本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種注(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末及其制備方法。
背景技術(shù)：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進(jìn)學(xué)習(xí)，增強(qiáng)記憶力的新型中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護(hù)和促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)的特征。與其他神經(jīng)藥物不同的一點(diǎn)是它們的上述作用并不通過網(wǎng)狀系統(tǒng)或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關(guān)注和興趣，對(duì)該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學(xué)名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，為意大利isfs.p.a公司于1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露于us4118396)，是環(huán)gabob衍生物，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，促進(jìn)腦代謝，透過血腦屏障，對(duì)特異性中樞神經(jīng)道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對(duì)腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內(nèi)感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，并且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)和制備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結(jié)果證明s構(gòu)型(左旋)的奧拉西坦的藥效強(qiáng)于r構(gòu)型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下所示。現(xiàn)有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末其主要存在制備過程雜質(zhì)增加明顯、無固定形狀、不易形成骨架，產(chǎn)品在凍干過程中易出現(xiàn)噴瓶現(xiàn)象，穩(wěn)定性差，貨架期短，并 且產(chǎn)品注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好、貨架期長的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺32％～53％、附加劑47％～68％，其中所述輔料為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉，甲硫氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲醇中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇特定的輔料種類，配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，可使得上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末在制備過程雜質(zhì)量增加較小、產(chǎn)品具有固定形狀、易形成骨架，在冷凍干燥過程中不會(huì)出現(xiàn)噴瓶現(xiàn)象，產(chǎn)品貨架期延長，并且產(chǎn)品注射過程疼痛感有所減輕；上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺36％～43％，l-絲氨酸22％～26％，甘露醇18％～25％，谷氨酸鈉8％～15％，甲硫氨酸3％～9％、苯甲醇1％～3％。為了進(jìn)一步使得產(chǎn)品在制備過程中雜質(zhì)增加量更小，貨架期更長，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺38％～41％，l-絲氨酸23％～25％，甘露醇20％～23％，谷氨酸鈉10％～13％，甲硫氨酸4％～6％、苯甲醇1％～2％。上述所需原輔料，均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，市場上均可購買到。一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個(gè)過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時(shí)升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末制備過程中雜質(zhì)增加較少、雜質(zhì)增加量僅為0.03％，產(chǎn)品具有固定形狀、在凍干制備過程中無噴瓶現(xiàn)象，并且本品雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.28％，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，貨架期長達(dá)24月，患者注射過程中疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實(shí)質(zhì)的情況下，對(duì)本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、賦形劑置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水?dāng)嚢瑁芙夂?，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向?yàn)V液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至7.0，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗(yàn)合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機(jī)中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個(gè)過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時(shí)升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時(shí)升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時(shí)升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時(shí)前箱真空降達(dá)到10pa/10分時(shí)，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進(jìn)行軋蓋，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗(yàn)來進(jìn)一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)驗(yàn)一：本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實(shí)施例1制得加速實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實(shí)驗(yàn)箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時(shí)間：0、1、2、3、6月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：加速實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項(xiàng)檢測指標(biāo)質(zhì)量相當(dāng)，表明本品加速實(shí)驗(yàn)6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實(shí)驗(yàn)方法：將實(shí)施例1制得的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時(shí)間取樣，對(duì)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。加速實(shí)驗(yàn)溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時(shí)間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標(biāo)：性狀、可見異物、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗(yàn)穩(wěn)定性記錄：長期試驗(yàn)表明：本品長期試驗(yàn)24個(gè)月性狀、可見異物、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的各項(xiàng)相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗(yàn)24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個(gè)月，長期試驗(yàn)仍在繼續(xù)考察過程中。實(shí)驗(yàn)二：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末冷凍干燥過程中噴瓶現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)1.試驗(yàn)?zāi)康模嚎疾敛煌幏皆诶鋬龈稍镞^程中的噴瓶現(xiàn)象。2.試驗(yàn)方法：統(tǒng)計(jì)實(shí)施例1樣品與對(duì)照樣品在制備過程中發(fā)生噴瓶現(xiàn)象的百分率，對(duì)照樣品處方見下表：對(duì)照樣品處方(以重量百分比計(jì)％)3.試驗(yàn)結(jié)果：編號(hào)發(fā)生噴瓶瓶數(shù)總觀察瓶數(shù)噴瓶百分率％實(shí)施例101000對(duì)照樣品41100414.結(jié)論：實(shí)施例1樣品在冷凍干燥過程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象，而對(duì)照樣品發(fā)生噴瓶現(xiàn)象為41％，故可認(rèn)為加入谷氨酸鈉可有效降低本品發(fā)生噴瓶的概率。實(shí)驗(yàn)三：本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末制備過程對(duì)雜質(zhì)增加的影響1.實(shí)驗(yàn)材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末樣品：按實(shí)施例1制備。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末對(duì)照樣品：為缺少甲硫氨酸的樣品，其制備工藝同實(shí)施例1。2.實(shí)驗(yàn)方法：實(shí)施例1制備過程中，分別在制備前后取樣，檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察制備 過程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。同時(shí)，取缺少甲硫氨酸的處方作為對(duì)照處方，按實(shí)施例1的制備方法制備，同樣在制備前后取樣檢測其有關(guān)物質(zhì)，考察制備過程對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響。3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表：供試品制備前有關(guān)物質(zhì)％制備后有關(guān)物質(zhì)％制備過程有關(guān)物質(zhì)增加量％實(shí)施例10.15％0.18％0.03％對(duì)照樣品10.15％0.33％0.18％4.實(shí)驗(yàn)結(jié)論：實(shí)施例1的處方，制備過程有關(guān)物質(zhì)增加僅為0.03％，明顯優(yōu)于對(duì)照樣品。實(shí)驗(yàn)四：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)試驗(yàn)樣品：按實(shí)施例1制得的一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末作為供試品，未加苯甲醇的處方按實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末作為對(duì)照樣品；目的：比較兩種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針注射過程中的疼痛程度方法：取實(shí)驗(yàn)用小白鼠，皮下注射(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會(huì)發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強(qiáng)弱，供試品與對(duì)照樣品各重復(fù)30次試驗(yàn)；試驗(yàn)結(jié)果：試驗(yàn)結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實(shí)驗(yàn)樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個(gè)體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只3只10.0％對(duì)照樣品30只26只86.7％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例2一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例2樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月；實(shí)施例2樣品在冷凍干燥過程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象。實(shí)施例2制備過程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例3一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下步驟制得：制劑工藝：照實(shí)施例1的制備工藝制得。按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例3樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月；實(shí)施例3樣品在冷凍干燥過程中未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象。實(shí)施例3制備過程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例3樣品 注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。實(shí)施例4-6：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺無菌粉末，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實(shí)施例1：按實(shí)施例1的試驗(yàn)方法，實(shí)施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個(gè)月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個(gè)月；實(shí)施例4、5、6樣品在冷凍干燥過程中均未發(fā)生噴瓶現(xiàn)象。實(shí)施例4、5、6制備過程對(duì)雜質(zhì)增加的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本品在制備過程中產(chǎn)品雜質(zhì)增加量均較小，滿足產(chǎn)品要求。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗(yàn)結(jié)果表明，實(shí)施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對(duì)照樣品。當(dāng)前第1頁12