300分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束。4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的注射用奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、可見異物、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末抗菌能力實(shí)驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾熳笮龏W拉西坦無菌粉末的抗菌能力。2.試驗(yàn)方法：取實(shí)施例1所制得的樣品與對照樣品(按實(shí)施例1制備方法制得)各20瓶，開啟瓶蓋后置于自然條件下(溫度25℃±5℃，相對濕度70％±10％)放置15天，分別于0天、5天、10天、15天取樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取5瓶，照2010年版中國藥典進(jìn)行無菌檢測，樣品配制處方見下表：3.試驗(yàn)結(jié)果：4.結(jié)論：實(shí)施例1樣品的抗菌能力強(qiáng)于對照樣品。實(shí)驗(yàn)三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：按實(shí)施例1制得的一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末作為供試品，未加苯甲醇的處方按實(shí)施例1制得的左旋奧拉西坦無菌粉末作為對照樣品；目的：比較兩種左旋奧拉西坦無菌粉末注射過程中的疼痛程度方法：取實(shí)驗(yàn)用小白鼠，皮下注射左旋奧拉西坦無菌粉末(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只7只23.3％對照樣品30只22只73.3％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實(shí)施例2一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦57l-絲氨酸17甘露醇22聚乙二醇20002苯酚1苯甲醇1制成1000瓶制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月?？咕芰?shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例2樣品的抗菌能力強(qiáng)于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實(shí)施例3一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下步驟制得：成分用量(重量百分比％)左旋奧拉西坦55l-絲氨酸18甘露醇22聚乙二醇20003苯酚1苯甲醇1制成1000瓶制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月?？咕芰?shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例3樣品的抗菌能力強(qiáng)于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實(shí)施例4-6：一種穩(wěn)定性好的左旋奧拉西坦無菌粉末，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月。抗菌能力實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明實(shí)施例4、5、6樣品的抗菌能力強(qiáng)于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。當(dāng)前第1頁12