本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種注射用美洛西林鈉凍干粉針劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

美洛西林鈉(mezlocilln sodium)的化學(xué)名稱(chēng)為(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.O]-庚烷-2-甲酸鈉鹽，是一種半合成青霉素類(lèi)抗生素，對(duì)銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬以及對(duì)青霉素敏感的革蘭陽(yáng)性球菌均有抑菌作用。

現(xiàn)有技術(shù)通過(guò)添加各種凍干支撐劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑等附加劑，以解決美洛西林鈉穩(wěn)定較差的問(wèn)題。因此，在提高制劑穩(wěn)定性的前提下，如果能夠采用注射劑中常用的輔料，且用量盡量少，這是本領(lǐng)域人員和患者更易于接受的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過(guò)大量試驗(yàn)對(duì)附加劑進(jìn)行篩選，提供一種穩(wěn)定性高、輔料種類(lèi)少、工藝簡(jiǎn)單的注射用美洛西林鈉凍干粉針劑及其制備方法。

本發(fā)明的第一個(gè)目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種注射用美洛西林鈉凍干粉針劑，所述的凍干粉針劑中由美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯組成，美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯的重量用量比為10:0.1-0.4:0.01-0.05。

所述的注射用美洛西林鈉凍干粉針劑，所述的制備方法包括洗瓶滅菌干燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍干前藥液配制，灌裝凍干和軋蓋步驟；

所述的凍干前藥液配制步驟按如下方法操作：稱(chēng)取處方量的美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯，加入冷至10-30℃的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過(guò)濾，送樣檢測(cè)半成品藥液含量，調(diào)節(jié)pH值到5.5-6.8，將確定含量的藥液經(jīng)0.2μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝；

所述的灌裝凍干步驟按如下方法操作：先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至-45℃以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。

所述的注射用美洛西林鈉凍干粉針劑，所述美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯的重量用量比為10:0.1-0.3:0.01-0.04。

所述的注射用美洛西林鈉凍干粉針劑，所述美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯的重量用量比為10:0.2:0.03。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的注射用美洛西林鈉凍干粉針劑及其制備方法具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步：

(1)穩(wěn)定性高。本發(fā)明人創(chuàng)造性地將異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯引入輔料，從而避免美洛西林鈉降解；制劑穩(wěn)定性得到了非常顯著的提高，獲得了意想不到的技術(shù)效果。

(2)工藝簡(jiǎn)單，適合大生產(chǎn)要求。

具體實(shí)施例

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的制備過(guò)程和有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1美洛西林鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝

制備工藝：

洗瓶滅菌干燥：先將西林瓶通過(guò)超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。

丁基膠塞處理：將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121℃蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。

鋁塑蓋處理：將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。

藥液的配制：稱(chēng)取處方量的美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯，加入冷至10-15℃的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過(guò)濾，測(cè)定藥液pH為5.5，送樣檢測(cè)半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。

灌裝、加塞：先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至-45℃以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。

軋蓋：樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。

實(shí)施例2美洛西林鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝

制備工藝：

洗瓶滅菌干燥：先將西林瓶通過(guò)超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。

丁基膠塞處理：將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121℃蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。

鋁塑蓋處理：將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。

藥液的配制：稱(chēng)取處方量的美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯，加入冷至20℃左右的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過(guò)濾，測(cè)定藥液pH為6.8，送樣檢測(cè)半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。

灌裝、加塞：先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至-45℃以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。

軋蓋：樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。

實(shí)施例3美洛西林鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝

制備工藝：

洗瓶滅菌干燥：先將西林瓶通過(guò)超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。

丁基膠塞處理：將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121℃蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。

鋁塑蓋處理：將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。

藥液的配制：稱(chēng)取處方量的美洛西林鈉、異煙酰胺、沒(méi)食子酸丙酯，加入冷至15-20℃的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過(guò)濾，測(cè)定藥液pH為6.0，送樣檢測(cè)半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。

灌裝、加塞：先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至-45℃以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。

軋蓋：樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。

對(duì)比實(shí)施例1美洛西林鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝

美洛西林鈉 1重量份

檸檬酸鈉 0.05重量份。

制備方法：

1)用注射用水溶解檸檬酸鈉，制成30％(g/ml)的檸檬酸鈉溶液；

2)用注射用水溶解美洛西林鈉，該注射用水的量為全量的50％；

3)向2)得到的美洛西林鈉溶液中加入1)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到美洛西林鈉檸檬酸鈉溶液；

4)向3)得到的溶液中加入針用活性炭，過(guò)濾，濾液補(bǔ)足注射用水至全量；

5)將4)得到的溶液灌裝至凍干瓶中，冷凍干燥。

對(duì)比實(shí)施例2美洛西林鈉凍干粉針劑處方及其制備工藝

制備工藝：

洗瓶滅菌干燥：先將西林瓶通過(guò)超聲波洗瓶機(jī)洗滌干凈，后經(jīng)殺菌干燥機(jī)殺菌干燥，傳至灌裝間備用。

丁基膠塞處理：將丁基膠塞經(jīng)膠塞清洗機(jī)清洗干凈后，121℃蒸汽熱壓滅菌20分鐘，干燥備用。

鋁塑蓋處理：將鋁塑蓋經(jīng)鋁蓋清洗機(jī)洗滌，滅菌，烘干，取出備用。

藥液的配制：稱(chēng)取處方量的美洛西林鈉、乙二胺四乙酸二鈉，加入冷至10℃的注射用水中，攪拌溶解，循環(huán)過(guò)濾，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH為6.4，送樣檢測(cè)半成品藥液含量，將確定含量的藥液經(jīng)0.2μm微孔濾膜除菌過(guò)濾，根據(jù)含量確定灌裝量，以待灌裝。

灌裝、加塞：先將凍干機(jī)板層預(yù)先降溫至-45℃以下，根據(jù)藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍干機(jī)內(nèi)，凍干。

軋蓋：樣品凍干結(jié)束后，真空下壓緊膠塞，放掉凍干機(jī)中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。

實(shí)施例4 注射用美洛西林鈉凍干粉針劑的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)

可見(jiàn)異物和不溶性微粒比較。實(shí)施例1-3與對(duì)比實(shí)施例例1-3制備的產(chǎn)品分別經(jīng)40℃、75％RH加速試驗(yàn)6個(gè)月后，可見(jiàn)異物和不溶性微粒對(duì)比。參照中國(guó)藥典2010版附錄方法測(cè)定。

注射用美洛西林鈉可見(jiàn)異物及不溶性微粒檢查結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3制備的美洛西林鈉凍干粉經(jīng)加速考察后，可見(jiàn)異物指標(biāo)符合規(guī)定，不溶性微?；静蛔兓?；對(duì)比實(shí)施例1-2制備的美洛西林鈉凍干粉復(fù)溶后，不溶性微粒數(shù)目多，經(jīng)加速考察后可見(jiàn)異物不符合規(guī)定，不溶性微粒數(shù)目明顯增加。